SE458605B - Foerfarande foer framstaellning av acetohydroxamsyror - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av acetohydroxamsyror

Info

Publication number
SE458605B
SE458605B SE8302172A SE8302172A SE458605B SE 458605 B SE458605 B SE 458605B SE 8302172 A SE8302172 A SE 8302172A SE 8302172 A SE8302172 A SE 8302172A SE 458605 B SE458605 B SE 458605B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
crl
group
mol
solution
product
Prior art date
Application number
SE8302172A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8302172L (sv
SE8302172D0 (sv
Inventor
L Lafon
Original Assignee
Lafon Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lafon Labor filed Critical Lafon Labor
Publication of SE8302172L publication Critical patent/SE8302172L/sv
Publication of SE8302172D0 publication Critical patent/SE8302172D0/sv
Publication of SE458605B publication Critical patent/SE458605B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/56—Radicals substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

4558 6(J5 2 De nya föreningarna enligt uppfinningen utgörs av aceto- hydroxamsyror med den allmänna formeln: O _ af Rl C"2 \ ' C (I) NHOH i vilken R] betecknar en grupp 2-13-, där A betecknar -NH-, -NHCO-, -CONH-, -NHCONl-F, -N (C6H5)CONH-, -N N-; och Z beteCknâr el] fenyl- eller a-naftylgrupp, varvid vardera av dessa tvâ grupper kan vara substituerade med en eller flera av följande grupper: Cl-C4-alkyl, Cl-C4-alkoxi, halogen, CF3 eller NH2; eller Z är en adamantylgrupp eller en difenylmetylgrupp förutsatt att (i) Z är en difenylmetyl- grupp när A är annat än -CONH-, (ii) Z är en 3,4-díklorfenylgrupp när A är -NH-, och (iii) Z är en 4-aminofenylgrupp när A är -CONH-; samt deras metallsalter och syraadditionssalter när R 1 innehåller en basisk rest. ' Av de metallsalter, som kan användas, alkalimetallsalter, må särskilt nämnas salter av alkaliska jordartsmetaller, av zink, av magnesium och av aluminium, t ex salter motsvarande formeln 0 RI- cH2 - C47 *\NHo - M vari M betecknar Na, K, 1/2 Ca, 1/2 Zn, 1/2 Mg, 1/3 Al.
Med halogenatomer avses fluoratomer, eller jodatomer. kloratomer, bromatomer De föredragna halogenatomerna utgöres av fluor- kloratomer och bromatomer från farmakologisk synpunkt, och fluoratomer och bromatomer från syntessynpunkt.
Dá gruppen A betecknar gruppen fenylkärnan vara substituerad med en 1-4 kolatomer, alkoxigrupper med l-4 kolatomer, halogen, CF3, NH Av följande tabell I framgår vissa föreningar. är acetohydroxamsyraderívat som kan representeras av atomer, -N(substituerad fenyl)CONH-. kan eller flera alkylgrupper med 2.
Dessa föreningar formeln: 470 ~ Rl - CH2 - C\\ NHOH där Rl är samma som ovan angivits. 458 605 AU .v32 uu uoQ«H«mm~ oomof qmu m du u0~0~|~°~ |ou|wz || Au Hmvow qmu v / \ vfluoflvnnunwn 33 . Il uomw~-flmH |mz-nu |^%Lfi@Y|~wz mßfov qmu m v“»U~MuHvn; X3 flm; J _ uooflwfwflw |ou«wz.|\ \;|~wz Nßwoq qmu N 0 Q FC .|| , U0~H~--~ nm-mm A .|flu fiwqov qmu H 114 \» uxczaufiwëm .Hm umeeacvoz Hwasmxw =omz wwu Hm \ 458 605 RC || f.. f» .. 1..|\ I- k- .
UOrrrlCoN llïlOtllv. »U .v-uOv uM-U OA Uowfiå: -Efråèz løl» 22; äu m U f.|.lll uowïlmßfi ...uu|mz\A.,. \V 32; .Eu m U. ¶ Mau \ uoß°~|å~ öniæzlß _» 22:. Éu ß _ b: ; \i|_ w _ moäTmfi -Quiz f \Io z QS? .Eu m _ owz _ uxcanfimem Hm umaeacuox Hwaemxu _ 458 605 mcqcfimuumucmw 3 uømwfluewfl u«> uuufimsm :amma www» :uu Am acc få .. 4-1.. _ uøfiuuflfl |o«.|...w|....í.~.r.mvm N52... qmu I .n. .:» 1 m uoømwVwflm Lëcnïf mf: Sw? qmu 2 wfloürqumšn .U/ ...Av vli/ > \. uomomuåw LM nån. ||\ Små, .Eu NA / \ || / \ y .
UOwmfllvmfl IOU|IZ wHmOv .HMU HH / \ uxczaufimsm .nu uusescuox .Hunsuxw h. muuOwv H .fiflmnmß 458 605 6 Föreningarna med formeln I och metallsalterna därav fram- ställes enligt någon känd metod genom att man tillämpar klassiska reaktionsmekanismer. Det förfarande, som tillämpas enligt uppfinning- en innebär att man bringar en karboxylsyrahalogenid eller ett làgalkylkarboxylat med l-3 kolatomer i alkylgruppen att reagera med hydroxylamin. Denna reaktion genomföres i lösning eller i suspension i pyridin eller en lágalkanol med 1-3 kolatomer, metanol såsom , etanol, propanol eller isopropanol, och reaktionsmekanis- men kan schematiseras på följande sätt: Rl - ca; co - zo + Nazon -----> Rl - Cu; cífo - Nnon II I vari Zo betecknar en halogenatom (företrädesvis Cl, Br) eller en metoxi.-, etoxi-, propyloxi- eller isopropylgrupp.
Då Zo betecknar en halogenatom bringas syrahalogeniden att reagera med hydroxylaminhydrokloriden i lösning i pyridin. Dà Zo betecknar en làgalkoxigrupp med 1-3 kolatomer bringas karboxylatet att reagera med hydrosylaminhydrokloriden i lösning eller i sus- pension i en alkanol med l-3 kolatomer.
En terapeutisk komposition, som förutom en fysiologiskt godtagbar konstituent,innehåller minst en förening med formel I eller ett icke toxiskt metallsalt eller ett syraadditionssalt därav.
Följande framställningsexempel belyser uppfinningen.
EXEMPEL 1 N(4-klorfenyl)-karbamoy1-acetohydroxamsyra 0 c1 ua - co - cuz - c/ ' \m1ou Kodnummer: CRL 40 464 1) Etyl-N(4-klorfenyl)-karbamoylacetat Till en lösning av 12,7 g (0,1 mol) 4-klor-anilin och 100 ml vattenfri bensen tillsättes droppvis under omröring en lösning av 7,5 g (0,05 mol) etylmalonjlklorid i 25 ml vattenfri bensen. Blandning omröres sedan ytterligare 2 h vid rumstemperatur, varefter man centri- . 458 605 fugerar 4-klor-anilinhydroklorid-fällningen. Filtrafiêt iflåuflstas till torrnet i vakuum, och återstoden. som tagits UPP 1 5ïïS°PI°PYlGter« centrifugeras. Man erhåller 11,5 g. Utbyte 95 % av den an9ïVfla PIOÖUR' ten. Smp: 82°C- 2) cRL 40 464 Man förenar under 4ah vid 20?C en lösning, som innehåller 3:5 9 (o,05 mol) hydroxylaminhydroklorid, 0,1 mol natriummetylat °Ch 12.1 9 (0,05 mol) etyl-N-(4-klorfenyl)-karbamoylacetat. Blandningen indunstas till torrhet i vakuum, och återstoden tas upp i 100 ml vatten. filtre- ras och surgöres med 3N HCI. Blandningen centrifugeras, tvättas med vatten, torkas. Efter omkristallisation ur 95 % etanol, erhåller man cm. 40 464. smp: 212-213°c (sönderaelning). utbyte: sz a.
EXEMPEL 2 4-amino-fenylkarbamoyl-acetogydroxamsyrahydroklorid o NHZ-QNH-co-caz-cš -,nc1 _uuoa Kodnummer CRL 40 472 1) Etyl-4-nitro-fenylkarbamgylacetat Till en återloppskokande lösning av 27,6 g (0,2 mol) p-nitroanilix i 200 ml metylenklorid tillsättes droppvis en lösning av 15 g (0,1 mol) etylmalonylklorid i 50 ml metylenklorid. Då blandningen stått över natten avfiltreras fällningen av para-nitranilinhydroklorid, fíltratet indunstas i vakuum, återstoden tas upp i diisopropyleter, centrifuge- ras och omkristalliseras ur etylacetat. Man erhåller 22 g. (Utbyte: 87 %) av den angivna produkten, som smälter vid 102-l03°C. 2) Etyl-4-amino-fegylkarbamoylacetat Man reducerar med väte 25,5 g (0,1 mol) av den angivna produkten löst i 250 ml etanol 1 närvaro av en katalysator (2 g palladium på kol). Katalysatorn avfiltreras, filtratet indunstas i vakuum, återstoden tas upp i diisopropyleter, centrifugeras och man erhåller 21,5 g (utbyte: 97 %) av den angivna aminoestern, som smälter vid 58-59°C. 3) CRL 40 472 Man bringar i kontakt under 2 h vid 20°C en blandning av 17,8 g (0,08 mol) etyl-4-amino-fenylkarbamoylacetat, 7 g (0,1 mol) hydroxyl- 458 605 . aminhydrøklürid och 4,6 g (0,2 gramatomer ) natrium i 250 ml vattenfri metanol. Metanolen förângas i vakuum, återstoden tas upp i 100 ml vatte: surgöres med 6N H01 centrifugeras. Efter omkristallisation ur 80 ml vatten erhålles CRL 40 472. Smp: 164-l65°C (Sönderdelning). Utbyte: 64 %.
EXEMPEL 3 4-amino-bensamido-acetchydroxamsyrahydroklorid _ O Nxz-Q-co - nu - ca: - c/ , nc1 \ . NH OH Kodnummer: CRL 40 473 1) Ety1-4-amino-bensamidoacetat Man hydrerar 17,6 g (0,07 mol) etyl-4 löst i 250 ml etanol i närvaro av en kataly katalysatorn frånfiltreras, -nitro-bensamidoacetat sator (2 g palladium på kol); återstoden indunstas till torrhet i vakuum, tas upp i 100 ml diisopropyleter och centrifugeras. Man erhåller 15 g (utbyte: 87 %) av den angivna produkten, smp: 93-94°C. ' 2) CRL 40 473 Man tillsätter i form av små bitar 5,75 g (0,25 gramatomer) natriu till 150 ml vattenfri metanol, därefter häller man denna kalla natrium- metylatlösning i en lösning av 10,5 g (0,l5 mol) hydroxylaminhydro- klorid i 100 ml vattenfri metanol. Blandningen omröres l/2 h i kyla, fällningen av natríumklorid frânfiltreras och filtratet fërsâttes med 22,2 g (0,1 mol) etyl-4-aminobensamidoacetat; då blandningen fått stå över natten indunstas den till torrhet i vakuum, tas upp'i 100 ml vatten och hydrokloriden utfälles genom tillsats av 6N HCl till pH l. Den erhållna blandningen centrifugeras och tvättas med 10 ml kallt vatten.
Efter omkristallisation ur en blandning av metanol och vatten (4:l) v/v erhåller man cm. 40 473. smp: 1s2-1as° C (sönderdelning). Utbyte: 72 %. 9 458 605 EXEMPEL 4 3,4-diklorfenylkarbamoylacetohydroxamsyra / \\ lm-c-caz-cz ll __ O \\\ 1 Kodnummer CRL 40 491 0 Cl NH - OH 1) Etyl-3,4-diklorfenylkarbamoylacetat En omrörd lösning av 32,4 g (0,2 mol) 3,4-dikloranilin och 200 ml metylenklorid försättes droppvis med en lösning av 15 g (0,1 mol) etyl- malonylklorid i 100 ml metylenklorid, varefter man omrör blandningen ytterligare 2 h och centrifugerar fällningen av 3,4-dikloranilinhydro- klorid. Filtratet indunstas till torrhet i vakuum och återstoden om- kristalliseras ur diisopropyleter. Man erhåller 24,5 g (utbyte 89 %) av den angivna produkten, som smälter vid 74-75°C.' 2) CRL 40 491 Man framställer en lösning av natriummetylat med 3,7 g (0,l6 gram- atomer) hatrium och 100 ml vattenfri metanol och man tillsätter denna lösning i kyla till en lösning av 5,6 g (0,08 mol) hydroxylaminhydro- klorid och 100 ml vattenfri metanol. Man avfiltrerar bildad natrium- klorid och tillsätter till filtratet 22 g (0,078 mol) etyl-3,4-diklor- fenylkarbamoylacetat. Blandningen får stå över natten, varefter den indunstas till torrhet i vakuum, återstoden tas upp i vatten, sur- göres med 3N Hcl, centrifugeras och torkas. Efter omkristallisation ur etanol erhåller men cm, 40 491. smp; zo1-2o2°c. uebyee= sz s.
EXEMPEL 5 (3,4-dikloranilino)-acetohydroxamsyra CP"<:::::>” NH - CH2 - Cfííïß Ci NH - OH Kodnummer: CRL 40 500 l) (3,4-dikloranilino)-ättiksyra Man omrör under âterloppskokning en lösning av 32,4 g (0,2 mol) 3,4-diklofanilin, 28 g (0,2 mol) natriumacetat i 200 ml ättiksyra och 458 605 m 40 ml vatten. Man tillsätter i 1/2 h en lösning av 28,5 g (0,3 mol) klorättiksyra, 15,9 g (0,l5 mol) natriumkarbonat i 100 ml vatten. Bland- ningenäterloppskokas under 3 h, ran tillsätter 30 ml koncentre- rad saltsyra och förångar ättiksyran i vakuum. Man tar upp återstoden i eter, tvättar med vatten, extraherar syran i utspätt natriumväte- karbonat, återutfäller produkten med 3N HCl, centrifugerar och torkar. men erhåller 21,2 g (utbyte 62 e) syre, sem smälter via 128-13o°c. 2) Etyl-(3,4-dikloranilino)-acetat Man återloppskokar under 4 h en lösning av 27,5 g (0,l25 mol) 3,4-dikloranilinoättiksyra, 190 ml dikloretan, 15 ml (0,2 mol) etanol och 1,5 ml koncentrerad HZSOÅ. Blandningen tvättas med vatten och ut- spätt natriumvätekarbonat, torkas och indunstas till torrhet i vakuum.
Estern omkristalliseras ur etanol och erhålles i ett utbyte på 78 %.
Produkten smälter vid 103-1o4°c. 3) CRL 40 500 Man blandar i kyla en lösning av natriummetylat, 3.22 g (0,14 gram atomer) natrium i 75 ml metanol, och 4,9 g (0,07 mol) hydroxylaminhydro- klorid löst i 100 ml metanol, varefter man avfiltrerar natriumkloriden och tillsätter till filtratet 16,1 9 (0,065 mol) etyl- Ia 3,4-dikloranilino- acetat. Blandningen får stå över natten, varefter den indunstas till torrhet i vakuum, återstoden tas upp i vatten, filtreras på kol, pro- dukten utfälles med 3N FCI och centrifugeras. Efter omkristallisation ur etyleeetst erhåller man CRL 40 soo. smp = 138-14o9c (sönaeraelning). utbyte: 36 %.
EXEMPEL 6 3,4,5-trimetoxifengl-karbamoyl-acetohydroxamsyra cua-o 0 Cfla-O / \ NH-CO-Cflz-Cz NH - OH Clia-O _ Kodnummer: CRL 40 509 l) Etyl-3,4,5-trimetoxifenylkarbamoylacetat En lösning av 18,3 g (0,1 mol) av 3,4,5-trimétoxianilin i 150 ml vattenfri bensen försättes under återloppskokning med en lösning av 7,55 U 458 605 etylmalonylklorid i 50 ml vattenfri bensen. Efter 1 h âterloppskoknlng kyler man blandningen, centrifugerar den, tvättar fällningen med 2x50 ml eter. Man tvättar filtratet med utspädd HCl och vatten, torkar, indunsta och omkristalliserar ur en blandning av etylacetat och diisopropyleter f (l=l) v/V- Nan erhåller 12 9 (utbyte 80 %) av den angivna produkten. som smälter via 93°c. 2) CRL 40 509 Man tillsätter i form av små bitar 4,15 9 (0,l8 gramatmoer) natrium till 100 ml vattenfri metanol, varefter man häller denna kylda lösning i en lösning av 7 g (0,1 mol) hydroxylaminhydroklorid i lO0 ml metanol, varpå man avfiltrerar natríumkloriden och försätter filtratet med 23,8 9 (0,08 mol) etyl-3,4,5-trimetoxifenylkarbamoylacetat. Bland- ningen får stå över natten, varefter man indunstar den till torrhet 1 vakuum, tar upp återstoden 1 vatten och surgör med 3N HCl. Den er- hållna produkten centrifugeras, tvättas med kallt vatten och diiso- propyleter. Efter omkristallisation ur metanol erhålles CRL 40 509.
Smp = 195-196°C (sönderdelning). Utbyte: 49 %.
EXEMPEL 'I 3-trifluormetylfenyl~karbamoyl-acetohydroxamsyra Cgçäääço NH - OH NH - CO - CH - 2 CF Kodnummer: CRL 40 512 Tíllvägagångssättet är detsamma som i exempel 6, men man er- sätter 3,4,5-trimetoxianilin med 3-trífluormetylänílifl, varvid man o erhåller 1) etyl-3-trifluormetylfenylkarbamoylacetat (smp 67 C), och 2) CRL 40 512 (smp 206-207°C, sönderdelning), för vilken lösníngsmedlet för omkrístallisationen utgöres av etanol. 458 605 12 EXBMPEL 8 2,6-diklorfeny1-karbamoyl-acetohydroxamsyra Cl /O NR - CO ~ CH2 - C CI NH-OH Kodnummer: CRL 40 510 Tillvägagångssättet är detsamma som 1 exe ut 3,4,5-trimetoxianilin mot 2,6-dikloranilin, 1) etyl-2,6-diklorfenyl-karbamoyl- (smp 175-17s°c, sönaeraelningy lisationen utgöres av en bland mpel 6 men man byter varvid man erhåller: acecat (smp 115-11s°c) ash 2) cnr 40 5 . för vilken lösningsmedlet för omkristal- ning av etanol och diisoprøpyleter. §5sMpßL 9r -fenylufifidoacetohydroxamsyra <:»m-_mma«~<° NH - OH Kodnummer: CRL 40 S13 1) Etyl-5-fenylureidoacetat Man omrör en lösning av 1016 g (0,l7 mol) etylaminoacetat i 200 ml vattenfri bensen och tillsätter droppvis allt under det att tempera- o turen hålles under 40 C 21 g (19 ml - 0,175 mol) fenylisocyanat. Bland- ningen omröres ytterligare 2 h vid 20°C och får stå över natten.
'Bland- ningen centrifugeras, Propyl- angivna den erhållna produkten tvättas med diiso eter, torkas, varvid man erhåller 26,6 g (utbyte 71 %) av den produkten, som smälter vid 110-111°c. 2) CRL 40 513 Man behandlar 22,2 g (0,1 mol) av föregående produkt med en hydroxylaminlösning, som framställts med 7,7 g (O,ll mol) hydroxyl- aminhydroklorid, 5,07 g natrium och 200 ml metanol: Efter 3 h indunstas 13 458 605 blandning till torrhet vid vakuum, återstoden tas 1 300 ml vatten och surgöres i kyla med 3N HC1. Den erhållna produkten centrifugeras, tvät- tas med vatten och diisopropyleter samt torkas. Efter omkristallisa- tion ur etanol erhålles CRL 40 513. Smp 165-l66°C. Utbyte: 57 %.
EXEMPEL 10 -(p-klorfegyl)-ureido-acetohydroxamgyra Kodnummer: CRL 40 517 Tillvägagångssättet är detsama som i exempel 9, men man er- sätter fenylisocyanatet med p-klorfenylisocyanat, varvid man successivt OH erhåller: l) etyl-5-(p~klorfenyl)-ureido~acetat (utbyte: 62 %, smp: 160-l6l°C) och 2) CRL 40 517 genom omkristallisation ur en blandning av dimetylform- amid och etanol (lzl) v/v. Utbyte: 58 %, smp: 220-222°C (sönderdelning).
EXEMPEL 11 u-naftylkarbamgylacetohydroxamsyra (í||i> NH'°C -cflz-CI/p n 0 Kodnummer: CRL 40 518 1) Etyl-u-naftylkarbamoylacetat Man återloppskokar under omröring en lösning av 28,6 g (0,2 mol) a-naftylamin i 200 ml vattenfri bensen och tillsätter droppvis en lös- ning av 15 g (0,1 nol) etylmalonylklorid i S0 ml vattenfri bensen.
Man återloppskokar ytterligare 1 h, centrifugerar utfälld a-naftyl- aminhydroklorid och tvättar i eter; filtratet tvättas med utspädd HCl och vatten. Man torkar, indunstar till torrhet i vakuum, tar upp återstoden 1 diisopropyleter, centrifugerar och omkristalliserar ur en blandning av etylacetat och petroleumeter (1:1) v/v. Man erhåller 23,5 g (utbyte 91 s) av den angivna produkten. snp: ao-a1°c. 458 605 14 2) CRL 40 518 nan behandlar 19,3 g (0,075 mol) etyl-u-naftylkarbamoylacetat med en hydroxylaminlösning. som framställts med 5,6 g (0,08 mol) hydroxylaminhydroklorid; 3,68 g natrium i 250 ml metanol. Efter 5 h indunstas till torrhet i vakuum, återstoden tas upp i 400 ml kallt vatten, blandningen filtreras genom kol, och en fällning bildas i kyla med 3N HCI, vilken fällning centrifugeras och tvättas med vatten. Efter omkristallisation ur etanol erhåller man CRL 40 518. Utbyte: 62 %, smp: l84~l86°C (sönderdelning).
EXEMPEL 12 1-(4-benshydrylpiperazino)-acetohydroxamhydroklorid ' o (C6Hs)2CH-N ä - C32 _ C/ NH - OH , ac; Kodnummer: CRL 40 536 l) Etyl-l-(4-benshydrylpipgrazino)~acetat Man återloppskokar under 4 h en blandning av 17,5 g (0,07 mol) benshydrylpiperazin, 12,76 g (0,075 mol) etylbromacetat och 9,8 g (0,07 mol) kaliumkarbonat och 0,1 g kaliumjodid i 180 ml etanol. Efter det att denna blandning stått över natten indunstas den till torrhet i vakuum, varefter återstoden tas upp 1 250 ml eter, tvättas 3 gånger med vatten, extraheras med 3N HCl och utfällning sker med Na2CO3, Fällningen centrifugeras, tvättas med vatten och torkas. Man erhåller 21,5 g (utbyte 91 %) av den angivna produkten, som smälter vid S4-S6°C. 2) CRL 40 536 Man framställde en hydroxylaminlösning med 4,2 g (0,06 mol) hydroxylaminhydroklorid och 2,5 g (0,ll gramatomer) natrium i 250 ml metanol. Blandningen filtreras och filtratet försättes med 16 g (0,05 mc av den produkt, som bildats enligt föregående stycke. Efter en natt in- dunstas blandningen till torrhet 1 vakuum, återstoden tas upp i vatten, neutraliseras med 3N HCI och man extraherar med metylenklorid, tvättar med vatten och torkar. nan indunstar i vakuum, upptar återstoden i etanolhydroklorid, centrifugerar och omkristalliserar ur etanol, var- vid erhålles CRL 40 536. Smp = 206-208°C (sönderdelning), utbyte: 42%. » 458 605 gsuvsl. 13 N,N-difenylureidoacetohydroxamsyra 8 a .f/f (cöllgzn - c - NH - C112 - Cgm-OH Kodnummer: CRL 40 537 l) Etyl-N,N-difenylureidocetat Man framställer en natriummetylatlösning med 4,6 g (0,2 gramatomer) natríum i 100 ml vattenfri metanol, vilken lösning man 1 kyla hälleri en lösning av 28 g (0,2 mol) etylaminoacetathydroklorid 1 150 ml metanol.
Man frânfiltrerar bildad natriumklorid, indunstar filtratet till torr- het i vakuum, upptar återstoden 1 200 ml bensen: man torkar över natriunr sulfat, filtrerar och indunstar. Den oljiga återstoden upptas 1 100 ml bensen och man tillsätter droppvis vid 25-30°C en lösning av 21 g (0,09 mol) dífenylkarbamoylklorid 1 50 ml bensen. Omrörlngen fortsättes ytterligare 4 h vid 30°C, man tvättar med vatten, torkar, indunstar till torrhet i vakuum och omkristalliserar ur etanol, varvid man erhåller 20,8 g (utbyte 78 %) av den angivna produkten, som smälter vid loe°c. 2) CRL 40 537 Man tillsätter 18 g (0,06 mol) av produkten enligt föregående stycke 1 250 ml av en metanolisk hydroxylaminlösning, som erhållits med 5,6 g (0,08 mol) hydroxylaminhydroklorid och 3,45 g natrium. Efter 24 h kontakt indunstar man i vakuum, tar upp återstoden 1 vatten, fäller ut med 3N HCl, centrifugerar, man tvättar med vatten, torkar och om- kristalliserar ur dimetylformamid, varvid erhålles CRL 40 437. smp = 22s-23o°c (sönaeraelnlng), utbyta: ss s.
EXEMPEL 14 l-adamantyl-karbamoyl-acetohydroxamsyra 0 G20 NH.. -cnz -Hc/ _\mx -ou Kodnummer: CRL 40 499 l) Etyl-1-adamantyl-karbamoyl-acetat Man amrör vïa zo°c tills upplösning skett 30,4 g mantanamin 1 200 ml vattenfri bensen, varefter man under l h tillsätter en lösning av l5 g (0,1 mol) etvlmalonylklorid 1 30 ml bensen. Efter 9525; _ 458 605 ." 16 det att blandningen stått över natten avfiltreras adamantanaminhydro- kloríden, man tvättar med bensen, indunstar filtratet till torrhet i vakuum, tar upp återstoden i diisopropyleter och centrifugerar. Den önskade produkten erhålles med ett utbyte på 70 %; produkten smälter vid 97-9a°c. ål CRL 40 499 Man tillsätter 15,1 g (0,057 mol enligt föregående stycke, till en metanolisk lösning av hydroxylamin, som framställts med 4,2 g (0,06 mol) hydroxylaminhydroklorid och 2,75 g natrium i iso m1 vattenfri metanol. slananingen omröres 4 n via 2s°c, metanolen förångas i vakuum, återstoden tas upp i 300 ml vatten, sur- göres med 3N HCl, centrifugeras, tvättas med vatten, torkas och bringas att omkristallisera ur etanol, varvid man erhåller CRL 40 499. Smp = - 215-2l6°C (sönderdelning), utbyte: 57 %. ) av den produkt, som erhållits Nedan sammanfattas en del av resultaten från de försök , som har genomförts med föreningarna med formeln I. Dessa föreningar admini- e i en gummilösning (gummi arabi- kum) på intraperitoneal väg med en volym på 20 ml/kg till möss och ml/kg till råttor. ' streras (om ej annat anges) suspenderad FÖRSÖK MED CRL 40 446 (produkt enligt exempell ) A - goëigigeg ' I doserna 16, 32, 64, 128, S12 och 1024 mg/kg framkallar CRL 40 446 ingen motilitet på möss.
CRL 40 446 i en dos på 512 mg/kg antagoniserar partiellt reser- pinhypertermi; däremot pâverkas ej reserpinptos. CRL 40 den spontana motiliteten hos möss i doser om 128 och 512 446 minskar Ina/kg, men föreningen framkallar ej på nytt rörelseaktiviteten hos möss (som habiïu' erats 1 inhängnad där de utsatts för syrebrist till följd av undertryck) Produkten minskar måttligt aggresiviteten inom grupper på möss.
FÖRSÖK MED CRL 40 491 (produkt enligt exempel 4) ____________________.
A - Toxicitet DL-0 för möss överstiger 1024 mg/kg (ingen dödlighet 24 h efter administrering).
CRL 40 491 (dos 256 mg/kg) minskar intensiteten av amfetamin- framkallade stereotypier. Produkten (512 mg/kg) medför en sänkning av den spontana motiliteten hos möss. Produkten (256 mg/kg) minskar 458 605 17 aggressiviteten inom grupper av möss och ökar en måttlig återhämtning av aktiviteten hos möss, som tillvänts till inhängnader.
FÖRSÖK MED CRL 40 S00 (produkt enligt exempel 5) A - gošigitet CRL 40 500 är mycket mera toxisk än de produkter, som studerats ovan. Med doser på 1024 och 512 mg/kg gav produkten snabbt sedativ effekt med minskning av muskelspänning och muskelkraft. och hypotermi; gången var vacklande; döden följde efter i genomsnitt 2 h och 3 min resp 18 h. Med en dos på 256 mg/kg var symtomen identiska, men mössen överlevde. Svagare doser (128, 64 och 32 mg/kg) gav endast sedativ verkan.
B - lnverkan_p§ gent§ala_n§rvsystemet CRL 40 500 modifierade ej apomorfinstereotypier (råttor och möss) och amfetamínstereotypier (råttor). Produkten framkallade en försämring av hypotermi till följd av reserpin och oxotremorin. Produkten ökade oxotremorinets perifera effekter i doser på 128 och 32 mg/kg.
Då CRL 40 500 gavs i doser på 32 och 128 mg/kg minskades mössens spontana motilitet måttligt. Produkten framkallade (en dos på 128 mg/kg) en måttlig återhämtning av rörelseaktiviteten hos möss, som tillvänts i inhängnader. Produkten framkallade ingen tydlig förbättring av åter- hämtningen av rörligheten hos möss, som utsatts av anoxi till följd av undertryck.
Med alla studerade doserna minskade CRL 40 500 aggressiviteten inom grupper av möss. Denna effekt är emellertid mycket stark redan vid de svagaste doserna (8 mg/kg) och effekten växte inte med dosen, och man observerade snart en minskning av effekten vid sagda doser (64, 128 mg/kg).
Sammanfattningsvis visar psykofarmakologiprofilen för CRL 40 500 en måttligt lugnande verkan vid starka doser och en minskning av aggressiviteten, som är viktig vid svaga doser.
FÖRSÖK MED CRL 40 509 (produkt enligt exempel 6) A - Toxicitet DL~0 för möss överstiger 512 mg/kg men är lägre än 1024 mg/kg.
B - lnve¿kan_p§ gent5ala_ngrvsystemet Psykofarmakologiskt karakteriseras CRL 40 509 av närvaron av: - sedativ effekt vid förhöjda doser (256 mg/kg), - antianoxieffekt i svagare doser (64 och 128 mg/kg), - antiaggressiv verkan vid mycket svaga doser (8 och 16 mg/kg). 458 605 18 Fönsök MED CRL 40 S10 (produkt enligt exempel 8) ~ CRL 40 510, som suspenderats 1 en lösning av gummi arabikum eller löst i destillerat vatten (löslighetsgräns ca 1,3% och administrerades intraperitoneait i en volym på zo mi/kg :in möss 'och s :ni/kg .till råttor.
A - Qoëigitet DL-O för möss var större än 1024 mg/kg. _._.__._.._-.-_.._ Psykofarmakologiskt studium av CRL 40 510 avslöjade att denna produkt hade ângestdämpande verkningar (test med fyra plattor) och muskelavlsappnande verkan (dessa effekter observerades efter intra- peritoneal administrering och uppträdde också efter ring). gastrisk administre- Vidare hade CRL 40 510 i starka doser en mâttligtsederande verkan.
CRL 40 510 påminde sålunda om bensodiazepiner genom den ångest- dämpande och muskelrelaxerande aktiviteten, men produkten skiljer sig från bensodiazepiner genom frânväro av rörelseoförmåga och en relativt beständighet mot dâsighet.
Vidare antagoniserar CRL 40 S10 liksom bensodiazepiner måttligt de skälvningar, som framkallats av oxotremorin.
FÖRSÖK MED CRL 40 513 (produkt enligt exempel 9) A - Toxicitet För möss är DL-0 över 1024 mg/kg. Vid kraftiga doser kunde man notera sederande verkan och hypotermi.
B - inverkan på centrala nervsxstemet ._____.._.._.__._.__.
Ett farmakologiskt studium av CRL 40 513 avslöjade en antiaggres- siv verkan och en förbättring av återhämtning av rörelseförmâgan hos möss, vilkas motilitet reducerats genom anoxi till följd av undertryck.
Generellt visar samligen av farmakologiska och kliniska försök att produkterna som framställts enligt uppfinningen är substranser, som verkar på centrala nervsystemet såsom psykotropa och särskilt såsom sedativa, antidepressiva , psykostimulerande eller àngestdämpande medel, varvid den sedativa verkan år_gemensamt för hela gruppen av produkter. De produkter, som är särskilt intressanta är produkterna enligt exemplen 4 (CRL 40 491), 6 (CRL 40 509), 8 (CRL 40 510) och 9 (CRL 40 513)- , Produkten enligt exempel 8 (CRL 40 510) har använts med goda resultat på människa såsom sedativt ångestdämpande medel i form av kapsel, som innehåll 20 mg aktiv beståndsdel, varvid dosen varit 3 á 4 kapslar per dag.

Claims (2)

19 458 eos .
PATENTKRAV
l. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt verk-
samma acetohydroxamsyror med den allmänna formeln:
- o
R - en - c
1 (I)
2 Nnon
/\\
i vilken Rl betecknar en grupp Z-A-, där A betecknar -NH-, -NHCO-,
-CONH-, -NHCONH-, -N(C6H5)CONH-, -N N-; och Z betecknar en fenyl-
eller a-naftylgrupp» varvid vardera av dessa tvà grupper kan vara
substituerade med en eller flera av följande grupper: Cl-C4-alkyl,
Cl~C4-alkoxi, halogen, CF eller NH2; eller Z är en adamantylgrupp
eller en difenylmetylgrupš förutsatt att (i) Z är en difenylmetyl-
grupp när A är annat än -CONH-, (ii) Z är en 3,4-diklorfenylgrupp
när A är -NH-, och (iii) Z är en 4-aminofenylgrupp när A är -CONH-;
samt deras metallsalter och syraadditionssalter när Rl innehåller
en basisk rest, k ä n n e t e c k n a t därav, att ett ättiksyra-
derivat med formeln:
_ _ _ II
Rl cH2 cc 20 ( )
i vilken R har den ovan angivna betydelsen, och ZO är halogen eller
l
en Cl-C3-alkoxigrupp, bringas att reagera med hydroxylamin.
_, e ,. -zq ~.>-_~nf1r.y- <;\-pnur.-nn«n~;.-~m~---v-f-*~*"°“"'
SE8302172A 1976-03-23 1983-04-19 Foerfarande foer framstaellning av acetohydroxamsyror SE458605B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB11710/76A GB1574822A (en) 1976-03-23 1976-03-23 Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB629877 1977-02-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8302172L SE8302172L (sv) 1983-04-19
SE8302172D0 SE8302172D0 (sv) 1983-04-19
SE458605B true SE458605B (sv) 1989-04-17

Family

ID=26240593

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7703263A SE432420B (sv) 1976-03-23 1977-03-22 Forfarande for framstellning av terapeutiskt verksamma hydroxamsyror
SE8302173A SE456992B (sv) 1976-03-23 1983-04-19 Foerfarande foer framstaellning av 2-(1-fenyl-bensimidazolyl)-acetohydroxamsyra
SE8302171A SE452155B (sv) 1976-03-23 1983-04-19 Analogiforfarande for framstellning av terapeutiskt verksamma arylsulfinylacetohydroxamsyraderivat
SE8302172A SE458605B (sv) 1976-03-23 1983-04-19 Foerfarande foer framstaellning av acetohydroxamsyror

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7703263A SE432420B (sv) 1976-03-23 1977-03-22 Forfarande for framstellning av terapeutiskt verksamma hydroxamsyror
SE8302173A SE456992B (sv) 1976-03-23 1983-04-19 Foerfarande foer framstaellning av 2-(1-fenyl-bensimidazolyl)-acetohydroxamsyra
SE8302171A SE452155B (sv) 1976-03-23 1983-04-19 Analogiforfarande for framstellning av terapeutiskt verksamma arylsulfinylacetohydroxamsyraderivat

Country Status (25)

Country Link
US (7) US4122186A (sv)
JP (1) JPS52144601A (sv)
AT (5) AT356078B (sv)
AU (1) AU516473B2 (sv)
BE (1) BE852738A (sv)
CA (2) CA1120928A (sv)
CH (1) CH620894A5 (sv)
CS (1) CS200511B2 (sv)
DD (1) DD129645A5 (sv)
DE (1) DE2711451A1 (sv)
DK (1) DK171197B1 (sv)
ES (1) ES457105A1 (sv)
FI (1) FI62821C (sv)
FR (4) FR2345430A1 (sv)
GB (1) GB1574822A (sv)
IE (1) IE44721B1 (sv)
IL (1) IL51705A (sv)
LU (1) LU76989A1 (sv)
NL (1) NL188801C (sv)
NO (4) NO144420C (sv)
NZ (1) NZ183616A (sv)
PH (1) PH16271A (sv)
PT (1) PT66300B (sv)
SE (4) SE432420B (sv)
SU (1) SU689617A3 (sv)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4405357A (en) 1980-06-02 1983-09-20 Fmc Corporation Herbicidal 3-isoxazolidinones and hydroxamic acids
FR2502617B1 (sv) * 1981-03-25 1984-04-27 Lafon Labor
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JPS59222454A (ja) * 1983-05-31 1984-12-14 Ajinomoto Co Inc アミノ酸の製造方法
US4604407A (en) * 1985-04-04 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamates
FR2584666B1 (fr) * 1985-07-10 1989-06-16 Champion Spark Plug Europ Bras moteur pour balai d'essuie-glace avec capuchon coulissant
FR2585699B1 (fr) * 1985-07-31 1988-03-11 Lafon Labor Derive d'acide acetohydroxamique, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5036157A (en) * 1986-03-11 1991-07-30 Burroughs Wellcome Co. Aryl derivatives
FR2601673B2 (fr) * 1986-07-21 1989-06-02 Lafon Labor Derives de l'acetamide et medicaments qui en contiennent
US4983567A (en) * 1987-03-16 1991-01-08 Biomeasure, Inc. Immunomodulators and methods of making same
ES2011588A6 (es) * 1989-05-29 1990-01-16 Vinas Lab Procedimiento para la preparacion de un nuevo derivado fenilacetico.
JPH0359402U (sv) * 1989-10-13 1991-06-12
CA2028530A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Christian Hubschwerlen Substituted pyrimidobenzimidazole derivatives
US5283248A (en) * 1989-11-21 1994-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Amino substituted pyrimido[1,6-2]benzimidazoles
US5378701A (en) * 1991-12-27 1995-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Tricyclic compounds
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US6172057B1 (en) 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
PT970046E (pt) * 1997-02-27 2004-04-30 Wyeth Corp N-hidroxi-2-(alquil, aril, ou heteroaril sulfanil, sulfinil ou sulfonil)-alquil, aril ou heteroaril amidas substituidas em 3 como inibidores de metaloproteinase de matriz
US6187924B1 (en) * 1997-11-12 2001-02-13 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
US6686502B1 (en) 1999-03-26 2004-02-03 Ucb S.A. Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders
PE20001566A1 (es) 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
GB9911071D0 (en) * 1999-05-12 1999-07-14 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
DE60216972T2 (de) * 2001-12-04 2007-10-18 De Novo Pharmaceuticals Ltd., Histon Bakterielle enzyminhibitoren
DE10320453A1 (de) * 2003-05-08 2004-11-25 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Bioisostere von Actinonin
WO2005007091A2 (en) * 2003-07-07 2005-01-27 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US7842835B2 (en) * 2003-07-07 2010-11-30 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US7378426B2 (en) * 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7417040B2 (en) * 2004-03-01 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
WO2007134169A2 (en) * 2006-05-10 2007-11-22 Nuada, Llc Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
US20090264384A1 (en) * 2004-11-01 2009-10-22 Nuada, Inc. Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
WO2007113644A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Orchid Research Laboratories Limited New hdac inhibitors
SG172685A1 (en) 2006-06-28 2011-07-28 Amgen Inc Glycine transporter-1 inhibitors
EP2079462A4 (en) * 2006-09-28 2009-12-02 Merck & Co Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF HDAC INHIBITORS AND CHEMABLE COMPOUNDS, AND CHELATED HDAC INHIBITOR METAL COMPLEXES
JP5583406B2 (ja) * 2006-10-28 2014-09-03 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
WO2008094592A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Panthera Biopharna, Llc Hydroxamic acid derivatives of aniline useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
FR2957492B1 (fr) * 2010-03-18 2013-08-16 Rhodia Operations Nouvelles utilisations de composes de type esteramide
CN101982459A (zh) * 2010-10-21 2011-03-02 山东华尔康生物技术有限公司 乙酰氧肟酸的制备工艺
GB201509663D0 (en) * 2015-06-03 2015-07-15 Johnson Matthey Plc Benzo(h)quinoline ligands and complexes thereof
US11993575B1 (en) 2023-12-29 2024-05-28 King Faisal University Ethyl [4,4-bis(4-bromophenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]acetate as an antimicrobial compound
US11970462B1 (en) 2024-01-03 2024-04-30 King Faisal University Ethyl 3-[4,4-bis(4-chlorophenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]propanoate as an antimicrobial compound

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2862020A (en) * 1958-11-25 Derivatives of a-amino-p-hydroxy
US2279560A (en) * 1940-05-08 1942-04-14 Du Pont Viscous hydrocarbon oil
US2397508A (en) * 1943-05-29 1946-04-02 Standard Oil Co Hydroxamic acids
GB894119A (en) * 1959-11-02 1962-04-18 Ici Ltd Pivalic acid derivative
US3275643A (en) * 1963-07-19 1966-09-27 Irwin I Lubowe Allantoin-pantothenate compounds
US3634509A (en) * 1966-06-08 1972-01-11 Shell Oil Co 2 6-dinitroanilinoacetamides
NL6715600A (sv) * 1966-12-02 1968-06-04
US3927092A (en) * 1968-06-24 1975-12-16 Merck & Co Inc Amides of 2-{8 halophenoxy (or halophenylthio){9 -alkanoic acids
DE1805548A1 (de) * 1968-10-26 1970-10-08 Agfa Gevaert Ag Benzimidazol-Derivate und ihre photographische Verwendung
FR2036953A1 (en) * 1969-04-23 1970-12-31 Pluripharm Diphenylhydantoin derivs
US4092430A (en) * 1970-09-09 1978-05-30 Ciba-Geigy Corporation Antiphlogistic phenylacetohydroxamic acid compositions
US3728380A (en) * 1971-05-17 1973-04-17 Morton Norwich Products Inc P-chlorobenzamidoacetohydroxamic acid
US3839580A (en) * 1972-08-14 1974-10-01 Morton Norwich Products Inc 2-p-(nitrobenzamido)acetohydroxamic for treating urinary tract infections
SE7411007L (sv) * 1973-10-10 1975-04-11 Ciba Geigy Ag
JPS51102636A (en) * 1974-04-03 1976-09-10 Fuji Photo Film Co Ltd Karaashashingazo no keiseihoho
FR2285859A1 (fr) * 1974-09-30 1976-04-23 Lafon Labor Phenylsulfinyl-amidines et derives
CH593954A5 (sv) * 1975-07-21 1977-12-30 Ciba Geigy Ag
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
AT361932B (de) 1981-04-10
AT374191B (de) 1984-03-26
NZ183616A (en) 1979-03-28
ATA839878A (de) 1980-09-15
US4183951A (en) 1980-01-15
NO152972C (no) 1985-12-27
SE8302172L (sv) 1983-04-19
NO145881C (no) 1982-06-16
JPS52144601A (en) 1977-12-02
ES457105A1 (es) 1978-10-16
DK171197B1 (da) 1996-07-22
NO152972B (no) 1985-09-16
FR2453133B1 (sv) 1984-04-06
AU2334477A (en) 1978-09-21
ATA501480A (de) 1983-08-15
FR2453148B1 (sv) 1983-12-02
IE44721B1 (en) 1982-03-10
SU689617A3 (ru) 1979-09-30
FR2453133A1 (fr) 1980-10-31
CA1130301A (en) 1982-08-24
DE2711451A1 (de) 1977-10-06
IL51705A (en) 1982-09-30
SE8302172D0 (sv) 1983-04-19
JPS628424B2 (sv) 1987-02-23
NO803338L (no) 1977-09-26
US4209524A (en) 1980-06-24
IE44721L (en) 1977-09-23
NO145881B (no) 1982-03-08
ATA193077A (de) 1979-09-15
NO803336L (no) 1977-09-26
ATA840078A (de) 1980-11-15
NO803337L (no) 1977-09-26
DE2711451C2 (sv) 1990-05-10
LU76989A1 (sv) 1977-07-18
NO144420C (no) 1981-08-26
NO144420B (no) 1981-05-18
US4151300A (en) 1979-04-24
SE8302171D0 (sv) 1983-04-19
PT66300A (fr) 1977-04-01
PT66300B (pt) 1978-08-10
SE7703263L (sv) 1977-09-24
CA1120928A (en) 1982-03-30
ATA839978A (de) 1980-02-15
GB1574822A (en) 1980-09-10
DK126677A (da) 1977-09-24
NL7703168A (nl) 1977-09-27
CS200511B2 (en) 1980-09-15
AT356078B (de) 1980-04-10
FR2345430B1 (sv) 1982-07-23
US4209523A (en) 1980-06-24
NL188801C (nl) 1992-10-01
FI62821C (fi) 1983-03-10
SE432420B (sv) 1984-04-02
US4152458A (en) 1979-05-01
FR2453158A1 (fr) 1980-10-31
SE8302171L (sv) 1983-04-19
FR2345430A1 (fr) 1977-10-21
NO771006L (no) 1977-09-26
BE852738A (fr) 1977-09-22
FI62821B (fi) 1982-11-30
NO146431C (no) 1982-09-29
AT362793B (de) 1981-06-10
FI770859A (sv) 1977-09-24
SE452155B (sv) 1987-11-16
SE456992B (sv) 1988-11-21
PH16271A (en) 1983-08-25
US4122186A (en) 1978-10-24
SE8302173D0 (sv) 1983-04-19
CH620894A5 (sv) 1980-12-31
FR2453148A1 (fr) 1980-10-31
FR2453158B1 (sv) 1982-08-06
IL51705A0 (en) 1977-05-31
SE8302173L (sv) 1983-04-19
AU516473B2 (en) 1981-06-04
US4225617A (en) 1980-09-30
NO146431B (no) 1982-06-21
DD129645A5 (de) 1978-02-01
AT358556B (de) 1980-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE458605B (sv) Foerfarande foer framstaellning av acetohydroxamsyror
KR100332154B1 (ko) 식이습성조절제(FEEDINGBEHAVIORMODIFIER)로서아세트아미드유도체들과그의이용(Acetamidederivativesandtheiruseformodifyingfeedingbehaviourmodifiers)
US3657267A (en) Benzimidazole carbamates
US3303199A (en) Certain imidazolone derivatives and process for making same
SE466311B (sv) Substituerade alfa -aminosyror, deras framstaellning och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma
US3349088A (en) Therapeutically valuable 1, 2-dihyro-1, 2, 4-benzotriazine derivatives and process for preparation thereof
SE454175B (sv) /1-(2-bensoxazolyl, 2-benstiazolyl eller 2-indolyl)hydrazino/alkylnitrilderivat samt farmaceutiska kompositioner
US6689808B2 (en) Substituted phthalides, a process for their preparations and pharmaceutical compositions containing them
CS212758B2 (en) Method of preparing p-aminobenzoic acid derivatives and salts thereof
RU2097381C1 (ru) Производные тетразола, способ их получения и фармацевтическая композиция, ингибирующая альдозоредуктазу
DE3830060A1 (de) 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US2489236A (en) Synthesis of biotin and related compounds
EP0021207B1 (de) Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten
US3551419A (en) Amino acid amides and process for their production
KR900003497B1 (ko) 퀴나졸린디온 및 피리도피리미딘디온 및 이들을 함유하는 제약 조성물
HU187579B (en) Process for producing 4-phenyl-6-chloro-quinazoline derivatives
US3678039A (en) 4-trifluoromethyl-anthranilic acids
DE1695115A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
SU1754712A1 (ru) N-(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)-антранилова кислота в качестве промежуточного продукта дл получени N-(4-хлорфенил)-2-[(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)-амино]-5-бромбензамида, обладающего противотрихоцефалезной активностью
GB2211187A (en) Tromethamine salt of 1-methyl-¼-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolepropio- nitrile
US2802006A (en) Esters of the yohimbe alkaloids
US3400122A (en) Sulfonamides and processes
DE1695114A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
SE460969B (sv) Apovincaminsyraderivat, foerfarande foer framstaellning daerav och farmaceutiska kompositioner innehaallande dessa derivat
DE1695220A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrolinverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8302172-5

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8302172-5

Format of ref document f/p: F