SE466311B - Substituerade alfa -aminosyror, deras framstaellning och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma - Google Patents
Substituerade alfa -aminosyror, deras framstaellning och farmaceutiska kompositioner innehaallande desammaInfo
- Publication number
- SE466311B SE466311B SE8704204A SE8704204A SE466311B SE 466311 B SE466311 B SE 466311B SE 8704204 A SE8704204 A SE 8704204A SE 8704204 A SE8704204 A SE 8704204A SE 466311 B SE466311 B SE 466311B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- compound
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- -1 phenyl halogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 4
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- KLFXGMZYFVBYAR-UHFFFAOYSA-N methyl(phenoxy)phosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 KLFXGMZYFVBYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGDJMNKPBUNHGY-RMKNXTFCSA-N [(e)-3-phenylprop-2-enyl] propanoate Chemical compound CCC(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 KGDJMNKPBUNHGY-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- LSTDYDRCKUBPDI-UHFFFAOYSA-N palmityl acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(C)=O LSTDYDRCKUBPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SRFRZGPUEFWVJH-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-(diethoxyphosphorylmethyl)-5-octoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC(CBr)=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=C1 SRFRZGPUEFWVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBMRYVJHQAM-UHFFFAOYSA-N [SiH3]OP(=O)O[SiH3] Chemical compound [SiH3]OP(=O)O[SiH3] CXHHBMRYVJHQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229940049297 cetyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006316 hypertropia Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004037 social stress Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;hydroxide;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[OH-].C[N+](C)(C)C MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
466 311
10
15
20
25
30
35
fri karboxi- eller en fri fosforoxisyragrupp, mera speciellt
alkali- eller jordalkalimetallsalter, till exempel natrium-,
kalium- eller magnesiumsalt, och ammoniumsalter härledda från
ammoniak eller organiska aminer. Å andra sidan gäller att, när en
basisk kväveatom är närvarande, föreningarna enligt uppfinningen
kan bilda syraadditionssalter av oorganiska eller organiska syror,
till exempel saltsyra, bromvätesyra eller maleinsyra.
Det torde observeras, att föreningarna med formel I
innehåller ett kiralcentrum vid den kolatom, som uppbär Qlamino-
gruppen, och att de därför kan existera i racemiska och optiskt
aktiva former. Det är underförstått att föreliggande uppfinning
innefattar den racemiska och en eventuellt optiskt aktiv form. När
alkenylgrupper är närvarande, föreligger stereoisomera former.
Dessa isomerer ligger också inom ramen för föreliggande uppfin-
ning.
För en grupp av föreningar med formel I gäller att
m och n oberoende av varandra är 1 eller 2,
R1 är karboxi eller (C1-12)alkoxikarbonyl,
R2 är väte eller (C¿_12)akyl,
R3 är väte, (C1_12)alkyl, (C1_12)alkylkarbonyl, (C1_12)alkoxi-
karbonyl
R är väte, halogen, hydroxi, (C1_12)alkyl, (C1_12)alkoxi, fenyl,
fenyl(C1_5)alkoxi, fenyl(C1_3)alkyl, fenyl substituerad med
halogen, (C1_12)alkyl, (C1_12)alkoxi eller fenyl,
Y är en av grupperna a), b) eller c),
vari
R5 är (C1_5)alkyl och
R7 är väte eller (C1_5)alkyl,
eller ett salt därav.
För en annan grupp av föreningar med formel I gäller att m
och n oberoende av varandra är 1 eller 2, R1 är karboxi, (C1_12)-
alkoxikarbonyl, bensoyl(C1_4)alkoxikarbonyl, fenyl(C2_4)alkenyloxi-
karbonyl eller karbamoyl, R2 är väte, R3 är väte eller (C1_15)-
alkylkarbonyl, R är väte, (C1_12)alkoxi, fenyl, fenyl substituerad
med halogen, (C1_12)alkyl, amino eller fenyl, Y är en av grupperna
a), b), c) eller d), vari R5 är (C1_5)alkyl och R7 är väte eller
(C1_5)alkyl, eller ett salt därav.
I ovanstående formel I föredras följande betydelser liksom
10
15
20
25
30
35
3 466 511
kombinationer därav:
m är 1.
n är 1.
R1 är karboxi eller (C1_4)alkoxikarbonyl.
R2 är väte.-
R3 är väte eller (C1_13)alkylkarbonyl.
R är (C1_12)alkoxi, fenyl eller fenyl substituerad med halogen,
(C1_4)alkyl eller fenyl.
Y är en grupp a) eller en grupp b), vari R5 är
eller en grupp c), där R7 är (C1_4)alkyl, speciellt
grupp a).
Halogen är företrädesvis klor eller fluor och speciellt klor.
En föredragen grupp av föreningar med formel I är föreningar
med formel Ia
RI' H
R l ca - CHZ m2” Ia
z\ N. W
./
Rs
vari R1' är karboxi, (C1_4)alkoxikarbonyl, bensoyl(C1_4)alkoxi-
karbonyl, fenyl(C2_4)alkenyloxikarbonyl eller karbamoyl, R2' är
väte, R3' är väte eller (C1_15)alkylkarbony1, R' är (C1_12)alkoxi,
fenyl eller fenyl substituerad med halogen, (C1_12)alkyl, amino
eller fenyl, Y" är en av grupperna a), b) eller c), vari R5 är
(C1_5)alkyl och R7 är väte eller (C1_5)alkyl, eller ett salt där-
av.
Enligt en annan aspekt av föreliggande uppfinning åstadkom-
mea ett förfarande för framställning av en förening med formel I
enligt ovanstående definition genom omsättning av en förening med
formeln VI
R9\\ I, 2 VI
466 311
10
15
20
25
30
35
vari RB är väte, alkyl eller fenyl, RQ är fenyl, som eventuellt är
substituerad med klor, alkyl eller alkoxi, och W är -CN eller
-COOR10, där R10 är en esterbildande radikal, med en förening med
formel VII
IHCHZÄnÛ. (cH2)n'Y.
R
vari m, n och R har de ovan angivna betydelserna, U är en bort-
VII
gående grupp, och Y' är en av grupperna b) eller c), under basiska
betingelser, och hydrolys av den resulterande föreningen samt, om
så önskas, omvandling av en resulterande förening med formel I
till en annan förening med formel I och/eller, om så önskas, om-
vandling av en resulterande fri förening till ett salt och/eller,
om så önskas, upplösning av ett erhållet racemat i de optiska
antipoderna. I
Förfarandet kan utföras på konventionellt sätt. R10 är till
exempel alkyl eller fenylalkyl. Företrädesvis är Re och R9 vardera
fenyl. Reaktionen mellan en förening med formel VI och en förening
med formel VII, där den bortgàende gruppen U är exempelvis
halogen, i synnerhet brom, metylsulfonyloxi eller p-metylfenylsul-
fonyloxi, kan till exempel utföras i ett basiskt tvàfassystem,
exempelvis ett med vatten icke blandbart lösningsmedel, såsom di-
klormetan, och fast eller vattenbaserad natriumhydroxid under an-
vändning av en fasöverföringskatalysator, till exempel bensyltri-
butylammoniumklorid. Lämpliga temperaturer varierar fràn 0° till
rumstemperatur. Alternativt kan reaktionen också utföras i ett
vattenfritt organiskt lösningsmedel, såsom toluen, i närvaro av
exempelvis natriumetoxid eller natriummetoxid vid en temperatur av
mellan 40° och 11D°C. Reaktionen kan också genomföras i ett med
vatten blandbart organiskt lösningsmedel, såsom dioxan, i närvaro
av en vattenbaserad lösning av bensyltrimetylammoniumhydroxid vid
rumstemperatur. Den resulterande alkylerade Schiffska basen kan
_ hydrolyseras till motsvarande G-aminosyra pà konventionellt sätt,
till exempel med saltsyra. Lämpligen är i föreningar med formel VI
W COORIO, där R10 är alkyl, när föreningar med formel I skall
10
15
20
25
30
35
5 '466 311
framställas, vari R1 är esterifierad karboxi, till exempel alkoxi-
karbonyl. Under användning av milda reaktionsbetingelser för hyd-
rolysen av den alkylerade Schiffska basen, till exempel utspädd
saltsyra vid rumstemperatur, hydrolyseras enbart i minfunktionali-
teten selektivt till bildning av föreningar med formel I, vari R1
är esterifierad karboxi och Y-är en grupp b) eller c). Koncentra-
rad saltsyra vid förhöjd temperatur leder till föreningar med for-
mel I, vari R1 är karboxi och Y är en grupp a). Föreningar med*
formel VI, vari W är CN, användes lämpligen då föreningar med for-
mel I skall framställas, vari R1 är karboxi.
Föreningar med formel VI, vari W är COOR10, användes lämpli-
gen när föreningar med formel I, vari R1 är karbamoyl, alkylkarba-
~moyl eller dialkylkarbamoyl, skall framställas. I detta fall före-
gàs hydrolysen av den alkylerade Schiffska basen av omvandling av
karboxylsyraestern till en amid, till exempel genom omsättning med
ammoniak, mono- eller dialkylamin, till bildning av föreningar med
formel I, vari R1 är karbamoyl, alkylkarbamoyl eller dialkylkarba-
moyl. Alternativt kan föreningar med formel I, vari R1 är karba-
moyl, alkylkarbamoyl eller dialkylkarbamoyl, framställas genom
omsättning av en förening med formel I, vari R1 är esterifierad
karboxi, med ammoniak, mono- eller dialkylamin.
Föreningarna med formel I kan omvandlas till andra
föreningar med formel I pàfkonventionellt sätt, till exempel genom
att man inför substituenter i Q-aminogruppen, genom att estrar
omvandlas till motsvarande syror eller genom att syror omvandlas
till estrar.
Införandet av substituenter i aminogruppen kan utföras pa
konventionellt sätt. Exempelvis kan alkylering av aminogruppen
utföras med alkylhalogenider eller alkylsulfater. Om endast en
alkylgrupp behöver införas, förhindras lämpligen dialkylering ge-
nom användning av kända metoder, till exempel N-acylering, alkyle-
ring via N-acylanjon, avlägsnande av acylgruppen. När den för-
ening, som skall alkyleras, innehåller en fri karboxigrupp (dvs R1
är karboxi), blockeras denna företrädesvis med hjälp av en skydds-
grupp, till exempel bensyl, som kan avlägsnas med hjälp av selek-
tiv hydrogenolys. Acylering av aminogruppen kan utföras genom
omsättning med lämplig syra eller ett reaktivt derivat därav.
Uretanen kan framställas genom omsättning med en halomyrsyraester.
466 511
10
15
20
25
30
35
Omvandlingen av en ester till motsvarande syra kan utföras
med hjälp av vilken som helst konventionell metod, till exempel
genom hydrolys. Under användning av selektiva metoder kan för-
eningar enligt uppfinningen framställas, vari antingen fosfonsyra-
diestern eller karboxylsyraestern omvandlas till motsvarande syra.
Exempelvis kan föreningar med formel I, vari R1 är esteri-
fierad karboxi och Y är en grupp b) eller c), omvandlas till för-
eningar med formel I, vari R1 är esterifierad karboxi och Y är en
grupp a), genom silylering med exempelvis bromtrimetylsilan och
efterföljande hydrolys under milda betingelser av det resulterande
bis-silylfosfonatet. Genom hydrolys av föreningar med formel I,
vari R1 är esterifierad karboxi och Y är en grupp b) eller c),
under milda betingelser, till exempel utspädd saltsyra vid förhöjd
temperatur, exempelvis 60-70°C, erhålles föreningar med formel I,
vari R1 är karboxi och Y är en grupp b) elller c).
Esterifieringen kan utföras under användning av konventio-
nella metoder. När en fosfonsyramonoester [Y är en grupp d)]
önskas, kan esterifieringen till exempel utföras med en alkohol i
pyridin i närvaro av trikloracetonitril vid en temperatur av ca
100°C. När aminogruppen i det utgàngsmaterial, som skall esterifi-
eras, är osubstituerad eller monosubstituerad med en annan grupp
än en karbonylinnehàllande grupp, är en sådan aminogrupp lämpligen
skyddad med en aminoskyddsgrupp. Konventionella aminoskydds-
grupper, såsom bensyloxikarbonyl eller tert-butyloxikarbonyl, kan
användas. Avlägsnandet av skyddsgrupperna kan utföras under an-
vändning av konventionella procedurer, till exempel genom behand-
ling med trifluorättiksyra. Bensyloxikarbonylgruppen kan också
avlägsnas genom hydrogenolys.
Omvandlingen av en karboxylsyra till en ester kan genomföras
under användning av konventionella metoder.
När den resulterande föreningen med formel I innehåller en
försaltningsbar grupp, kan den eventuella bildningen av ett salt
genomföras pà konventionellt sätt.
Racemater kan upplösas i de optiska antipoderna med hjälp av
konventionella metoder, till exempel medelst separation av diaste-
reoisomera salter bildade av en basisk ändprodukt med en optiskt
aktiv syra, till exempel genom fraktionerad kristallisation av d-
eller l-tartrater, d- eller l-di-0,0'-toluyltartrater eller d-
eller l-kamforsulfonater.
4
10
15
20
25
30
35
40
7 ' 466 51,1
Föreningar med formel VI använda som utgangsmaterial kan
framställas genom att man exempelvis kondenserar en förening med
formel VIII,
HZN " CHZ _ W VIII
vari W har den ovan angivna betydelsen, med en förening med formel
IX
R
9/\ç=0 IX
vari R3 och R9 har de ovan angivna betydelserna.
Reaktionen kan utföras pà känt sätt.
_Föreningar med formel VII kan framställas genom att man om-
sätter en förening med formel X
u-(cøQm-íl- (°"z)n'" X
R
vari m, n, R och U har de ovan angivna betydelserna, med en för-
ening med formel XI eller XII
P3 xx
eller
1,0-CH2 R7
CH OP XII
3 \o-cH2 n,
vari R5 och R7 har de ovan angivna betydelserna.
Reaktionen kan utföras pà konventionellt sätt.
Om framställningen av utgàngsmaterialen för ovanstående processer
ej är speciellt beskriven, kan dessa material framställas pà ett
sätt som är analogt med det för kända föreningar eller med häri
beskrivna processer.
I följande exempel är samtliga temperaturer angivna i °C,
och de är okorrigerade. EGJZÜ- och (0120 -värdena är också okorri-
gerade.
466 311
10
15
20
25
30
35
§3gmpg1_1: gg)-G-amino-3-(4'-klor-5-fosfonometyl-C1,1'-
Qiflegyll-3-1l)propans1ra
Till en omrörd blandning av 3,7 g av ketiminen av glycino-
nitril och bensofenon, 350 mg bensyltributylammoniumklorid, 1,6 g
natriumhydroxid, 3,2 ml vatten och 32 ml toluen sättes droppvis
vid 0°C under 90 minuter 4,9 g-dietylE3-brommetyl-5-(4'-klor-
fsnyl)fenyllmetylfosfonat. Omröringen fortsättes därefter vid
rumstemperatur under 24 timmar. Därefter utspädes reaktionsbland-
ningen med vatten och extraheras med metylenklorid. De organiska
skikten tvättas med vatten, torkas över vattenfritt natriumsulfat
och indunstas. återstoden kromatograferas pà 200 g silikagel
(230-400 mesh) med CH2Cl2/ättiksyraetylester (3:1). Fraktionerna
med huvudprodukten indunstas in vacuo. Återstoden àterflödeskokas
med 30 ml 7N saltsyra i 12 timmar. Blandningen extraheras med
toluen/eter (1:1). Vattenskikten indunstas in vacuo, varpå åter-
stoden löses i tetrahydrofuran/vatten, behandlas med propylenoxid
och indunstas under vakuum. Återstoden omröres i varm metanol till
bildning av den i rubriken angivna föreningen, smp. 282-2B5° (sön-
derdelning).
Utgàngsmaterialet dietylE3-brommetyl-5-<4'-klorfenyl)fe-
nyllmetylfosfonat kan erhållas på följande sätt:
En blandning av 5,9 g 3,5-bis-brommetyl-E4'-klor-1.1'-bi-
fenyll, 3,3 ml trietylfosfit och 60 ml xylen omröres under åter--
flöde i 90 minuter. Blandningen indunstas. Återstoden kromatogra-
feras pà 120 g silikagel (230-400 mesh) med ättiksyraetylester.
Fraktionerna med produkten indunstas in vacuo till bildning av den
i rubriken angivna föreningen i form av en gulfärgad olja.
Exempel 2: (I)-G-amino-3-(3-fosfonometïl)fenylpropansyra
Pa samma sätt som beskrivits i exempel 1 erhålles den i rub-
riken angivna föreningen, smp. 271-275° (sönderdelning).
Exempel 3: (i)-K-amino-3-(5-fosfonometvl-E1.1'-bifenvlJ-3-vl)-
propansgra
Till en omrörd blandning av 3,7 g av ketiminen av glycino-
nitril och bensofenon, 350 mg bensyltributylammoniumklorid, 1,6 g
natriumhydroxid, 3,2 ml vatten och 32 ml toluen sättes droppvis
vid 0° under 90 minuter 4,5 g dietylt(3-brommetyl-5-fenyl)fenyll-
metylfosfonat. Omröringen fortsättes därefter vid rumstemperatur i
24 timmar. Därefter utspädes reaktionsblandningen med vatten och
1.'-
10
15
20
25
30
35
9 , ' 466 31,1.
extraheras med metylenklorid. De organiska skikten tvättas med
vatten, torkas över vattenfritt natriumeulfat och indunstas. Åter-
stoden kromatograferas på 500 g silikagel (230-400 mesh) med ät-
tiksyraetylester. Fraktionerna med huvudprodukten indunstas in
vacuo. Återstoden àterflödeskokas med 30 ml 7N saltsyra i 12 tim-
mar. Blandningen extraheras med toluen/eter (1:1). Vattenskikten
indunstas under vakuum, varpå återstoden löses i tetrahydro-
furan/vatten, behandlas med propylenoxid och indunetas under
vakuum. Aterstoden omröres i varm metanol till bildning av den i
rubriken angivna föreningen, smp. 260-263° (sönderdelning).
Utgängsmaterialet dietyll(3-brommetyl-5-fenyl)fenyllmetyl-
fosfonat kan erhållas på följande sätt:
En blandning av 11,2 g 3,5-bis-brommetyl-[1.1'-bifenyll, 6,5
ml trietylfosfit och 110 ml xylen omröres under àterflöde i 90
minuter. Blandningen indunetas. återstoden kromatograferas pá 400
g silikagel (230-400 mesh) med ättiksyraetylester. Fraktionerna
med produkten indunstas in vaouo till bildning av den i rubriken
angivna föreningen i form av en gulfärgad olja.
Exemgel 4: ¿;)-G-gmino-3-(5-oktvloxi-3-fosfonometyl)feg1lgrogan-
šlšà
På samma sätt som beskrivits i exempel 1 men under använd-
ning av (3-brommetyl-5-oktyloxifenyl)-metylfosfonsyra-dietylester
som utgàngsmaterial framställes den i rubriken angivna föreningen,
smp. 243-2Å6° (sönderdelning).
Exemgel 5: (1)-G-amino-3-(5-dietoxifosfinyl)met1l-L1,l'-bifen1]-
-3-Il)grogansyra-etylester
Till en omrörd blandning av 5,0 g av ketiminen av glycin-
etylester och bensofenon, 6,7 g dietylt(3-brommetyl-5-fenyl)fe-
nyllmetylfosfonat, 0,3 g KJ och 150 ml dioxan sättas droppvis vid
10° 7,1 ml vattenbaserad bensyltrimetylammoniumhydroxid (40%) un-
der 30 minuter. Omröringen fortsättes därefter vid rumstemperatur
i 2 timmar. Därefter utspädes reaktionsblandningen med vatten och
extraheras med toluen. Det organiska skiktet tvättas med vatten,
torkas (Na2S04) och indunstas. återstoden omröres vid rumstempera-
tur med 50 ml 1N HCl och 50 ml eter i 2 timmar. Vattenskiktet av-
skiljas, göres alkaliskt med NaHCO3 och extraheras med CH2Cl2. Det
organiska skiktet torkas (Na2S04) och indunstas till bildning av
den i rubriken angivna föreningen i form av en gulfärgad olja.
466 311
10
15
20
25
35
10
Smältpunkten för hydrokloriden är 140-142° kristalliserad ur
etanol/dietyleter.
Eggmpel 6: ¿;¿;g;ëm¿gg;§;¿§;§ggfonometvl-I1.1'-bifenvl]-3-vl)oro-
är -e ester
"5,5 g av den oljeaktiga basen från exempel 5 löses i 100 ml
abs. CH2Cl2 och behandlas med 16,5 ml bromtrimetylsilan. Bland-
ningen lämnas att stå vid rumstemperatur i 24 timmar. Efter in-
dunstning till torrhet löses återstoden i 150 ml H2O/tetrahydro-
furan (izi) och behandlas med propylenoxid, varvid den i rubriken
angivna föreningen kristalliserar ut, smp. 290-2930 (sönder-
delning).
Egggggl 7: (i)-G-amino-3-(4'-klor-5-(dietoxifg§§¿g1l¿mgt1¿;L¿¿¿¿;
bifenylJ-3-vl)pronans1raamid
_ Till en omrörd blandning av 5,0 g av ketiminen av glycin-
metylester och bensofenon, 8,0 g dietyltâ-brommetyl-5-<4'-klor-
fenyl)fenyllmetylfosfonat, 0,3 g KJ och 150 ml dioxan sättes
droppvis vid 10° 7,8 ml vattenbaserad bensyltrimetylammonium-
hydroxíd (40%) under 30 minuter. Omröringen fortsättes därefter
vid rumstemperatur i 2 timmar. Därefter utspädes reaktionsbland-
ningen med vatten och extraheras med toluen. Det organiska skiktet
tvättas med vatten, torkas (Na2SO4) och indunstas. Återstoden upp-
tages i 250 ml CH3OH och gasformig NH3 införes vid 10°. Bland-
ningen omröres vid rumstemperatur i;66 timmar och indunstaš. Åter-
stoden omröres vid rumstemperatur med 70 ml IN HCl och 70 ml
tetrahydrofuran i 1,5 timmar. Tetrahydrofuranen avdrives, och
återstoden extraheras med toluen/dietyleter (1:1). Vattenskiktet
avskiljes, göres alkaliskt med Na2CO3 och extraheras med CH2Cl2.
Det organiska skiktet torkas
av den i rubriken angivna föreningen i form av ett skum.
1H-NMR (360 MHz,CDCl3): 1,25 (t,J=6,6H), 1,6 (br.s,2H>, 2,9 (m,
IH), 3,1 (m,1H), 3,2 (d,J=24,2H), 3,7 (m,1H), 4,0 (m,4H), 6,6
(br.s, 2H), 7,1-7,5 (7H).
Exempel 8: (1)-Q-amino-3-(4'-klor-5-fosfonometyl-E1,1'-bifenylJ-
-3-yl)propans1raamid 0
4,2 g av föreningen från exempel 7 löses i 50 ml CH2Cl2 och
behandlas med 17,7 ml bromtrimetylsilan. Blandningen omröres i 48
timmar. Efter indunstning upptages återstoden med CH3OH och in-
dunstas. Denna procedur utföres tre gånger. Aterstoden kristalli-
¿\
10
15
20
25
30
35
466 31,1
11
seras ur CH3OH/etylacetat (1:1) till bildning av den i rubriken
angivna föreningen, amp. 278-280°
Egemge; 9: (t)-G-palmitoylamino-3-(5-fosfonomet1l-E1,1'-b¿§en1l1-
-3-1l)grogang1r§
En blandning av 335 mg (1)-Q-amino-3-(5-fosfonometyl-E1.1'-
-bifenyll-3-yl)propansyra i 30 ml dimstylformamid och 0,76 ml
N-etyldiisopropylamin under kväve försättes droppvis vid rumstem-
peratur under 10 minuter med 0,4 ml palmitinsyraklorid. Bland-
ningen omröres vid rumstemperatur i 26 timmar. Lösningsmedlet av-
drives in vacuo. Den oljeaktiga àsterstoden upptages i vatten,
surgöres med 2N HCl till pH 1 och extraheras med dietyleter.
Extraktet tvättas med mättad vattenlösning av natriumklorid, tor-
kas (Na2SO4) och indunstas. Återstoden omkristalliseras ur dietyl-ll
eter/petroleumeter till bildning av den i rubriken angivna för-
eningen, amp. 1ao-14o°. Ms =s74.
Exempel 10: (i)-G-amino-3-(4'-klor-5-(dietoxifosfinyl)-metyl-
fl,1'-pifenylJ-3-11)-ggogansyra-metglegteg
Pa samma sätt som beskrivits i exempel 5 under användning av
ketiminen av glycinmetylester och bensofenon och dietyl[3-brom-
metyl-5-(4'-klorfenyl>fenylJmetylfosfonat erhålles den i rubriken
angivna föreningen i form av en olja, DC i CH2Cl2/CH3OH (9:1) Rf=
0,46. ' '
Exemgel 11; <:>-q;§min°-3-<4'-k1°r-à-føsfonometyl-L1,1'- -
bifenyl1-3-21)propans1ra-metylester
Pa samma sätt som beskrivits i exempel 6 erhålles den i rub-
riken angivna föreningen, smp. 300-305° (sönderdelning).
Exempel 12: (1)-G-amino-3-(4'-klor-5-fosfonometyl-E1,1'-
-bifenylJ-3-11)Qrogansgra-cinnamylester
a) (1)-G-amino-3-(4'-klor-5-(dietoxifosfinyl)metyl-E1.1'-bifenylJ-
-3-yl)propansyra
4,6 g (1)-G-amino-3-(4'-klor-5-(dietoxifosfinyl)metyl-I1.1'-bi-
fenyll-3-yl)-propansyra-etylester, 1 ekvivalent av 1N natrium-
hydroxid och 4 volymdelar tetrahydrofuran omröres vid rumstempera-
tur under ca 15 timmar. Tetrahydrofuranen avdunstas in vacuo.
Återstoden extraheras med toluen/dietyleter (1:1). Vattenskiktets
pH justeras till 5, varvid den i rubriken angivna föreningen
kristalliserar ut, smp. 195-205° (sönderdelning).
466 511
10
15
20
25
30
35
12
b) (i)-G-tert.butyloxikarbonylamino-3-(4'-klor-5-(dietoxi-
fosfinyl)metyl-[1.I'-bifenyl]-3-yl)propansyra
Till 1,28 g av produkten fran steg a) och 2,2 ml tert-
butylalkohol sâttes under omröring 3,3 ml 1N vattenbaserad
Na0H-lösning. Blandningen omröres till dess att en klar lösning
erhålles och behandlas därefter droppvis med 0,65 g di-tert-butyl-
karbonat. Blandningen omröres vid rumstemperatur i 21 timmar,
Blandningen kyles darefter i ett isbad och behandlas droppvis med
en lösning av 0,45 g KHS04 i 3 ml vatten och extraheras 3 gånger
med CH2Cl2. De kombinerade extrakten indunstas till torrhet till
bildning av den i rubriken angivna föreningen i form av ett vitt
skum, vilken förening omkristalliserad ur dietyleter har en smält-
punkt av 110-114°.
c) (il-K-tert.butyloxikarbonylamino-3-(4'-klor-5-(dietoxi-
fosfinyl)metyl-[1.1'-bifenyl1-3-yl)propansyra-cinnamylester
Till en lösning av 1,05 g av produkten från steg b) i 5 ml
dimetylformamid sättes 362 mg tetrametylammoniumhydroxid-penta-
hydrat. Blandningen omröres vid rumstemperatur under 1,5 timmar
och behandlas sedan med 394 mg cinnamylbromid. Blandningen omröres
vid rumstemperatur under 17 timmar. Blandningen utspädes med
_is/vatten (ca 50 ml) och extraheras med dietyleter. Extrakten
tvättas med 10 ml vattenbaserad IN KHCO3-lösning, torkas (Na2S04)
och indunstas till bildning av den i rubriken angivna föreningen i
form av en olja.
d) (1)-K-amino-3-<4'-klor-5-mety1-I1.1'-bifeny1]-
-3-yl)propansyra-cinnamylester
5,5 g av produkten från steg c) och 50 ml vattenbaserad tri-
fluorättiksyra (70%) omröres vid rumstemperatur i 20 timmar. Till
blandningen sättas CH2Cl2 och droppvis vattenbaserad
KHCO3-lösning. Den organiska fasen torkas (Na2SO4) och indunstas.
Äterstoden upptages i dietyleter, filtreras och indunstas till
torrhet till bildning av den i rubriken angivna föreningen i form
av en olja.
1H-NHR (80MHz, CDCl3>: 1,3 (m,6H), 1,8 (br.s,2H), 2,9 (m,1H), 3,1
(m,1H), 3,1 (d,J=22,2H), 3,8 (m,1H), 4,0
6,3 (m,1H), 6,7 (d,J=15,1H), 7,0-7,6 (sh,12H).
e) (1)-G-amino-3-(4'-klor-5-fosfonometyl-E1,1'-bifenyl]-3-yl)-
propansyra-cinnamylester
466 311
13
På samma sätt som beskrivits i exempel 6 erhålles den i
rubriken angivna föreningen, amp. 253-255°.
Exempel 13
Pà samma sätt erhålles följande föreningar (racemater):
5
RI ß i _
. >H - cH- , cu - v-
RÄN 2 2
1o R/
3 R
15; _ i
Å _ ~ - Analo t d
EX. R] _R2 Ra R Y Smp- ex. g me
i ï i i ,o
a) çooczus H u åoy amorf 1) 5
20 få I 9 sónderdel . '
byggen H n Q-coouaya -pwmz _ o _ H
g; 0 >aao 1
le) coon I a 1.4 ' -'¿(on)2 :zgfšdefäelfl-
_ 1A __ 0 1
i i q
25 a) coocHZcoG H H -Q-u -l=(on2) z2o-22s° 9
. _ (sónderde1n.)
e) 600043 H H -Q -ßmnnz hyarobromia
» 0 amorfz) 6
U
f) coon H cocna -Q -flumz amorfß) 8
30 'i -
. . ' . 0
s) coon u n -Q -iäoruz >s1s° 4) 1
- ' nu
35
466 311
10
15
20
25
30
35
14
1>Rf u,ss
2>1H-NHR (sec MHz, nuso-a5>= 3,05 cd, J=2o, zu), 3,15 <2H>, 3,75
<=,sn>, 4,45 , 7,1 , 7,65-7,35 <7n>, 8,45
(br.s,3H)
3>Rf u,7s cetylacetat/aztiksyra/vatten s 2=2>
in-nun = u.a. 1,a , 2,9
4>1u-nun (sec Mnz, nnso-a6>= u.a. 2,95 , 3,1 ,
4,1 a
Exemgel 14: (+)-&-amino-3-(5-(dietoxifosfinvl)met1l-[1,1'-bi-
fenyll-3-11)-Qrogansyra-etylester
En eterbaserad lösning av 29,9 g (i)-G-amino-3-(5-(dietoxi
fosfinyl)-metyl-Cl.1'-bifenylJ-3-yl)propansyra-etylester och en
eterbaserad lösning av 27,6 g (+)-di-0,0'-p-toluyl-D-vinsyra blan-_
das, varvid de ràa salterna faller ut. Salterna filtreras och
kristalliseras ur etanol/t-butylmetyleter (1:4). De resulterande
kristallerna omkristalliseras tre gånger ur isopropanol/tert-bu-
tylmetyleter (1,8) till bildning av ren (+)-G--amino-3-(5(-di-
etoxifosfinyl)metyl-[1.1'-bifenyl]-3-yl propansyra-
etylester-(+)-di-0,0'-toluyl-D-tartrat, smp. 155-158°, (0120 =
+88,6° (c = 1 i C2H5OH / IN HCl 2:1).
Ovanstående salt behandlas med mättad vattenlösning av KHCO3
och extraheras med CH2Cl2 till bildning av (+)-«-amino-3-(5-(di-
etoxifosfiny1)metyl-[1.1'-bifenyl]-3-yl)propansyra-etylester i
form av en olja. Hydrokloriden har en smp. av 150-152° (sönderdel-
ning>, kristaiiisarad ur etanol/dietyieter, :a12° = + 17,7° cc = 1
i 2N HCl).
Exemgel 15: (+)-Gïamino-3-(5-fosfonometyl-E1.1'-bi§gnylJ-3-yl)-
grogansïra-etylester
Pa samma sätt som_beskrivits i exempel 6 och under använd-
ning av föreningen fràn exempel 14 som utgàngsmaterial erhålles
den i rubriken angivna föreningen, smp. 280-285° (sönderdelning),
:u12° = + s,o° cc = 1 1 1N Hcl), ca12° = + 31,o°
Exemgel 16: (+)-G-amino-3-(5-fosfonometvl-I1:1'-bi§gnylJ-3-vl>-
grogansyra
Föreningen från exempel 15 och IN saltsyra upphettas vid 60°
under tva timmar. Efter indunstning till torrhet löses återstoden
i tetrahydrofuran/vatten och behandlas med propylenoxid, varvid
den i rubriken angivna föreningen erhålles, smp. 275-278° (sönder-
s!
10
15
20
25
30
35
15 ' 466 31,1
delning) ra12° = o,o 1 u,s° cc = 1 1 sn Hcl), ca12° = 21,30 cc =
1 1 en Hcl).
17: (-)-G-amino-3-(5-dietoxifosfinyl)metyl-E1,1'-bi-
en 1-3- l ro ns ra-et e e
Exem e
Pa samma sätt som beskrivits i exempel 14 och under använd-
ning av (I)-K-amino-3-(5-dietoxifosfinyl)metyl-E1.1'-bifenyl]-3-
-yl)propansyra-etylester och (-)-di-0,0'-p-toluyl-L-vinsyra som
utgangsmaterial erhålles den i rubriken angivna föreningen. Hydro-
kloriden har en smältpunkt av 150-152° (sönderdelning), [GJ2Û = -
17,3° (c = 1 i 2N HCl>.
Ezemsel_l§= 3:l;åzamiaszâziâzisafsssmstv1-I1-1'-bi§envlJ-3-v1>-
progansyra-etylester
Pa samma sätt som beskrivits i exempel 6 och under använd-
ning av föreningen fràn exempel 17 som utgängsmaterial erhålles
den i rubriken angivna föreningen, smp. 277-282° (sönderdelning),
ca12° = - 4,4° cc = 1 1 1N Hcl), ru12° = - 2a,1°
Exempel 19: (-)-G-amino-3-(5-fogfonometyl-E1.1'-bifgnyll-3-yl);
EIDEEDBZIE
Pa samma sätt som beskrivits i exempel 16 och under använd-
ning av föreningen frán exempel 18 som utgängsmaterial erhålles
den i rubriken angivna föreningen, smp. 274-276° (sönderdelning).
cu12° = o,o 1 o,s°
HCl).
'Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar farmakologisk ak-
tivitet och är därför lämpade för användning som farmaceutika,
till exempel för terapi. I synnerhet gäller att föreningarna upp-
visar aktivitet på det centrala nervsystemet, säsom framgår av
standardtest. Exempelvis gäller att föreningarna inhiberar :orol-
seförmagan hos möss.
Vid detta test erhåller grupper om 3 hanmöss (18-24 g, OF-1,
Sandoz Basel) 3,2, 10, 32, 100 och 320 mg i. p. av testläkemedlot.
En timme efter administration av läkemedlet undersökas mössan var
för sig, och deras rörelseförmàga jämföres med den hos kontroll-
möss, som har behandlats samtidigt med bärare. Rörelseförmägan
bedömes vara antingen opaverkad, definitivt större eller mindre än
den för kontrolldjur, mycket starkare eller större eller mycket
mindre än den för kontrolldjur eller fullständigt inhiberad.
466 311
10
15
20
25
30
35
16
Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar dessutom anti-
konvulsionsaktivitet, såsom framgår av standardtest. Vid ett
första test inhiberar föreningarna medelst elektrochock inducerade
konvulsioner hos möss [c.f. E. Swinyard, J.Am.Pharm.Assoc.Scient.
Ed. åg, 201 (1949) och J.Pharmacol.Exptl.Therap. ¿g§, 319 (1952)).
Vid detta test erhåller grupper om 3 möss (18-26 g, OF-1, Sandoz
Basel) testsubstansen i en dos av 3,2-100 mg/kg i. p. Efter 60 mi-
nuter appliceras en chock pà 50 mA och 200 ms med hjälp av horn-
hinneelektroder insmorda med elektrolytgelé. Denna supra-tröskel-
chock leder till toniska extensorkonvulsioner i samtliga extrimi-
teter. Inhibering av extensionen i baktassen tas som matt pà skyd-
dande verkan. Efter undersökning av flera dosnivàer fastlägges ett
EDmin-värde.
_Vid ett andra test inhiberar föreningarna medelst N-metyl-D-
-asparaginsyra (NMDA) inducerade konvulsioner hos möss. Vid detta
test förbehandlades grupper om 6 honmöss (18-26 g, OF-1, Sandoz
Basel) med testsubstansen i en dos av 0,1-100 mg/kg i. p.
30 minuter senare utsättes de för 400 mg/kg s.c. av NMDA i hals-
omradet och hàlles under observation i 30 minuter. Benâgenheten
för de första uppträdande tecknen pà konvulsioner, för de första
toniska konvulsionerna och för förekomsten av dödsfall noteras.
Signifikansen av eventuella skillnader observeras under användning
av Mann-Whitneys U-test ES. Siegel, Non-parametric Statistics,
McGraw-Hill, Nem York 1956]. Efter undersökning av ett flertal
dosniváer fastlägges tröskeldosen. Denna dos representerar den
minsta dos, vid vilken det föreligger signifikant inhibering av
konvulsiva symptom.
Som ett resultat av deras anti-konvulsionsaktivitet är för-
eningarna enligt uppfinningen lämpade för användning för behand-
ling av epilepsi. För denna användning ligger en lämplig daglig
dos inom området fràn ca 25 till ca 800 mg av föreningen, lämpli-
gen administrerad i uppdelade doser 2 till 4 gånger per dag i en-
hetsdoseringsform innehållande till exempel från ca 6 till ca 400
mg av föreningen eller i en form med fördröjd frigöring.
Föreningarna enligt uppfinningen sam- eller växelverkar
dessutom med excitatoriska aminosyrasystem, varvid de speciellt är
kompetitiva antagonister av NMDA (N-metyl-D-asparaginsyra)-recep-
torer, vilket framgår av en inhiberande effekt på NMDA-inducerade
Q?
10
15
20
25
30
35
i, ' 466 311m
depolarisationer av den isolerade amfibiska spinalkorden [P.L.
Herrling, Neuroscience ¿¿ (1985) 417-4261. Föreningarna enligt
uppfinningen uppvisar denna aktivitet vid en koncentration av från
ca 100 nM/1 till ca 300 uM/1.
Föreningarna enligt uppfinningen är också selektiva därige-
nom att-det framgår att quisqualat-inducerade depolarisationer ej
signifikant påverkas vid ovanstående test, där NMDA ersättas med
quisqualinsyra.
Som ett resultat av deras NMDA-receptorantagonism är för-
eningarna lämpade för användning i) vid behandling av störningar
eller sjukdomar med en etiologi innefattande eller förenad med
alltför stor GH-utsöndring, till exempel vid behandling av diabe-
tes mellitus och angiopati liksom även av akromegali, och ii) vid
behandling av störningar eller sjukdomar med en etiologi förenad
med eller modulerad av alltför stor LH-utsöndring, till exempel 0
vid behandling av prostatahypertropi eller vid behandling av meno-
pausalt syndrom. För denna användning ligger en lämplig daglig dos
inom omradet från ca 1 till ca 800 mg av föreningen, lämpligen
given i uppdelade doser 2 till 4 gånger per dag i enhetsdoserings-
form innehållande till exempel från ca 0,25 till ca 400 mg av för-
eningen eller i en form med fördröjd frigöring.
Som ett resultat av deras NMDA-receptorantagonism är för-
eningarna enligt uppfinningen dessutom lämpade för användning för
behandling av ångest, schizofreni och depression eller av på det
centrala nervsystemet degenerativa störningar eller sjukdomar,
såsom Huntingtons, Alzheimers eller Parkinsons sjukdom. För dessa
användningar ligger en lämplig daglig dos inom området från ca 25
till ca 800 mg av föreningen, lämpligen administrerad i uppdelade
doser 2 till 4 gånger per dag i enhetsdoseringsform innehållande
exempelvis från ca 6 till ca 400 mg av föreningen eller en form
med fördröjd frigöring.
Föreningarna enligt uppfinningen skyddar vidare mot hypoxi-
-inducerad degenerering av hippocampala neuroner hos ratta in
vitro vid koncentrationer inom området från 1 um till 3 mm_[metod
enligt S. Rothman, J.Neurosci. i, 1884-1891 (1984)). Föreningarna
_är därför användbara vid behandling av tillstånd med cerebral
hypoxi/ischemi, till exempel slaganfall. För denna användning lig-
ger en lämplig daglig dos inom området från ca 10 till ca 800 mg
466 511
10
15
20
25
30
35
18
av föreningen, lämpligen administrerad i uppdelade doser 2 till 4
gånger per dag i enhetsdoseringsform innehållande till exempel
från ca 2 till ca 400 mg av föreningen eller en form med fördröjd
frigöring.
Vidare inhiberar föreningarna enligt uppfinningen plasmacor-
ticosteronhöjning, vilken förorsakas av social stress hos möss.
Detta kan visas med hjälp av följande test:
En dag före experimentet placerades en grupp om 5 hanmöss
(40-50 g OF-1, Sandoz, Basle) i en transparent makrolonbur av typ
3, vilken är uppdelad i halvor med hjälp av ett galler. Nästa dag
gavs varje mus en oral dos på 0,3-30 mg/kg av en förening enligt
uppfinningen. Två timmar senare infördes en isolerad hanmus under
15 minuter i den tomma halvan av buren, och två tränade observatö-
rer registrerade beteendet hos mössen vad beträffar sådana rörel-
ser eller åtgärder som grävning, knuffar~grävning och larm eller
oväsen. Blodplasmaprover togs därefter på den testade musgruppen
och analyserades med avseende på corticosteronkoncentrationer
under användning av en modifierad metod enligt Paerson-Murphy
B.E., J.Clin.Endocrinology 21 (1967) 973-990. Proceduren upprepa-
des med en kontrollgrupp om 5 möss, vilken gavs enbart ett lös-
ningsmedel.
Som ett resultat av deras förmåga att inhibera plasmacorti-
costeronökning är föreningarnaïenligt uppfinningen lämpade för
användning för behandling av stressrelaterade psykiatriska stör-
ningar eller sjukdomar, till exempel där behandling av socialt
tillbakadragande, som förekommer vid många psykiatriska stör-
ningar, till exempel schizofreni, depression, allmän ångest, eller
vid effektiva störningar, till exempel justeringsstörningar med
socialt tillbakadragande eller ångest, och andra stressrelaterade
sjukdomar önskas. Å
För denna användning ligger en lämplig daglig dos inom om-
rådet från ca 3 till ca 800 mg av föreningen, lämpligen administ-
rerad i uppdelade doser 2 till 4 gånger per dag i enhetsdoserings-
form innehållande till exempel från ca 0,75 till ca 400 mg av för-
eningen eller i en form med fördröjd frigöring.
Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras via vil-
ken som helst konventionell väg, i synnerhet enteralt, företrädes-
vis oralt, till exempel i form av tabletter eller kapslar, eller
10
19 ' 466 311
parenteralt, till exempel i form av injicerbara lösningar eller
suspensioner.
G-amino-3-(5-fosfonometyl-E1.1'-bifenylJ-3-yl)propansyra är
den föredragna föreningen för behandling av stressrelaterade
psyuíatriskaustörningar.
Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras som såda-
na eller i form av deras farmaceutiskt acceptabla salter. Sadana
salter uppvisar samma storleksordning vad beträffar aktivitet som
föreningarna enligt uppfinningen i fri basform eller fri syraform.
Enligt föreliggande uppfinning åstadkommas även farmaoeutiska kom-
positioner innefattande en förening enligt uppfinningen som sadan
eller i saltform tillsammans med minst en farmaceutisk bärare el-
ler ett farmaceutiskt utspädningsmedel.
Sådana kompositioner kan framställas pa konventionellt sätt.
Claims (6)
- 466 311 UI 10 15 20 25 30 35 20 1¿ Förening med formel I, ' 'Rl cH ) Y É R2\\;:;“ - (cH2)m 2 n. I : _R// 3 vari m och n oberoende av varandra är 1 eller 2, Ri är karboxi, (C1_12)alkoxikarbonyl, bensoyl(C1_4)alkoxikarhonyl, fenyl(C2_4)alkenyloxikarbonyl, karbamoyl, monoalkyl(C1_5)kar- banoyl eller dialkyl(C1_5)karbamoyl, R2 är väte eller (C1_12)alkyl, R3 är väte, (C1_12)alkyl, (C1_13)alkylkarbonyl eller (C1_12)alkoxikarbonyl R är väte, halogen, hydroxi, (C1_12)alkyl, (C1_12)alkoxi, fenyl, fenyl(C1_5)alkoxi, fenyl(C1_3)alkyl, fenyl substituerad med halogen, (C1-12)alkyl, (C1_12)alkoxi, amino, (C1_12)alkylkar- bonylamino, hydroxi eller fenyl, Y är en av grupperna a), b), c) eller d) SVH' 0 ORG 0 v-cm R, o ca, . - N n n 'P 'P -P . -P ,. \ \ OH ORQ o-CH: Ry a) b) c) - ' d) vari R5 är (C1_5)alkyl och R7 är väte eller (C1_5)alkyl, eller ett salt därav.
- 2. Förening enligt krav 1, kännetecknad av att m och n oberoende av varandra är 1 eller 2, R1 är karboxi eller (C1_12)alkoxikarbonyl, R2 är väte eller (C1_12)alkyl, R3 är väte, (C1_12)alky1, (C1_12)alkoxikarbonyl, R är väte, halogen, hydroxi, C1_12)alkyl, (C1_12)alkoxi, fenyl, 10 15 20 25 30 35 2, ' 466 311 fenvl-(C1_3)alkoxi, fenyl halogen, (C1_12)alkyl, (C1_12)alkoxi eller fenyl, Y är en av grupperna a), b) och c), vari R5 är är_väte eller (C1_5)alkyl, eller ett salt därav. _
- 3. Förening enligt krav 1 eller 2, kännetecknad av att R är (C1_12)alkoxi, fenyl eller fenyl substituerad med halogen, (C1_¿2)alky1 eller fenyl eller ett salt därav. A
- 4. Förening enligt något av kraven 1, 2 och 3, kännetecknad av att den är (+)- -amino-3-(5-fosfonometyl)-E1,1'- bifenyl]-3-yl)propansyra eller salt därav.
- 5. Förfarande för framställning av en förening med formeln I enligt definitionen i krav 1 eller ett salt därav, kännetecknat av att man omsätter en förening med formel VI Ra vari R3 är väte, alkyl eller fenyl, Rg är fenyl, som eventuellt är substituerad med klor, alkyl eller alkoxi, och W är -CN eller COOR10, där R10 är en esterbildande radikal, med en förening med formel VII, u-(cflz). (Cflfia-Y' VII R . _ , på Mi vari m, n och R har de ovan angivna betydelserna, U är en bortgàende grupp, och Y' är en av grupperna b) eller c), under basiska betingelser och hydrolyserar den resulterande föreningen och, om sa önskas, omvandlar en resulterande förening med formel I till en annan förening med formel I och/eller, om så önskas, omvandlar en resulterande fri förening till ett salt och/eller, om så änskas, upplöser ett erhållet racemat i de optiska antipoderna.
- 6. Farmaceutisk komposition, kännetecknad av att den innefattar en förening enligt något av kraven 1-4 eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare eller ett farmaceutiskt acceptabelt utspädningsmedel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868625941A GB8625941D0 (en) | 1986-10-30 | 1986-10-30 | Substituted alpha-amino acids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8704204D0 SE8704204D0 (sv) | 1987-10-28 |
| SE8704204L SE8704204L (sv) | 1988-05-01 |
| SE466311B true SE466311B (sv) | 1992-01-27 |
Family
ID=10606531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8704204A SE466311B (sv) | 1986-10-30 | 1987-10-28 | Substituerade alfa -aminosyror, deras framstaellning och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5162311A (sv) |
| JP (2) | JPH0641475B2 (sv) |
| KR (1) | KR950004960B1 (sv) |
| AT (1) | AT393384B (sv) |
| AU (1) | AU614726B2 (sv) |
| BE (1) | BE1002421A4 (sv) |
| CA (1) | CA1310331C (sv) |
| CH (1) | CH677794A5 (sv) |
| CY (1) | CY1703A (sv) |
| DE (1) | DE3736016C2 (sv) |
| DK (1) | DK565987A (sv) |
| ES (1) | ES2012521A6 (sv) |
| FI (1) | FI87222C (sv) |
| FR (1) | FR2606018B1 (sv) |
| GB (2) | GB8625941D0 (sv) |
| GR (1) | GR871659B (sv) |
| HK (1) | HK110393A (sv) |
| HU (1) | HU200465B (sv) |
| IE (1) | IE59310B1 (sv) |
| IL (1) | IL84302A (sv) |
| IT (1) | IT1212033B (sv) |
| LU (1) | LU87031A1 (sv) |
| NL (1) | NL8702485A (sv) |
| NZ (1) | NZ222333A (sv) |
| PT (1) | PT86018B (sv) |
| SE (1) | SE466311B (sv) |
| ZA (1) | ZA878176B (sv) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5395827A (en) * | 1986-04-09 | 1995-03-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | ω-[2-(phosphonoalkyl)phenyl]-2-aminoalkanoic acids as antagonists of excitatory amino acid receptors |
| US4918064A (en) * | 1987-10-21 | 1990-04-17 | G. D. Searle & Co. | Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury |
| US5175153A (en) * | 1987-11-30 | 1992-12-29 | Warner-Lambert Company | Substituted alpha-amino acids having pharmaceutical activity |
| FR2634763B1 (fr) * | 1988-08-01 | 1991-07-12 | Inst Nat Sante Rech Med | Amino-acides et peptides presentant un residu tyrosine modifiee, leur preparation et leur application comme medicaments |
| US5177240A (en) * | 1988-10-21 | 1993-01-05 | G. D. Searle & Co. | O-phosphono(alkyl)-n-sulfonyl-phenyl-alanine derivatives useful as intermediates for preparation of phosphono-hydroisoquinolines |
| US4997821A (en) * | 1988-10-21 | 1991-03-05 | Cordi Alexis A | Phosphono-hydroisoquinoline compounds useful in reducing neurotoxic injury |
| US5100654A (en) * | 1989-04-07 | 1992-03-31 | Yale University | Phosphorylated derivatives of l-dopa and compositions and methods for increasing the melanin content in mammalian skin and hair |
| DE3940410A1 (de) * | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Schering Ag | Neue verwendung von nmda-rezeptor-antagonisten |
| US5238958A (en) * | 1990-02-26 | 1993-08-24 | Warner-Lambert Company | Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals |
| US5086072A (en) * | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
| US5200546A (en) * | 1991-09-30 | 1993-04-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Phosphonoalkyl phenylalanine compounds suitably protected for use in peptide synthesis |
| US5475129A (en) * | 1991-09-30 | 1995-12-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Phosphonoalkyl phenylalanine compounds suitably protected for use in peptide synthesis |
| US5264607A (en) * | 1991-09-30 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Process of making benzylic α,α-diflurophosphonates from benzylic α-ketophosphorates |
| GB9325360D0 (en) * | 1993-12-10 | 1994-02-16 | Univ Bristol | Organic compounds |
| US5489717A (en) * | 1994-07-08 | 1996-02-06 | Warner-Lambert Company | Glutamate (NMDA) receptor antagonists |
| GB9423019D0 (en) * | 1994-11-15 | 1995-01-04 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5922697A (en) * | 1996-10-02 | 1999-07-13 | Warner-Lambert Company | Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an SH2 domain to cognate phosphorylated proteins |
| US6133281A (en) * | 1996-10-24 | 2000-10-17 | Harbor-Ucla Research And Education Institute | NMDA receptor blockers in the therapy of urogenital disease |
| ATE510542T1 (de) * | 1997-09-04 | 2011-06-15 | Novoneuron Inc | Noribogain zur behandlung von schmerzen und drogenabhängigkeit |
| MY153569A (en) * | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
| SE9804064D0 (sv) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | A & Science Invest Ab | Medicinal product and method for treatment of conditions affecting neural stem cells or progenitor cells |
| MY140707A (en) * | 2002-02-28 | 2010-01-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof |
| DE10328260A1 (de) * | 2003-06-23 | 2005-01-27 | Schmidt, K.-G., Dr. med. | Flupirtine-Präparat |
| EP1754483A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Merck Sante | Use of thienopyridone derivatives as AMPK activators and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2013534914A (ja) | 2010-06-09 | 2013-09-09 | クイーン マリー アンド ウエストフィールド カレッジ、ユニバーシティ オブ ロンドン | アネキシン１抗体 |
| GB201121564D0 (en) * | 2011-12-14 | 2012-01-25 | Queen Mary & Westfield College | Use of antibody |
| GB201702091D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medannex Ltd | Specific binding molecules |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL95975C (sv) * | 1955-08-30 | |||
| BE626546A (sv) * | 1961-12-30 | |||
| DE2459491A1 (de) * | 1974-12-17 | 1976-06-24 | Bayer Ag | Gegenueber isocyanaten reaktive phosphorhaltige flammschutzmittel |
| US4657899A (en) * | 1986-04-09 | 1987-04-14 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors |
| US4761405A (en) * | 1987-03-04 | 1988-08-02 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors having increased potency |
| US4918064A (en) * | 1987-10-21 | 1990-04-17 | G. D. Searle & Co. | Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury |
-
1986
- 1986-10-30 GB GB868625941A patent/GB8625941D0/en active Pending
-
1987
- 1987-10-15 GB GB8724186A patent/GB2198134B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-16 HU HU874665A patent/HU200465B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-16 NL NL8702485A patent/NL8702485A/nl active Search and Examination
- 1987-10-23 DE DE3736016A patent/DE3736016C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-23 CH CH4169/87A patent/CH677794A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-26 FR FR878714891A patent/FR2606018B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-26 BE BE8701221A patent/BE1002421A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 IT IT8748544A patent/IT1212033B/it active
- 1987-10-28 IL IL84302A patent/IL84302A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 DK DK565987A patent/DK565987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-10-28 PT PT86018A patent/PT86018B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 LU LU87031A patent/LU87031A1/fr unknown
- 1987-10-28 AU AU80404/87A patent/AU614726B2/en not_active Ceased
- 1987-10-28 SE SE8704204A patent/SE466311B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 NZ NZ222333A patent/NZ222333A/xx unknown
- 1987-10-29 GR GR871659A patent/GR871659B/el unknown
- 1987-10-29 JP JP62274594A patent/JPH0641475B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-29 KR KR1019870011983A patent/KR950004960B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 FI FI874761A patent/FI87222C/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 AT AT2851/87A patent/AT393384B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 CA CA000550571A patent/CA1310331C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-29 IE IE290887A patent/IE59310B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-30 ES ES8703112A patent/ES2012521A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-30 ZA ZA878176A patent/ZA878176B/xx unknown
-
1990
- 1990-08-02 JP JP2206678A patent/JPH03101685A/ja active Pending
-
1991
- 1991-08-19 US US07/747,177 patent/US5162311A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-10-21 HK HK1103/93A patent/HK110393A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-14 CY CY170394A patent/CY1703A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE466311B (sv) | Substituerade alfa -aminosyror, deras framstaellning och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma | |
| US6172058B1 (en) | Compounds with pharmaceutical properties | |
| SE458605B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av acetohydroxamsyror | |
| US5273989A (en) | 3,5-disubstituted 2-isoxazolines and isoxazoles, agents containing them and their use | |
| GB1575709A (en) | 1,1-cycloalkyldiacetic acid imide derivatives and their use for preparing 1-aminomethyl-1-cycloalkylacetic acids | |
| NO147104B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive acetylenderivater av aminosyrer | |
| CA2207429A1 (en) | Polyarylcarbamoylaza - and - carbamoylalkanedioic acids | |
| DE3510858A1 (de) | Substituierte (alpha)-aminosaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE69108408T2 (de) | 4,5-dihydroxy und 4,5,8-trihydroxy-9,10-dioxo-2-anthracencarbonsäure-dikohlensäureester und urethane mit therapeutischer wirkung. | |
| EP0110224A2 (de) | Benzoylthioverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| DD285604A5 (de) | Verfahren zur herstellung von enol-ethern und estern | |
| SE437262B (sv) | Sett att framstella hydroxiettiksyra-derivat | |
| US5321016A (en) | Use of certain substituted α-amino acids in treating stress-related psychiatric disorders | |
| US3422135A (en) | Dl-alpha-alkyl-alpha-amino acid and intermediates therefor | |
| DE68923673T2 (de) | Prodrogen von antiinflammatorischen 3-Acyl-2-oxindol-1-carboxamiden. | |
| DE69631507T2 (de) | Cyclopentencarboxamid-Derivat, Verfahren zur dessen Herstellung und dabei verwendetes Bicycloamid-Derivat | |
| Piper et al. | Optical Resolution of (±)-l-Amino-2-propanethiol1 | |
| PT869952E (pt) | Derivados de 5-naftalen-1-il-1,3-dioxanos processo para a sua preparacao e sua aplicacao em terapeutica | |
| WO2001074795A1 (fr) | Procede de fabrication d'esters d'acide amique | |
| DE69310524T2 (de) | Phosphono substituierte tetrazol-derivate | |
| US2642428A (en) | Quaternary ammonium ethyl thiocarbamates | |
| EP0564658A1 (en) | 2- (2,3-dicarboxycyclopropyl) glycine and a process for its preparation. | |
| Landesberg et al. | Addition of N-bromosuccinimide to 3-sulfolene | |
| CH646690A5 (de) | Carbamatderivate von hydroxyprolinen. | |
| JPS5822031B2 (ja) | β−ケトスルホキシド類及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8704204-0 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8704204-0 Format of ref document f/p: F |