DE3736016A1 - Substituierte (alpha)-aminosaeuren, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Substituierte (alpha)-aminosaeuren, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft α-Amino-α-(3-alkylphenyl)alkyl-
ethancarbonsäuren, deren Ester oder Amide, worin die 3-Alkylgruppe
durch eine Phosphoroxosäuregruppe oder dessen Ester substituiert
ist, in welcher Phosphor direkt an die Alkylgruppe
gebunden ist, deren Salze, ihre Herstellung, diese enthaltende
pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls substituiert
sein. Insbesondere kann die Phenylgruppe durch weitere
Substituenten substituiert sein. Beispiele von Substituenten am
Phenylring sind Alkoxy, Phenyl oder durch z. B. Halogen, Alkyl oder
Phenyl substituiertes Phenyl. Ferner kann die α-Aminogruppe
substituiert sein.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen
der Formel I
worin
m und n unabhängig voneinander für 1 oder 2,
R₁ für Carboxyl, (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl, Benzoyl(C₁-₄)alkoxycarbonyl, Phenyl(C₂-₄)Alkenyloxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkyl (C₁-₆)carbamoyl oder Dialkyl(C₁-₆)carbamoyl,
R₂ für Wasserstoff oder (C₁-₁₂)Alkyl,
R₃ für Wasserstoff, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl, (C₂-₂₂)Alkenylcarbonyl, C₄-₂₂)Alkadienylcarbonyl, (C₆-₂₂)- Alkatrienylcarbonyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenylcarbonyl, (C₁-₁₂)- Alkoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel II,
m und n unabhängig voneinander für 1 oder 2,
R₁ für Carboxyl, (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl, Benzoyl(C₁-₄)alkoxycarbonyl, Phenyl(C₂-₄)Alkenyloxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkyl (C₁-₆)carbamoyl oder Dialkyl(C₁-₆)carbamoyl,
R₂ für Wasserstoff oder (C₁-₁₂)Alkyl,
R₃ für Wasserstoff, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl, (C₂-₂₂)Alkenylcarbonyl, C₄-₂₂)Alkadienylcarbonyl, (C₆-₂₂)- Alkatrienylcarbonyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenylcarbonyl, (C₁-₁₂)- Alkoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel II,
worin R₅ und R₅′ unabhängig voneinander (C₁-₂₂)Alkyl,
(C₂-₂₂)Alkenyl, (C₄-₂₂)Alkadienyl, (C₆-₂₂)Alkatrienyl,
(C₈-₂₂)Alkatetraenyl und v unabhängig voneinander 0 oder 1
bedeuten,
R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl(C₁-₈)alkoxy, Phenyl(C₁-₈)alkyl; durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Amino, (C₁-₁₂)Alkylcarbonylamino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes Phenyl stehen,
Y eine Gruppe der Formel a), b), c) oder d)
R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl(C₁-₈)alkoxy, Phenyl(C₁-₈)alkyl; durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Amino, (C₁-₁₂)Alkylcarbonylamino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes Phenyl stehen,
Y eine Gruppe der Formel a), b), c) oder d)
bedeutet, worin
R₆ für (C₁-₆)Alkyl und
R₇ für Wasserstoff oder (C₁-₆)-Alkyl stehen,
R₇ für Wasserstoff oder (C₁-₆)-Alkyl stehen,
und ihre Salze.
Beispiele für Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind
einerseits Metall- oder Ammoniumsalze von erfindungsgemäßen Verbindungen,
die eine freie Carboxylgruppe oder eine freie Phosphoroxosäure-
Gruppe besitzen, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetallsalze,
z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, und
Ammoniumsalze von Ammoniak oder organischen Aminen. Andererseits,
falls ein basischer Stickstoff vorhanden ist, können Säureadditionssalze
von anorganischen oder organischen Säuren, z. B
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Maleinsäure
gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein chirales Zentrum
an dem Kohlenstoffatom, an den die α-Aminogruppe gebunden ist und
können daher in Form von Racematen und optisch aktiven Formen
auftreten. Die vorliegende Erfindung umfaßt Racemate und optisch
aktive Formen. Sind Alkenylgruppen vorhanden, treten stereoisomere
Formen auf. Diese Isomeren werden ebenfalls von der vorliegenden
Erfindung umfaßt.
Eine Gruppe von Verbindungen der Formel I umfaßt Verbindungen,
worin
m und n unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten,
R₁ für Carboxyl oder (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl steht,
R₂ für Wasserstoff oder (C₁-₁₂)Alkyl steht,
R₃ für Wasserstof, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl, (C₂-₂₂)Alkenylcarbonyl, (C₄-₂₂)Alkadienylcarbonyl, (C₆-₂₂)- Alkatrienylcarbonyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenylcarbonyl, (C₁-₁₂) Alkoxycarbonyl, oder für eine Gruppe der Formel II steht, worin
R₅ und R₅′ unabhängig voneinander (C₁-₂₂)Alkyl, (C₂-₂₂)Alkenyl, (C₄-₂₂)Alkadienyl, (C₆-₂₂)Alkatrienyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenyl, und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeutetn,
R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl; Phenyl(C₁-₈)alkoxy, Phenyl(C₁-₈)alkyl, oder durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl bedeutet,
Y für eine Gruppe a), b) oder c) steht, worin R₆ für (C₁-₆)- Alkyl oder R₇ für Wasserstoff oder (C₁-₆)Alkyl stehen, und ihre Salze.
R₁ für Carboxyl oder (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl steht,
R₂ für Wasserstoff oder (C₁-₁₂)Alkyl steht,
R₃ für Wasserstof, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl, (C₂-₂₂)Alkenylcarbonyl, (C₄-₂₂)Alkadienylcarbonyl, (C₆-₂₂)- Alkatrienylcarbonyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenylcarbonyl, (C₁-₁₂) Alkoxycarbonyl, oder für eine Gruppe der Formel II steht, worin
R₅ und R₅′ unabhängig voneinander (C₁-₂₂)Alkyl, (C₂-₂₂)Alkenyl, (C₄-₂₂)Alkadienyl, (C₆-₂₂)Alkatrienyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenyl, und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeutetn,
R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl; Phenyl(C₁-₈)alkoxy, Phenyl(C₁-₈)alkyl, oder durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl bedeutet,
Y für eine Gruppe a), b) oder c) steht, worin R₆ für (C₁-₆)- Alkyl oder R₇ für Wasserstoff oder (C₁-₆)Alkyl stehen, und ihre Salze.
Eine andere Gruppe von Verbindungen umfaßt Verbindungen der
Formel I, worin m und n unabhängig voneinander 1 oder 2, R₁
für Carboxyl, (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl, Benzoyl(C₁-₄)alkoxycarbonyl,
Phenyl(C₂-₄)alkenyloxycarbonyl oder Carbamoyl, R₂ Wasserstoff,
R₃ Wasserstoff oder (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl, R Wasserstoff,
(C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl; durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, Amino oder
Phenyl substituiertes Phenyl bedeuten, und Y für eine Gruppe a), b),
c) oder d) steht, worin R₆ (C₁-₆)Alkyl und R₇ Wasserstoff oder
(C₁-₆)Alkyl bedeuten, und ihre Salze.
In der Formel I sind nachfolgende Bedeutungen sowie ihre Kombinationen
bevorzugt:
m ist 1.
n ist 1.
R₁ ist Carboxyl oder (C₁-₄)Alkoxycarbonyl.
R₂ ist Wasserstoff,
R₃ ist Wasserstoff oder (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl.
R ist (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl oder durch Halogen, (C₁-₄)Alkyl oder Phenyl substituiertes Phenyl.
Y ist Gruppe a) oder Gruppe b), worin R₆ für (C₁-₄)Alkyl steht oder Gruppe c), worin R₇ für (C₁-₄)Alkyl steht, insbesondere Gruppe a).
n ist 1.
R₁ ist Carboxyl oder (C₁-₄)Alkoxycarbonyl.
R₂ ist Wasserstoff,
R₃ ist Wasserstoff oder (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl.
R ist (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl oder durch Halogen, (C₁-₄)Alkyl oder Phenyl substituiertes Phenyl.
Y ist Gruppe a) oder Gruppe b), worin R₆ für (C₁-₄)Alkyl steht oder Gruppe c), worin R₇ für (C₁-₄)Alkyl steht, insbesondere Gruppe a).
Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere Chlor.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I stellen Verbindungen
der Formel Ia
dar, worin R₁′ für Carboxyl, ( C₁-₄)Alkoxycarbonyl, Benzoyl (C₁-₄)-
alkoxycarbonyl, Phenyl(C₂-₄)alkenyloxycarbonyl oder Carbamoyl,
R₂′ für Wasserstoff, R₃′ für Wasserstoff oder (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl,
R′ für (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl oder durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl,
Amino oder Phenyl substituiertes Phenyl, Y′′ für eine Gruppe a),
b) oder c), worin R₆ für (C₁-₆)Alkyl und R₇ für Wasserstoff oder
(C₁-₆)Alkyl stehen, und ihre Salze.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer
erfindungsgemäßen Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man ein geschütztes Glycinderivat mit einem entsprechenden
1-Alkyl-3-alkylbenzol, in welchem eine Alkylgruppe eine Phorphoroxosäureester-
Gruppe, worin Phosphor direkt an den Alkylrest gebunden
ist, trägt, und die andere Alkylgruppe eine abspaltbare
Gruppe trägt, unter basischen Bedingungen umsetzt, und die erhaltene
Verbindung hydrolysiert, und wenn erwünscht, eine erhaltene
Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung umwandelt,
und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung
in ein Salz, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat
in die optischen Antipoden auftrennt.
Insbesondere kann eine Verbindung der Formel I hergestellt werden,
indem man eine Verbindung der Forml VI
worin R₈ für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl, R₉ für ein gegegenenfalls
durch Chlor, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenyl und W
für -CN oder -COOR₁₀ stehen, worin R₁₀ ein esterbildendes Radikal
bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VII,
worin m, n und R obige Bedeutung besitzen, U eine abspaltbare
Gruppe bedeutet und Y′ für eine Gruppe b) oder c) steht, unter
basischen Bedingungen umsetzt und die erhaltene Verbindung hydrolysiert,
und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel
I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder,
wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz,
und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat in die optischen
Antipoden auftrennt.
Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Geeignete geschützte Glycinderivate sind Schiff-Basen, die von
einem Glycinester oder Glycinnitril, insbesondere eine Verbindung
der Formel VI, stammen. R₁₀ ist z. B. Alkyl oder Phenylalkyl. Vorzugsweise
bedeuten R₈ und R₉ jeweils Phenyl. Die Umsetzung des
geschützten Glycinderivates, insbesondere einer Verbindung der
Formel VI mit einem 1-Alkyl-3-alkylbenzol, in welchem ein Alkylrest
eine Phosphoroxosäureester-Gruppe, worin Phosphor direkt an
den Alkylrest gebunden ist, trägt, und die andere Alkylgruppe eine
abspaltbare Gruppe trägt, insbesondere einer Verbindung der Formel
VII, worin die abspaltbare Gruppe U für z. B. Halogen, insbesondere
Brom, Methylsulfonyloxy oder p-Methylphenylsulfonyloxy steht, kann
beispielsweise in einem basischen Zweiphasen-System, z. B. in einem
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
und festem oder wäßrigem Natriumhydroxid unter Verwendung eines
Phasentransfer-Katalysators, z. B. Benzyltributylammoniumchlorid,
durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 0° und
Raumtemperatur. Wahlweise kann die Reaktion auch in einem wasserfreien
organischen Lösungsmittel, wie Toluol in Gegenwart von z. B.
Natriumäthoxid oder Natriummethoxid bei Temperaturen zwischen 40°
und 110°C durchgeführt werden. Die Umsetzung kann auch in einem
mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan
in Gegenwart von einer wässerigen Benzyltrimethylammoniumhydroxid-
Lösung bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die erhaltene
alkylierte Schiff-Base kann zu der entsprechenden α-Aminosäure
in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure.
In Verbindungen der Formel VI bedeutet W
zweckmäßigerweise -COOR₁₀, worin R₁₀ für Alkyl steht, wenn Verbindungen
der Formel I hergestellt werden sollen, worin R₁ für
eine veresterte Carboxylgruppe, z. B. Alkoxycarbonyl steht. Wird
die Hydrolyse der alkylierten Schiff-Base unter milden Reaktionsbedingungen
durchgeführt, z. B. mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
bei Raumtemperatur, dann wird lediglich die funktionelle Gruppe
am Iminostickstoff selektiv hydrolysiert, wobei man Verbindungen
der Formel I erhält, worin R₁ für eine veresterte Carboxylgruppe
und Y für eine Gruppe b) oder c) stehen. Wendet man konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur an, erhält man Verbindungen
der Formel I, worin R₁ für Carboxy und Y für die Gruppe
a) stehen.
Verbindungen der Formel VI, worin W für CN steht, werden zweckmäßigerweise
verwendet, wenn Verbindungen der Formel I hergestellt
werden sollen, worin R₁ für Carboxyl steht.
Verbindungen der Formel VI, worin W für COOR₁₀ steht, werden
zweckmäßigerweise verwendet, wenn Verbindungen der Formel I
hergestellt werden sollen, worin R₁ für Carbamoyl, Alkylcarbamoyl
oder Dialkylcarbamoyl steht. In diesem Fall wird vor der Hydrolyse
der alkylierten Schiff-Base eine Umwandlung des Carbonsäureesters
in das Amid durchgeführt, z. B. durch Umsetzung mit Ammoniak,
Mono- oder Dialkylamin, um zu Verbindungen der Formel I,
worin R₁ für Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl steht,
zu gelangen. Wahlweise können Verbindungen der Formel I, worin
R₁ für Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl steht,
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ für eine
veresterte Carboxylgruppe steht, mit Ammoniak, Monoalkyl- oder
Dialkylamin hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in andere erfindungsgemäße
Verbindungen in an sich bekannter Weise umgewandelt werden.
Beispielsweise können Substituenten in die α-Aminogruppe eingeführt
werden, Ester in die entsprechenden Säuren oder Säuren in Ester
umgewandelt werden.
Die Einführung von Substituenten in die Aminogruppe kann in an
sich bekannter Weise erfolgen. Beispielsweise kann die Alkylierung
der Aminogruppe mit Alkylhaliden oder Alkylsulfaten durchgeführt
werden. Falls nur eine Alkylgruppe eingeführt werden soll, wird die
Dialkylierung unter Anwendung von bekannten Methoden, z. B. N-Acylierung,
Alkylierung via das N-Acyl-Anion, Entfernung der Acylgruppe,
verhindert. Falls die zu alkylierende Verbindung eine freie
Carboxylgruppe (d. h. R₁ = COOH) besitzt, wird diese vorzugsweise
durch eine Schutzgruppe, z. B. Benzyl, blockiert, die durch selektive
Hydrogenolyse abgespalten werden kann. Die Acylierung der Aminogruppe
kann durch Umsetzen mit einer entsprechenden Säure oder
deren reaktionsfähigem Derivat erfolgen. Die Urethane können durch
Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester hergestellt werden.
Die Umwandlung eines Esters zu der entsprechenden Säure kann in an
sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrolyse, erfolgen. Unter Anwendung
selektiver Methoden können Verbindungen hergestellt werden,
worin entweder die Phosphonsäurediester oder der Carbonsäureester
in die entsprechende Säure umgewandelt wird.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, worin R₁ eine
veresterte Carboxylgruppe und Y eine Gruppe b) bedeuten, in
Verbindungen der Formel I, worin R₁ eine veresterte Carboxylgruppe
und Y die Gruppe a) bedeuten, durch Silylierung mit z. B. Bromtrimethylsilan
und nachfolgende milde Hydrolyse der erhaltenen
Phosphonsäure-bis-silylester umgewandelt werden. Durch Hydrolyse
unter milden Bedingungen von Verbindungen der Formel I, worin R₁
eine veresterte Carboxylgruppe und Y eine Gruppe b) oder c)
bedeuten, z. B. mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei erhöhter
Temperatur, z. B. 60-70°C, werden Verbindungen der Formel I erhalten,
worin R₁ für Carboxyl und Y für eine Gruppe b) oder c) stehen.
Die Veresterung kann unter Anwendung bekannter Methoden durchgeführt
werden. Falls ein Phosphonsäuremonoester [Y steht für Gruppe
d)] hergestellt werden soll, kann die Veresterung z. B. mit einem
Alkohol in Pyridin in Gegenwart von Trichloracetonitril bei etwa
100° erfolgen. Wenn in der zu veresternden Ausgangsverbindung die
Aminogruppe unsubstituiert oder durch eine carbonyl-freie Gruppe
monosubstituiert ist, wird diese zweckmäßigerweise durch eine
Amino-Schutzgruppe geschützt. Übliche Amino-Schutzgruppen, wie
Benzyloxycarbonyl oder tert.-Butyloxycarbonyl, können verwendet
werden. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann in an sich bekannter
Weise unter Verwendung bekannter Verfahren, z. B. durch Reaktion
mit Trifluoressigsäure, erfolgen. Die Benzyloxycarbonylgruppe kann
auch durch Hydrolyse entfernt werden.
Die Umwandlung einer Carbonsäure in ihren Ester kann unter Anwendung
bekannter Methoden erfolgen.
Die Bildung von Salzen, falls die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine zur Salzbildung fähige Gruppe besitzt, kann in an
sich bekannter Weise erfolgen.
Die Racemate können in an sich bekannter Weise in optisch aktive
Antipoden gespalten werden, beispielsweise durch z. B. Trennung
ihrer diastereoisomeren Salze der basischen Endprodukte mit optisch
aktiven Säuren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der d- und
l-Tartrate, d- und l-di-O,O′-Toluyltartrate oder d- und l-Campfersulfonate.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel
VI können hergestellt werden, indem man z. B. eine Verbindung der
Formel VIII,
H₂N -CH₂ -W (VIII)
worin W obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel IX
worin R₈ und R₉ obige Bedeutung besitzen, kondensiert.
Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden, indem
man eine Verbindung der Formel X,
worin m, n, R und U obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der
Formel XI
P(OR₆)₃ (XI)
oder XII
worin R₆ und R₇ obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen für die obengenannten
Verfahren nicht beschrieben wird, sind diese analog zu
bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch pharmakologische
Wirkungen aus und sind daher als Heilmittel verwendbar.
Insbesondere wirken sie auf das zentrale Nervensystem, wie aus
Standardtests hervorgeht. Beispielsweise hemmen die Verbindungen
die Lokomotion bei Mäusen. In diesem Test wird Gruppen zu je 3
männlichen Mäusen (18-24 g, OF-1, Sandoz Basel) Versuchssubstanz
in Dosen von 3,2, 10, 32, 100 und 320 mg i. p. verabreicht. 1
Stunde nach der Verabreichung der Testsubstanz wurden die Mäuse
individuell beobachtet und deren Lokomotion mit der Kontrolle
verglichen. Die Lokomotion wurde entweder als unverändert, deutlich
stärker oder schwächer, sehr viel stärker oder schwächer,
oder als vollständig gehemmt bewertet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine antikonvulsive
Wirkung wie aus Standardtests hervorgeht. In einem Test
hemmen die Verbindungen die durch Elektroschock-induzierten
Krämpfe in der Maus [vgl. E. Swinyard, J. Am. Pharm. Scient.
Ed. 38, 201 (1949) und J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, 319 (152)].
In diesem Test wird Gruppen zu je 3 Mäusen (18-26 g, OF-1,
Sandoz Basel) Versuchssubstanz in Dosen zwischen 3,2 und 100 mg/kg
i. p. verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung der Testsubstanz
wird ein 50 mA, 200 ms langer Schock mittels Corneal-Elektroden,
die mit Elektrolytgel bestrichen sind, verabreicht. Dieser supramaximale
Schock erzeugt tonische Extensionskrämpfe an allen
Extremitäten. Die Hemmung der Extension an den hinteren Extremitäten
wird als Schutzwirkung angenommen. Die ED min -Werte werden
nach Verabreichung von verschiedenen Dosen bestimmt.
In einem zweiten Test hemmen die Verbindungen die durch N-Methyl-
D-asparaginsäure (NMDA) induzierten Krämpfe in der Maus. In diesem
Test wird die Testsubstanz Gruppen von 6 weiblichen Mäusen (18-26 g,
OF-1, Sandoz Basel) in Dosen von 0,1-100 mg/kg i. p. verabreicht.
30 Minuten später erhalten die Mäuse 400 mg/kg NMDA s. c. in den
Nacken verabreicht und werden 30 Minuten lang beobachtet. Die
Latenzen bis zum Auftreten von ersten Zeichen von Krämpfen, der
ersten tonischen Krämpfe und des Eintritts des Todes werden aufgezeichnet.
Die Bedeutung von Unterschieden wird mit Hilfe des Mann-
Whitney U-Tests (S. Siegel, Nonparametric Statistics, McGraw-Hill,
New York 1956) bewertet. Nach Untersuchung von verschiedenen Dosen
wird die Schwellendosis bestimmt. Die Schwellendosis ist die kleinste
Dosis, bei der eine signifikante Hemmung der konvulsiven Symptome
stattfindet
Aufgrund ihrer antikonvulsiven Wirkung sind die Verbindungen zur
Behandlung von Epilepsie angezeigt. Die für diese Anwendung geeignete
Tagesdosis beträgt etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise
verabreicht in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2- bis 4mal
täglich oder in Retardform.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen interagieren mit Systemen von
exzitatorischen Aminosäuren, insbesondere sind sie kompetitive
Antagonisten von NMDA (N-Methyl-D-asparaginsäure) Rezeptoren,
wie dies aus der Hemmung von NMDA-induzierten Depolarisationen
am isolierten Amphibien-Rückenmark hervorgeht. [P. L. Herrling,
Neuroscience 14 (1985) 417-426]. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
zeigen diese Wirkung im Konzentrationsbereich von etwa 100 nM/l
bis etwa 300 µM/l.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls selektiv, da
sie Quisqualat-induzierte Depolarisationen nicht signifikant beeinflussen,
wenn in dem obigen Test NMDA durch Quisqualinsäure ersetzt
wird.
Aufgrund ihres NMDA-Receptor Antagonismus sind die Verbindungen
zur Behandlung von i) Erkrankungen, die durch eine übermäßige
GH-Sekretion verursacht sind oder damit zusammenhängen, z. B. zur
Behandlung von Diabetes mellitus, Angiophatie, Akromegalie und
ii) Erkrankungen, die durch eine übermäßige LH-Sekretion verursacht
sind oder damit zusammenhängen, z. B. zur Behandlung der
Prostata-Hypertrophie oder des Menopause-Syndroms, geeignet.
Die für diese Anwendungen geeigneten Tagesdosen betragen etwa
1 bis 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen
zwischen 0,25 und etwa 400 mg 2- bis 4mal täglich oder in
Retardform.
Aufgrund ihres NMDA-Rezeptor Antagonismus sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen ferner zur Behandlung von Angstzuständen, Schrizophrenie,
Depression oder von ZNS-degenerativen Krankheiten, wie Huntingtons′s,
Alzheimer′s oder Parkinson′s Krankheit, angezeigt. Geeignete Tagesdosen
betragen etwa 25 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht
in Teilmengen zwischen etwa 6 und etwa 400 mg 2- bis 4mal
täglich oder in Retardform.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schützen ferner gegen Hypoxie-
induzierte Degeneration von Hippocampus Neuronen der Ratte in
vitro in Konzentrationen zwischen 1 µM und 3 mM [Methode von
S. Rothman, J. Neurosci. 4, 19884-1891 (1984)]. Die Verbindungen
sind daher zur Behandlung von zerebralen hypoxisch/ischaemischen
Zuständen, z. B. bei Schlaganfall geeignet. Geeignete Tagesdosen
für diese Anwendung betragen etwa 10 bis etwa 800 mg, zweckmäßigerweise
verabreicht in Teilmengen zwischen 2 und etwa 400 mg 2-
bis 4mal täglich oder in Retardform.
Ferner hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen den durch
sozialen Streß induzierten Plasma-Corticosteron-Anstieg in Mäusen.
Dies kann im folgenden Test gezeigt werden:
Einen Tag vor dem Versuch werden Gruppen von 5 männlichen Mäusen
(40-50 g, OF-1, Sandoz Basel) in einen durchsichtigen Makrolon-
Käfig Typ 3, der durch ein Gitter in 2 Hälften geteilt ist, gebracht.
Am nächsten Tag wird jeder Maus 0,3-30 mg/kg p. o. der erfindungsgemäßen
Verbindung verabreicht. Zwei Stunden später wird eine
isolierte männliche Maus in die leere Hälfte des Käfigs für 15
Minuten reingesetzt und zwei trainierte Beobachter zeichnen die
Verhaltensweisen der Mäuse z. B. "dig", "push-dig" und "rattle"
auf.
Den Mäusen wird Blutplasma entnommen und die Corticosteron-Konzentration
unter Anwendung einer modifizierten Methode von B. E.
Pearson-Murphy, J. Clin. Endocrinology 27 (1967) 973-990 bestimmt.
Die Prozedur wird mit einer Kontrollgruppe von 5 Mäusen, die
lediglich ein Lösungsmittel bekommen haben, wiederholt.
Aufgrund ihrer Fähigkeit, den Plasma-Corticosteron-Anstieg zu
hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung
von psychiatrischen Störungen, die mit Streß verbunden sind,
geeignet, z. B. wo die Behandlung von sozialen Rückzugserscheinungen,
wie sie in vielen psychiatrischen Erkrankungen, z. B. Schizophrenie,
Depression, Angstzuständen oder in affektiven Störungen, z. B.
Anpassungsstörungen mit sozialem Rückzug oder Angstzuständen oder
anderen mit Streß verbundenen Erkrankungen erwünscht ist.
Die für diese Anwendung geeigneten Tagesdosen betragen etwa 1 bis
etwa 800 mg, zweckmäßigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen
etwa 0,25 und etwa 400 mg 2- bis 4mal täglich oder in Retardform.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise,
insbesondere enteral, speziell oral z. B. in Form von Tabletten oder
Kapseln, oder parenteral z. B. in Form von injizierbaren Lösungen
oder Suspensionen, verabreicht werden.
α-Amino-3-(5-phosphonomethyl-[1,1′-biphenyl]-3-yl)propancarbonsäure
ist die bevorzugte Verbindung für die Behandlung von psychiatrischen
Störungen, die mit Streß verbunden sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder in
Form von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen verabreicht
werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien
Basen oder freien Säuren. Gegenstand der Erfindung ist weiter
eine pharmazeutische Zubereitung, die eine erfindungsgemäße Verbindung
als solche oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes zusammen mit einem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmittel
enthält. Solche Zubereitungen können in an sich bekannter
Weise formuliert werden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-
Celsius angegeben und sind unkorrigiert. Die [α]- und [α]-
Werte sind ebenfalls unkorrigiert.
Zu einem Gemisch von 3,7 g des Ketimins von Glycinnitril und
Benzophenon, 350 mg Benzyltributylammoniumchlorid, 1,6 g NaOH,
3,2 ml Wasser und 32 ml Toluol werden bei 0° unter Rühren 4,9 g
[3-Brommethyl-5-(4′-chlorphenyl)phenyl]methyl-phosphonsäurediethyles-ter
während 90 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur
24 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch mit Wasser verdünnt
und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden mit
Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand
wird über 200 g Kieselgel (230-400 mesh) mit CH₂Cl₂/
Ethylacetat (3 : 1) als Eluens chromatographiert. Die das Hauptprodukt
enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wird mit 30 ml 7N HCl 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Das Gemisch wird mit Toluol/Ether (1 : 1) extrahiert. Die wässerigen
Phasen werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Tetrahydrofuran/
Wasser gelöst, mit Propylenoxid versetzt und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in warmem Methanol verrührt, wobei man die Titelverbindung,
Smp. 282-285°C (Zers.) erhält.
Das als Ausgangsverbindung verwendete [3-Brommethyl-5-(4′-chlorphenyl)
phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester kann folgendermaßen hergestellt
werden:
Ein Gemisch von 5,9 g 3,5-bis-Brommethyl-[4′-chlor-1.1′-biphenyl],
3,3 ml Triethylphosphit und 60 ml Xylol wird unter Rühren während
90 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft,
der Rückstand wird über 120 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Ethylacetat
als Eluens chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen
werden im Vakuum eingedampft, wobei man [3-Brommethyl-5-(4′-chlorphenyl)-
phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester als gelbes Öl erhält.
Analog Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung, Smp. 271-275° (Zers.).
Zu einem Gemisch von 3,7 g des Ketimins von Glycinnitril und Benzophenon,
350 mg Benzyltributylammoniumchlorid, 1,6 g NaOH, 3,2 ml
Wasser und 32 ml Toluol werden bei 0° unter Rühren während 90 Minuten
4,5 g [(3-Brommethyl-5-phenyl)phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester
zugetropft. Rühren wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und
mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen,
getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird über
500 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Ethylacetat als Eluens chromatographiert.
Die Fraktionen mit dem Hauptprodukt werden im Vakuum
eingedampft, der Rückstand mit 30 ml 7N HCl während 12 Stunden zum
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Toluol/Ether (1 : 1)
extrahiert. Die wässerigen Phasen werden im Vakuum eingedampft,
der Rückstand in Tetrahydrofuran/Wasser gelöst, mit Propylenoxid
versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in warmem
Methanol verrührt, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 260-263°
(Zers.) erhält.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 11,2 g 3,5-bis-Brommethyl-[1.1′-biphenyl], 6,5 ml Triethylphosphit und 110 ml Xylol wird 90 Minuten unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand über 400 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Ethylacetat als Eluens chromatographiert. Die Fraktionen mit dem Hauptprodukt werden im Vakuum eingedampft, wobei man [(3-Brommethyl-5-phenyl) phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester als gelbes Öl erhält.
Ein Gemisch von 11,2 g 3,5-bis-Brommethyl-[1.1′-biphenyl], 6,5 ml Triethylphosphit und 110 ml Xylol wird 90 Minuten unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand über 400 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Ethylacetat als Eluens chromatographiert. Die Fraktionen mit dem Hauptprodukt werden im Vakuum eingedampft, wobei man [(3-Brommethyl-5-phenyl) phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester als gelbes Öl erhält.
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung von (3-Brommethyl-5-octyloxyphenyl)
methyl-phosphonsäurediethylester als Ausgangsverbindung
erhält man die Titelverbindung, Smp. 243-246° (Zers.).
Zu einem Gemisch von 5,0 g des Ketimins von Glycinethylester und
Benzophenon, 6,7 g [(3-Brommethyl-5-phenyl)phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester,
0,3 g KJ und 150 ml Dioxan werden unter Rühren
bei 10° 7,1 ml wäßriges Benzyltrimethylammoniumhydroxid (40%)
während 30 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄)
und eingedampft. Der Rückstand wird bei Raumtemperatur mit 50 ml
1N HCl und 50 ml Ether 2 Stunden gerührt. Die wäßrige Phase wird
abgetrennt, mit NaHCO₃ alkalisch gestellt und mit CH₂Cl₂ extrahiert.
Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wobei
man die Titelverbindung als gelbes Öl erhält. Smp. des Hydrochlorids
140-142° (kristallisiert aus Ethanol/Diethylether).
5,5 g der Base des Beispiels 5 werden in 100 ml abs. CH₂Cl₂ gelöst
und mit 16,5 ml Brommethylsilan versetzt. Das Gemisch wird 24
Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, danach zur Trockne eingedampft,
der Rückstand in 150 ml H₂O/Tetrahydrofuran (1 : 1) gelöst und
mit Propylenoxid versetzt, wobei die Titelverbindung kristallisiert,
Smp. 290-293° (Zers.).
Zu einem Gemisch von 5,0 g des Ketimins von Glycinethylester und
Benzophenon, 8,0 g Diethyl [3-brommethyl-5-(4′-chlorphenyl)phenyl]-
methylphosphonat, 0,3 g KJ und 150 ml Dioxan werden unter Rühren
bei 10° 7,8 ml wäßriges Benzyltrimethylammoniumhydroxid (40%)
während 30 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
(Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml CH₃OH aufgenommen
und bei 10° wird NH₃-Gas eingeleitet. Das Gemisch wird bei
Raumtemperatur 66 Stunden gerührt und eingedampft. Der Rückstand
wird bei Raumtemperatur mit 70 ml 1N HCl und 70 ml Tetrahydrofuran
1½ Stunden gerührt, danach wird Tetrahydrofuran verdampft und der
Rückstand mit Toluol/Diethylether (1 : 1) extrahiert. Die wäßrige
Phase wird abgetrennt, mit Na₂CO₃ alkalisch gestellt und mit CH₂Cl₂
extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft,
wobei man die Titelverbindung als Schaum erhält.
¹H-NMR (360 MHz,CDCl₃) : δ1.25 (t,J=6,6H), 1.6 (br.s,2H), 2.9 (m,1H), 3.1 (m,1H), 3.2 (d,J=24,2H), 3.7 (m,1H), 4.0 (m,4H), 6.6 (br.s,2H), 7.1-7.6 (7H).
¹H-NMR (360 MHz,CDCl₃) : δ1.25 (t,J=6,6H), 1.6 (br.s,2H), 2.9 (m,1H), 3.1 (m,1H), 3.2 (d,J=24,2H), 3.7 (m,1H), 4.0 (m,4H), 6.6 (br.s,2H), 7.1-7.6 (7H).
4,2 g der Verbindung des Beispiels 7 werden in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst
und mit 17,7 ml Bromtrimethylsilan versetzt. Das Gemisch wird 48
Stunden gerührt. Danach wird eingedampft, der Rückstand in CH₃OH
aufgenommen und eingedampft. Dieser Vorgang wird 3mal wiederholt.
Der Rückstand wird aus CH₃OH/Ethylacetat (1 : 1) kristallisiert,
wobei man die Titelverbindung, Smp. 278-280° (Zers.) erhält.
Zu einem Gemisch von 335 mg (±)-α-Amino-3-(5-phosphonomethyl-[1.1′-
biphenyl]-3-yl)propionsäure in 30 ml Dimethylformamid und 0,76 ml
N-Ethyldiisopropylamin werden unter Stickstoff bei Raumtemperatur
während 10 Minuten 0,4 ml Palmitinsäurechlorid zugetropft. Das
Gemisch wird bei Raumtemperatur 26 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum verdampft, der ölige Rückstand in Wasser aufgenommen,
mit 2N HCl bis pH 1 sauer gestellt und mit Diethylether extrahiert.
Der Extrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether/
Petroleumether umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung
Smp. 130-140° erhält.
MS(FAB): 574 (MH⁺).
MS(FAB): 574 (MH⁺).
Analog Beispiel 5 und unter Verwendung des Ketimins von Glycinmethylester
und Benzophenon sowie [3-Brommethyl-5-(4′-chlorphenyl)
phenyl]methyl-phosphonsäurediethylester als Ausgangsverbindung erhält
man die Titelverbindung als Öl, DC in CH₂Cl₂/CH₃OH (9 : 1) Rf = 0,46.
Analog Beispiel 6 erhält man die Titelverbindung, Smp. 300-305°
(Zers.).
4,6 g (±)-α-Amino-3-(4′-chlor-5-(diethoxyphosphinyl)methyl-[1.1′-
biphenyl]-3-yl)propionsäureethylester, 1 Äquivalent 1N Natriumhydroxid
und 4 Volumenteile Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur
etwa 15 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wird im
Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Toluol/Diethylether (1 : 1)
extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf ein pH 5 gebracht, wobei
die Titelverbindung kristallisiert, Smp. 195-205° (Zers.).
Zu 1,28 g der Verbindung der Stufe a) und 2,2 ml tert. Butanol
werden unter Rühren 3,3 ml 1N wäßrige NaOH-Lösung gegeben.
Das Gemisch wird gerührt, bis eine klare Lösung entsteht und
dann tropfenweise mit 0,65 g Di-tert.butylcarbonat versetzt. Das
Gemisch wird 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in
einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 0,45 g
KHSO₄ in 3 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3mal mit CH₂Cl₂
extrahiert und die vereinten Extrakte zur Trockne eingedampft,
wobei man die Titelverbindung als weißen Schaum erhält, der aus
Diethylether umkristallisiert einen Smp. von 110-114° hat.
Zu einer Lösung von 1,05 g der Verbindung der Stufe b) in 5 ml
Dimethylformamid gibt man 362 mg Tetramethylammoniumhydroxid-Pentahydrat.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1½ Stunden gerührt
und dann mit 394 mg Cinnamylbromid versetzt. Das Gemisch wird
bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt, danach mit Eis/Wasser
(etwa 50 ml) verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte
werden mit 10 ml wäßriger 1N KHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet
(Na₂SO₄) und eingedampft, wobei man die Titelverbindung als Öl
erhält.
5,5 g der Verbindung der Stufe c) und 50 ml wäßrige Trifluoressigsäure
(70%) werden bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt.
Zu dem Gemisch wird CH₂Cl₂ gegeben und wäßrige KHCO₃-Lösung
zugetropft. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft.
Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, filtriert
und zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung als Öl
erhält.
¹H-NMR (80MHz, CDCl₃) : δ 1.3 (m,6H), 1.8 (br,s,2H), 2.9 (m,1H), 3.1 (m,1H), 3.1 (d,J=22,2H), 3.8 (m,1H), 4.0 (m,4H), 4.8 (d,J=6,2H), 6.3 (m,1H), 6.7 (d,J=15,1H), 7.0-7.6 (sh.12H).
¹H-NMR (80MHz, CDCl₃) : δ 1.3 (m,6H), 1.8 (br,s,2H), 2.9 (m,1H), 3.1 (m,1H), 3.1 (d,J=22,2H), 3.8 (m,1H), 4.0 (m,4H), 4.8 (d,J=6,2H), 6.3 (m,1H), 6.7 (d,J=15,1H), 7.0-7.6 (sh.12H).
Analog Beispiel 6 erhält man die Titelverbindung vom Smp. 253-255°.
Analog erhält man folgende Verbindungen (Racemate):
Eine Lösung von 29,9 g (±)-α-Amino-3-(5-(diethoxyphosphinyl)methyl-
[1.1′-biphenyl]-3-yl)propionsäureethylester in Ether und eine Lösung
von 27,6 g (+)-di-O,O′-p-Toluyl-D-weinsäure in Ether werden vermischt,
wobei die Rohsalze ausfallen. Die Salze werden abfiltriert und
aus Ethanol/t.-Butylmethylether (1 : 4) kristallisiert. Die erhaltenen
Kristalle werden aus Isopropanol/tert.-Butylmethylether (1 : 8) dreimal
umkristallisiert, wobei man das reine (+)-di-O,O′-p-Toluyl-D-
tartrat des (+)-α-Amino-3-(5-(diethoxyphosphinyl)methyl-[1.1′-biphenyl]-
3-yl)propionsäureethylesters, Smp. 155-158° [α] = +88,6°
(c = 1 in C₂H₅OH/1N HCl 2 : 1) erhält.
Das erhaltene Salz wird mit gesättigter wäßriger KHCO₃-Lösung versetzt
und mit CH₂Cl₂ extrahiert, wobei man (+)-α-Amino-3-(5-(diethoxyphosphinyl)
methyl-[1.1′-biphenyl]-3-yl)propionsäureethylester als
Öl erhält. Smp. des Hydrochlorids 150-152° (Zers.) kristallisiert
aus Ethanol/Diethylether. [α] = +17,7° (c = 1 in 2N HCl).
Analog Beispiel 6 und unter Verwendung der Titelverbindung des
Beispiels 14 als Ausgangsverbindung, erhält man die Titelverbindung,
Smp. 280-285° (Zers.).
[α]Ka] = +31,0° (c = 1 in 1N HCl).
[α]Ka] = +31,0° (c = 1 in 1N HCl).
Die Verbindung des Beispiels 15 und 1N HCl werden 2 Stunden auf
60° erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand
in Tetrahydrofuran/Wasser gelöst und mit Propylenoxid versetzt,
wobei man die Titelverbindung erhält, Smp. 275-278° (Zers.).
[α]Ka] = +21,3° (c = 1 in 6N HCl).
[α]Ka] = +21,3° (c = 1 in 6N HCl).
Analog Beispiel 14 und unter Verwendung von (±)-α-Amino-3-(5-
(diethoxyphosphinyl)methyl-[1.1′-biphenyl]-3-yl)propionsäureethylest-er
und (-)-di-O,O′-p-Toluyl-L-weinsäure als Ausgangsverbindungen,
erhält man die Titelverbindung. Smp. des Hydrochlorids 150-152°
(Zers.),
[a] = -17,3 (c = 1 in 2N HCl).
[a] = -17,3 (c = 1 in 2N HCl).
Analog Beispiel 6 und unter Verwendung der Titelverbindung
des Beispiels 17 als Ausgangsverbindung, erhält man die Titelverbindung
vom Smp. 277-282° (Zers.),
[α] = -4,4° (c = 1 in 1N HCl), [α] = -28,1° (c = 1 in 1N HCl).
[α] = -4,4° (c = 1 in 1N HCl), [α] = -28,1° (c = 1 in 1N HCl).
Analog Beispiel 16 und unter Verwendung der Verbindung des
Beispiels 18 als Ausgangsverbindung erhält man die Titelverbindung,
Smp. 274-276° (Zers.).
[α] = 0,0 ± 0,5° (c = 1 in 6N HCl), [α] = -20,3° (c = 1 in 6N HCl).
[α] = 0,0 ± 0,5° (c = 1 in 6N HCl), [α] = -20,3° (c = 1 in 6N HCl).
Claims (8)
1. α-Amino-α-(3-alkylphenyl)alkyl-ethancarbonsäuren,
deren Ester oder Amide,worin die 3-Alkylgruppe durch eine Phosphoroxosäuregruppe
oder einen Ester davon substituiert ist, in
welcher Phosphor direkt an die Alkylgruppe gebunden ist, und
deren Salze.
2. Verbindungen der Formel I,
worinm und n unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten,
R₁ für Carboxyl, (C1-12)Alkoxycarbonyl, Benzoyl(C1-4)alkoxycarbonyl, Phenyl(C2-4)alkenyloxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkyl (C1-6)carbamoyl oder Dialkyl(C1-6)carbamoyl steht,
R₂ für Wasserstoff oder (C1-12)Alkyl bedeutet,
R₃ für Wasserstoff, (C1-12)Alkyl, (C1-18)Alkylcarbonyl, (C2-22)- Alkenylcarbonyl, (C4-22)Alkadienylcarbonyl, (C6-22)Alkatrienylcarbonyl, (C8-22)Alkatetraenylcarbonyl, (C1-12)Alkoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel II, steht, worin R₅ und R₅′ unabhängig voneinander (C1-22)Alkyl, (C2-22)Alkenyl, (C4-22)Alkadienyl, (C6-22)Alkatrienyl, (C8-22)- Alkatetraenyl undv voneinander 0 oder 1 bedeuten,
R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-12)Alkyl, (C1-12)Alkoxy, Phenyl(C1-8)alkoxy, Phenyl(C1-18)alkyl; durch Halogen, (C1-12)Alkyl, (C1-12)Alkoxy, Amino, (C1-12)Alkylcarbonylamino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes Phenyl steht,
Y eine Gruppe a), b), c) oder d) bedeutet, worinR₆ für (C1-6)Alkyl und
R₇ für Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl stehen,und deren Salze.
R₁ für Carboxyl, (C1-12)Alkoxycarbonyl, Benzoyl(C1-4)alkoxycarbonyl, Phenyl(C2-4)alkenyloxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkyl (C1-6)carbamoyl oder Dialkyl(C1-6)carbamoyl steht,
R₂ für Wasserstoff oder (C1-12)Alkyl bedeutet,
R₃ für Wasserstoff, (C1-12)Alkyl, (C1-18)Alkylcarbonyl, (C2-22)- Alkenylcarbonyl, (C4-22)Alkadienylcarbonyl, (C6-22)Alkatrienylcarbonyl, (C8-22)Alkatetraenylcarbonyl, (C1-12)Alkoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel II, steht, worin R₅ und R₅′ unabhängig voneinander (C1-22)Alkyl, (C2-22)Alkenyl, (C4-22)Alkadienyl, (C6-22)Alkatrienyl, (C8-22)- Alkatetraenyl undv voneinander 0 oder 1 bedeuten,
R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-12)Alkyl, (C1-12)Alkoxy, Phenyl(C1-8)alkoxy, Phenyl(C1-18)alkyl; durch Halogen, (C1-12)Alkyl, (C1-12)Alkoxy, Amino, (C1-12)Alkylcarbonylamino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes Phenyl steht,
Y eine Gruppe a), b), c) oder d) bedeutet, worinR₆ für (C1-6)Alkyl und
R₇ für Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl stehen,und deren Salze.
3. Verbindungen der Formel I, worin m und n unabhängig
voneinander 1 oder 2 bedeuten,
R₁ für Carboxyl oder (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl,
R₂ für Wasserstoff oder (C₁-₁₂)Alkyl stehen,
R₃ für Wasserstoff, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkylcarbonyl, (C₂-₂₂)- Alkenylcarbonyl, (C₄-₂₂)Alkadienylcarbonyl, (C₆-₂₂)Alkatrienylcarbonyl, (C₄-₂₂)Alkadienylcarbonyl, C₆-₂₂)Alkatrienylcarbonyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenylcarbonyl, (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel II steht, worin R₅ und R₅′ unabhängig voneinander (C₁-₂₂)Alkyl, (C₂-₂₂)Alkenyl, (C₄-₂₂)- Alkadienyl, (C₆-₂₂)Alkatrienyl, (C₈-₂₂)alkatetraenyl und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten,
R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl; Phenyl(C₁-₈)alkoxy, Phenyl(C₁-₈)alkyl oder durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl steht,
Y eine Gruppe der Formel a), b) oder c) bedeutet, worin R₆ für (C₁-₆)Alkyl und R₇ für Wasserstoff oder (C₁-₆)Alkyl stehen und ihre Salze.
R₂ für Wasserstoff oder (C₁-₁₂)Alkyl stehen,
R₃ für Wasserstoff, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkylcarbonyl, (C₂-₂₂)- Alkenylcarbonyl, (C₄-₂₂)Alkadienylcarbonyl, (C₆-₂₂)Alkatrienylcarbonyl, (C₄-₂₂)Alkadienylcarbonyl, C₆-₂₂)Alkatrienylcarbonyl, (C₈-₂₂)Alkatetraenylcarbonyl, (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel II steht, worin R₅ und R₅′ unabhängig voneinander (C₁-₂₂)Alkyl, (C₂-₂₂)Alkenyl, (C₄-₂₂)- Alkadienyl, (C₆-₂₂)Alkatrienyl, (C₈-₂₂)alkatetraenyl und v unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten,
R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl; Phenyl(C₁-₈)alkoxy, Phenyl(C₁-₈)alkyl oder durch Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, (C₁-₁₂)Alkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl steht,
Y eine Gruppe der Formel a), b) oder c) bedeutet, worin R₆ für (C₁-₆)Alkyl und R₇ für Wasserstoff oder (C₁-₆)Alkyl stehen und ihre Salze.
4. Verbindungen der Formel I, worin m und n unabhängig
voneinander 1 oder 2 bedeuten, R₁ für Carboxyl, (C₁-₁₂)Alkoxycarbonyl,
Benzoyl(C₁-₄)alkoxycarbonyl, Phenyl(C₂-₄)alkenyloxycarbonyl oder
Carbamoyl, R₂ für Wasserstoff, R₃ für Wasserstoff oder (C₁-₁₈)Alkylcarbonyl,
R für Wasserstoff, (C₁-₁₂)Alkoxy, Phenyl oder durch
Halogen, (C₁-₁₂)Alkyl, Amino oder Phenyl substituiertes Phenyl
stehen, Y eine Gruppe der Formel a), b), c) oder d) bedeutet,
worin R₆ für (C₁-₆)Alkyl und R₇ für Wasserstoff oder (C₁-₆)Alkyl
stehen, und ihre Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein geschütztes Glycinderivat
mit einem entsprechenden 1-Alkyl-3-alkylbenzol, in welchem
eine Alkylgruppe eine Phosphoroxosäureester-Gruppe, worin Phosphor
direkt an den Alkylrest gebunden ist, trägt und die andere Alkylgruppe
eine abspaltbare Gruppe trägt, unter basischen Bedingungen
umsetzt und die erhaltene Verbindung hydrolisiert, und wenn erwünscht,
eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der
Erfindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie
Verbindung in ein Salz, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes
Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der Formel VI
worin R₈ für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl steht, R₉ für ein
gegebenenfalls durch Chlor, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenyl
und W für -CN oder -COOR₁₀ stehen, worin R₁₀ ein esterbildendes
Radikal bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VII,
worin m, n und R obige Bedeutung besitzen, U eine abspaltbare
Gruppe bedeutet und Y′ für eine Gruppe b) oder c) steht, unter
basischen Bedingungen umsetzt und die erhaltene Verbindung hydrolysiert,
und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I
in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn
erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz, und/oder,
wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden
auftrennt.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Verwendung
als Arzneimittel.
8. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur
Behandlung von Epilepsie; Erkrankungen, die durch übermäßige
GH- oder LH-Sekretion verursacht sind oder damit zusammenhängen;
Schizophrenie, Angstzustände, Depression, ZNS-degenerative Krankheiten,
zerebralen hypoxisch/ischaemischen Zuständen, sowie zur
Behandlung von psychiatrischen Störungen, die mit Streß verbunden
sind.
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|---|---|---|---|
| GB868625941A GB8625941D0 (en) | 1986-10-30 | 1986-10-30 | Substituted alpha-amino acids |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| DE3736016A Expired - Fee Related DE3736016C2 (de) | 1986-10-30 | 1987-10-23 | Substituierte alpha-Aminosäuren, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
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