FI87222B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade -aminosyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade -aminosyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI87222B FI87222B FI874761A FI874761A FI87222B FI 87222 B FI87222 B FI 87222B FI 874761 A FI874761 A FI 874761A FI 874761 A FI874761 A FI 874761A FI 87222 B FI87222 B FI 87222B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- group
- formula
- amino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- -1 5-Phosphonomethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QJMJDDSGCDBFNM-UHFFFAOYSA-N (3-phenylphenyl)methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 QJMJDDSGCDBFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 3
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZVRUVQGZLHBPEW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-(4-chlorophenyl)-5-(phosphonomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC(CP(O)(O)=O)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ZVRUVQGZLHBPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDDAIYKMFKPXJK-UHFFFAOYSA-N CCOP(=O)(C1=CC(=C(C(=C1)C2=CC=C(C=C2)Cl)C)CC(C(=O)O)N)OCC Chemical compound CCOP(=O)(C1=CC(=C(C(=C1)C2=CC=C(C=C2)Cl)C)CC(C(=O)O)N)OCC DDDAIYKMFKPXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PUTASEJJBOEPJM-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(bromomethyl)-5-(4-chlorophenyl)benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC(CBr)=CC(CBr)=C1 PUTASEJJBOEPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRFRZGPUEFWVJH-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-(diethoxyphosphorylmethyl)-5-octoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC(CBr)=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=C1 SRFRZGPUEFWVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWZLNIYFFMRJD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-phenyl-5-(phosphonomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC(CP(O)(O)=O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 DSWZLNIYFFMRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJYDGSCFESFNQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-chlorophenyl)-5-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC(CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 GJYDGSCFESFNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYMOWLEGDOCHF-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(C)(C=1C(=C(C=CC1)C1=CC=CC=C1)C)P(=O)(OCC)OCC)=O Chemical compound C(C)OC(C(C)(C=1C(=C(C=CC1)C1=CC=CC=C1)C)P(=O)(OCC)OCC)=O DDYMOWLEGDOCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBMRYVJHQAM-UHFFFAOYSA-N [SiH3]OP(=O)O[SiH3] Chemical compound [SiH3]OP(=O)O[SiH3] CXHHBMRYVJHQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- MUVZCCOSUPTEHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-[3-(diethoxyphosphorylmethyl)-5-phenylphenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 MUVZCCOSUPTEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WONSPJCXFZBYKC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[3-(4-chlorophenyl)-5-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 WONSPJCXFZBYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004037 social stress Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;hydroxide;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[OH-].C[N+](C)(C)C MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
87222
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen a-aminohappojen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää a-amino-a-(3-alkyylifenyy-5 li)alkyylietikkahappojen, estereiden tai amidien valmistamiseksi, joissa 3-alkyyliosassa on fosforihappihapporyh-mä tai sen esteri, jonka fosfori on suoraan kiinnittynyt alkyyliosaan, sekä niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan yh-10 disteitä, joilla kaava I
^’> (CH2’n'Y / 15 R3 jossa m ja n ovat toisistaan riippumatta 1 tai 2, R3 on karboksyyli, (C1_12 )alkoksikarbonyyli, bentso-20 yyli( Cj.4 )alkoksikarbonyyli, fenyyli (C2_4 )alkenyylioksikarbo- nyyli, karbamoyyli, monoalkyyli()karbamoyyli tai dial-kyyli (C1.6) karbamoyyli, R2 on vety tai (C1.12)alkyyli, R3 on vety, (C1.12)alkyyli, (C1.ie)alkyylikarbonyyli, 25 tai (C,_12 )alkoksikarbonyyli, R on vety, halogeeni, hydroksi, (Cj_12 )alkyyli, (Cj_12)-alkoksi, fenyyli, fenyyli(C1.8)alkoksi, fenyyli (Cj.gJalkyyli tai halogeenilla, (C1.12)alkyylilla, (C^u)alkoksilla, ami- nolla, (03_12 )alkyylikarbonyyliaminolla, hydroksilla tai fe-30 nyylillä substituoitu fenyyli, Y on jokin ryhmistä (a), (b), (c) tai (d) |« j/0R6 j-0R6
35 N0H X0Rs X0-ci^Ry ^OH
(a) (b) <c) <d) 87222 2 joissa R6 on (C^Jalkyyli ja R7 on vety tai (C^Jalkyyli, tai niiden suoloja.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat toisaal ta sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden metalli- tai ammoniumsuoloja, joissa on vapaa karboksyyli- tai fosfori-happihapporyhmä, edullisesti alkali- tai maa-alkalimetal-lisuoloja, esim. natrium-, kalium- tai magnesiumsuoloja ja 10 ammoniumsuoloja, jotka ovat ammoniakin tai orgaanisten amiinien johdannaisia. Toisaalta silloin kun emäksinen typpiatomi on läsnä, kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kuten vetykloridi-, vetybromidi- tai maleii-15 nihapon kanssa.
Huomataan, että kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät kiraalikeskuksen hiiliatomissa, johon on liittynyt aminoryhmä, ja ne voivat siksi esiintyä raseemisessa ja optisesti aktiivisessa muodossa. On syytä ottaa huomioon, 20 että keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin kuuluvat sekä raseeminen että mikä tahansa optisesti aktiivinen muoto. Silloin kun alkenyyliryhmiä on läsnä, esiintyy stereoi somer iaa. Nämä isomeerit kuuluvat myös *...* keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin.
25 Yhdessä ryhmässä kaavan I mukaisia yhdisteitä tai .·*·.
niiden suoloja m ja n ovat toisistaan riippumatta 1 tai 2, R3 on karboksyyli tai (Cl.12)alkoksikarbonyyli, R2 on vety tai (Cj.^Jalkyyli, 4 * R3 on vety, (C^^Jalkyyli, (C^^Jalkyylikarbonyyli ·\: 30 tai (Cj.^ialkoksikarbonyyli, R on vety, halogeeni, hydroksyyli, (C^^Jalkyyli, :Y: (Ci_12)alkoksi, fenyyli, fenyyli(C1.8)alkoksi, fenyyli-(C1.e)- ··. j alkyyli tai halogeenilla (C^jJalkyylillä, ()alkoksilla : *· tai fenyyllllä substituoitu fenyyli, .. ; 35 Y on yksi ryhmistä (a), (b) tai (c), 3 87222 joissa R6 on (C1.6)alkyyli ja R7 on vety tai (C1_6)alkyyli.
Toisessa ryhmässä kaavan I mukaisia yhdisteitä tai 5 niiden suoloja m ja n ovat toisistaan riippumatta 1 tai 2,
Rx on karboksyyli, (C1.12)alkoksikarbonyyli, bentsoyyli-(C1.4 )alkoksikarbonyyli, fenyyli (C2_4 )alkenyylioksikarbonyyli tai karbamoyyli, R2 on vety, R3 on vety tai (C^eJalkyyli-karbonyyli, R on vety, (C1.12)alkoksi, fenyyli tai halogee-10 nilla (C1.12)alkyylillä, aminolla tai fenyylillä substituoi-tu fenyyli, Y on yksi ryhmistä (a), (b), (c) tai (d), joissa R6 on (C1.6)alkyyli ja R7 on vety tai (Cj_6)alkyyli.
Edellä esitetyssä kaavassa I seuraavat merkitykset 15 ja niiden yhdistelmät ovat edullisia: m on 1; n on 1;
Rx on karboksyyli tai (0Χ.4 )alkoksikarbonyyli; R2 on vety; 20 R3 on vety tai (C1.18)alkyylikarbonyyli.
R on (C}_12)alkoksi, fenyyli tai halogeenilla, (C^.4 )alkyylillä tai fenyylillä substituoitu fenyyli; Y on ryhmä (a) tai ryhmä (b), joissa R6 on (C^)-alkyyli, tai ryhmä (c), jossa R7 on (C1.4)alkyyli, erityi-25 sesti ryhmä (a). Halogeeni on edullisesti kloori tai f luo- .···. ri ja erityisesti kloori.
Edullinen ryhmä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joilla on kaava Ia
30 V
Vv /N R' r3· ;; .
87222 4 jossa Rx' on karboksyyli, (C1.4)alkoksikarbonyyli, bentso-yyliiCj^ )alkoksikarbonyyli, fenyyli(C2_4 )alkenyylioksikar-bonyyli tai karbamoyyli, R2' on vety, R3' on vety tai (Cj.^)-alkyylikarbonyyli, R' on (C1.12)alkoksi, fenyyli, halogee-5 nilla substituoitu fenyyli, (C1.12)alkyyli, amino tai fenyyli, Y" on yksi ryhmistä (a), (b) tai (c), joissa R6 on (Ci_6)alkyyli ja R7 on vety tai (C^Jalkyyli, tai niiden suolat.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja valio mistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jolla on kaava VI
M
\
R9 v / H2 VI
15 J>N
*8
jossa Re on vety, alkyyli tai fenyyli, R9 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu kloorilla, alkyyli tai al-20 koksi ja W on -CN tai -COOR10, jossa R10 on esterin muodostava radikaali, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII
.na^-Qr <w VII ;V
jossa m, n ja R ovat edellä määritellyt, U on poistuva ryhmä ja Y1 on ryhmä (b) tai (c), emäksisissä olosuhteissa :*· : 30 ja saatu yhdiste hydrolysoidaan, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste toiseksi kaavan I mukai-seksi yhdisteeksi i) alkyloimalla tai asyloimalla amino- .. : ryhmä tai ii) hydrolysoimalla esteriryhmä tai iii) este- f* röimällä happoryhmä ja/tai haluttaessa muutetaan saatu 35 vapaa yhdiste suolakseen ja/tai erotetaan saatu rasemaatti 5 87222 optisiksi antipodeiksi.
Menetelmä voidaan toteuttaa tavanomaisella tavalla.
R10 on esim. alkyyli tai fenyylialkyyli. Edullisesti R8 ja Rg ovat molemmat fenyyliryhmiä. Kaavan VI mukaisen yhdis-5 teen reaktio kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa, jossa poistuva ryhmä U on esim. halogeeni, erityisesti bromi, metyylisulfonyylioksi- tai p-metyylifenyylisulfonyylioksi-ryhmä, voidaan esimerkiksi suorittaa emäksisessä kaksifaa-sisysteemissä, jonka muodostavat esim. veteen sekoittuma-10 ton liuotin kuten dikloorimetaani ja kiinteä natriumhyd-roksidi tai sen vesiliuos, käyttäen faasinsiirtokataly-saattoria esim. bentsyylitributyyliammoniumkloridia. Sopivat lämpötilat vaihtelevat 0 °C:sta huoneen lämpötilaan. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa myös vedettö-15 mässä orgaanisessa liuottimessa kuten tolueenissa esimerkiksi natriumetoksidin tai natriummetoksidin läsnä ollessa lämpötilassa välillä 40 - 110 °C. Reaktio voidaan suorittaa myös veteen sekoittuvassa orgaanisessa liuottimessa kuten dioksaanissa bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin 20 vesiliuoksen läsnä ollessa huoneen lämpötilassa. Saatu alkyloitu Schiffin emäs voidaan hydrolysoida vastaavaksi α-aminohapoksi tavanomaisella tavalla, esimerkiksi vety-kloridihapolla. Valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rx on esteröity karboksyyliryhmä esimerkiksi 25 alkoksikarbonyyli, on soveliasta, että kaavan VI mukaisissa yhdisteissä W on COOR10, jossa R10 on alkyyli. Käyttämällä mietoja reaktio-olosuhteita alkyloidun Schiffin emäksen hydrolysoimisessa, esimerkiksi laimeaa vetykloridihappoa ' huoneen lämpötilassa, vain imiini-funktionaalisuus hydro-30 lysoituu selektiivisesti, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rx on esteröity karboksyyliryhmä ja Y on ryhmä (b) tai (c). Väkevä vetykloridihappo korotetussa lämpötilassa johtaa kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa Ri on karboksyyli ja Y on ryhmä (a). Sellaisia kaa-35 van VI mukaisia yhdisteitä, joissa W on CN, on soveliasta 87222 6 käyttää silloin, kun valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on karboksyyli.
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa W on COOR10, on kätevää käyttää silloin kun valmistetaan kaavan I mu-5 kaisia yhdisteitä, joissa Rx on karbamoyyli, alkyylikarba-moyyli tai dialkyylikarbamoyyli. Tässä tapauksessa alky-loidun Schiffin emäksen hydrolysointia edeltää karboksyy-lihappoesterin konversio amidiksi, esimerkiksi antamalla reagoida ammoniakin, mono- tai dialkyyliamiinin kanssa, 10 jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R: on karbamoyyli, alkyylikarbamoyyli tai dialkyylikarbamoyyli. Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri on karbamoyyli, alkyylikarbamoyyli tai dialkyylikarbamoyyli, voidaan valmistaa antamalla sellaisen kaavan I mukaisen 15 yhdisteen, jossa R2 on esteröity karboksyyliryhmä, reagoida ammoniakin, mono- tai dialkyyliamiinin kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa toisiksi keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi liittämällä substituentteja a-amino-20 ryhmään, muuttamalla esterit vastaaviksi hapoiksi tai hapot estereiksi.
Substituenttien liittäminen aminoryhmään (menetelmä i) voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla. Esimerkiksi aminoryhmän alkylointi voidaan suorittaa alkyylihalideilla 25 tai alkyylisulfaateilla. Jos vain yksi alkyyliryhmä tulee liittää, dialkylointi estetään sopivasti käyttämällä tunnettuja menetelmiä, esim. N-asylointi, alkylointi N-asyy-lianionin kautta ja asyyliryhmän poistaminen. Kun yhdiste, joka pitäisi alkyloida, sisältää vapaan karboksyyliryhmän 30 (eli Rx on karboksyyli), on edullista suojata se suojaryh- mällä esim. bentsyylillä, joka voidaan poistaa selektiivi- Λ ; sellä hydrogenolyysillä. Aminoryhmän asylointi voidaan suorittaa reaktiolla sopivan hapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa. Uretaani voidaan valmistaa antamalla 35 reagoida halogeenimuurahaishapon esterin kanssa.
7 87222
Esterin konversio vastaavaksi hapoksi (menetelmä ii) voidaan suorittaa millä tahansa tavanomaisella menetelmällä, esim. hydrolyysillä. Selektiivisiä menetelmiä käyttäen voidaan valmistaa kaavan mukaisia yhdisteitä, 5 joissa joko fosforihapokediesteri tai karboksyylihappoes-teri on muutettu vastaavaksi hapoksi.
Esimerkiksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rj on esteröity karboksyyli ja Y on ryhmä (b) tai (c), voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Rj on 10 esteröity karboksyyli ja Y on ryhmä (a), silyloimalla esim. bromitrimetyylisilaanilla ja sen jälkeen hydrolysoimalla saatu bis-silyylifosfonaatti miedoissa olosuhteissa. Hydrolysoimalla kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rx on esteröity karboksyyli ja Y on ryhmä (b) tai (c), miedois-15 sa olosuhteissa korotetussa lämpötilassa, esim. 60 - 70 0 C, saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R: on kar-bok syyli ja Y on ryhmä (b) tai (c).
Esteröinti (menetelmä iii) voidaan suorittaa käyttäen tavanomaisia menetelmiä. Kun halutaan saada fosfori-20 hapokemonoesteri [Y on ryhmä (d)], esteröinti voidaan esimerkiksi suorittaa alkoholilla pyridiinissä triklooriase-tonitriilin läsnä ollessa lämpötilassa noin 100 °C. Kun esteröitävässä lähtöaineessa aminoryhmä on substituoima- .·*·. ton tai monosubstituoitu ryhmällä, joka ei sisällä karbo- ·. 25 nyyliä, voidaan tällainen aminoryhmä sopivasti suojata aminoryhmän suojaryhmällä. Voidaan käyttää tavanomaisia ... aminoryhmän suojaryhmiä kuten bentsyylioksikarbonyyliä tai tertiääristä butyylioksikarbonyyliä. Suojauksen poistami- . .·. nen voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, esimer- · 30 kiksi käsittelemällä trifluorietikkahapolla. Bentsyyliok-sikarbonyyliryhmä voidaan poistaa myös hydrogenolyysillä.
Karboksyylihapon konversio esteriksi voidaan suorittaa käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
Haluttaessa suolan muodostaminen, silloin kun saatu ·· 35 kaavan I mukainen yhdiste sisältää suolanmuodostukseen ky- 87222 8 kenevän ryhmän, voidaan suorittaa tavanomaisesti.
Rasemaatit voidaan erottaa enantiomeereiksi tavanomaisilla menetelmillä, kuten esimerkiksi erottamalla dia-stereoisomeeriset suolat, jotka ovat muodostuneet emäksi-5 sen lopputuotteen ja optisesti aktiivisen hapon kanssa, esimerkiksi jakokiteyttämällä d- tai 1-tartraatteja, d-tai 1-di-O,0'-tolyylitartraatteja tai d- tai 1-kamferisul-fonaatteja.
Lähtöaineina käytetyt kaavan VI mukaiset yhdisteet 10 voidaan valmistaa esim. kondensoimalla yhdiste, jolla on kaava VIII
h2n - ch2 - W VIII
15 jossa W on kuten on määritelty edellä, yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX
R9^ ^c=o ix 20 Rs^ jossa Re ja R9 ovat kuten on määritelty edellä. Reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Kaava VII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa antamalla yhdisteen,
25 jolla on kaava X
u-<CH2>iT(Qr <CH2)"'u x
30 jossa m, n, R ja U ovat kuten on määritelty edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava XI tai XII
P(OR6)3 XI
35 tai 8722? 9 CH,OP >>< 3 \0-CH2 r7 XI1 5 joissa R6 ja R7 ovat kuten on määritelty edellä.
Reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla.
Niissä tapauksissa kun lähtöaineiden valmistusta edellä esitettyihin menetelmiin ei ole tarkemmin kuvattu, ne voidaan valmistaa analogisella tavalla tunnettujen yh-10 disteiden kanssa tai analogisella tavalla tässä kuvattujen menetelmien kanssa.
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat on annettu Celsiusasteina ja ne ovat korjaamattomia, [o] “-arvot ja [a]3°5-arvot ovat myös korjaamattomia.
15 Esimerkki 1 (t)-a-amino-3-(4t-kloori-5-fosfonometyyli-[l,1-bi-fenyyli]-3-yyli)propaanihappo
Seokseen, jossa on 3,7 g glysinonitriilin ja bentsofenonin ketimiiniä, 350 mg bentsyylitributyyliammo-20 niumkloridia, 1,6 g natriumhydroksidia, 3,2 ml vettä ja 32 ml tolueenia, lisätään tipoittain ja samalla sekoittaen 4,9 g dietyyli[3-bromimetyyli-5-(4'-kloorifenyyli)-fenyy-li]metyylifosfonaattia lämpötilassa 0 °C 90 minuutin aika-na. Sitten sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa 24 ' ' 25 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä ja ,···. uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset kerrokset pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan kolonnissa, jossa on 200 g silikageeliä (230 - 400 meshiä), CH2Cl2/etikkahap-30 poetyyliesteri-seoksella (3:1). Päätuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan alipaineessa. Jäännöstä reluksoidaan ·’ · 7-M vetykloridihapon (30 ml) kanssa 12 tuntia. Seosta uutetaan tolueeni/eetteriseoksella (1:1). Vesikerrokset haihdutetaan alipaineessa, jäännös liuotetaan tetrahydro-35 furaani/vesiseokseen, käsitellään propyleenioksidilla ja 87222 10 haihdutetaan alipaineessa. Jäännöstä sekoitetaan lämpimässä metanolissa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp.
282 - 285 °C (hajoaa).
Lähtöaine dietyyli[3-bromimetyyli-5-(4'-kloorife-5 nyyli)-fenyyli]metyylifosfonaatti voidaan valmistaa seuraavasti :
Seosta, jossa on 5,9 g 3,5-bis-bromimetyyli-[4'-kloori-1,1'-bifenyyli]:ä, 3,3 ml trietyylifosfIittiä ja 60 ml ksyleeniä, sekoitetaan huoneen lämpötilassa refluksoi-10 den 90 minuuttia. Seos haihdutetaan. Jäännös kromatogra-foidaan kolonnissa, jossa on 120 g silikageeliä (230 - 400 meshiä), etikkahapon etyyliesterillä. Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsakkeen yhdistettä keltaisena öljynä.
15 Esimerkki 2 (t) -a-amino-3-(3-fosfonometyyli)fenyylipropaanihappo
Analogisella tavalla esimerkissä 1 esitetyn kanssa saadaan otsikon yhdiste, sp. 271 - 275 °C (hajoaa).
Esimerkki 3 20 (t)-a-amino-3-( 5-fosfonometyyli- [ 1,1* -bifenyyli]- 3-yyli)propaanihappo
Seokseen, jossa on 3,7 g glysinonitriilin ja “· bentsofenonin ketimiiniä, 350 mg bentsyylitributyyliammo-niumkloridia, 1,6 g natriumhydroksidia, 3,2 ml vettä ja 32 25 ml tolueenia, lisätään tipoittain ja samalla sekoittaen ·*· 4,5 g dietyyli[(3-bromimetyyli-5-fenyyli)fenyyli]metyyli- "·· fosfonaattia lämpötilassa 0 °C 90 minuutin aikana. Sitten · sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Sen '. jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan mety-30 leenikloridilla. Orgaaniset kerrokset pestään vedellä, -kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan kolonnissa, jossa on 500 g sili-kageeliä (230 - 400 meshiä), etikkahapon etyyliesterillä. Päätuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan alipainees-35 sa. Jäännöstä refluksoidaan 30 ml 7-M vetykloridihapon 87222 11 kanssa 12 tuntia. Seosta uutetaan tolueeni/eetteriseoksel-la (1:1). Vesikerrokset haihdutetaan alipaineessa, ja jäännös liuotetaan tetrahydrofuraani/vesi-seokseen, käsitellään propyleenioksidilla ja haihdutetaan alipaineessa.
5 Jäännöstä sekoitetaan lämpimässä metanolissa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 260 - 263 °C (hajoaa).
Lähtöaine dietyyli[(3-bromimetyyli-5-fenyyli)fe-nyyli]metyylifosfonaatti voidaan valmistaa seuraavasti:
Seosta, jossa on 11,2 g 3,5-bis-bromimetyyli-[l,1'-10 bifenyyli]:ä, 6,5 ml trietyylifosfiittia ja 110 ml ksylee-niä, sekoitetaan refluksoiden 90 minuuttia. Seos haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan kolonnissa, jossa on 400 g silikageeliä (230 - 400 meshiä), etikkahapon etyylieste-rillä. Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan alipai-15 neessa, jolloin saadaan otsakkeen yhdistettä keltaisena öljynä.
Esimerkki 4 (i )-g-amino-3-(5-oktyylioksi-3-fosfonometyyli )fe-nyy1lpropaanihappo 20 Analogisella tavalla esimerkissä 1 esitetyn kanssa, paitsi että käytetään lähtöaineena (3-bromimetyyli-5-ok-tyylioksifenyyli )metyylifosfonihapon dietyyliesteriä, vai- :***: mistetaan otsikon yhdistettä, sp. 243 - 246 °C (hajoaa). :-.'* Esimerkki 5 25 ( ± )-g-amino-3-( 5-dietoksiosf inyyli )metyyli - [ 1,11 - bifenyyli]-3-yyli)propaanihapon etyyliesteri
Seokseen, jossa on 5,0 g glysiinietyyliesterin ja : bentsofenonin ketimiiniä, 6,7 g dietyyli[(3-bromimetyyli- ?· '· 5-fenyyli)fenyyli]metyylifosfonaattia, 0,3 g KI ja 150 ml 30 dioksaania, lisätään tipoittain ja samalla sekoittaen 7,1 .
ml bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin vesiliuosta (40 ’ .
%) lämpötilassa 10 °C 30 minuutin aikana. Sitten sekoitus-ta jatketaan huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan toluee-35 nilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ‘ 87222 12 (Na2S04) Ja haihdutetaan. Jäännöstä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1-4 HCl:n (50 ml) ja eetterin (50 ml) kanssa kaksi tuntia. Vesikerros erotetaan, tehdään alkaliseksi NaHC03:lla ja uutetaan CH2Cl2:lla. Orgaaninen kerros kuiva-5 taan (Na2S04) ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste keltaisena öljynä. Etanoli/dietyylieetteriseoksesta kiteytetyn hydrokloridin sp. on 140 - 142 °C.
Esimerkki 6 (t)-a-amino-3-(5-fosfonometyyli-[1,11bifenyyli]-3-10 yyli)propaanihapon etyyllesteri 5,5 g öljymäistä emästä esimerkistä 5 liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista CH2C12 ja käsitellään 16,5 ml:11a bromitrimetyylisilaania. Seos jätetään huoneen lämpötilaan 24 tunniksi. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös liuo-15 tetaan 150 ml:aan HzO/tetrahydrofuraaniseosta (1:1) ja käsitellään propyleenioksidilla, jolloin otsikon yhdiste kiteytyy, sp. 290 - 293 °C (hajoaa).
Esimerkki 7 ( ± )-a-amino-3-(4 ’ -kloori-5-(dietoksi-finyyli )metyy-20 li-[1,1'-bifenyyli]-3-yyli)propaanihappoamidi
Seokseen, jossa on 5,0 glysiinimetyyliesterin ja bentsofenonin ketimiiniä, 8,0 g dietyyli[3-bromimetyyli- 5-( 4' -kloorifenyyli )fenyyli]metyylifosfonaattia, 0,3 g KI ]'·/ ja 150 ml dioksaania, lisätään tipoittain ja samalla se- .···. 25 koittaen 10 °C:ssa 7,8 ml bentsyylitrimetyyliammoniumhyd- " · roksidin vesiliuosta (40 %) 30 minuutin aikana. Sitten sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa kaksi tuntia.
Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan ;'· tolueenilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan 30 (Na2S04) ja haihdutetaan. Jäännös viedään 250 ml:aan :v.
CHjOH, ja siihen johdetaan kaasumaista NH3 10 °C:ssa. Seos- .. . ta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 66 tuntia ja haihdutetaan. Jäännöstä sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1-M HCl:n (70 ml) ja tetrahydrofuraanin (70 ml) kanssa 1 1/2 tuntia.
35 Tetrahydrofuraani haihdutetaan, ja jäännötä uutetaan tolu- 13 87222 eeni/dietyylieetteriseoksella (1:1). Vesikerros erotetaan, tehdään alkaliseksi Na2C03:lla ja uutetaan CH2Cl2:lla. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste vaahtona.
5 1H-NMR (360 MHz, CDC13): 61,25 (t, J = 6, 6H), 1,6 (leveä, s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (d, J =24, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (m, 4H), 6,6 (leveä, s, 2H), 7,1 - 7,6 (7H).
Esimerkki 8 (t)-g-amino-3-(4'-kloori-5-fosfonometyyli-[1,1'-10 bifenyyll]-3-yyli)propaanlhappoamldi 4,2 g esimerkin 7 yhdistettä liuotetaan 50 ml:aan CH2C12 ja käsitellään 17,7 ml:11a bromitrimetyylisilaania. Seosta sekoitetaan 48 tuntia. Haihduttamisen jälkeen jäännös viedään CH30H:n ja haihdutetaan. Tämä menettely suori-15 tetaan kolme kertaa. Jäännös kiteytetään CH3OH/etyyliase- taattiseoksesta (1:1), jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 278 - 280 °C (hajoaa).
Esimerkki 9 (ί )-a-palmitoyyliamino-3-( 5-f osfonometyyli- [1,1'-20 bifenyyli]-3-yyli)propaanihappo
Seokseen, jossa on 335 mg (±)-a-amino-3-(5-fosfono-metyyli-[1,1'-bifenyyli]-3-yyli)propaanihappoa 30 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 0,76 ml:ssa N-etyylidi-isopropyyli-amiinia typpikehässä, lisätään pisaroittain huoneen lämpö-25 tilassa 10 minuutin aikana 0,4 ml palmitiinihappokloridia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 26 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa, öljymäinen jäännös viedään ve-teen, tehdään happamaksi 2-M HCl:lla, kunnes pH-arvo on 1, ja uutetaan dietyylieetterillä. Uute pestään kylläisellä 30 natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan (Na2S04) ja haih- dutetaan. Jäännös uudelleenkiteytetään dietyylieetteri/ petrolieetteriseoksesta, jolloin saadaan otsikon yhdistet- : · tä, sp. 130 - 140 °C. MS (FAB):574 (MH*). _ : 14 8722?
Esimerkki 10 (i)-a-amino-3-(4'-kloori-5-(dietoksifosfinyyli)me-tyyli-[l,1'-bifenyyli]-3-yyli)propaanihapon metyyliesteri
Analogisella tavalla esimerkissä 5 esitetyn kanssa 5 käyttäen glysiinimetyyliesterin ja bentsofenonin ketimii-niä ja dietyyli[3-bromimetyyli-5-(4'-kloorifenyyli)fenyy-li]metyylifosfonaattia saadaan otsikon yhdiste öljymäisenä aineena, DC CH2Cl2/CH3OH-seoksessa (9:1) Rf = 0,46.
Esimerkki 11 10 (t)-a-amino-3-(4'-kloori-5-fosfonometyyli-[1,1*- bifenyyll]-3-yyli)propaanihapon metyyliesteri
Analogisella tavalla esimerkissä 6 esitetyn kanssa saadaan otsikon yhdistettä, sp. 300 - 305 °C (hajoaa).
Esimerkki 12 15 ( ±)-a-amino-3-(41-kloori-5-fosfonometyyli-[1,1'- bifenyyll]-3-yyll)propaanihapon kinnamyyliesteri a) (±)-a-amino-3-(4'-kloori-5-(dietoksifosfinyyli)-metyyli-[1,1'-bifenyyli]-3-yyli)propaanihappo 4,6 g (±)-a-amino-3-(4'-kloori-5-(dietoksifosfinyy- 20 li)metyyli-[1,1'-bifenyyli]-3-yyli)propaanihapon etyyli- esteriä, yhtä ekvivalenttia 1-M natriumhydroksidia ja 4 osaa tilavuudesta tetrahydrofuraania sekoitetaan huoneen * lämpötilassa noin 15 tuntia. Tetrahydrofuraani haihdute- ' taan alipaineessa. Jäännöstä uutetaan tolueeni/dietyyli- -·.
25 eetteriseoksella (1:1). Vesikerroksen pH säädetään arvoon 5, jolloin otsikon yhdiste kiteytyy, sp. 195 - 205 °C (hajoaa)· b) (±)-a-t-butyylioksikarbonyyliamino-3-(4'-kloori- 5-(dietoksifosfinyyli)metyyli-[l, 1' -bifenyyli] -3-yyli )pro- 30 paanihappo
Seokseen, jossa on 1,28 g vaiheessa (a) saatua tuo- .. : tetta ja 2,2 ml t-butyylialkoholia, lisätään sekoittaen ···· 3,3 ml 1-M NaOH-vesiliuosta. Seosta sekoitetaan, kunnes saadaan kirkas liuos, minkä jälkeen sitä käsitellään ti- 35 poittain ja samalla sekoittaen 0,65 g:11a di(t-butyyli)- 15 87222 karbonaattia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 21 tuntia. Sitten seosta jäähdytetään jäähauteessa ja käsitellään tipoittain ja samalla sekoittaen liuoksella, jossa on 0,45 g KHS04 3 ml:ssa vettä, ja uutetaan kolme kertaa 5 CH2Cl2:lla. Yhdistetyt uutteet haihdutetaan kuivaksi, jolloin saadaan otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona, jonka sulamispiste dietyylieetteristä uudelleen kiteytettynä on 110 - 114 °C.
c) (±)-a-t-butyylioksikarbonyyliamino-3-(4'-kloori- 10 5-( dietoksifosfinyyli )metyyli- [1,1' -bifenyyli] -3-yyli )pro- paanihapon kaneliesteri
Liuokseen, jossa on 1,05 g vaiheesta (b) saatua tuotetta ja 5 ml dimetyyliformamidia, lisätään 362 mg tet-rametyyliammoniumhydroksidipentahydraattia. Seosta sekoi-15 tetaan huoneen lämpötilassa 1 1/2 tuntia ja käsitellään sitten kinnamyylibromidilla. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Seosta laimennetaan jäävedellä (noin 50 ml) ja uutetaan dietyylieetterillä. Uutteet pestään 10 ml:11a 1-M KHC03-vesiliuosta, kuivataan (Na2S04) ja 20 haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste öljymäisenä aineena.
d) (±)-a-amino-3-(4'-kloori-5-(dietoksifosfinyyli)-metyyli-[1,1'-bifenyyli]-3-yyli )propaanihapon kinnamyyli-esteri 25 Seosta, jossa on 5,5 g vaiheessa (c) saatua tuotet- * · ta ja 50 ml trifluorietikkahapon vesiliuosta (70 %), se- / koitetaan huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Seokseen lisä- : *· tään CH2Cl2:a ja pisaroittain KHC03-vesiliuosta. Orgaani- !· nen faasi kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan. Jäännös vie-30 dään dietyylieetteriin, suodatetaan ja haihdutetaan kuivaksi, jolloin saadaan otsikon yhdistettä öljynä. · ^-NMR (80 MHz, CDC13): 61,3 (m, 6H), 1,8 (leveä, s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,1 (d, J = 22, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 4H), 4,8 (d, J = 6, 2H), 6,3 (m, 1H), 6,7 35 (d, J = 15, 1H), 7,0 - 7,6 (olkap., 12H).
8722? 16 e)(±)-a-amino-3-(4'-kloori-5-fosfonometyyli-[1,1'-blfenyyli]-3-yyli)propaanihapon kinnamyyliesterl
Analogisella tavalla esimerkissä 6 kuvatun kanssa saadaan otsikon yhdiste, sp. 253 - 255 °C.
5 Esimerkki 13
Seuraavat yhdisteet (rasemaatit) saadaan analogisella tavalla:
R3 R
Analo-
Esi- ginen merk- _ „ esimer- R1_ R2 R3_H__^^_kili e nro _ aaoic~ a) C00C2H5 H H Ό-Λ finen 1) 5 20 9 . .
b) COOH H H -@-C(CH3)3 -P(0H)2 ^ 0 ;*·*: c) COOH H H "0“O -P(0H)2 hajoaa ·.
^295 * 1 * o 25 d) C00CHoC0-^~"^ H H HfV-Cl -P(0H9) 220-225° ;.9-: ‘ L (hajoaa) .. : 0 e) C00CH, H H -(TS -P(OH), hydrobramidi . !·.
’ 3 \=J 2 2) q amorfinen .6·.
f) COOH H COCH^ -P(0H)2 amorfinen3^ 8 30 0 ;V;
g) COOH H H -Q -P(OH)- >315° 4) J
^ nh2 87222 17 1) Rf 0,35 (CH2Cl2/CH3OH/väk. NH3 9:1:0,1) 2) 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 63,05 (d, J = 20, 2H), 3,15 (2H), 3,75 (s, 3H), 4,45 (leveä, s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,65 - 7,35 (7H) 8,45 (leveä, s, 3H) 5 3) Rf 0,75 (etyyliasetaatti/etikkahappo/vesi 5:2:2) 1H-NMR (60 MHz, CH30D): 6u.a. 1,8 (s, 3H9, 2,9 (d, J = 22, 2H) 4) 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 6u.a. 2,95 (d, J = 20, 2H), 3,1 (m, 2H), 4,1 (m, 1H).
10 Esimerkki 14 ( + )-g-amino-3-( 5-(dietoksifosfinyyll)metyyli-[l, 1 ’ -bifenyyli]-3-yyli)propaanihapon etyyliesteri 29,9 g(±)-a-amino-3-(5-dietoksifosfinyyli)metyyli-[1,1' -bifenyyli] -3-yyli )propaanihapon etyyliesteriä sisäl-15 tävä eetteriliuos ja 27,6 g (± )-di-0,0'-p-tolyyli-D-viini-happoa sisältävä eetteriliuos sekoitetaan, jolloin raaka-suolat saostuvat. Suolat suodatetaan ja kiteytetään etano-li/t-butyylimetyylieetteriseoksesta (1:4). Saadut kiteet uudelleenkiteytetään kolme kertaa isopropanoli/t-butyyli-20 metyylieetteriseoksesta (1:8), jolloin saadaan puhdasta (+)-a-amino-3-(5-dietoksifosfinyyli )metyyli-[1,1-bifenyy-li]-3-yyli)propaanihaponetyyliesteri-(+)-di-0,0'-8-tolyy-li-D-tartraattia, sp. 155 - 158 °C, [a] £° = +88,6° (c = 1 ··.*: C2H5OOH/l-M HC1-seoksessa 2:1).
25 Edellä saatua suolaa käsitellään kylläisellä KHC03- vesiliuoksella ja uutetaan CH2Cl2:lla, jolloin saadaan "/· ( +)-a-amino-3-( 5-dietoksifosf inyyli )metyyli-[1,1'-bifenyy- : : : li]-3-yyli)propaanihapon etyyliesteriä öljynä. Etanoli/di-etyylieetteriseoksesta kiteytetyllä hydrokloridilla on sp.
30 150 - 152 °C (hajoaa), [a]*° = +17,7° (c = 1 2-M HCl:ssa).
Esimerkki 15 .. ; (+)-g-amino-3-(5-fosfonometyyli- [1,1' -bifenyyli] -3-yyli)propaanihapon etyyliesteri
Esimerkissä 6 kuvatun kanssa analogisella tavalla 35 käyttäen esimerkin 14 yhdistettä lähtöaineena saadaan ot- 87222 18 sikon yhdiste, sp. 280 - 285 °C (hajoaa), [a]j;0 +5,0° (c = 1 1-M HC1:ssa), [a]™5 = +31,0° (c = 1 1-M HClrssa).
Esimerkki 16 (+)-a-mino-3-(5-fosfonometyyli-[1,1'-bifenyyli]-3-5 yyli)propaanihappo
Esimerkin 15 yhdistettä ja 1-M vetykloridihappoa lämmitetään 60 °C:ssa kaksi tuntia. Kuivaksi haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan tetrahydrofuraani/vesiseok-seen ja käsitellään propyleenioksidilla, jolloin saadaan 10 otsikon yhdiste, sp. 275 - 278 °C (hajoaa). [a]3°5 = +21,3° (c = 1 6-M HClrssa}.
Esimerkki 17 (-)-a-amino-3-(5(dietoksifosfinyyli)metyyli-[l,1'-bifenyyll]-3-yyli)propaanihapon etyyliesteri 15 Esimerkissä 14 kuvatun kanssa analogisella tavalla käyttäen lähtöaineina (±)-a-amino-3-(5-dietoksifosfinyy-li)metyyli-[1,1'-bifenyyli]-3-yyli)propaanihaponetyylies-teriä ja (-)-di-0,0'-p-tolyyli-L-viinihappoa saadaan otsikon yhdiste. Hydrokloridilla on sp. 150 - 152 eC (hajoaa), 20 f a] p°= -17,3° (c = 1 2-M HCl:ssa).
Esimerkki 18 ( - )-a-amino-3-( 5-fosfonometyyli- [1,1' -bifenyyli] - :"": 3-yyli)propaanihapon etyyliesteri
Esimerkissä 6 kuvatun kanssa analogisella tavalla 25 käyttäen esimerkin 17 yhdistettä lähtöaineena saadaan otsikon yhdiste, sp. 277 - 282 °C (hajoaa), [a] = -4,4“ (c = 1 1-M HC1:ssa), [a]*°5 = -28,1° (c = 1 1-M HCl:ssa).
Esimerkki 19 ( - )-g-amlno-3-( 5-fosfonometyyli- [1,1' -bifenyyli] -30 3-yyli )propaanihappo
Esimerkissä 16 kuvatun kanssa analogisella tavalla käyttäen esimerkin 18 yhdistettä lähtöaineena saadaan otsikon yhdiste, sp. 274 - 276 °C (hajoaa), [a]^0 = 0,0 ± 0,5° (c = 1 6-M HClrssa), [a]*°5 = -20,3° (c = 1 6-M HC1-35 rssa).
19 87222
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet omaavat farmakologista aktiivisuutta, ja siksi niitä esitetään käytettäväksi lääkkeinä, esimerkiksi terapiassa. Erityisesti yhdisteillä on vaikutusta keskushermostoon, kuten 5 osoitetaan standardikokeissa. Yhdisteet inhiboivat esimer kiksi hiiren liikkeitä.
Tässä kokeessa kolmen uroshiiren ryhmät (18 - 24 g, OF-1, Sandoz Basle) saivat 3,2, 10, 32, 100 ja 320 mg vatsaontelon sisäisesti testattavaa lääkettä. Tunti lääkkeen 10 annostelun jälkeen hiiriä tarkkailtiin yksilöittäin ja niiden liikuntaa verrattiin vertailuryhmän hiiriin, joita rinnakkaisesti käsiteltiin kantaja-aineella. Liikunnan arvioidaan olevan joko muuttumaton, selvästi jossakin määrin estynyt, voimakkaasti jossakin määrin estynyt tai ko-15 konaan estynyt vertailuryhmään verrattuna.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on lisäksi antikonvulsiivinen vaikutus, kuten osoitetaan standardikokeissa. Ensimmäisessä kokeessa yhdisteet estävät sähköshokeilla aikaan saatuja kouristuksia hiirellä.
20 [Vertaa E. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38 (1949) 201 ja J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106 (1952) 319]. Tässä kokeessa kolmen hiiren ryhmä (18 - 26 g, OF-lj"*. Sandoz Basle) saavat testattavaa ainetta annoksina 3,2 -100 mg/kg vatsaontelon sisäisesti. 60 minuutin kuluttua 25 annetaan 200 ms kestävä 50 mA:n shokki sarveiskalvoelek- ---trodeilla, jotka on voideltu elektrolyyttihyytelöllä. Tämä "· kynnyksen ylittävä shokki aiheuttaa toonisia ojentajali- . haksen kouristuksia kaikissa raajoissa. Takaraajan ojennuksen estymistä pidetään suojaavana vaikutuksena. Sen 30 jälkeen kun on tutkittu useita annostasoja, arvioidaan ..
ED-in*
Toisessa kokeessa yhdisteet estävät N-metyyli-D-asparagiinihapolla (NMDA) aikaan saatuja kouristuksia hiirellä. Tässä kokeessa kuuden naarashiiren ryhmät (18 - 26 35 g, OF-1, Sandoz Basle) esikäsiteltiin testattavalla ai- 87222 20 neella käyttäen annoksia 0,1 - 100 mg/kg vatsaontelon sisäisesti. 30 minuuttia myöhemmin niille annetaan 400 mg/ kg NMDA:a nahan alle niskan alueella, ja niitä tarkkaillaan 30 minuuttia. Viipymäajat ensimmäisten kouristuksen 5 merkkien ilmestymiselle, ensimmäisille toonisille kouristuksille ja kuolemalle merkitään muistiin. Erojen merkitsevyys tutkitaan käyttäen Mann-Whitney U-testiä [S. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956]. Kynnysannos arvioidaan sen jälkeen, kun useita annostasoja 10 on tutkittu. Tämä annos edustaa pienintä annosta, jolla on merkitsevä kouristusoireita estävä vaikutus.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden an-tikonvulsiivisen aktiivisuuden vuoksi ne esitetään käyttökelpoisiksi epilepsian hoidossa. Tähän käyttöön esite-15 tään päivittäisannosta, joka on välillä noin 25 - 800 mg yhdistettä, joka on kätevää annostella jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä, jolloin annosyksikkö sisältää esimerkiksi noin 6 - 400 mg yhdistettä tai sen hitaasti vapautuvaa muotoa.
20 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vuoro- vaikuttavat edelleen kiihottavien aminohapposysteemien kanssa, erityisesti ne ovat kompetitiivisia NMDA - (M-me- *** tyyli-D-asparagiinihappo-) reseptoreiden antagonisteja, ' kuten osoitetaan NMDA: 11a aikaansaatuja depolarisaatioita 25 estävällä vaikutuksella eristetyssä sammakkoeläimen sei- ' käytimessä [P.L. Herrling, Neuroscience 14 (1985) 417 -426]. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on ·’ tällainen aktiivisuus pitoisuuksilla, jotka ovat välillä noin 100 nmol/1 - 300 pmol/l.
30 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat myös selektiivisiä, kuten ilmenee siitä, että edellä esitetyssä kokeessa kiskalaatilla aikaan saatuihin depolari-saatioihin ei ole merkitsevää vaikutusta, jos NMDA korvataan kiskaalihapolla.
87222 21 Näiden yhdisteiden NMDA-reseptoriantagonismin vuoksi niitä esitetään käytettäväksi (i) sellaisten häiriöiden hoidossa, joiden etiologiaan sisältyy tai liittyy go-nadotropiinihormonien liikaeritys, esim. diabetia melli-5 tuksen ja verisuonitaudin kuten myös akromegalian hoidossa ja (ii) sellaisten häiriöiden hoidossa, joiden etiologiaan liittyy tai siihen vaikuttaa LH-liikaeritys, esim. eturau-hashypertrofian tai vaihdevuosioireyhtymän hoidossa. Tähän käyttöön esitetään päivittäisannosta, joka on välillä noin 10 1 - 800 mg yhdistettä, joka on kätevää annostella jaettui na annoksina 2-4 kertaa päivässä, jolloin annosyksikkö sisältää esimerkiksi noin 0,25 - 400 mg yhdistettä tai sen hitaasti vapautuvaa muotoa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 15 NMDA-reseptoriantagonismin vuoksi niitä esitetään edelleen käytettäväksi tuskaisuuden, skitsofrenian ja depression tai keskushermoston degeneratiivisten häiriöiden, kuten Huntingtonin, Alzheimerin tai Prkinsonin tautien, hoitoon.
Tähän käyttöön esitetään päivittäisannosta, joka on välil-20 lä noin 25 - 800 mg yhdistettä, joka on kätevää annostella jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä, jolloin annos-yksikkö sisältää esimerkiksi noin 6 - 400 mg yhdistettä tai sen hitaasti vapautuvaa muotoa.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet suojaa-25 vat edelleen happivajauksen aiheuttamalta degeneraatiolta *···* rotan hippokampuksen neuroneita in vitro pitoisuuksina, jotka ovat välillä 1 μΜ - 3 mM [S. Rothmanin menetelmä : :'r J. Neurosci. 4 (1984) 1884 - 1891]. Siksi yhdisteet ovat j-hyödyllisiä aivojen hypoksia/iskemiatilojen, esim. hal-30 vauksen, hoidossa. Tähän käyttöön esitetään päivittäisen-nosta, joka on välillä noin 10 - 800 mg yhdistettä, joka on kätevää annostella jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä, jolloin annosyksikkö sisältää esimerkiksi noin 1 2 - 400 mg yhdistettä tai sen hitaasti vapautuvaa muotoa.
87222 22
Edelleen keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet estävät hiirillä plasman kortikosteronitason nousua, jonka on aiheuttanut sosiaalinen stressi. Tämä voidaan osoittaa seuraavassa kokeessa: 5 Päivää ennen koetta viiden uroshiiren ryhmä (40 - 50 g, 0F-1, Sandoz Basle) laitettiin läpinäkyvään makro-lonhäkkiin, tyyppi 3, joka on jaettu kahtia ristikolla. Seuraavana päivänä jokaiselle hiirelle annettiin suun kautta 0,3 - 30 mg/kg annos keksinnön mukaista yhdistettä.
10 Kaksi tuntia myöhemmin eristetty uroshiiri tuotiin 15 minuutiksi häkin tyhjään puoliskoon, ja kaksi koulutettua tarkkailijaa talletti muistiin hiirien käyttäytymistä tekoina kuten kaivaminen, työntökaivaminen ja rapistelu. Sen jälkeen testattavasta hiiriryhmästä otettiin veriplasma- 15 näytteet, ja niiden kortikosteronipitoisuudet analysoitiin käyttäen modifioitua B.E. Pearson-Murphyn menetelmää, J.
Clin. Endrocrinology 27 (1967) 973 - 990. Menettely toistettiin vertailuryhmän viidelle hiirelle, joille oli annettu vain liuotinta.
20 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden plasman kortikosteronitason nousua estävästä vaikutuksen vuoksi niitä esitetään käytettäväksi stressiin liittyvien psykiatristen häiriöiden hoidossa, esim. kun halutaan hoi- 1 ·/; taa sosiaalista syrjäänvetäytyrnistä, joka liittyy moniin 25 psykiatrisiin sairauksiin kuten skitsofreniaan, depres- *·. sioon, yleiseen tuskaisuuteen tai toiminnallisiin häiriöi- /** hin, tai esim. halutaan säädellä sosiaalista syrjäänvetäy- : tyrnistä levottomuutta ja muita stressiin liittyviä sairauksia.
30 Tähän käyttöön esitetään päivittäisannosta, joka on välillä noin 3 - 800 mg yhdistettä, joka on kätevää annos- ; telia jaettuina annoksien 2-4 kertaa päivässä, jolloin annosyksikkö sisältää esimerkiksi noin 0,75 - 400 mg yhdistettä tai sen hitaasti vapautuvaa muotoa.
23 87222
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan annostella käyttäen mitä tahansa tavanomaista reittiä, erityisesti enteraalisesti, edullisesti suun kautta esimerkiksi tabletteina tai kapseleina, tai parenteraali-5 sesti esim. injektoitavina liuoksina tai suspensioina.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av en terapeutiskt aktiv förening med formeln I 5 R2VV - R3 10 väri m och n oberoende av varandra är 1 eller
2, Rx är karboxyl, alkoxikarbonyl, bensoyl()- alkoxikarbonyl, fenyl (C2_4) alkenyloxikarbonyl, karbamoyl, 15 monoalkyl(C2.4)karbamoyl eller dialkyl(0:.6)karbamoyl, R2 är väte eller (Cj.12)alkyl, R3 är väte, (C^j)alkyl, ((^.,,)alkylkarbonyl eller (C1.12) alkoxikarbonyl, R är väte, halogen, hydroxi, (C1.12)alkyl, (Cj_12)-20 alkoxi, fenyl, fenyl(C1.8)alkoxi, fenyl (Cj.g) alkyl eller en med halogen, (C^.^Jalkyl, )alkoxi, amino, (C1.12)alkyl- karbonylamino, hydroxi eller fenyl substituerad fenyl, Y är nägon av grupperna (a), (b), (c) eller (d) 25. ii OH 11 OR, Il 0-CH, R7 l| -OR, -k -P^ 6 -p is* 7 -P^ 6 OH 0R6 0-CH2 xR7 OH (a) (b) (c) (d) 30. vilka . . R6 är (C1.6) alkyl och ' R7 är väte eller (C^j)alkyl, eller ett sait därav, kännetecknat därav, att en förening med formeln VI 87222 27 VI \ R CH? 9 \ / 2 VI T=N vari R8 är väte, alkyl eller fenyl, Rg är fenyl, som even-tuellt substltuerats ined klor, alkyl eller alkoxi, och W är -CN eller -COOR10/ väri R10 är en esterbildande radikal, omsätts med en förening med formeln VII 10 u-(CH2>™-|Qr (CH2)"’Y' VII 15 väri m, n och R är ovan definierade, U är en avgäende grupp och Y' är grupp (b) eller (c), under basiska förhäl-landen och den erhällna föreningen hydrolyseras, och om sä önskas, omvandlas den erhällna föreningen med formeln I till en annan förening med formeln I genom i) alkylering 20 eller acylering av aminogrupp eller ii) hydrolysering av estergrupp eller iii) förestring av syragrupp, och/eller om sä önskas, omvandlas den erhällna fria föreningen till ett salt därav och/eller separeras det erhällna racematet till optiska antipoder. .1. * · 25 2. Förfarande enligt patentkravet 1 för framställ- **\ ning av (+)-a-3-(5-fosfonometyl)-[1,1'-bifenyl]-3-yl)pro- ' pansyra eller ett salt därav, kännetecknat därav, att a) glysinonitril och ketimin av bensofenon om- ; sätts med dietyl-[(3-brommetyl-5-fenyl)fenyl]metylfosfo- 30 nat, den erhällna föreningen hydrolyseras och det erhällna racematet separeras till optiska antipoder eller b) etyl-ester av ( + )-a-amino-3-( 5-fosfonometyl-[1,1 ’ -bifenyl]-3-yl)propansyra hydrolyseras.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8625941 | 1986-10-30 | ||
| GB868625941A GB8625941D0 (en) | 1986-10-30 | 1986-10-30 | Substituted alpha-amino acids |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI874761A0 FI874761A0 (fi) | 1987-10-29 |
| FI874761A FI874761A (fi) | 1988-05-01 |
| FI87222B true FI87222B (fi) | 1992-08-31 |
| FI87222C FI87222C (fi) | 1992-12-10 |
Family
ID=10606531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI874761A FI87222C (fi) | 1986-10-30 | 1987-10-29 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade -aminosyror |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5162311A (fi) |
| JP (2) | JPH0641475B2 (fi) |
| KR (1) | KR950004960B1 (fi) |
| AT (1) | AT393384B (fi) |
| AU (1) | AU614726B2 (fi) |
| BE (1) | BE1002421A4 (fi) |
| CA (1) | CA1310331C (fi) |
| CH (1) | CH677794A5 (fi) |
| CY (1) | CY1703A (fi) |
| DE (1) | DE3736016C2 (fi) |
| DK (1) | DK565987A (fi) |
| ES (1) | ES2012521A6 (fi) |
| FI (1) | FI87222C (fi) |
| FR (1) | FR2606018B1 (fi) |
| GB (2) | GB8625941D0 (fi) |
| GR (1) | GR871659B (fi) |
| HK (1) | HK110393A (fi) |
| HU (1) | HU200465B (fi) |
| IE (1) | IE59310B1 (fi) |
| IL (1) | IL84302A (fi) |
| IT (1) | IT1212033B (fi) |
| LU (1) | LU87031A1 (fi) |
| NL (1) | NL8702485A (fi) |
| NZ (1) | NZ222333A (fi) |
| PT (1) | PT86018B (fi) |
| SE (1) | SE466311B (fi) |
| ZA (1) | ZA878176B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5395827A (en) * | 1986-04-09 | 1995-03-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | ω-[2-(phosphonoalkyl)phenyl]-2-aminoalkanoic acids as antagonists of excitatory amino acid receptors |
| US4918064A (en) * | 1987-10-21 | 1990-04-17 | G. D. Searle & Co. | Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury |
| US5175153A (en) * | 1987-11-30 | 1992-12-29 | Warner-Lambert Company | Substituted alpha-amino acids having pharmaceutical activity |
| FR2634763B1 (fr) * | 1988-08-01 | 1991-07-12 | Inst Nat Sante Rech Med | Amino-acides et peptides presentant un residu tyrosine modifiee, leur preparation et leur application comme medicaments |
| US5177240A (en) * | 1988-10-21 | 1993-01-05 | G. D. Searle & Co. | O-phosphono(alkyl)-n-sulfonyl-phenyl-alanine derivatives useful as intermediates for preparation of phosphono-hydroisoquinolines |
| US4997821A (en) * | 1988-10-21 | 1991-03-05 | Cordi Alexis A | Phosphono-hydroisoquinoline compounds useful in reducing neurotoxic injury |
| US5100654A (en) * | 1989-04-07 | 1992-03-31 | Yale University | Phosphorylated derivatives of l-dopa and compositions and methods for increasing the melanin content in mammalian skin and hair |
| DE3940410A1 (de) * | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Schering Ag | Neue verwendung von nmda-rezeptor-antagonisten |
| US5238958A (en) * | 1990-02-26 | 1993-08-24 | Warner-Lambert Company | Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals |
| US5086072A (en) * | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
| US5264607A (en) * | 1991-09-30 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Process of making benzylic α,α-diflurophosphonates from benzylic α-ketophosphorates |
| US5475129A (en) * | 1991-09-30 | 1995-12-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Phosphonoalkyl phenylalanine compounds suitably protected for use in peptide synthesis |
| US5200546A (en) * | 1991-09-30 | 1993-04-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Phosphonoalkyl phenylalanine compounds suitably protected for use in peptide synthesis |
| GB9325360D0 (en) * | 1993-12-10 | 1994-02-16 | Univ Bristol | Organic compounds |
| US5489717A (en) * | 1994-07-08 | 1996-02-06 | Warner-Lambert Company | Glutamate (NMDA) receptor antagonists |
| GB9423019D0 (en) * | 1994-11-15 | 1995-01-04 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5922697A (en) * | 1996-10-02 | 1999-07-13 | Warner-Lambert Company | Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an SH2 domain to cognate phosphorylated proteins |
| US6133281A (en) * | 1996-10-24 | 2000-10-17 | Harbor-Ucla Research And Education Institute | NMDA receptor blockers in the therapy of urogenital disease |
| ATE265213T1 (de) * | 1997-09-04 | 2004-05-15 | Novoneuron Inc | Noribogain zur behandlung von schmerzen und drogenabhängigkeit |
| MY153569A (en) * | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
| SE9804064D0 (sv) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | A & Science Invest Ab | Medicinal product and method for treatment of conditions affecting neural stem cells or progenitor cells |
| MY140707A (en) * | 2002-02-28 | 2010-01-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof |
| DE10328260A1 (de) * | 2003-06-23 | 2005-01-27 | Schmidt, K.-G., Dr. med. | Flupirtine-Präparat |
| EP1754483A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Merck Sante | Use of thienopyridone derivatives as AMPK activators and pharmaceutical compositions containing them |
| BR112012031107A2 (pt) | 2010-06-09 | 2017-07-25 | Queen Mary & Westfield College | molécula de ligação específica cultivada contra a proteína anx-a1 humana, linha de células de hibridoma, composição farmacêutica , uso da molécula de ligação específica e método para o tratamento de uma doença mediada por linfócitos t em um indivíduo com necessidade do mesmo |
| GB201121564D0 (en) * | 2011-12-14 | 2012-01-25 | Queen Mary & Westfield College | Use of antibody |
| GB201702091D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medannex Ltd | Specific binding molecules |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE550634A (fi) * | 1955-08-30 | |||
| BE626546A (fi) * | 1961-12-30 | |||
| DE2459491A1 (de) * | 1974-12-17 | 1976-06-24 | Bayer Ag | Gegenueber isocyanaten reaktive phosphorhaltige flammschutzmittel |
| US4657899A (en) * | 1986-04-09 | 1987-04-14 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors |
| US4761405A (en) * | 1987-03-04 | 1988-08-02 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors having increased potency |
| US4918064A (en) * | 1987-10-21 | 1990-04-17 | G. D. Searle & Co. | Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury |
-
1986
- 1986-10-30 GB GB868625941A patent/GB8625941D0/en active Pending
-
1987
- 1987-10-15 GB GB8724186A patent/GB2198134B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-16 NL NL8702485A patent/NL8702485A/nl active Search and Examination
- 1987-10-16 HU HU874665A patent/HU200465B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-23 CH CH4169/87A patent/CH677794A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-23 DE DE3736016A patent/DE3736016C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-26 BE BE8701221A patent/BE1002421A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-10-26 FR FR878714891A patent/FR2606018B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-28 SE SE8704204A patent/SE466311B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 IL IL84302A patent/IL84302A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 IT IT8748544A patent/IT1212033B/it active
- 1987-10-28 DK DK565987A patent/DK565987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-10-28 AU AU80404/87A patent/AU614726B2/en not_active Ceased
- 1987-10-28 LU LU87031A patent/LU87031A1/fr unknown
- 1987-10-28 NZ NZ222333A patent/NZ222333A/xx unknown
- 1987-10-28 PT PT86018A patent/PT86018B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 FI FI874761A patent/FI87222C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 JP JP62274594A patent/JPH0641475B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-29 CA CA000550571A patent/CA1310331C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-29 AT AT2851/87A patent/AT393384B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 GR GR871659A patent/GR871659B/el unknown
- 1987-10-29 IE IE290887A patent/IE59310B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 KR KR1019870011983A patent/KR950004960B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-30 ES ES8703112A patent/ES2012521A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-30 ZA ZA878176A patent/ZA878176B/xx unknown
-
1990
- 1990-08-02 JP JP2206678A patent/JPH03101685A/ja active Pending
-
1991
- 1991-08-19 US US07/747,177 patent/US5162311A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-10-21 HK HK1103/93A patent/HK110393A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-14 CY CY170394A patent/CY1703A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87222B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade -aminosyror. | |
| EP0054862B1 (en) | Substituted dipeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase | |
| KR860001957B1 (ko) | 치환된 락탐 유도체의 제조방법 | |
| EP0539057B1 (en) | Benzimidazole phosphono-amino acids | |
| US5273989A (en) | 3,5-disubstituted 2-isoxazolines and isoxazoles, agents containing them and their use | |
| US11352323B2 (en) | Processes for making, and methods of using, glycopyrronium compounds | |
| KR910009935B1 (ko) | 비사이클릭 이미노-α-카르복실산 에스테르 라세미 혼합물의 분할방법 | |
| US4297275A (en) | Inhibitors of mammalian collagenase | |
| US5179125A (en) | N-substituted mercaptopropanamide derivatives | |
| CZ280564B6 (cs) | Z-2-Acylamino-3-monosubstituované propenoáty, způsoby jejich výroby a antibakteriální přípravky s jejich obsahem | |
| EP0165628B1 (en) | Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives | |
| EP0161769B1 (en) | Enkephalinase inhibitors | |
| CA1100513A (en) | Arylaminoimidazoline derivatives and the preparation thereof | |
| EP0230020A2 (en) | 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-4a-aminoalkyldibenzofurans, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5668121A (en) | Glutamate (NMDA) receptor antagonists | |
| CA2026038A1 (en) | 4-substituted 2-aminoalk-3-enoic acids | |
| CA2013919A1 (en) | Unsaturated aminodicarboxylic acid derivatives | |
| CA1137498A (en) | Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives | |
| US5321016A (en) | Use of certain substituted α-amino acids in treating stress-related psychiatric disorders | |
| JP4330097B2 (ja) | ２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸およびその製造方法 | |
| KR940009935B1 (ko) | N-벤조일-c-티오펜옥시이미도일 클로라이드 유도체 및 그 제조방법 | |
| EP0013726B1 (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1108629A (en) | Maleic acid halfamides | |
| PL154296B1 (pl) | SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH KWASÓW o/ -AMINO- oć -/3-ALKILOFENYLO/ ALKIL00CT0WYCH | |
| GB2092143A (en) | 1-Spiro isobenzofuranic and 1- spiro isobenzothiophenic derivatives, the process for preparing the same and their use in therapeutics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVARTIS AG |