KR860001957B1 - 치환된 락탐 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 락탐 유도체의 제조방법
본 발명은 안지오텐시나제 억제제인 신규의 일반식(I)의 치환된 락탐 유도체 또는 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
m은 0 또는 1이고,
n은 1,2,3 또는 4이며,
R1은 C1내지 C3알킬 또는 벤질이고,
R2는 수소 또는 C1내지 C3알킬이며,
R3는 수소 또는 C1내지 C3알킬이다.
옥타펩타이드 안지오텐신 Ⅱ는 승압제로 효능이 있으며, "전환효소" 또는 안지오텐시나제에 의해 데카펩타이드 안지오텐신 I 로부터 형성된다. 전환효소는 또한 혈관확장제인 노나펩타이드 브래디키닌을 분해시킨다. 따라서 안지오텐시나제를 억제하는 화합물은 안지오텐신의 형성을 차폐시키고, 브래디키닌의 분해를 방지할 수 있다.
이러한 기전에 의해 안지오텐시나제의 억제제는 피검동물에서 임상적으로 혈압 강하제로서 유용하다. 이들 화합물은 안지오텐신 I 의 안지오텐신 Ⅱ 로의 전환을 억제하는 것외에, 엔케팔린의 분해를 억제한다.
안지오텐신 전환효소를 억제하는 그들의 활성으로 인해 혈압강하제로서 유용한 3-(머캡토메틸)-N-락탐아세트산 유도체가 하기 문헌에 기술되어 있다〔참조 : 유럽 특허원 제49,505호 및 제49,842호 Bioche-mical and Biophysical Research Communications, 111(1), 166(1983), J. Med. Chem., 25,250(1982), and J. Med Chem., 24,104 (1981)〕.
일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 무독한 염은 안지오텐신 전환 요소를 억제하는 그들의 활성으로 인해 고혈압 및 울혈성 심부전증의 치료약 같은 유용한 약학적 특성이 있음을 밝혀냈다. 일반식(I)의 화합물은 안지오텐신 I 의 안지오텐신 Ⅱ 로의 전환을 억제하는 것외에, 브래디키닌 및 엔케팔린의 분해를 억제하고, 또한 상기 물질의 불균형으로 인한 질병을 치료하는 데에 효능이 있다.
일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 탈차단제(deblocking agent)와 반응시키고, 경우에 따라 일반식(I)의 생성물을 염화시켜 제조한다.
Figure kpo00002
상기식에서
R1,R2,R3, m, 및 n은 상기 정의한 바와 같으며,
R4는 벤질 또는 4-메톡시벤질이다.
일반식(I)의 화합물은 안지오텐시나제를 억제한다. 따라서, 본 발명은, 유효량의 일반식(I)화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 염을 포유동물에 투여하여 고혈압 또는 울혈성 심부전증을 치료하는 방법도 제공한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기한 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염을 1이상의 약학적으로 무독한 담체와 화합된 형태로 함유하는 약제학적 제형도 포함한다. 본 발명에 따라 제조된 제형은 고혈압 또는 울혈성 심부전증을 앓는 포유동물의 치료에 효능이 있다.
본 발명 화합물은 안지오텐시나제 억제제로서 효능이 있다. "C1내지 C3알킬" 은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 말한다. 일반식(I)에서 n이 1,2,3 및 4일 경우, 화합물은 각각 1,3,3-3 치환된-2-피롤리돈, -2-피페리돈, -ε-카프롤락탐 및 -2-아자사이클로 옥타논이다.
일반식(I) 화합물의 바람직한 그룹은
a) m이 1이고,
b) n이 1이며,
c) R1이 C1내지 C3알킬, 특히 메틸이고,
d) R2가 수소 또는 메틸이며,
e) R3가 수소인 화합물이다.
일반식(I)의 화합물에는 2개의 잠재적 비대칭 중심이 있다. R2가 수소일 경우, 화합물은 세번째 탄소원자에서의 단일 비대칭 중심에 의하여 단순한 에난티오머 쌍 또는 라세미체 (dl 혼합물)로서 존재한다. R2가 C1내지 C3알킬일 경우, R2가 결합되는 탄소원자는 비대칭 원자가 되고, 화합물은 2개의 라세미체로서 존재한다. R2가 C1내지 C3알킬인 일반식(I)의 두개의 가능한 입체 이성체 형태 중에서 일반식(Ia)의 화합물이 바람직하다.
Figure kpo00003
이 형태는 "s"형태이며, 여기에 기술된 합성방법에 의하여 ℓ-아미노산으로 부터 유도된다. d-및 d1-아미노산으로부터 유도된 일반식(I)의 화합물도 언급하고 있으나, 일반식(Ia)의 입체이성체 배열을 갖는 화합물이 바람직하며, 이는 d-ℓ및 ℓ-ℓ로 나타낸다. 이러한 두 형태는 경상(mirror image)이 아니므로, 그들은 필요시에 당업계에 공지된 방법(예를들면, 고압 액상 크로마토그래피)으로 용이하게 분리시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 반응도식(I)으로 요약할 수 있다 :
[반응도식 I]
Figure kpo00004
상기식에서
R1,R2,R3, m 및 n은 상기 정의한 바와 같으며,
R4는 벤질 또는 4-메톡시벤질이며,
X는 염소, 브롬, 또는 요오드이다.
반응 과정에는 일반식(Ⅱ)의 락탐을 적당한 알킬 또는 벤질할라이드로 알킬화시키는 것이 포함된다. 이 과정은 일반적으로, 디에틸에트르, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 비 반응성 용매중, 약 -78℃ 내지 약 0℃에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 리튬 디이소프로필아마이드, 리튬헥사메틸 디실라자이드, 나트륨 아마이드 동과 같은 강염기로 처리하여 일반식(Ⅱ)의 음이온을 형성하는 것으로 이루어진다. R3가 C1내지 C3알킬일 경우, 1몰 당량의 염기가 필요하고, R3가 수소일 경우, 2몰 당량이 사용된다. 이어서, 일반식(Ⅱ)의 음이온을 통상의 방법으로 R1X로 처리하여 일반식(Ⅲ)의 알킬화된 중간체를 제조한다.
일반식(Ⅲ)의 중간체는 상기한 바와 동일한 일반적인 알킬화 방법을 사용하여 일반식(Ⅳ)의 중간체로 전환시킬 수 있다. m이 0일 경우, 알킬화제로는 벤질-또는 4-메톡시벤질-디설파이드를 사용한다. m이 1일 경우, 알킬화제는 벤질 또는 4메톡시 벤질 할로메틸 설파이드 R4SCH2X이다. m이 0일 경우, 상기한 두 알킬화 반응단계의 순서는, 반응도식 I에 도시한 바와 같은 순서가 바람직하지만, 역으로 할수도 있다. m이 1일 경우, 알킬화 반응단계는, 일반식(Ⅳ)(m=1, R1=수소)의 머캡토 중간체의 음이온을 형성하기 위한 시도로 R4-S-작용기를 제거하는 결과를 초래하기 때문에, 역으로 할 수 없다.
일반식(Ⅳ)에서 티올 작용기의 탈차단은 두가지 방법으로 달성 할 수 있다. R4가 벤질일 경우의 탈차단은, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 테트라하이드로푸란과 같은 비반응성 저융점 용매중에 용해시키고, 액상 암모니아를 가한 후, 나트륨 원소를 용해시켜, 수행한다.
환류하는 3-급-부탄올 또는 에탄올 중의 나트륨이나 아니솔 중의 불화수소를 사용할 수 있다. 또한, R4가 4-메톡시벤질, 특히 m=0일 경우, 보호그룹은 아니솔 및/또는 염화 메틸렌과 같은 용매중에서 트리플루오로 메틸설폰산으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
상기한 반응도식은 상응하는 산 유도체(R3가 수소)에서 실시하는 것이 바람직하지만, 반응 과정을 상응하는 에스테르 유도체(R3가 C1내지 C3알킬)에서 실시할 수도 있다. 일반식(I)의 산 및 에스테르 형태의 내부 전환은 당업계에 공지된 방법으로 실시할 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 제조하는 그외의 방법은 반응도식 (Ⅱ)에 도시하였다.
[빈응도식 Ⅱ]
Figure kpo00005
상기식에서, R1,R2,R4,m,n 및 x는 상기 정의한 바와 동일하고,
R 및 R'는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이며,
R3'는 C1내지 C3알킬이다.
일반식(V)의 아세탈 에스테르를 반응도식(I)에 기술된 바와 같이 알킬화 시킨다. 따라서, 일반식(V)의 화합물은 에스테르 작용기에 대한 알파 위치에서 알킬화되어 일반식(Ⅵ)의 화합물을 생성할 수 있다. 이어서 일반식(Ⅵ)의 중간체를 상기한 바와 같은 적당한 R4-디설파이드로 알킬화시켜 상응하는 일반식(Ⅷb)의 디알킬화된 중간체를 생성시킬 수 있다. 유사한 방법으로, 일반식(Ⅵ)의 화합물을 디할로메탄으로 알킬화하여 일반식(Ⅶ)의 할로메틸 중간체를 생성시키고, 디메틸포름아마이드와 같은 비반응성 용매중에서 탄산칼륨과 같은 산 스카빈저 존재하에 R4-설파이드로 처리하여 일반식(Ⅷa)의 중간체를 생성시킬 수 있다. 또한, 일반식(Ⅷa)의 화합물은, 통상의 방법으로 R4SCH2X로 알킬화하여 일반식(Ⅵ)의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다. 이어서 중간체 (Ⅷa)및 (Ⅷb)를 산가수분해시켜 일반식(Ⅸ)의 알데히드-에스테르로 전환시킨다. 생성된 일반식(Ⅸ)의 알데히드-에스테르를 메탄올과 같은 비반응성 용매중에서 일반식(ⅩI)의 아미노산 에스테르와 반응시켜 중간체인 쉬프 염기 유도체를 생성시키고, 이를 메탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드와 같은 약 환원제로 처리하여 상응하는 비페환된 아민 에스테르를 생성시킨 후, 톨루엔과 같은 비반응성 고비점 용매중에서 가열하여 R3가 C1내지 C3알킬인 일반식(Ⅳ)의 락탐을 생성한다. 이어서, 이 락탐 중간체를 상술한 방법에 의하여 일반식(I)의 화합물로 전환시킨다.
산유도체(R3가 수소인 일반식(I)의 화합물)는 당업계에 공지된 여러 방법중 한가지로 적합한 염기로 처리하여 약학적으로 무독한 염으로 전환시킬 수 있다. 염기성 시약은 암모니아, 유기아민, 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물 및 알콕사이드, 알칼리 금속 중탄산염, 및 알칼리 토금속 탄산염을 포함하는 유기 및 무기물을 사용하는 것이 적당한다.
상기한 반응에 사용되는 중간체 및 시약은 당업계에 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 중간체인 일반식(Ⅱ)의 락탐 유도체는 비치환된 락탐을 α-할로 아미노산 유도체로 알킬화하여 제조할 수 있다. 또한, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 적합한 아미노산을 오메가-할로산 유도체와 반응시켜 제조할 수도 있다. 일반식(V)의 아세탈-에스테르 유도체는 상응하는 알데하이드-에스테르로부터 제조하고, 알데하이드-에스테르는 상응하는 오메가-하이드록시 에스테르로부터 제조한다. 또한, 일반식(V)의 화합물은 오메가-할로알킬알데히드의 아세탈 유도체를 염기 존재하에 말론산 에스테르와 반응시킨 후 통상의 방법으로 탈카복실화하여 제조할 수도 있다.
일반식(I)의 화합물은 통상 약제학적 조성물 형태로서 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비내를 포함하는 다양한 경로로 투여할 수 있다. 그러한 조성물은 제약업계에 공지된 방법으로 제조하며, 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 따라서, 본 발명은 활성성분으로서의 일반식(I)의 화합물과 약학적으로 무독한 담체로 이루어진 약학적 조성물도 포함한다.
조성물의 제조에 있어서, 일반식(I)의 활성 성분을 통상 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하거나, 캅셀제, 사케(Sachet). 종이 또는 기타 용기 형태로 존재할 수 있는 담체내에 봉입할 수 있다. 담체를 희석제로 사용할 경우, 일반식(I)의 활성 성분에 대하여 부형약, 부형제 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용할 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지, 사케, 카체(Cachet). 엘릭서제, 현탁제, 유제, 액제, 시럽제, 에어로졸제(고체로서 또는 액상매질중에서), 활성 화합물을 10중량%이하로 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀제, 좌제, 멸균 주사용액 및 멸균 충진된 분말의 형태로 존재할 수 있다.
적합한 담체의 몇가지 예로는 락토오즈, 덱스트로오즈, 슈크로오즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 고무아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세-결정성 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈, 물, 시럽, 메틸셀룰로오즈, 메틸- 및 프로필-하이드록시 벤즈에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물성유등이 있다. 제형은 그외에 활탁제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 방부제, 감미제 또는 향미제 등을 함유할 수 있다. 조성물을 당업계에 공지된 바와같이 환자에게 투여한 후 일반식(I)의 활성 성분이 신속히, 지속적으로 또는 서서히 방출되도록 제형화할 수 있다.
조성물은 각각 일반식(I)의 활성 성분을 약 5 내지 500mg, 통상 약 25 내지 300mg함유하는 단위 용량형태로 제형화하는 것이 바람직하다. "단위 용량형태"란 인체 및 동물에 대해서 단일용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 목적한 치료효과를 얻도록 계산된 예정된 량의 활성 물질을 요구되는 약학적 담체와 함께 함유한다.
일반식(I)의 활성 화합물은 광범위한 용량범위에 걸쳐 유효하다. 예를들면, 통상 일일 용량은 약 0.5내지 300mg/kg이다. 성인의 치료에 있어서, 약 1 내지 50mg/kg을 1회 복용 또는 분복하는 것이 바람직하다. 그러나, 실제적으로 복용하는 화합물의 양은 치료할 상태, 투여할 화합물의 선택, 투여 경로의 선택, 연령, 체중 및 환자 개개인의 반응, 환자 증상의 경중을 포함하는 관련된 요소를 고려하여 의사에 의해 판단될 것이며, 상기한 용량 범위로서 본 발명의 영역이 제한되는 것은 아니다.
본 발명을 더욱 상세히 나타내기 위하여, 다음의 실시예를 기술한다. 실시예는 본 발명을 설명할 뿐이며 본 발명의 영역을 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
(αs)-3-(머캡토메틸)-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트산
A. N-(4-클로로부타노일)-1-알라닌의 제조
물 200ml 및 테트라하이드로푸란 200ml중의 1-알라닌 하이드로클로라이드 17.8g의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 2N 수산화나트륨을 사용하여 pH9로 조절한다. 이 용액을 4-클로로 부티릴클로라이드 약 1.5ml 및 적당량의 2N 수산화나트륨으로 번갈아 처리하여 pH 9를 유지시킨다. 산클로라이드 22.4ml 및 2N수산화나트륨 약 200ml를 가한다. 다가한 후, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고 분리깔때끼에 붓는다. 염산 28ml를 가하여 pH를 1.0내지 1.5로 조절한다. 혼합물을 매회 200ml의 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고 1N염산 50ml로 세척한다음 포화염화나트륨 용액 50ml로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고 용매를 진공에서 증발시켜 제거하여 오일형태의 목적한 클로로아마이드 28.4g을 수득한다.
B.α(S)-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산의 제조
디이소프로필아민 15.4ml, 헥산중의 1.6M n-부틸리튬 65.6ml 및 무수 테트라하이드로푸란 100ml로부터 통상의 방법으로 -20℃에서 리튬 디이소프로필아마이드 용액을 제조한다. 용액을 -65 ℃로 냉각시키고 테트라 하이드로푸란 20ml중의 N-(4-클로로 부타노일)-1-알라닌 9.7g 및 헥사메틸포스포르아마이드 8.65ml의 용액을 10분에 걸쳐 가한다. 부가가 완결되면 반응물을 실온으로 가온하고 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염화 나트륨 용액 100ml에 붓고 매회 100ml의 클로로포름으로 3회 추출한다. 수성층을 2N 염산 35ml로 산성화한 후 매회 150ml의 클로로포름으로 3회 추출한다. 합한 클로로포름산 추출물을 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔사를 디에틸에테르로 분쇄하여 융점이 약 141.5 내지 146.5℃인 목적한 락탐 3.1g을 수득한다.
C. (αs)-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트산의 제조
실시예 1B의 일반적인 제법에 따라, α(S)-메틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트산 80밀리몰(12.6g)을 테트라하이드로푸란중의 리튬 디이소프로필아마이드 160밀리몰로 처리한다. 생성된 2가 음이온을 테트라하이드로푸란중의 요오드와 메틸 11.38g 및 헥사메틸포스포르아마이드 14ml로 처리한다. 반응물을 통상의 방법으로 끝처리한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 결정화함으로써 정제시켜 융점이 약 149 내지 150℃인 목적한 중간체 5.5g을 수득한다.
D. (αs)-30(벤질머캡토메틸)-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산의 제조
실시예 1C에 따라, (αs)-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산 6.84g(40밀리몰)을 먼저 테트라하이드로푸란중의 리튬 디이소프로필아마이드 80밀리몰로 처리한 후 테트라하이드로푸란중의 브롬화 벤질머캡토 메틸 9.55g 및 헥사메틸 포스포르아마이드 13.9ml를 가하여 처리한 다음 고압 액상 크로마토그래피로 정제하여 목적한 표제중간체 2g을 수득한다.
E. (αs)-3-(머캡토메틸)-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트산의 제조
(αs)-3-(벤질머캡토메틸)-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트산 2g을 테트라하이드로푸란 약 15ml중에 용해시킨다. 이 용액을 액상 암모니아에 가하고 작은 나트륨 금속단편을 청색이 잔존할 때까지 가한다. 염화 암모늄 약 2g을 가하고 반응을 중지시킨다. 암모니아를 증발시키고 잔사에 물을 가한다. 슬러리를 염산으로 산성화시키고 염화 나트륨으로 포화시킨 후, 산성 용액을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨후 증발, 건고시킨다. 생성된 고체를 디에틸에테르/n-헥산으로 2회 결정화하여 융점이 약 132 내지 133℃인 목적한 표제 화합물 0.5g 을 수득한다.
Figure kpo00006
=-23.78°(C=1, 메탄올).
분석 : C6H15NO3S
계산치 : C,49.75; H,6.99; N,6.45; S,14.76
실측치 : C,49.67; H,7.29; N,6.31; S,14.55.
[실시예 2]
(αs)-3-에틸-3-(머캡토메틸)-α-메틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트산
실시예 1C 내지 1E의 방법에 따라, α(S)-메틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트산을 요오드화 메틸로 알킬화한 후 브롬화 벤질 머캡토메틸로 알킬화한다. 통상의 방법으로 벤질 그룹을 제거하고 크로마토그라피로 정제시켜 디아스테레오머의 혼합물 형태로 표제화합물을 수득한다.
Figure kpo00007
=-40.4°(C=1, 메탄올)
분 석 : C10H17N03S
계산치 : C,51.93; H,7.41; N,6.06
실측치 : C,51.78; H,7.12; S,5.78.
[실시예 3 및 4]
(αs,3)-3-(머캡토메틸)-α-메틸-2-옥소-3-벤질-1-피롤리딘아세트산 및 (S,S)-3-(머캡토메틸)-α-메틸-2-옥소-3-벤질-1-피롤리딘 -아세트산
A. 에틸 2-벤질-4,4-디에톡시부티레이트의 제조
테트라하이드로푸란 20ml중의 에틸 4,4-디에톡시부티레이트 27.7g의 용액을, 디이소프로필아민 및 n-부틸리튬으로 부터 테트라하이드로푸란중에서 통상의 방법으로 -60℃에서 제조된 리튬 디이소프로필아마이드 142밀리몰에 가한다. 반응물을 약 -70℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 헥사메틸포스포르아마이드 25.8ml중의 브롬화벤질 25.3g을 10분에 걸쳐 가한다.
반응물을 -75℃에서 1시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 헥산 1ℓ에 붓고 2N염산 100ml,2N 염산50ml, 10% 수성중탄산나트륨 50ml 및 포화염화나트륨용액 100ml로 차례로 계속하여 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 0.05토르에서 증류액의 온도가 85℃에 달할때까지 증류한다. 분해가 되면 증류를 중지한다. 잔사는 목적한 중간체 25.5g을 함유하며, 이는 더 정제하지 않고 사용한다.
B. 에틸 2-벤질-2- 클로로메틸-4,4-디에톡시 부티레이트의 제조
헥사메틸 포스포르아마이드 15.6g중의 에틸 2-벤질-4,4-디에톡시부티레이트 25.5g의 용액을 테트라하이드로푸란중의 리롬 디이소프로필 아마이드 96밀리몰에 가한다. 생성된 음이온을 -70℃에서 브로모클로로메탄 13.0g으로 처리한다음 반응물을 -70℃에서 1시간동안 교반한후, 반응물을 실온으로 가온시킨다. 반응물을 통상의 방법으로 끝처리하여 클로로메틸화 중간체 26.7g을 수득하며, 이는 더 정제하지 않고 사용한다.
C. 에틸 2-벤질-2-〔(4-메톡시벤질)머캡토메틸〕-4,4-디에톡시부티레이트의 제조
디메틸포름아마이드 250ml중의 에틸 2-벤질-2-클로로메틸-4,4-디에톡시부티레이트 26.7g,4-메톡시벤질머캡탄 24g 및 탄산칼륨 21.5g의 용액을 6시간동안 환류가열한다. 냉각시킨 혼합물을 헥산 약 90ml와 포화염화나트륨 용액 15ml와의 혼합물에 붓는다. 층들을 분리한다. 헥산층을 1N 수산화나트륨으로 세척한 다음 포화 염화나트륨용액으로 세척한다.
황산 나트륨상에서 건조한 후, 용매를 진공하에 제거한후 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 연황색 오일형태의 목적한 중간체 9.0g을 수득한다.
D. 에틸-2-벤질-2-〔(4-메톡시벤질)머캡토메틸〕-4-옥소-부티레이트의 제조
아세톤 75ml 및 3N 염산 30ml중의 에틸-2-벤질-2-〔(4-메톡시벤질)머캡토메틸〕-4,4-디에톡시부티레이트 4.6g의 용액을 실온에서 약 30분간 교반한다. 대부분의 아세톤을 감압하에서 증발시켜 제거한 후 잔존 수용액을 디에틸 에테르 60ml 및 톨루엔 20ml의 혼합물로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고 10% 중탄산나트륨 25ml 및 포화 염화나트륨용액 25ml로 차례로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고 진공하에 제거하여 목적한 알데히드 3.8g을 수득하며, 이는 다음 단계에 직접 사용한다.
E. N-(3-에톡시카보닐-3-〔(4-메톡시벤질)머캡토메틸〕-4-페닐부틸)-1-알라닌에틸 에스테르의 제조
메탄올 15ml중의 1-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.53g의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 메탄올 5ml중의 디사이클로헥실아민 1.83g의 용액을 가한 다음, 상기 실시예 3/4D에서 분리시킨 알데히드 중간체 3.8g을 가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 메탄올을 감압하에서 증발시켜 제거한다. 잔사를 에테르에 녹여서 여과한다. 용매를 여과액으로 부터 제거하여 쉬프 염기 부가물 4.79g을 수득한후 이를 메탄올 30ml중에 용해시킨다. 용액을 외부 빙욕에서 냉각시키고 나트륨 보로하이드라이드 0.74g을 가한다. 반응물을 실온에서 약 17시간 동안 교반하고, 메탄올을 진공하 증발시켜 제거한다. 잔사를 염화메틸렌중에 녹이고, 물로 수회 세척한후 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여 목적한 N-치환된 알라닌 에스테르 4.07g을 수득하며, 이는 더이상 정제하지 않고 사용한다.
F. 에틸 (αs)-3-〔(4-메톡시벤질)머캡토메틸〕-α-메틸-2-옥소-3-벤질-1-피롤리딘 아세테이트의 제조
상술한 바와같이 제조된 N-치환된 알라닌 에스테르 4.07g을 톨루엔 50ml중에 용해시키고 질소대기하에서 24시간 동안 환류시킨다. 톨루엔을 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔사를, 톨루엔중의 20%에틸 아세테이트를 용출제로 사용한 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제시켜 목적한 피롤리딘 중간체 2.17g을 수득한다.
G. (αs,3R)-3-(머캡토메틸)-α-메틸-2-옥소-3-벤질-1-피롤리딘아세트산 및 (S,S)-3-(머캡토메틸)-α-메틸-2-옥소-3-벤질-1-피롤리딘 아세트산의 제조
상기한 바와 같이 제조된 피롤리딘 중간체 2.17g을 테트라 하이드로푸란 50ml중에 용해시키고 외부 빙욕중에서 냉각시킨다. 용액을 1N 수산화나트륨 12.5ml로 처리한다. 빙욕을 제거하고 실온에서 18시간동안 계속 교반한다. 혼합물을 2N 염산 12ml가 첨가된 포확염화나트륨 용액 50ml에 붓는다. 수용액을 매회 100ml의 염화메틸로 2회 추출한다. 합한유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액 50ml로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 후 진공하에 용매를 제거한다.
잔사를 염화메틸렌 50ml중에 용해시키고 외부 빙욕에서 냉각시킨다. 이 용액에 아니솔 2.67g을 가한후 트리-플루오로메틸설폰산 3.3ml를 가한다. 질소 대기하에서 5분간 교반한 후, 빙욕을 제거하고 실온에서 45분간 더 교반한다. 용액을 포화 염화나트륨용액 50ml가 첨가된 클로로포름 100ml에 붓는다. 층을 분리시키고 수성층을 매회 100ml 클로로포름으로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염화나트륨 용액 50ml로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조한 후 용매를 진공중에서 제거한다.
생성된 오일을 클로로 포름중의 5% 아세트산을 용출제로 사용한 실리카겔상에서 크로마토그라피한다.
특정한 초기분획들을 혼합하고 증발시켜 융점이 약 131 내지 135.5℃인 백색 고형의 (αS,3R)-3-(머캡토메틸)-α-메틸-2-옥소-3-벤질-1-피롤리딘 아세트산 0.3g을 수득한다.
특정한 후기 용출 분획을 혼합하고 증발시켜 융점이 약 139.5 내지 145.5℃인 백색 고형의 상응하는 (s,s)디-아세테레오머 0.3g을 수득한다. NMR스펙트라로 측정한 결과 각 화합물의 구조는 일치하는 것으로 나타났다.
다음의 제형 실시예에서는 일반직(I)의 약제학적 화합물중의 하나를 활성화합물로 사용하였다.
[실시예 5]
경질젤라틴 캅셀은 하기한 성분을 사용하여 제조한다 :
Figure kpo00008
상기한 성분을 혼합하여 경질 젤라틴 캅셀에 460mg을 충진시킨다.
[실시예 6]
정제는 하기한 성분을 사용하여 제조한다 :
Figure kpo00009
성분을 혼합하고 압출시켜 각 중량 665mg의 정제를 제조한다.
[실시예 7]
에어로졸 액제는 하기한 성분들로부 터 제조한다 :
Figure kpo00010
활성 화합물을 에탄올로 혼합하고, 혼합물을 분사추진 제22의 일부에 가한 후 -30℃로 냉각시켜 충진장치로 이송시킨다. 필요량을 스테인레스 스틸용기에 넣고 나머지양의 분사추진제로 희석시킨다. 밸브 유니트를 용기에 끼운다.
[실시예 8]
활성성분 60mg을 함유하는 정제는 하기와 같이 제조한다 :
Figure kpo00011
활성성분, 전분 및 셀룰로오즈를 45호 u.s.체에 통하여 통과시키고 충분히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 후 14호 u.s.체에 통과시킨다. 이와같이 하여 제조한 과립을 50 내지 60℃에서 건조하고 18호 u.s.체에 통과시킨다. 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아-레이트 및 활석을 미리 60호 u.s.체에 통과시킨 후 과립에 가하여 혼합한 다음 타정기로 압축시켜 중량 150mg인 정제를 수득한다.
[실시예 9]
약제 80mg를 함유하는 캅셀을 하기와 같이 제조한다 :
Figure kpo00012
활성 성분, 셀룰로오즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여, 45호 u.s.체에 통과시킨 후 200mg을 결정 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.
[실시예 10]
활성 성분 225mg을 함유하는 좌제는 하기와 같이 제조한다 :
일반식(I)의 활성성분 225mg포화지방산 글리세라이드를 가하여 2000mg으로 활성 성분을 60호 u.s.체에 통과시키고, 최소의 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화지방산 글리-세라이드중에 현탁시킨다. 혼합물을 공칭 2g용량의 좌제금형에 붓고 냉각시킨다.
[실시예 11]
5mg용량당 약제 50mg을 함유하는 현탁제는 다음과 같이 제조한다 :
Figure kpo00013
약제를 45호 U.S.체에 통과시키고, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성시킨다. 벤조산용액, 향미제 및 색소를 약간의 물로 희석하고 교반하면서 가한다. 충분량의 물을 가하여 원하는 용적을 만든다.
일반식(I)의 화합물 및 그들의 약학적으로 무독한 염은 효능있는 약학적 특성을 가지고 있음이 밝혀졌다. 화합물은 안지오텐신 전환효소를 억제하는 그들의 활성에 의해 고혈압 및 울혈성 심부전증의 치료에 유용하다. 일반식(I)의 화합물은 안지오텐신 I 을 안지오텐신 Ⅱ로 전환시키는 외에, 브래디키닌 및 엔케팔린의 분해를 억제하므로 이 물질들의 불균형에서 오는 질병의 치료에 유용하다. 다음의 시험에서 안지오텐신 전환 효소의 억제에 대한 일반식(I)화합물의 활성을 측정하였다.
안티오텐신 전환 효소의 억제 시험
안지오텐신 I 전환 효소 활성의 시험 방법의 참고문헌에 기술된 방법을 사용하였다〔참조 ; Cheung and Cushman, Biochemica et Biophysica Acta, 293, 451-463(1973〕. 효소를 토끼의 폐로부터 분리하여 인산 칼슘겔을 통하여 DEAE-셀룰로오즈 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 인체의 안지오텐신 I을 기질로서 사용하였다. 시험은, 방출된 디펩타이드가O-프탈릭디카 복스알데히드와 반응할시에4효소에 의한 기질로부터의 디펩타이드 히스티딜로이신의 방출 속도를 플루오로미터로 측정하여 수행한다. 히스티딜로신의 공지량으로 표준커브를 만들었다.
배양은 최종 용적 250μl를 함유하는 13×100mm의 시험 튜브에서 37℃하에 실시하였다.
사용된 시험조건은 다음과 같다 :
생리식염수-포스페이트 완충제(30mM, NaCl, 100mM인산 칼륨,pH7.5)에 용해시킨 0.3mM안지오텐신 I 100 μl, 및 생리식염수-포스페이트 완충제(또는 완충제에 용해시킨 일반식(I)의 시험화합물) 50μl을 주위온도에서 3분이상 방치시킨다.
효소반응은, ml당 단백질 25 내지 50μg을 함유하는 효소용액 100μl를 가하여 로리법(Lowry method)으로 측정한다. 튜브를 37℃에서 30분간 배양한다. 반응은, 300mM NaOH 1.45ml를 가하고 이어서 메탄올중의 0.2%O-프탈릭 디카복스알데히드 100μl를 가해서 종결시킨다. 10분후, 3M HCl 200μl를 가한다. 튜브내의 최종 용적은 2ml이다. 플루오로 미터 측정 (365nm 여기 및 500nm방출)은 반응의 종결 30분후 90분이내에 한다.
억제제의 농도를 조절하여 반응튜브내에서 10-4내지 10-9M의 농도가 되도록 한다. 억제는 억제제 부재하는 대조용 튜브내의 활성으로 부터 활성의 감소로서 측정하다. 활성은, 대조용 튜브에 대하여 효소전환활성을 50% 감소시키는 억제제의 물 농도로서 기록되며, 표 I에 나타나 있다.
[표 I]
안지오텐신 전환 효소의 억제
Figure kpo00014
일반식(I)의 화합물은 또한 엔케팔린 분해 억제제로서도 작용한다. 엔케팔리나제 A의 활성은 일반식(I)의 화합물을 주입시킨 마이스로부터 뇌의 균질물(0.5% w/v)에서 진통에 대한 시험으로 측정하였다. 결과는 표 Ⅱ에 나타나 있다.
[표 Ⅱ]
엔케팔리나제의 시험관내 억제 분리된 효소시험
Figure kpo00015
a엔케팔리나제 A1은 참조문헌에 기술된 방법으로 정제하였다〔Gorenstein and Snyder, Life Science,25, 2065(1979)〕.
슷 스프래규-다울리 랫의 균질화된 뇌를 4200xg에서 30분간 원심분리한다. 팰릿을 재현탁시키고 3시간 더 원심분리한다. 최종 펠릿을 1% 트리튼 x-100중의 pH 7.4인 50mM트리스 HCl 10배 용적에 재현탁시킨다. 37℃에서 60분간 배양한 후, 90,000xg (60분)에서 원심분리하여 가용화된 효소를 DEAE-바이오겔 A컬럼에 적용시키고 NaCl구배(트리스 완충제중에서 0.0 내지 0.4M NaCl, pH7.4)로 용출시킨다.
엔케팔리나제 A1의 활성은 20 내지 100μl중의 100nM〔3H〕-leu-엔케팔린(Spec Act. 43.6 ci/nmol)을 사용하여 측정한다.
생성물을 알미늄보강판상에서 박층 크로마토그라피하여 분리한다.3H-티르-글리글리의 형성은 표준과 비교하여 상호 이동으로 확인하였으며, 절단(Cut-up) 크로마토그램의 액상 섬광 스펙트로스코피로 정량하였다. IC50치는 대조치에 대한 티르-글리-글리 형성 억제율 %로 측정하였다. IC50은 3가지 효소제제를 사용하여 측정하였고 총 8회 측정하였다. 통계상으로 커다란 차이가 없다는 것이 관찰되었다.

Claims (9)

  1. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 탈차단제와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서 m은 0 또는 1이고, n 은 1이며, R1은 C1내지 C3알킬 또는 벤질이고, R2는 수소 또는 C1내지 C3알킬이며, R3는 수소 또는 C1내지 C3알킬이고, R4는 벤질 또는 4-메톡시벤질이다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 벤질일 경우에 탈차단제가 나트륨 원소, 액상 암모니아 및 비반응성 저융점 용매인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R4가 벤질일 경우에 탈차단제가 환류하는 3급-부탄올 또는 에탄올중의 나트륨인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R4가 벤질일 경우에 탈차단제가 아니솔중의 불화 수소인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R4가 4-메톡시벤질일 경우에 탈차단제가 용매중의 트리플루오로메틸설폰산인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, (αs)-3-(벤질머캡토메틸)-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트산과 나트륨 금속 및 액상 암모니아를 테트라하이드로푸란 중에서 반응시켜 (αs)-3-(머캡토메틸)-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트산을 제조하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, (αs)-3-에틸-3-(벤질머캡토메틸)-α-메틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트산을 나트륨 금속 및 액상 암모니아와 반응시켜 (αs)-3-에틸-3-(머캡토메틸)-α-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산을 제조하는 방법.
  8. 제1항 또는 제5항에 있어서, 에틸 (αs)-3-〔(4-메톡시벤질)머캡토메틸〕-α-메틸-2-옥소-3-벤질-1-피롤리딘아세테이트를 아니솔중에서 트리플루오로 메틸설폰산과 반응시켜 (αS,3R)-3-(머캡토메틸)-α-메틸-2-옥소-3-벤질-1-피롤리딘 아세트산을 제조하는 방법.
  9. 제1항 또는 제5항에 있어서, 에틸 (αs)-3-〔(4-메톡시벤질)머캡토메틸〕-α-메틸-2-옥소-3-벤질-1-피롤리딘 아세테이트를 아니솔 중에서 트리플루오로메틸 설폰산과 반응시켜 (s,s)-3-(머캡토메틸)-α-메틸-2-옥소-3-벤질-1-피롤리딘 아세트산을 제조하는 방법.
KR1019840003185A 1983-06-09 1984-06-07 치환된 락탐 유도체의 제조방법 KR860001957B1 (ko)

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