PL154296B1 - SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH KWASÓW o/ -AMINO- oć -/3-ALKILOFENYLO/ ALKIL00CT0WYCH - Google Patents

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	DPIS PATENTOWY	154 296
0	Patent dodatkowy do patentu nr--- Zgłoszono: 37 11 23 /P. 268985/ Pierwszeństwo --	Int. Cl.5 C07F 9//8 C07F 9/40 A61K /1/66
URZĄD PATENTOWY	Zgłoszenie ogłoszono: 89 05 30
RP	Opis patentowy opublikowano: 1991 12 31

Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: SANDOZ A.G. ,

Bazylea /Szwajcaria/

SPOSÓB WfTWAARAAIA NOWYCH KWASÓW o/ -AMINO- oć -/3-ALKIDOFENYLO/ AAKILOOCTOWYCH

Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych kwasów cZ -amino- cC -/3-alkilofenylo/ alkilooctowych o wzorze 1, w którym min niezależnie oznaczają 1, R^ oznacza grupę karboksylową, /C₁_₁₂/ alkoksykarbonylową, benzoilo/Ci_₄/alkoksykarbronylową lub fenylo/C2_₄/alkenyloksykarbonylową, Rg oznacza wodór, Rg oznacza wodór, R oznacza wodór, chlorowiec, grupę /Ci-^/alkoksylową, fenylową, fenylową podstawioną chlorowcem, grupą /C^i^/alkUową, aminową lub fenylową, Y oznacza Jedną z grup o wzorze /, 4 lub 5, w których Rg oznacza grupę /Cl_g/alkilową, a R? oznacza wodór lub grupę /Ci_g/alkilową, lub soli addycyjnych z kwasami tych związków.

Sole związków wytworzonych sposobem według wynalazku z jednej stirony są solami z metalami lub solami amoniowymi związków, które mają wolną grupę karboksylową lub wolną grupę kwasu fosforowego, a dokładniej są solami metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. solą sodową, potasową lub magnezową oraz solem! amonowymi pochodnymi amoniaku lub amin organicznych. Z drugiej strony, gdy w związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku znajduje się zasadowy azot, mogą one tworzyć sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, np. z kwasem solnym, bromowodorowym lub maleinowym.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają chiralne cent^^ przy atomie węgla, z którym związana jest grupa oC -aminowa i mogą zatem występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Zakres wynalazku obejmuje także sposób wytwarzania racematów i postaci optycznie czynnych. Związki, w których znajdują się grupy alkenylowe, mogą także występować w postaci etereoioomerϋo, które także wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.

A jednej grupie związków o wzorze 1, R oznacza grupę karboksylową lub /Cł-igaaHoksykarbonylową, R2 oznacza wodór, Rg oznacza wodór, R oznacza wodór, chlorowiec, grupę /C^ , -12^Ζ alkoksylową, fenylową, fenylową podstawioną chlorowcem, grupą /^.42^ alkioową lub fenylową,

Y oznacza jedną z grup o w^nrze /, 4 lub 5, w których Rg oznacza grupę /^ci_g/

154 296

154 296 alkilową, a R? oznacza wodór lub grupę /θι_β/ alkilową. Grupa ta obejmuje też sole tych związków.

Inna grupa obejmuje związki o wzorze 1, w którym Rj oznacza grupę karboksylową, /Cj-j₂/ alkoksykarbonylową, benzoilo/C^^alkoksykarbonylouą lub fenylo/C2_₄/alkenyIową, R2 oznacza wodór, R₃ oznacza wodór, R oznacza wodór, grupę /C1_1₂/alkoksylową, grupę fenylową, fenylową podstawioną chlorowcem, grupą /C^^/alkilową, aminową lub fenylową, Y oznacza jedną z grup o wzorze 3, 4 lub 5, w których Rg oznacza grupę /Cj_g/ alkilową, a R? oznacza wodór lub grupę /C^g/alkn<)wą oraz sole tych związków.

We wzorze 1 korzystne są następujące znaczenia jak również kornminacje podstawników 1 symboli: Rj oznacza grupę karboksylową lub /C₁_₄/alllkslkarbonylową, R2 oznacza wodór, Rg oznacza wodór, R oznacza grupę /C^^/alkoksylową, fenylową lub fenylową podstawioną chlorowcem, grupę /Cj-^^/alk^iową lub fenylową, Y oznacza grupę o wzorze 3 lub 4, w którym Rg oznacza gru pę /C1_4/alkHo«ą lub grupę o wzorze 5, w którym R? oznacza grupę /Cj_₄/ alkilową, a zwłaszcza grupę o wzorze 3. Chlorowiec korzystanie stanowi chlor lub fluor, a zwaszcza chlor.

Korzystną grupę stanowią związki o wzorze la, w którym R| oznacza grupę karboksylową, /Cl_4/alkoksykarbonylooą, benzoilo-/Cl_4/alkoksykarbonylooą lub fenylo/^ ^/alkenyloksykarbonylową, RR oznacza wodór, RR oznacza wodór, R’ oznacza grupę /C^^/alkoksylową, fenylową lub fenylową podstawioną chlorowcem, grupą /Ci_i2/alkHową, aminową lub fenylową, Y* oznacza jedną z grup o wzorze 3, 4 lub 5, w których Rg oznacza grupę /^c^_q/alkilową, a R? oznacza wodór lub grupę /C^_g/αlkilooą lub sole tych związków.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku polega na reakcji związku o wzorze 6, w któiym Rg oznacza wodór, grupę alkHoną lub fenylową, R oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną ohlorem, grupą alkUową lub alkoksylową, W oznacza grupę -CN lub

-COORj_Q, w której R^ oznacza rodnik tworzący ester, taki jak grupa alkHowa lub fenyloalkilowa, ze związkiem o wzorze 7, w którym R ma znaczenie określone powyżej, U oznacza grupę opuszczającą, a Y’ oznacza Jedną z grup o wzorze 4 lub 5, w warunkach zasadowych i hydrolizie wytworzonego związku, po czym ewentualnie hydirlizuje się grupę estrową lub estryfikuje się grupę karboksylową i/lub ewentualnie przeprowadza wytworzony wolny związek w sól addycyjną z kwasem i/lub, ewennualnie, rozszczepia otrzymany racemat na antypody optyczne.

Proces można prowadzić w konwencjonalny sposób. Krzys^nle każdy z podstawników Rg 1 Rg oznaczają fenyl. Reakoję związku o wzorze 6 ze związkiem o wzorze 7, w którym grupą opuszczającą U jest np. chlorowin, zwłaszcza brom, grupa meeylosulfonyloksy lub p-meeylofenylosulfonyloksy, można prowadzić w układzie dwufazowym w środowisku zasadowym, np. w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą, takim jak dichlorometan zawierającym stały lub w roztworze wodnym wodorotlenek sodowy, stosując katalizator przenoszenia fazowego, np. chlorek benzylotributyllmmon¹owy. Odpow^dnle temperatury s^ą w zaliresie o^d 0° ^do temperatury pokojowej. Alternatywnie reakcję można prowadzić także w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen, w obecności np. etanolanu sodowego lub metanolanu sodowego, w temperaturze pomiędzy 40°C i 110°C. Reakcję można także prowadzić w organicznym rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak dioksan, w obecności wodnego roztworu wodorotlenku benzylotrimetyllamoniowego, w temperaturze pokojowej. Wytwcjrzoną αlkilowaną zasadę Schiffa można zlydΓolizooαć do odpowiedniego <£ -aminokwasu, konwencjonalnym sposobem, np. kwasem solnym. Gly w związku o wzorze 1, który ma być wytwarzany, Rj oznacza zrstryflkowaną grupę karboksylową, np. αlkoksykαrbontlową, wówczas w związku o wzorze 6 W oznacza odpowiednio COORrq, w której Rjg oznacza alkil. Stosując łagodne warunki reakcji do hydrolizy alkilowanej zasady Schiffa, np. rozcieńczony kwas solny w temperaturze pokojowej, uzyskuje się tylko selekyywne zaaranżowanie imlnowej grupy funkcyjnej i w rezultacie związek o wzorze 1, w którym Rj oznacza zrstΓyfllowaną grupę karboksylową, a Y oznacza grupę o wzorze 4 lub 5. Użycie stężonego kwasu solnego w temperaturze podwyższonej prowadzi do związku o wzorze 1, w którym Rj oznacza grupę karboksylową, a Y oznacza grupę o wioi^ze 3. Związki o wzorze 6, w którym W oznacza CN, nadają się do wytwarzania związków o wiórze 1, w którym Rj oznacza grupę karboksylową.

154 296

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można przeprowadzić w inne związki, objęte zakresem wynalazku, konwencjonalnym sposobem, np, przez przeprowadzenie estrów w odpowiednie kwasy lub kwasów w estry.

Konwersję estru do odpowwednlego kwasu można przeprowadzić dowolną konwencjonalną metodą, np. przez hydrolizę. Weeług wynalazku można stosować selektywne metody, w których w odpowiedni kwas jest przeprowadzany albo diester kwasu fosforowego albo ester kwasu karboksylowego.

Na przykład, związki o w^or^e 1, w którym Rj oznacza zrstryfitewacą grupę karboksylową, a Y oznacza grupę o wzorze 4 lub 5, można przeprowadzić w związki o wzorze 1, w którym oznacza zestryfikwwaną grupę karboksylową, a Y oznacza grupę o wzorze 3, przez sillłwanie, np. bromotrimeeylosilnnem i następnie hydrolizę w łagodnych warunkach ^tworzonego fosfonianu bis-sililwwego.

Przez hydrolizę związków o wzorze 1, w którym R^ oznacza zestryfitewacą grupę karboksylową, a Y oznacza grupę o wzorze 4 lub 5, w łagodnyoh warunkach, np. rozcieńczonym kwasem solnym w podwwższonej temperaturze, np. 60-70°C, wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę karboksylową, a Y oznacza grupę o wzorze 4 lub 5.

Estryflkację można prowadzić konwencjonalnymi metodami. V związku eyjśctewym poddawanym estryflkacjl grupę aminową należy odpoweednlt zabezpinzyć grupą zabezpieczającą dla grupy aminowej Można wykorzystać ktnwencjonalce grupy zabezpieczające grupy aminowe, takie jak grupa benzyloksykarbonylowa lub trrt.bUutytiksikarbonyloea. Odblokowanie można przeprowadzić także stosując konwencjonalnr metody, np. traktowanie kwasem trifltrrocctewym. Grupę brnzyltksyiarltcylową można także usunąć przez hydrogendlzę. Konwer8ję kwasu karboksylowego w ester można przeprowadzić stosując konwencjonalne metody. ΙΕϋ^ιιβίΜ wytwarzanie soli, gdy wytwarzany związek o wzorze 1 zawiera grupę zdolną do tworzenia soli, można przeprowadzić konwercjotnlnie. Racematy można rozszczepić na antypody optyczne konwencjonalnymi metodami, na przykład przez rozdzielenie soli diasterooitomeΓÓw utworzonych w reakcji zasadowego produktu końcowego z optycznie ozynuiym kwasem, na przykład przez frakcjonowaną krystalizację d- lub T-wlnlanów, 4- lub 1-di-O, Ο’-tolultewCnlcnów lub 1-kamforosulfonianóe.

Związki o w^ι^l·zr 6 stosowane jako związki wyjściowe można wytwarzać np. przez kondensację związku o wzorze 8, w którym W ma wyżej określone znaczenie, ze związkiem o wzorze 9, w którym Rg i Rg mają znaczenia wyżej określone. Realccję można przeprowadzić znanym sposobem.

Zwwązki o wzorze 7 można wytwarzać przez reakcję związku o 10, w którym R i U są określone powyżej, ze związkiem o wzorze 11 lub 12, w którym Rg i R? mają wyżej okreś^ne znaczenia. Reakcję można przeprowadzić konwencjonalnym sposobem. Jeśli wytwarzanie związków wyjściowych dla powyższych procesów nie jest szczegóoowo opisane, można Je wytwarzać analogicznym sposobem do wytwarzania związków znanych lub do sposobów opisanych w niniejsyym opisie.

Zwwązki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują aktywność fasmakotogiczcą i są zatem wskazane do stosowania jako środki farmaceutyczne, np. do leczenia. Zwwaszcza związki te wykazują działanie na ośrodkowy układ nerwowy, co wykazano w standardowych testach. Na przykład, związki hamują ruchliwość myszy. W teście tym grupie 3 osobników męskich myszy /18-24 g, OF-1, Sandoz Basie/ podano i.p.3,2, 10, 32, 100 i 320 mg badanego leku. Po 1 godzinie od podania leku indywidualnie obserwowano myszy i porównano ich ruchliwość z ruchliwością grupy kontrolnej, której ηówncozeέnlr podano nośnik. Oceniono, iż ruchliwość Jest albo wyraźnie większa lub mnCejszl niż w grupie kontrolnej, dużo większa lub rninejsza niż w grupie kontrolnej, albo całkowicie zahamowana.

Zwwązki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują ponadto działanie przeciwdrgawkowe, jak wykazały - standardowe testy, f pierwszym teście związki hamują drgawki wywiane wstrząsem elektryznnym u myszy £ c.f. E, Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38, 201 /1949/ i J. Ρί^ηΜίκ^. Exptl. Therap. 106, 319 /1952//. W teście tym grupie 3 myszy /13-26 g, OF-i, Sandoz Basie/ podano badany związek w dawce 3,2 - 100 mg/kg i.p. Po 60 minutach wywołano wstrząs prądem 50 mA w czasie 200 ms stosując rogówkowe elektrody posmarowane elektrolieem w postaci galaretki. Ten nadprogowy wstrząs wywoiuJe toniczne drgawki prostownika

154 296 wszystkich kończyn. Zahamowanie rozciągania tylnych kończyn traktuje się Jako działanie zabezpieczające. Po badaniu kilku poziomów dawek ustalono szacirnkowo FD_m^n«

W drugim teście związki hamują drgawki u myszy wywalane kwasem N-metylo-D-asparaginawym /NUDA/. W tym teście grupie 6 samic myszy /18-26 g, OF-1, Sandoz Basie/ podano wstępnie badaną substancję w dawce 0,1-100 mg/kg i.p. Po 30 mnu^ach podskórnie podano 400 mg/kg NUD/ w okolicy szyi i obserwowano przez 30 minut. Zanotowano okresy utajone dla pojawienia się pieiwszych oznak drgawek, pierwszych tonicznych drgawek i śmierci. Wyssępowanie różnic obserwowano wykoozystując M^r^^^Whi^ney U-test/S. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956/. Po badaniu kilku pozoomów dawek ustalono dawkę progową. Jest to naj[nniejsza dawka, przy której występuje znaczne zahamowanie symptomów drgawek.

W związku z aktywnością przeciwdrgawkową związki wytwarzane sposobem według wynalazku wskazane są do stosowania w leczeniu epilepsji. W tym zastosowaniu wskazana dawka dzienna jest w zakresie od około 25 do około 800 mg związku, dogodnie podana w dawkach podzielonych 2 do 4 razy dziennie w postaci dawki jednostkowej zawierającej na przykład od około 6 do około 400 mg związku lub w postaci o przedłużonym uwaanianiu.

Zwwązki wytwarzane sposobem według wynalazku oddziaływują także na aminnkwasowt układy pobudza^ce, zwłaszcza są konkurencyjnymi antagonistami receptorów N/D/ /kwasu N-ootyln-D-asparaginowego/, na co wskazuje hamujące działanie na depolaryzację indukowaną NMD/ wyizolowanego rdzenia kręgowego płazów/”P.L. Herrling, Neuroscience 14 /1985/ 417-426/. Zwwązki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują taką aktywność w stężeniu od około 100 n//l do około 300 //I.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są także selektywne, co wykazano w depolaryzacji indukowanej kwiskwalanem w powyższym teście, w którym N/D/ zastępowano kwasem kwiskwalowym i nie obserwowano znaczącego wpływu na indukowaną kwiskwalanem depolaryzację.

W związku z antagoniomeol w stosunku do receptorów N/D/ związki wytwarzane sposobem według wynalazku wskazane są do stosowania w leczeniu zaburzeń o etiologii obejmującej lub związanej z nadmiernym wydzielaniem GB, np. w leczeniu moczówki cukrowej i chorób naczyniowych jak również akromotarli oraz w leczeniu zaburzeń o etiologii związanej z lub moduuowanej przez nadmierne wyddielanit LH, np. w leczeniu przerostu gruczołu krokowego lub zespołu menopauzy. V> takim zastosowaniu wskazana dawka dzienna jest w zakresie od około 1 do około 800 mg związku, dogodnie podana w dawkach podzielonych 2 do 4 razy dziennie w postaci dawki jednostkowej zawierającej na przykład od około 0,25 do około 400 mg związku lub w postaci o przedłużonym uwwanlaniu.

Z działańem antagonizuJąsyo wobec receptorów N/D/ związków wytwarzanych sposobem według wynalazku związane jest także ich stosowanie do leczenia lęków, schizofrenii i depresji lub degeneracyjnych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak choroba Huningtona, Λlzieioera lub Parkinsona. W takim zastosowaniu wskazana dawka dzienna jest w zakresie od około 25 do około 800 mg związku dogodnie podana w dawkach podzielonych 2 do 4 razy dziennie w postaci dawki Jednostkowej zawierającej na przykład od około 6 do około 400 mg związku lub w postaci o przedłużonym manieniu.

Zwwązki wytworzone sposobem według wynalazku zabezpieczają także przed wywołaną niedotleniintem degeneracją hisnkampaliych neuronów u szczurów in vitro w stężeniu w zakresie od i μώΙ d^o 3 mM/rnModa ^wedłu^g S. Rothmana, J. Neurooci. 4, 1S84-13⁹1 /1⁹⁸4//. Wiązki nadaj^ą się zatem do leczenia stemów niedotlenienia oózgonago/niedokrwienia, np. udaru. W tym zastosowaniu wskazana dawka dzienna jest w zakresie od około 10 do około 800 mg związku dogodnie podana w dawkach podzielonych 2 do 4 razy dziennie w postaci dawki jednostkowej zawierającej na przykład od około 2 do około 400 mg związku lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu.

Ponadto związki wytworzone sposobem według wynalazku hamują wzrost kortsknsieroiu w osoczu, który jest wywołany przez stres społeczny u myszy. Można to wykazać w następującym teście:

Dzień przed doświadczeniem grupę 5 samców myszy /40-50 g, OF-1, Sandoz Baale/ ujEmeszczono w przezroczystej oakronoiowej klatce Typ 3, która w połowie jest przedzielona siatką.

154 296

Następnego dnia każdej myszy podano doustnie dawkę 0,3-30 mg/kg związku wytwarzanego sposobem według wynalazku. W dwie godziny później do pustej połowy klatki wprowadzono na 15 minut Jednego samca myszy i dwóch obserwatorów notowało zachowanie się myszy w czasie takiego działania jak ud€^^z^<^r^:ie, uderzenie z popychaniem 1 kołatanie. Następnie pobrano próbki surowicy krwi od myszy z testowanej grupy i badano na stężenie kortykosteronu stosując zmodyfikowaną metodę Paerson-Murphy B.E., J.Clin.Endocrinology 27 /1967/ 973-990. Procedurę powtórzono z grupą kontrolną obejmującą 5 myszy, którym podano tylko rozpuszczalnik.

W związku ze zdolnością do hamowania wzrostu stężenia kortykosteronu w osoczu związki wytwarzane sposobem według wynalazku wskazane są do zastosowania w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych związanych ze stresem, np. w których pożądane Jest leczenie objawów wyobcowania społecznego, które występują w welu zaburzeniach psychiatrycznych, np. schizofrenii, depresji, lęku ogólnym lub w zaburzeniach emoojonalnych, np. w zaburzeniach przystosowania z objawami wyobcowania społecznego lub lęku oraz w innych chorobach związanych ze stresem.

W tym zastosowaniu wskazana dawka dzienna jest w zakresie od około 3 do około 800 mg związku, dogodnie podana w dawkach podzielonych 2 do 4 razy dziennie w postaci dawki Jednostkowej zawierającej na przykład od około 0,75 do około 400 mg związku lub w postaci o przedłużonym u^aar^lan^u.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać konwencjonalnym sposobem, zwłaszcza dojelltoao, korzystnie doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwań.

Kwas cC -aminot33/5_fosfonometyl0t-ϊ.l»-bifenyly-3-lto/-propiotaws Jest korzystnym związkiem do leczenia zaburzeń psychiatrycznych związanych ze stresem.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać jako takie lub w postaci loh farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Takie sole wykazują taką samą aktywność jak związki wytwarzane sposobem według wynalazku w postaci wolnej zasady lub w postaci wolnego kwasu.Można wytwarzać konwencjonalnym sposobem środki farmaceutyczne, które zawierają związek wytwarzany sposobem według wynalazku ewentualnie w postaci soli, wraz z co najmilej Jednym farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

W następujących przykładach wszystkie temperatury podano nieskorygowane w stopniach Celsjuszy ^Waatości [oC]^ i fi/CJ ²θ65 ^także są nieskorygowane.

Przykład I.//Kwas oC -aminoo3-/4^,-chloro-5-fosoonometylo- /l.l’-bifenylJ -3-ilo/ proplonowy. Do mieszaniny 3,7 g ketimlny glicynonltrylu 1 benzofenonu, 350 mg chlorku benzylotribuSytommoniowego, 1,6 g wodorotlenku sodowego, 3,2 ml wody i 32 ml toluenu, podczas mieszania wkraplano w temperaturze 0° w ciągu 90 minut 4,9 g dietylo [ 3-btomotetylot-5/4>chlorofenylo/-fenylo7 metylofosfonianu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano chlorkiem

Waastwy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarcaanem sodowym i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym w ilości 200 g /230-400 mesh/ stosując układ rozpuszczalników Cl^f^/ester etylowy kwasu octowego /3:1/. Frakcje z głównym produktem odparowano pod próżnią. Pozostałość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 30 ml 7N kwasu solnego w ciągu 12 godzin. Mieszaninę ekstr^c^wano układem toluen/eter /1:1/. Warstwy wodne odparowano pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w układzie tetrahydtofuran/aoda, potraktowano Henkemai propylenu i odparowano pod próżnią. Pozostałość mieszano w ciepyym metanolu uzyskując związek tytułowy o temperaturze topnienia 282 - 285° /rozkład/.

WySJśiowa/33broπlemeeeloo5-/4^,-chltttfenylo/-fenylo_/ meeylofosfonian dietylu można otrzymać następująco:

Mieszaninę 5^,9 ^{g 3},⁵-bis-booet[ne^tylt- /^'-chlono!. p-Kfenylu/, ^3,3 ml fosforynu ^^ tylu 1 60 ml ksylenu mesza się pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut, po czym odparowuje się. Pozostałość poddaje się chrtmmlooΓtfii na 120 g żelu krzemionkowego /230-240 mesh/ stosując ester etylowy kwasu octowego. Frakcje z produktem odparowuje się pod próżnią uzyskując żądany związek w postaci żółtego oleju.

154 296

Przykład II. /-/ Kwas cć -amlno-3-/3-fosfonometylo/fenylopropionowy. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 271-275° /rozkład/.

Przykład III. /-/ Kwas -amt^oo 3-/5-fosfonometylo- /i. 1’-bif eny lo ] -3-ilo/ propionowy. Do mieszaniny 3,7 g ketiminy glicynonitrylu i benzofenonu, 350 mg chlorku benzylftributyfoamoniowego, 1,6 g wodorotlenku sodowego, 3,2 ml wody i 32 ml toluenu podczas mieszania wkraplano w temperaturze 0° w ciągu 90 rinut 4,5 g £/3bbromometylo-5-fenylo/fenylo_/ metylofosfonianu dietylu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i eksmitowano chlorkiem mej^^enu. Warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano. Pozostałość poddano chrometoogafii na 500 g żelu krzemionkowego /230-400 mesh/ stosując ester etylowy kwasu octowego. Frakcje z głównym produktem odparowano pod próżnią. Pozostałość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną z 30 ml 7N kwasu solnego w ciągu 12 godzin. Mieszaninę ekstrahowano układem toluen/eter /1:1/. Warstwy wodne odparowano pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w układzie tetrahydrofuran/woda, potraktowano tlenkiem propylenu i odparowano pod próżnią. Pozostałość mieszano w ciepłym metanolu uzyskując związek tytułowy o temperaturze topnienia 260-263° /rozkład/.

'Ty^oiowy /^-bromooetilo-5--enyłof fenyyo/ meeylofosfonian dietylu można wytwarzać następująco :

Mieszaninę 11,2 g 3,5-biε-bromomeiyło-/1.P-blfenylu/, 6,5 ml fosforynu trietylu i 110 ml ksylenu miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut, po czym odparowuje się. Pozostałość poddaje się chrornmtografii na 400 g żelu krzemionkowego /230-400 mesh/ stosując ester etylowy kwasu octowego. Frakcje z produktem odparowano pod próżnią i uzyskano żądany związek w postaci żółtego oleju.

Przykład IV. /i/ Kwas o£ -aminOf3-/5-oktyloksy-3-iosfonomeioło/iinylfpropionowy. Sposobem analogionym do opisanego w przykładzie I, stosując jako związek wyjściowy ester diityfowł kwasu /3-bromometyłOf5-oktylfksyienylo/-metylofoiOonowirf, otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 243-246° /rozkład/.

Przykład V. /i/ Ester etylowy kwasu ęC -aminZo3-/5-diiOoksyfosfinylo/metylo£l.l’-bifenyl,3-3oilo/propionowego. Do mieszaniny 5,0 g ketiminy estru etylowego glicyny i benzofenonu, 6,7 g //3bafomomeet'ło-5-iinylo/ienyloy meiołofosionianu dietylu, 0,3 g KJ i 150 ml dioksanu podczas mieszania w temperaturze 10° wkraplano 7,1 ml wodnego roztworu wodofa01enlk.ιbenzylo0remetyftmmoeiowego /1^0% w ciągu 30 minut. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano toluenem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad s^a^J^c^^nem sodowym i odparowano. Pozostałość mieszano w temperaturze pokojowej z 50 ml IN HC1 i 50 ml eteru w ciągu 2 godzin. Oddzielono warstwę wodną i zalkaliow^ano za pomocą NaHC0₃ i wyekstrahowano chlorkiem me^^enu, Waastwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano uzyskując związek tytuoowy w postaci żółtego oleju. topnienia chlorowodorku krystalifowanegf z układu etanol/eter Ziitylowy, oynefiłf 140-142°.

Przykład VI. /-/ Ester etylowy kwatu«l' -aminoo 3-/5-iosfonomety lo- l”l. l’-bifeny!/ -3-ioi/roορόnt^owego. 5,5 g oleistej zasady z przykładu V rozpuszczono w 100 ml absolutnego CH₂C1 £ i potrą litowano 16,5 ml bao(^oftameiołosi.ltlnu. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny. Po odparowaniu do suchości pozostałość rozpuszczono w 150 ml układu H₂0/teafahydrofuran /1:1/ i zadano tlenllen propylenu, powodując krystalizację tytułowego związku; temperatura topnienia 290-293° /rozkład/.

Przykład VII. /^/-Ester metylowy kwasu oC-aeinef3-/4’-chloao-5-/dle0oksyfosflnylo/-metylo- £ί. 1’-biienyl ] -3-ifl/-prlpfnowego. Sposobem analogizenym do opisanego w przykładzie V stosując ketimlnę estru metylowego glicyny i biezoienon oraz / 3-bafeoπleiyło5-/4’-chloroienj^lo,/i^enyloy metylofosfonian diiOylu_l otrzymano związek tytufowł w postaci oleju, DC w CH₂Cl₂lCH₃OH /9:1/ Rf = 0,46.

Przykład VIII. /^Z-Ester metylowy kwwtUl:ć'-amineo3-/4’-chloro-5fOoifenometylo. l’-bif eny l/-3-il o/pr op inoluwego. Sposobem aealogicenym do opisanego w przykładzie VI wytworzono związek tytu^ny o temperaturze topnienia 300-305° /rozkład/.

154 296

Przykład IX. /i/-Ester cynamonowy kwasu / -amino-3-/4’-chloro-5-fosfonometylo/i.l’-bifenyl ] -3-ll<^/roopinn<^wego.

a/ ///-Kwas oC -aminoo3-/4^,-chloro-5-/dietoksySosfinylo/metylo- / l.l’-bifenyl] -3-ilo/pro pionowy. 4,6 g estru etylowego kwasu cc -amino-3-/4’-chloro-5-/dletoksySosSinylo/metylo/ 1.l’-blfenyl7-3-ilo/poooionowego w /ostacl /-/, l równoważnik IN wodorotlenku sodowego i 4 częścl objętościowe tetrahydroSuranu meszano w temperaturze pokojowej /rzez około 15 godzin. Tetrahydrofuran odparowano /od /różnią. Pozostałość ekstrahowano układem toluen/eter dletyowwy /1:1/. /H wodnej warstwy do/rowadzono do 5, w wyniku czego wykrrstalizował żądany związek o temperaturze to/nlenla 195-205° /rozkład/.

b/ ///-Kwas ol -tert.butyPoksykarbpnylρaminop3-/4’-shlpIp-5-/dietoksySosSinylo/metylo/1. l’-biSenyl_/ -3-iPo/roopPonowy. Do 1,28 g /roduktu z eta/u a/ l 2,2 ml alkoholu tert.butylowego dodano mieszając 3,3 ml IN wodnego roztworu NaOH. Mieszanlnę mieszano aż do utworzenia slę /rzezroczystego roztworu, /o czym wkroplono 0,65 g węglanu di-tert.butylu. Meszanlnę mieszano w temperaturze /okojowej /rzez 21 godzin. Nastę/nie mieszanlnę ozlębiono w łaźnl lodowej 1 wkroplono roztwór 0,45 g KH3O^ w 3 ml wody l ekstrahowano 3 razy Cl^Clg. Połączone ekstrakty od/ai^owano do suchości uzyskująo żądany związek w /ostaci białej /lany, który /o /rzekrystalizowaniu z eteru dietyoowego wykazywał temperaturę to/nienla 110-114°.

c/ /£/-Kwas ó -tert.UutyPoksykarbρnyloaminop3-/4’-chloIo-5-/dietoksySosSinylo/metylo/l.H-biSenyl/-3-iPo/roopponowy. Do roztworu 1,05 g /roduktu z eta/u b/ w 5 ml dimetyloformamidu dodano 362 mg /ięciowodzlanu wodorotlenku tetrametyloamonlowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze /okojowej /rzez 1,5 godziny, /o czym dodano 394 mg bromku cynamonowego. Mieszanlnę mieszano w temperaturze /okojowej w ciągu 17 godzin, nastę/nie rozcieńczono wodą z lodem /około 50 ml/ 1 ekstrihiowano eterem dletyocwym. Ekstrakty /rzemyto 10 ml wodnego IN roztworu KHCO^, wysuszono nad siarczanea sodowym 1 od/arowano uzyskująo żądany zwią zek w /ostacl oleju.

d/ /±/-Ester cynamonowy kwasu <£ -aminop3-/4^,-chlorp-5-/dletoksySρsSinylo/metylp- 11.1’biSenylJ -3-iPo/IPopPonowego. 5,5 g /roduktu z eta/u c/ l 500 ml 70% wodnego roztworu kwasu trSflPIPoocPowego mieszano w temperaturze /okojowej /rzez 20 godzin. Do mleszanlny dodano OljH2 l wkroplono wodny roztwór KHCO3. Fazę organiczną wysuszono nad siarozanem sodowym 1 od/arowano. Do /ozostałoścl dodano eteru dietylowego, /rzesączono 1 od/arowano do sucha uzyskująo żądany związek w /ostacl oleju.

1H-NMR /80MHz, CT^ljg/ : cT 1,3 /m,6H/, 1,8 /br.s, 2H\ 2,9/m,lH/, 3,1 /m,iH/, 3,1 /d, J <=

22,2H, 3,8 /m,lH/, 4,0 /m,4H/, 4,8 /d, J = 6,2H/, 6,3 /m, 1H/, 6,7 /d, J = 15, 1H/,

7,0-7,6 /sh,12H/.

e/ /i--Ester cynamonowy kwasu -a®ino-3-/4^,-chloro-5-fpsfpnometylo--/l.l’-bSfenyly -3iloOpoopPonowegp. S/osobem analogicznym do o/isanego w /rzykładzie VI otrzymano związek tytułowy o temperaturze to/nlenia 253-255°.

Przykład X. Aie^glcznyml s/osobami wytworzono nastę/ujące związki /racematy/ o wzorze lb, oIzedstawponym na rysunku:

Przyk- ład	R1	R2	R3	R	Y	tem/. to/n.	analogicznie do /rzykładu
a/	0)0¾¾	H	H .	wzór 13	wzór 5a	amopIlszny1'/	V
b/	COOH	H	H	wzór 14	wzór 3	rozkład > 330°	I
c/	COOH	H	H	wzór 15	wzór 3	rozkład >295°	I
d/	wzór 16	H	H	wzór 17	wzór 3	220-225° /rozkład/	IX

154 296

Przyk- ład	Ri	«2	R3	R	Y	temp. topn.	analogicznie do przykładu
e/	CMCHj	H	H	wzór 13	wzór 3	bromowodorek amooficzny2/	VI
f/	COOH	H	H	wzór 18	wzór 3	>315° 3/	I

^1/1 H_f 0,35 /CH2 C .^/CH^H/stęż. 9:1:0,1/;

^{2y/ 1}H-NHR /360 Mίz^, 0420-^/:^3,05 /^J = 20^, 2H/, 3^,15 /2HA 3,75 /s,3H/,

4,45 /br.s, 1H/, 7,1 /s,in/, 7,65-7,35 /7H/, 8,45 /br.s,3H/;

^{3 1}H-NMR /360 Miz, DlEO-dg/gJu.a. 2,95 //, J = 20^, 2H/, 3,1 /rn,2H/, 4,1 /m,lH/.

Przykład XI. /£/-Ester etylowy kwasu ó'-amino-3-/5-dietoksyfosfinylo/metylo/l.l’-bifenyl/ -3-ilo/roopionowego. W celu wytrącenia się surowej soli zmieszano razem eterowy roztwór 29,9 g /±/-estru etylowego kwa8UU«-amimo-3-/5-5ietolsyfolSinylo/-metylo- /*1.1’ -bifenyl/ -3-il//pl/llnnowegl i eterowy roztwór 27,6 g /+/-kwasu di-0,O’-/-to^ ^H-Dl-^winowego. Sole przesączono 1 /rzekrystalioowano z układu etanol/eter t-butylowo-metllooy /1:4/. Uzyskane kryształy rekrlstalioowano 3 razy z układu iio/rl/anol/eter t-butylowo-metyIowy /1:8/ i otrzymano czysty /+/-di-0,0^,-/-toluil-DD-oinian /+/-estru etylowego kwasu aC -amlno3-/5-dietoksyfosfinylo/-metylo- ^1.l’-bifenyiy -3-ilo/pooilonowego, o temperaturze topnienia 155-158°, βθ = +88,6° /C = 1 w C^i-OilH IN HC1 2^:1/.

Powyższą sól potraktowano nasyconym wodnym roztworem KHCC3 i ekstrahowano CH2C1₂ uzyskując /+/-ester etylowy kwasu oC /amlno-S-/5-/ddetoksyyoofizylo/metylo-2' l.l’-bifenylJ -3plo/pooplonowego w postaci oleju. Chlorowodorek po krystalizacji z układu etanol/eter diet^lowy miał temperaturę tanienia 1⁵O-1⁵2° /rozkłai^ f-£j ^p°= +17,⁷° /c = 1 w ²N HC1/.

Przykład XII. /+/-Ester etylowy kwasu oC -aminoo3-/5-fosfonometylPl/' l.l’-bifenyiy -3-il/Ppooplonowego. Sposobem analogizznym do opisanego w przykładzie VI, stosując związek z przykładu XI jako związek wyjściowy, otrzymano związek tytułowy o temperaturze to^pnienia 280-285° /rozkład/, = +5,0° /c = 1 w IN Ud/, /<£7 3Ο⁵ = +31,0° /c = 1 w IN Hd/

Przykład XIII. /+/-Kwas oC -Mizo/3-/5-0osfznoπletylo- f l.P-bifnnyl J -3-Plo/poopionowy. Związek według przykładu XII i IN kwas solny ogrzewano w 60° w oiągu 2 godzin. Po odparowaniu do sucha pozostałość rozpuszczono w układzie tetrahydrafuran/woda i potraktowano tlenkiem propylenu i otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 275-278° /rozkład/, 7C7 2⁰ = ^Ο»θ + θ»5° /° = i w 6N HCł/jy^y 3°⁵ = +21.3° /c = i w 6N HM/.

Przykład XIV. /-/-Ester etylowy kwasu oC -aminzo--/5-/dietoksyflsfizllο/metylofi .1’-bifenyl7 -3-iloPpooplznowego. Sposobem analog^n^m do opisanego w przykładzie XI, stosując /-/-ester etylowy kwasu 06’-aminoo3-/5-dietlksyfosfizylo/metylo- / l.f-bifenyiy-O-iloPploplznowego i /-/-toras di-°,°’/p-toluilo-LoW'żo-oπy jako związki wyjściowe, otrzymano związek tytułowy. Chlorowodorek ma temperaturę topnienia 150-152° /rozkład/, jf] = -17,3° /c = 1 w 2N Hd/.

Przykład XV. /-/-Ester.etylowy kwasu οζ -a!ainoo3-/5-fosfonometylo-/ i . i’-bifenyl7

-3-llo/pooplznooego. Sposobem analog^n^m do opisanego w przykładzie VI, stosując związek z przykładu XIV Jako związek wyjściowy, otrzymano związek tytuoowy o temperaturze topnienia 277-282° /rookłkd/, [d.] ^⁰ = -4,4° /c = 1 w IN Hd/, ffj 3g⁵ = ^-28,1° /c = 1 w IN Hd/.

Przykład XVI. /-/-Kwas ł//aminZl/-/5-fosfozometyl0l_//l.. l’-bifenyl_J7-3-ilo/propio/ nowy. Sposobem analog^n^m do opisanego w przykładzie XIII, stosując związek z przykładu XV jako związek wyjściowy, otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 274-276° /rozkład/, = 0,0 ^- 0,5° /c = 1 w 6N IWH,/ⁱ<j 36⁵ = -20^,3° /c = 1 w 6N .

154 296

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nowych kwasów oć -aBino-cc-/3-alkilofenylo/alkilooctowych o wzorze 1, w którym oznacza grupę karboksylową, /Ci-^/alkoksikrbbonylową, benzoilo/Ci ^/allolsylarbonylową lub fenylo/Cg_4/alkonyllkyykarbonylową, R2 oznacza wodór, Rg oznacza wodór, R oznacza wodór, chlorowiec, grupę /C^^/alkoksylową, fenylową, fenylową podstawioną chlorowcem, grupą /Ci^/alkilową, aminową lub fenylową, Y oznacza jedną z grup o wzorze 3, 4 lub 5, w których Rg oznacza grupę /Ci_g/alkilową, a R? oznacza wodór lub grupę /Ci_g/ alkilową lub Jego soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 6, w którym Rg oznacza wodór, grupę alkUową lub fenylową ewentualnie podstawioną chlorem, grupą alkUową lub alkoksylową, W oznacza grupę -CN lub grupę o wzorze -COORr_O, w którym Η^θ oznacza grupę alkUową lub fenyloalkilową, ze związkiem o wzorze 7, w którym R ma znaczenie określone powyżej, U oznacza grupę opuszczającą, a Y' oznacza jedną z grup o wzorze 4 lub 5, w warunkach zasadowych i hydroUzuje się wytworzony zwią zek o wzorze 1, po czym ewennualnie hydroUzuje się grupę estrową lub estryfikuje się grupę karboksylową i/lub ewenO^alnle, wytworzony wolny związek przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem i/lub, ewennuaanle, rozszczepia się otrzymany racemat na antypody optyczne.

   ^R2. .CH — CH2 ^O3

   Wzór 1

   C^OCCO^ CH2 -Y -COOCH I CH2O(CO)_vR₅ OH OH Wzór 2 Wzór 3

   CH2-Y

   O ™ H/^OO6 ^ORg

   Wzór 4

   II

   -P ^oo6

   OH

   Wzór 4 a

   Wzór 1 b o

   ».o-ch₂ .r₇ ''O-CH2^R₇

   Wzór 5

   Wzór 5 a

   154 296

   Wzór 10

   C(CH3)3

   Wzór U cooch₂co

   Wzór 16

   P(OR₆)₃ -O-c.

   Wzór 11 Wzór 17 ch₃op^

   O-e^

   0-CH2^/x r₇ ^R7

   Wzór 12

   Wzór 18

   Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

   Cena 3000 zł