HU200465B - Process for producing substituted alphaamino acids, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing substituted alphaamino acids, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU200465B HU200465B HU874665A HU466587A HU200465B HU 200465 B HU200465 B HU 200465B HU 874665 A HU874665 A HU 874665A HU 466587 A HU466587 A HU 466587A HU 200465 B HU200465 B HU 200465B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- alkyl
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 title abstract description 3
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 title abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 abstract description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 abstract description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- DSWZLNIYFFMRJD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-phenyl-5-(phosphonomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC(CP(O)(O)=O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 DSWZLNIYFFMRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 3
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUVZCCOSUPTEHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-[3-(diethoxyphosphorylmethyl)-5-phenylphenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 MUVZCCOSUPTEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PUTASEJJBOEPJM-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(bromomethyl)-5-(4-chlorophenyl)benzene Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC(CBr)=CC(CBr)=C1 PUTASEJJBOEPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAHVCNVWFZZRG-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(bromomethyl)-5-phenylbenzene Chemical group BrCC1=CC(CBr)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 WLAHVCNVWFZZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRFRZGPUEFWVJH-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-(diethoxyphosphorylmethyl)-5-octoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC(CBr)=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=C1 SRFRZGPUEFWVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEKBDCFPGSKRFK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-(phosphonomethyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC1=CC=CC=C1CP(O)(O)=O CEKBDCFPGSKRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJYDGSCFESFNQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-chlorophenyl)-5-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC(CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 GJYDGSCFESFNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDDAIYKMFKPXJK-UHFFFAOYSA-N CCOP(=O)(C1=CC(=C(C(=C1)C2=CC=C(C=C2)Cl)C)CC(C(=O)O)N)OCC Chemical compound CCOP(=O)(C1=CC(=C(C(=C1)C2=CC=C(C=C2)Cl)C)CC(C(=O)O)N)OCC DDDAIYKMFKPXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- KEYAZIBFMVEXGP-UHFFFAOYSA-N [3-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropyl)-5-phenylphenyl]methylphosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC(CP(O)(O)=O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KEYAZIBFMVEXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDNAKMJHGMUSAY-UHFFFAOYSA-N [3-(2-amino-3-methoxy-3-oxopropyl)-5-(4-chlorophenyl)phenyl]methylphosphonic acid Chemical compound COC(=O)C(N)CC1=CC(CP(O)(O)=O)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 CDNAKMJHGMUSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBMRYVJHQAM-UHFFFAOYSA-N [SiH3]OP(=O)O[SiH3] Chemical compound [SiH3]OP(=O)O[SiH3] CXHHBMRYVJHQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical compound CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;hydroxide;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[OH-].C[N+](C)(C)C MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 16 oldal, 3 ábra
HU 200465 Β lentése -CN vagy -CO2R10 csoport, ahol Rio észterképző csoportot jelent - egy (VII) általános képletű vegyülettel - amelyben m, n és R jelentése a fentiekben meghatározott, U jelentése kilépő csoport, és Y’ jelentése b) vagy c) általános képletű csoport bázisos körülmények között reagáltatják, majd az így kapott vegyületet hidrolizálják.
A találmány szerinti vegyületek görcsgátló hatásúak, s így az epilepszia kezelésére alkalmazhatók. További N-metil-D-aszparaginsav receptor-antagonista hatásuk alapján érbántalmak és prosztata-hipertrófia kezelésére, valamint a központi idegrendszer egyes kóros állapotainak - így a szorongásnak, szkizofréniának és depressziónak - a kezelésére alkalmazzák.
HU 200465 Β
A találmány tárgya eljárás olyan a-amino-a-(3-alkil-fenil)-alkil-etánsavak, valamint észtereik és amidjaik előállítására, ahol a 3-alkil-csoport valamilyen foszfor-oxosav-csoportot vagy annak észtereit tartalmazza, és a foszforatom közvetlenül az alkilcsoporthoz kötődik. A találmány e vegyületek sóinak az előállítására, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.
A Chem. Pharm. Bull. egy cikkében [32, 3918— 3925 (1984)] a 2-amino-4-(2-foszfonometil-fenil)-vajsavat ismertetik, de a vegyülettel kapcsolatban semmilyen hatást nem írnak le.
Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek adott esetben szubsztituenseket viselhetnek: elsősorban a fenilcsoporthoz kötődhetnek szubsztituensek. A fenilcsoporthoz szubsztituensként például alkoxicsoport, fenilcsoport vagy - például - halogénatommal, alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport kapcsolódhat.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására. Az (I) képletben m és n értéke 1;
Rl jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, benzoil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-(2-4 szénatomos alkenil-oxi-karbonil- vagy karbamoil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom 1-12 szénatomos alkil-, (1-18 szénatomos alkil)-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R jelentése hidrogénatom, vagy 6-12 szénatomos alkoxi-, fenil-, vagy halogénnel, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és
Y jelentése a) vagy b) vagy c) általános képletű csoport, amelyekben
Ró 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek (a továbbiakban esetenként: a találmány szerinti vegyületek) sói - ha az (I) általános képletű vegyületek bázisos nitrogénatomot tartalmaznak - szervetlen vagy szerves savakkal, így sósavval, brómhidrogénsavval vagy maleinsavval alkotott savaddíciós sók.
A találmány szerinti vegyületekben az a-aminocsoportot hordozó szénatom királis centrum, s ennek következtében a találmány szerinti vegyületek lehetnek optikailag aktív alakban, vagy lehetnek racemátok. A találmány mind a racemátok, mind az optikailag aktív formát előállítására vonatkozik. Ha a találmány szerinti vegyületek alkenilcsoportot tartalmaznak, akkor sztereoizomer alakok léphetnek fel; a találmány ezeknek az előállítására is vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik egyik csoportjában:
m és n értéke 1;
Rl jelentése karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, (1-12 szénatomos alkil)-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R jelentése hidrogénatom vagy 6-12 szénatomos alkoxi-, fenil-, halogénnel, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és
Y jelentése a) vagy b) vagy c) általános képletű csoport, amelyekben
Ró 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik egy másik csoportjában: m és n értéke 1; Rí jelentése karboxil-, (1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-, benzoil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-fenil-(2-4 szénatomos alkenil)-oxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 hidrogénatomot vagy (1—18 szénatomos alkil)-karbonil-csoportot jelent; R2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkoxi-, fenilcsoport vagy halogénnel, 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és Y jelentése a), b) vagy
c) általános képletű csoport, amelyekben Ró jelentése
1-6 szénatomos alkilcsoport, és R7 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol a betűszimbólumok jelentései az alábbiak vagy azok kombinációi m értéke 1; n értéke 1;
Rl jelentése karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy (1-18 szénatomos alkil)-karbonil-csoport;
R jelentése 1-12 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport, vagy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és
Y jelentése a) vagy b) általános képletű csoport, ahol Ró jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
Y jelentése c) általános képletű csoport, ahol R7 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
Y jelentése még előnyösebben a) képletű csoport.
A halogénatom előnyösen klór- vagy fluoratom, különösen klóratom.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportját képezik az (la) általános képletű vegyületek, ahol
Rl’ jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, benzoil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-(2-4 szénatomos alkenil)-oxi-kart>onil- vagy karbamoilcsoport;
R2’ jelentése hidrogénatom;
R3’ jelentése hidrogénatom vagy (1-18 szénatomos alkil)4carboni] -csoport;
R’ jelentése 1-12 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport, vagy halogénnel, 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
Y” jelentése a), b) vagy c) általános képletű csoport, amelyekben
Ró 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
HU 200465 Β
A találmány szerinti vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol Re jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport, R9 jelentése adott esetben klóratommal, alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és W jelentése -CN vagy -CO2R10 csoport, ahol Rio észterképző csoportot jelent - egy (VII) általános képletű vegyülettel - amelyben m, n és R jelentése a fentiekben meghatározott, U jelentése kilépő csoport, és Y’ jelentése b) vagy c) általános képletű csoport - bázisos körülmények között reagáltatunk; majd az így kapott vegyületet hidrolizáljuk; és kívánt esetben
i) az aminocsoportot acilezzük vagy ii) az aminocsoportot alkoxikarbonilezzük vagy iii) egy észtercsoportot hidrolizálunk vagy iv) a karboxilcsoportot észterezzük és/vagy
v) kívánt esetben egy szabad alakban kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítunk és/vagy vi) kívánt esetben egy így kapott racemátot optikai antipodjaira választunk szét.
A találmány szerinti eljárást a szokásos módon valósíthatjuk meg. Rio jelentése például fenil- vagy fenil-alkil-csoport lehet. Előnyösen mind Rs, mind R9 fenilcsoportot jelent. A (VI) általános képletű vegyületnek egy (VII) általános képletű vegyülettel végbemenő reakcióját - ahol U kilépő csoportot, például halogénatomot, különösen brómatomot vagy metil-szulfonil-oxi- vagy p-metil-fenil-szulfonil-oxicsoportot jelent - bázisos, kétfázisú rendszerben játszathatjuk le például úgy, hogy vízzel nem elegyedő oldószerként diklór-metánt, másik fázisként szilárd vagy vizes nátrium-hidroxidot, és fázisátvivő katalizátorként például benzil-tributil-ammónium-kloridot alkalmazunk. E reakciót célszerűen 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót vízmentes szerves oldószerben - például toluolban - például nátrium-etanolát vagy nátrium-metanolát jelenlétében, 40 ’C és 110 ’C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. E reakció vízzel elegyedő, szerves oldószerben - például dioxánban - is kivitelezhető szobahőmérsékleten, vizes benzil-trimetil-ammónium-hidroxid oldat jelenlétében. Az így kapott, alkilezett Schiff-bázist a szokásos módon, például sósavval hidrolizáljuk a megfelelő α-aminosavvá. A (VI) általános képletű vegyületekben W jelentése célszerűen -CO2R10 csoport, amelyben Rio alkilcsoportot jelent, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben Rí észterezett karboxilcsoportot, például alkoxi-karbonil-csoportot jelent. Ha az alkilezett Schiff-bázist enyhe reakciókörülmények között vetjük alá hidrolízisnek - például sósavval hidralizáljuk szobahőmérsékleten -, akkor csak az iminocsoporton következik be szelektív hidrolízis, és így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk a hidrolízis végrehajtása után, ahol Rí jelentése észterezett karboxilcsoport, és Y jelentése b) vagy c) általános képletű csoport. Ha a hidrolízist magasabb hőmérsékleten, tömény sósavval végezzük, akkor olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyekben Rí jelentése karboxilcsoport, és Y jelentése
a) képletű csoport. Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben Rí karboxilcsoportot jelent, akkor célszerűen olyan (VI) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol W jelentése cianocsoport
Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket óhajtunk előállítani, ahol Rí jelentése karbamoil-csoport, akkor célszerűen olyan (VI) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben W -CO2R10 csoportot jelent Ebben az esetben az alkilezett Schiffbázis hidrolízise előtt a karbonsav-észtert savamiddá alakítjuk, például úgy, hogy ammóniával reagáltatjuk, s így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol Rí karbamoil-csoportot jelent Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rí jelentése karbamoil-csoport úgy is előállíthatjuk, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Rí észterezett karboxilcsoportot jelent, ammóniával reagáltatunk.
A találmány szerinti vegyületek a szokásos módon alakíthatók találmány szerint más vegyületekké, például úgy, hogy az α-aminocsoportba szubsztituenseket viszünk be, vagy az észtereket a megfelelő savakká vagy a savakat megfelelő észterekké alakítjuk.
Szubsztituenseknek az aminocsoportba való bevezetését a szokásos módon végezhetjük. Az aminocsoportot úgy acilezhetjük, hogy a megfelelő savval vagy e sav valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk. Az uretánszármazék halogén-hangyasav-észterrel állítható elő.
Észtereket a szokásos módon - például hidrolízis útján - alakíthatunk a megfelelő savakká. Szelektív módszerek alkalmazásával a találmány szerinti vegyületekben akár a foszfonsav-diészter-csoportot, akár a karbonsav-észter-csoportot a megfelelő savvá alakíthatjuk.
így például azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rt jelentése észterezett karboxilcsoport, és Y b) vagy c) általános képletű csoportot jelent, átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol Rt észterezett karboxilcsoportot és Y a) csoportot jelent, úgy, hogy előbb bróm-trimetil-szilánnal szililezünk, majd az így kapott bisz-szilil-foszfonátot enyhe körülmények között hidrolizáljuk.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rt jelentése észterezett karboxilcsoport, és Y b) vagy
c) általános képletű csoportot jelent, enyhe körülmények között - például híg sósavval magasabb hőmérsékleten, például 60-70 ’C-on - hidrolizálunk, akkor olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol Rí karboxilcsoportot jelent, és Y jelentése
b) vagy c) általános képletű csoport.
Az észterezést a szokásos módszerekkel hajthatjuk végre. Ha az észterezni kívánt kiinduló anyagban az aminocsoport szubsztituálatlan, vagy karboniltartalmú csoporttól különböző csoporttal monoszubsztituált, akkor célszerű az aminocsoportot valamilyen amin-védőcsoporttal megvédeni. Éne a célra a szokásos amin-védőcsoportok - így a benzil-oxi-karbonil- vagy a terc.-butil-oxi-karbonil-csoport - alkalmazható. A védőcsoportot a szokásos módon, például trifluor -ecetsavas kezeléssel távolítjuk el. A benzil-oxi-karbonil-csoportot hidrogenolízissel is lehasíthatjuk.
A karbonsavak a szokásos módon alakíthatók észterekké.
Ha a kapott (I) általános képletű vegyület sóképző csoportot tartalmaz, akkor ennek sóvá alakítását a szokásos módon hajthatjuk végre.
HU 200465 Β
A racemátokat a szokásos módszerek alkalmazásával rezolválhatjuk az optikai antipódokra, például úgy, hogy egy bázisos végterméket optikailag aktív savval diasztereoizomer sókeverékké alakítunk, amelyet a komponenseire választunk szét. Eljárhatunk például úgy, hogy a bázisos végtermékből a d- vagy 1-tartarátokat, vagy a d- vagy l-di(0,0’-toluoil)-tartarátokat vagy a d- vagy 1-kámforszulfonátokat képezzük, és ezeket például frakcionált kristályosítással rezolváljuk.
A kiinduló anyagként alkalmazott (VI) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIH) általános képletű vegyületet - amelyben W jelentése a fentiekben meghatározott - egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben
R.8 és R.9 jelentése a fentiekben meghatározott E reakciót a szokásos módon játszathatjuk le.
A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet ahol m, n, R és U jelentése a fentiekben meghatározott, egy (XI) általános képletű vegyülettel vagy egy (XH) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ró és R7 jelentése a fentiekben meghatározott E reakciót a szokásos módon végezhetjük.
Ha a kiinduló anyagokat részletesen nem írjuk le, akkor ezek vagy ismert vegyüietek előállításához hasonlóan vagy az alábbiakban leírt eljárások segítségével állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem-korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A példákban a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg; ezek az értékek, valamint az [a]D20 és [ot]36520 értékek nem korrigáltak.
7. példa (±j-(í-Amino-3-[4' -klór-5-(foszfono-metil)-(Ι,Γ-bifenil)-3-il]-propánsav előállítása
Glicinnitrilből és benzofenonból előállított 3,7 g ketimin, 350 mg benzil-tributil-ammónium-klorid 1,6 g nátrium-hidroxid, 3,2 ml víz és 32 ml toluol keverékéhez 0 ’C hőmérsékleten, 90 perc alatt, keverés közben 4,9 g [3-(bróm-metil)-5-(4’-klór-fenil)-fenilj-metil-foszfonsav-dietil-észtert csepegtetünk, majd a keverést szobahőmérsékleten 24 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot 200 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk. A főterméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, és a maradékot 30 ml 7 n sósavoldattal 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet toluol és éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk, a vizes fázisokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot tetrahidrofurán és víz keverékében feloldjuk, propilén-oxiddal kezeljük, és utána vákuumban bepároljuk. A lepárlási maradékot forró metanollal keverve a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 282-285 C (bomlás közben).
A kiinduló anyagként alkalmazott [3-(bróm-metil)-5-(4’-klór-fenil)-fenil]-metil-foszfonsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő:
5,9 g 3,5-bisz(bróm-metil)-4’-klór-l,l’-bifenil), 3,3 ml trietil-foszfit és 60 ml xilol elegyét 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, és a maradékot 120 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz etil-acetátot használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva sárga, olajszerú termékként kapjuk a kívánt kiinduló anyagot
2. példa (±)-a-Amino-3-(3 -foszfono-metil)-fenil-propánsav előállítása
E vegyületet az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő, op.: 271-275 'C (bomlás közben).
3. példa (+.)-ct-Amino-3-[5-(foszfono-metil)-( 1 ,l’-bifenil)-3-il]-propánsav előállítása
Glicinnitrilből és benzofenonból előállított 3,7 g ketimin, 350 mg benzil-tributil-ammónium-klorid, 1,6 g nátrium-hidroxid, 3,2 ml víz és 32 ml toluol keverékéhez 0 ’C-on, 90 perc alatt 4,5 g [(3-bróm-metil-5-fenil)-fenil]-metil-foszfonsav-dietil-észtert csepegtetünk keverés közben, majd a keverést szobahőmérsékleten 24 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk, A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 500 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. A főterméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, és a maradékot 30 ml 7 n sősavoldattal 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet toluol és éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk, és a vizes fázist vákuumban bepároljuk. A lepárlási maradékot tetrahidrofurán és víz keverékében oldjuk, propilén-oxiddal kezeljük, és vákuumban ismét bepároljuk. A maradékot forró metanollal keverve kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 260-263 ’C (bomlás közben).
A kiinduló anyagként alkalmazott [(3-bróm-metil-5-fenil)-fenil]-metil-foszfonsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő:
11,2 g 3,5-bisz(bróm-metil)-(l,r-bifenil), 6,5 ml trietil-foszfit és 110 ml xilol keverékét visszafolyató hűtő alatt, keverés közben 90 percig forraljuk, s utána bepároljuk. A maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva sárga, olajszerű termék alakjában kapjuk a kívánt vegyületet.
4. példa (+)-a.-Arnino-3-(5-oktiI-oxi-3-foszfono-metil)-fenil-propánsav előállítása
Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban kiinduló anyagként (3-bróm-metil-5-oktil-oxi-fenil)-metil-foszfonsav-dietil-észtert alkalmazunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 243-246 ’C (bomlás közben).
5. példa (±)-a-Amino-3-[5-(dietoxi-foszfinil-metil)-(l ,1’ -bif enil)-3-il]-propánsav-etil-észter előállítása
Glicin-etil-észterből és benzofenonból előállított 5,0 g ketimin, 6,7 g [(3-bróm-metil-5-fenil)-fenil]5
HU 200465 Β
-metil-foszfonsav-dietil-észter, 0,3 g kálium-jodid és 150 ml dioxán keverékéhez 10 ’C hőmérsékleten, keverés közben, 30 perc alatt 7,1 ml 40 %-os vizes benzil-trimetil-ammónium-hidroxid oldatot csepegtetünk, majd a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és toluollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szobahőmérsékleten 50 ml 1 n sósavoldattal és 50 ml éterrel 2 órán át keverjük, utána a vizes réteget elkülönítjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, így sárga, olajszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek hidrokloridja etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 140-142 'C-on olvad.
6. példa (+)-a-Amino-3-[5-(foszfono-metil)-( l ,1’-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észter előállítása
Az 5. példában kapott 5,5 g olajszerű bázist 100 ml absz. diklór-metánban oldjuk, és 16,5 ml bróm-trimetil-szilánnal kezeljük. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk, a maradékot 150 ml 1:1 arányú víz-tetrahidrofurán keverékkel oldjuk, és propilén-oxiddal kezeljük. így kristályosán válik ki a cím szerinti vegyűlet, op.: 290-293 ’C (bomlás közben).
7. példa (+)-a-Amino-3-[4’-klór-5-(dietoxi-fos:finil)-metil-(1,1’-bifenilj-3-ilj-propánsav-amid előállítása
Glicin-metil-észterből és benzofenonból előállított 5,0 g ketimin, 8,0 g [3-(bróm-metil-5-(4’-klór-fenil)-fenilj-metil-foszfonsav-dietil-észter, 0,3 g kálium-jodid és 150 ml dioxán keverékéhez 10 ’C hőmérsékleten, keverés közben 30 perc alatt 7,8 ml 40 %-os vizes benzil-trimetil-ammónium-hidroxid oldatot csepegtetünk, s utána a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és toluollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 250 ml metanolban felvesszük, és 10 ’C hőmérsékleten ammóniagázt vezetünk bele. Az elegyet szobahőmérsékleten 66 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 70 ml 1 n sósavoldattal és 70 ml tetrahidrofuránnal elegyítve szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, utána a tetrahidrofuránt lepároljuk, és a maradékot toluol és dietil-éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, nátrium-karbonáttal meglúgositjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. így habszerű termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet.
‘H-NMR-színkép: (360 MHz, CDCb, δ ppm): 1,25 (t, J=6, 6H), 1,6 (br.s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (d, J=24, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (m, 4H), 6,6 (br. s, 2H), 7,1-7,6 (7H).
8. példa (+)-a-Amino-3-[4’-klór-5-(fos:fono-metil)-(l ,Γ-bifenil)-3-il]-propánsavamid előállítása
A 7. példa szerint előállított 4,2 g vegyűlet és 50 ml diklór-metán oldatához 17,7 ml bróm-trimetil-szi6 lánt adunk, s utána 48 órán át keverjük. A bepárlás után kapott maradékot metanollal felvesszük, és ismét bepároljuk. Ezt az eljárást háromszor végezzük. Az így kapott maradékot metanol és etil-acetát 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 278-280 ‘C (bomlás közben).
9. példa (±)-a-(Palmitoil-amino)-3-[5-(foszfono-metil)-( J ,1 ’ -bifenil)-3-il]-propánsav előállítása
335 mg (±)-a-amino-3-[5-(foszfono-metil)-(l,l’-bifenil)-3-il]-propánsav, 30 ml dimetil-formamid és 0,76 ml N-etil-diizopropil-amin elegyéhez nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten, 10 perc alatt, keverés közben 0,4 ml palmitoil-kloridot csepegetünk, s utána az elegyet szobahőmérsékleten 26 órán át keverjük. Ekkor az oldószert vákuumban lepároljuk, az olaj szerű maradékot vízben felvesszük, 2 n sósavval 1-es pHértékig savanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és petroléter elegyéből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 130-140 ’C.
Tömegspektrum: (FAB): 574 (MH+).
10. példa (+)-a-Amino-3-[4'-Jdór-5-(dietoxi-foszfinil)-metil-(1,1'-bifenil)-3-il]-propánsav-metil-észter előállítása
E vegyületet az 5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő; kiinduló anyagként glicin-metil-észterből és benzofenonból előállított ketimint és [3-(bróm-metil)-5-(4’-klór-fenil)-fenil]-metil-foszfonsav -dietil-észtert alkalmazunk. így olajszerű termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek Rf-értéke diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,46.
11. példa (+)-a-Amino-3-[4’ -klór-5-(foszfono-metil)-(1,1’-bifenil)-3-il]-propánsav-metil-észter előállítása
E vegyületet a 6. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 300-305 ’C (bomlás közben).
72. példa (±)-a-Amino-3-[4’-klór-5-(foszfono-metil )-(1,Γ-bifenil)-3-iI]-propánsav-cinnamil-észter előállítása
a) lépés (±)-CL-Amino-3-[4’-klór-5-(dietoxi-fos:finil)-metil-(1,1 ’-bifenil)-3-il]-propánsav előállítása
4,6 g (±)-a-amino-3-[4’-klór-5-(dietoxi-foszfmil)-metil-(l ,r-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észter, 1 egyenérték 1 n nátrium-hidroxid és 4 térfogat tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten mintegy 15 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A maradékot toluol és dietil-éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét 5-re állítjuk, ennek hatására az a) lépés cím szerinti terméke kikristályosodik, op.: 195-205 ’C (bomlás közben).
b) lépés (+)-a-(terc.-Butil-oxi-karbonil-amino)-3-[4’-kIór-5-(dietoxi-foszfinil )-metil-( 1,1 ’ -bifenil)-3-il]-propánsav előállítása
Az a) lépésben előállított 1,28 g termék és 2,2 ml terc.-butanol elegyéhez keverés közben 3,3 ml 1
HU 200465 Β n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk Az elegyet addig keverjük, amíg tiszta oldat nem képződik, és utána 0,65 g di(terc.-butil)-karbonátot csepegtetünk hozzá, majd szobahőmérsékleten 21 órán át keverjük. Ezután az elegyet jégfürdőben hűtve 0,45 g kálium-hidrogén-szulfát 3 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd diklór-metánnal háromszor extraháíjuk. Az egyesített kivonatot szárazra pároljuk, és így fehér, habszerű termékként kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét, amely dietil-éterből átkristályosítva 110-114 ’C-on olvad.
c) lépés (±)-a-(terc.-Butil-oxi-karbonil-am!no)-3-[4’-klór-5-(dietoxi-foszfinil)-metil-( 1,1’-bifenil)-3-il]-propánsav -cinnamil-észter előállítása
A b) lépégben készült 1,05 g termék és 5 ml dimetil-formamid oldatához 362 mg tetrametil-ammónium-hidroxid-pentahidrátot adunk Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, majd 394 mg cinnamil-bromiddal kezeljük. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keveijük utána körülbelül 50 ml jeges vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot 10 ml vizes In kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így olajszerű termékként kapjuk a c) lépés cím szerinti termékét.
d) lépés (±)-a-Amino-3-[4’-kIór-5-(dietoxi-foszfínil)-metil-(1,1’ -bifenil)-3-il]-propánsav-cinnamil-észter előállítása
A c) lépésben készült 5,5 g tennék és 50 ml 70 %-os vizes trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át keveijük majd diklór-metán hozzáadása után vizes kálium-hidrogén-karbonát oldatot csepegtetünk hozzá. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk A maradékot dietil-éteiben felvesszük, szűrjük, és szárazra pároljuk. így olajszerű tennék alakjában kapjuk a d) lépés cím szerinti termékét.
’H-NMR-színkép (80 MHz, CDCI3, δ ppm): 1,3 (m, 6H), 1,8 (br. s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,1 (d, J=22, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 4H), 4,8 (d, J=6, 2H), 6,3 (m, 1H), 6,7 (d, J=15, 1H) 7,0-7,6 (sh, 12H).
e) lépés (±)-tx-Amino-3-[4’ -klőr-5-(foszfono-metil)-( 1,1’-bifenil)-3-il]-propánsav-cinnamil-észter előállítása
E vegyületet a 6. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 253-255 ’C.
13. példa
Hasonló módon állítjuk elő a következő (Ia) általános képletű (racém) vegyületeket:
A példa sorszáma | Rí | R2 | R3 | R | Y | Op.: ’C Előállítás az alábbi példa szerint | |
a) | COOC2H5 | H | H | e) képletű csoport | k) képletű csoport | amorf1 | 5. |
b) | COOH | H | H | f) képletű csoport | O II -P(OH)2 | boml. >330 | 1. |
c) | COOH | H | H | g) képletű csoport | »> „ | boml. >295 | 1. |
d) | COOCH2CO-<^2j) | H | H | h) képletű csoport | 220-225 (boml.) | 12. | |
e) | COOCH3 | H | H | e) képletű csoport | >» »♦ | hidrobromid (amorf2! | 6. |
0 | COOH | H | COCH3 | e) képletű csoport | „ »» | amorf3! | 8. |
g) | COOH | H | H | j) képletű csoport | 0 II P(0H)2 | 3154) | 1. |
1) Rf-értéke 0,35 (kifejlesztés diklór-metán/metanol/tömény ammónia 9:1:0,1 arányú elegyével)
2) ’H-NMR-színkép: (360 MHz, DMSO-dó, δ ppm): 3,05 (d. J=20, 2H), 3,15 (2H), 3,75 (s, 3H), 4,45 (széles s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7,65-7,35 (7H), 8,45 (széles s, 3H).
3) Rf-értéke 0,75 (kifejlesztés etil-acetát/ecetsav/víz 5:2 :2 arányú elegyével).
’H-NMR-színkép (60 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,8 (s, 3H), 2,9 (d, J=22, 2H).
4) ’H-NMR-színkép (360 MHz, DMSO-dö, δ ppm):
2,95 (d, J=20, 2H), 3,1 (m, 2H), 4,1 (m, 1H).
HU 200465 Β
14. példa (+)-a-Amino-3-[5-(dietoxi-foszfmil)-metil-( 1,Γ· -bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észter előállítása
29,9 g (±)-a-amino-3-[5-(dietoxi-foszfinil)-metil-(l,l’-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észter éteres oldatát és 27,6 g (+)-di(Ó,Ó’-p-toluoil)-D-borkősav éteres oldatát összekeverjük, majd a csapadék alakjában kivált nyers sót leszűrjük, és etanol és terc.-butil-metil-éter 1:4 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott kristályos terméket háromszor átkrisályosítjuk izopropanol és terc.-buril-metil-éter 1:8 arányú elegyéből. így tiszta (+)-a-amino-3-[5-(dietoxi-foszfinil)-metil-(1,1 ’-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észter (+)-di(0,0’ -p-toluoil-D-tartarátot kapunk, op.: 155-158 ’C, [a]D*° + 88,6’ (c=l, etanol és 1 n sósav 2 : 1 arányú elegyében).
A fentiek szerint kapott sót telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük, és diklór-metánnal extraháljuk. így olajszerű formában (+)-a-amino-3-[5-(dietoxi-foszfinil)-metil-(l,r-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észtert kapunk, amelynek hidrokloridja etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás útán 150-152 ’C-on olvad (bomlás közben), [a]D20 + 17,7’ (c=l, In sósavban).
75. példa (+)-a-Amino-3-[5-(foszfono-metil)-(l ,1 ’ -bifenil)—
3-il]-propánsav-etil-észter előállítása
Kiinduló anyagként a 14. példában kapott vegyületet alkalmazva és a 6. példa szerint eljárva a cím szerinti vegyületet, op.: 280-285 ’C (bomlás közben), [α]0 2θ + 5,0° (c=l, 1 n sósavban); [a]36520 + 31,0’ (c=l, 1 n sósavban).
16. példa (+)-a-Amino-3-[5-(foszfono-metil)-(l,l' -bifenil)-3-il]-propánsav előállítása
A 15. példában kapott terméket 1 n sósavoldattal 60 ’C-on 2 órán át melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot tetrahidrofurán és víz keverékében oldjuk, és propilén-oxiddal kezeljük. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 275-278 ’C (bomlás közben), [α]ο2θ 0,0 ± 0,5’ (c=l, 6 n sósavban); [a]36520 + 21,3’ (c=l, 6 n sósavban).
77. példa (-)-ct-Amino-3-[5-(dietoxi-foszfinil )-metil-( 7,7’-bifenil)-3-ill-propánsav-etil-észter előállítása
A 14. példában leírt eljárást követjük, kiinduló anyagként (±)-a-amino-3-[5-(dietoxi-foszfiníl)-metil-(l,r-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észtert és (-)di (0,0’-p-toluoil)-L-borkősavat alkalmazunk. A cím szerinti vegyület hidrokloridja 150-152 ’C-on olvad (bomlás közben).
[a]D20 - 17,3’ (c=l, 2 n sósavban).
18. példa (-)-a-Amino-3-[5-(foszfono-metil)-( 1 ,l’-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észter előállítása
A 6. példában leírt eljárást követjük, kiinduló anyagként a 17. példában előállított terméket alkalmazzuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 277-282 ’C (bomlás közben), [a]D20 - 4,4’ (c=l,l n sósavban); [a]36520 - 28,1’ (c=l,l n sósavban).
79. példa (-)-a-Amino-3-[5-(foszfono-metil)-( 1,1 ’-bifenil)-3-il]-propánsav előállítása
A 16. példában leüt eljárást követjük, kiinduló anyagként a 18. példában előállított terméket alkalmazzuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 274-276 ’C (bomlás közben), [ot]D 20 0,0 ± 0,5’ (c=l, 6 n sósavban); [ot]36520 — 20,3’ (¢=1, 6 n sósavban).
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai szempontból hatásosak, s így gyógyszerként például terápiás célra való alkalmazásuk indokolt Közelebbről a találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszerre fejtik ki hatásukat, s ez standard vizsgálati módszerekkel igazolható. E vegyületek például gátolják egerek helyváltoztató készségét.
Minden vizsgálati csoportba 3 hím egeret osztottunk (18-24 g testsúlyú, OF-1 törzsű állatok, Sandoz Bázel). E csoportokban minden egyes állatnak intraperitoneálisan 3,2, 10, 32, 100, illetve 320 mg vizsgálati vegyületet adtunk. Az adagolás után 1 órával az egereket külön-külön megfigyeltük, és helyváltoztatási készségüket összehasonlítottuk olyan kontroliegerekével, amelyeket csak vivőanyaggal kezeltünk. A hely változtatási készséget a következőképpen minősítettük: változatlan; határozottan több vagy kevesebb, mint a kontrolloké; lényegesen több vagy kevesebb, mint a kontorolloké; teljesen gátolt.
A találmány szerinti vegyületek továbbá görcsgátló (antikonvulzív) hatást fejtenek ki, ami szintén standard vizsgálati módszerekkel bizonyítható. Az első vizsgálati módszer alapján a találmány szerinti vegyületek gátolják az egereken elektrosokkal kiváltott görcsöket [módszer: E. Swinyard: J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38, 201 (1949); J. Pharmacol. ExptI. Therap. 706, 319 (1952)]. E vizsgálati módszer értelmében 3 egérből álló vizsgálati csoportnak (18-26 g testsúlyú, OF-1 törzsű állatok, Sandoz, Bázel) a vizsgálati anyagot intaperitoneálisan 3,2 mg/kg-tól 100 mg/kg-ig terjedő adagokban adagoltuk. Az adagolás után 60 perccel 200 msec. ideig tartó, 50 mA erősségű áramot vezettünk az állatokba a szaruhártyájukra helyezett, elektrolit-zselével bekent elektródokon át. Ez a küszöbb feletti sokk tónusos, nyújtott, görcsös állapotot idézett elő az állatok valamennyi végtagján. Védőhatásnak tekintettük a hátsó végtag görcsös kinyújtásának a gátlását. Több dózisszint vizsgálata után megállapítottuk a legkisebb hatásos dózis (EDmin) értékét.
Egy további vizsgálati módszer alapján a találmány szerinti vegyületek gátolják egereken az N-metil-D-aszparaginsav (NMDA) által kiváltott görcsöket. Minden vizsgálati csoportba 6 nőstény egeret osztottunk (18-26 g testsúlyú, OF-1 törzsű állatok, Sandoz, Bázel), és az állatokat 0,1 mg/kg-tól 100 mg/kg-ig terjedő mennyiségben intraperitoneálisan előkezeltük a vizsgálati anyaggal. 30 perccel később az állatoknak szubkután úton, a nyaki tájon 400 mg/kg NMDA-t adagoltunk, s utána az állatokat 30 percig megfigyeltük. Feljegyeztük a görcsök első jeleinek időpontját, az első tónusos görcsök időpontját és a halál beálltának időpontját. A különbségek szignifikanciáját Mann-Whitney-féle U-próbával állapítottuk meg (S. Siegel: Nonparametric Statistics, Kiadó: McGraw-Hill, New York, 1956). Több dózisszint alkalmazása után
HU 200465 Β kiértékeltük a küszöbdózist. Ez az a legkisebb adag, amely képes a görcs jeleinek szignifikáns gátlására.
Görcsgátló hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása epilepszia kezelésére.
Erre a célra. a javasolt napi dózis körülbelül 25 5 mg-tól körülbelül 800 mg-ig teq'ed, amelyet osztott adagokban, naponta 2-4 alkalommal, az adagolási egység alakjában adagolunk, amely például 6-400 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz. Az adagolást tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformá- 10 val is végezhetjük.
A találmány szerinti vegyületek hatást fejtenek ki továbbá az ingerlő hatású aminosav-rendszerekre is: főként kompetitiv antagonista hatást fejtenek ki az NMDA-receptorokra. Ez bizonyítható azzal, hogy gát- 15 ló hatást fejtenek ki kétéltű állatok izolált gerinchúrjának NMDA-val kiváltott depolarizációjára [P. L. Herrling: Neuroscience 14, 417 (1985)]. A találmány szerinti vegyületek ezt a hatást már körülbelül 100 nM/liter-től körülbelül 300 μΜ/liter-ig terjedő kon- 20 centrációban mutatják.
A találmány szerinti vegyületek szelektív hatásúak: ez azzal igazolható, hogy a kviszkvaláttal kiváltott depolarizációt nem befolyásolják jelentősen, ha a fenti vizsgálati módszer során az NMDA-t kviszk- 25 valinsavval helyettesítjük.
Az NMDA-receptorokra gyakorolt antagonista hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása: i) olyan betegségek kezelésére, amelyek kortana magába foglalja a kórosan magas GH-elvá- 30 lasztást, vagy azzal társul; így például a cukorbetegség (diabetes mellitus) és érbántalmak, valamint az akromegália kezelésére; és ii) olyan betegségek kezelésére, amelyek kóroktana kapcsolatban áll a kórosan magas LH-elválasztással: így például a prosztata-hi- 35 pertrófia vagy a menstruáció elmaradása következtében fellépő tünetcsoport kezelésére. E célra a javasolt napi dózis körülbelül 1 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű, találmány szerinti vegyület, amelyet 2—4 részre elosztva az adagolási egység alakjában 40 - amely például körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet - vagy tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagolunk.
NMDA-receptor-antagonista hatásuk alapján indo- 45 költ a találmány szerinti vegyületek alkalmazása szorongás, szkizofrénia, depresszió és a központi idegrendszer degeneratív betegségeinek - például a Huntington-, Alzheimer- vagy Parkinson-betegségeknek a kezelésére. E célokra a javasolt napi adag körülbelül 50 25 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő találmány szerinti vegyület, amelyet 2-4 részre elosztva az adagolási egység alakjában - amely például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet - vagy 55 tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagolunk.
A találmány szerinti vegyületek továbbá védőhatást fejtenek ki patkány hippokampális neuronjainak hipoxiával kiváltott degenerálódásával szemben in vitro 60 vizsgálatban, 1 μΜ-tól 3 nM-ig terjedő koncentrációkban [S. Rothman módszere, J. Neurosci. 4, 1884 (1984)]. Ennek alapján a vegyületek agyi hipoxiás/iszkémiás állapotok, például agyvérzés kezelésére alkalmazhatók. E célra javasolt napi adag körülbelül mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű, találmány szerinti vegyület, amelyet naponta 2-4 részre elosztva az adagolási egység alakjában - amely például körülbelül 2 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet - vagy tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagolunk.
A találmány szerinti vegyületek továbbá gátolják a plazma kortikoszteronszintjének a növekedését, amelyet egereken a társas együttélés feszültsége vált ki. E hatás a következő vizsgálati módszerrel mutatható ki.
A kísérletet megelőző napon 5 hím egérből álló csoportot (40-50 g testsúlyú, OF-1 törzsű állatok, Sandoz, Bázel) átlátszó falakból épített 3. típusú makraion ketrecbe helyeztünk, amelyet rács osztott két térfélre. A következő napon minden egyes egérnek orálisan 0,330 mg/kg mennyiségű, találmány szerinti vegyületet adagoltunk. Két órával később egy elkülönített hím egeret 15 percre a ketrec üres térfelére helyeztünk át, és két gyakorlott megfigyelő észlelte az egerek viselkedését (böködés, taszigálás és zörgés). Ezután a vizsgálati csoportbeli egerektől vérmintákat vettünk, és meghatároztuk a kortikoszteron-koncentraciókat a Pearson-Murphy-féle módosított módszerrel [J. Gin. Endocrinology 27, 973 (1967)]. A kísérletet 5 egérből álló kontrollcsoporton is elvégeztük, amelynek tagjait csak oldószerrel kezeltük.
A plazma-kortikoszteronszint növekedésére kifejtett gátló hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása feszültséggel (stresszel) kapcsolatos pszichiátriai betegségek, például olyan betegségek kezelésére, ahol kívánatos a társasléttől való elkülönülés kezelése; ez a tünet számos pszichiátriai betegségben, például a szkizofrénia, depresszió, generalizált szorongás és kedélybetegségek esetében, így a szorongással kapcsolatosan fellépő elzárkózás vagy alkalmazkodási zavarok esetében is jelentkezik. E célra a javasolt napi dózis körülbelül 3 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű, találmány szerinti vegyület, amelyet naponta 2-4 részre elosztva az adagolási egység alakjában - amely például körülbelül 0,75 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet - vagy tartós felszabadulást biztosító gyógyszerfonmában adagolunk.
A találmány szerinti vegyületek bármilyen szokásos úton, különösen enterálisan, előnyösen orálisan például tabletták vagy kapszulák alakjában - vagy parenterálisan, például befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók formájában adagolhatok.
A feszültséggel kapcsolatos pszichiátriai kóros állapotok kezelésére előnyösen alkalmazható az a-amino-3-[5-(foszfono-metil)-(l,r-bifenil)-3-il]-propánsav.
A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy gyógyászati szempontból alkalmas sóik formájában adagolhatjuk; e sók hatásossága nagyságrendileg azonos a szabad bázisok vagy a szabad savak hatékonyságával.
A találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet vagy sóját legalább egy, gyógyászati szempontból alkalmas vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverve tartalmazzák. E készítmények a szokásos módon állíthatók elő.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására - ahol az (I) képletben m és n értéke 1;Rí jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, benzoil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil- vagy karbamoil-csoport;R2 jelentése hidrogénatom;R3 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, (1-18 szénatomos alkil)-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;R jelentése hidrogénatom vagy 6-12 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport vagy halogénnel, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; ésY jelentése a) vagy b) vagy c) általános képletű csoport, amelyekbenRő 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; ésR7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol Rs jelentése hidrogénatom, alkilvagy fenilcsoport, R9 jelentése adott esetben klóratommal, alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és W jelentése -CN vagy -C02Rio csoport, ahol Rio észterképző csoportot jelent - egy (VII) általános képletű vegyűlettel - amelyben m, n és R jelentése a fentiekben meghatározott, U jelentése kilépő csoport, és Y’ jelentése b) vagy c) általános képletű csoport - bázisos körülmények között reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet hidrolizáljuk; és kívánt esetbeni) az aminocsoportot acilezzük vagy ii) az aminocsoportot alkoxikarbonilezzük vagy iii) egy észtercsoportot hidrolizálunk vagy iv) a karboxilcsoportot észterezzük és/vagyv) kívánt esetben egy szabad alakban kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítunk és/vagy vi) kívánt esetben egy így kapott racemátot optikai antipódjaira választunk szét.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben R jelentésében a fenilcsoporthoz szubsztituensként alkoxicsoport, vagy adott estben halogénnel, alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport kötődik, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Eljárás görcsgátló (antikonvulzív), epilepszia elleni hatású, N-metil-D-aszparaginsav (NMDA) receptor-antagonista hatású, érbántalmak és prosztatahipertófia kezelésére, valamint szorongás, szkizofrénia és depresszió kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868625941A GB8625941D0 (en) | 1986-10-30 | 1986-10-30 | Substituted alpha-amino acids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT47949A HUT47949A (en) | 1989-04-28 |
HU200465B true HU200465B (en) | 1990-06-28 |
Family
ID=10606531
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU874665A HU200465B (en) | 1986-10-30 | 1987-10-16 | Process for producing substituted alphaamino acids, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5162311A (hu) |
JP (2) | JPH0641475B2 (hu) |
KR (1) | KR950004960B1 (hu) |
AT (1) | AT393384B (hu) |
AU (1) | AU614726B2 (hu) |
BE (1) | BE1002421A4 (hu) |
CA (1) | CA1310331C (hu) |
CH (1) | CH677794A5 (hu) |
CY (1) | CY1703A (hu) |
DE (1) | DE3736016C2 (hu) |
DK (1) | DK565987A (hu) |
ES (1) | ES2012521A6 (hu) |
FI (1) | FI87222C (hu) |
FR (1) | FR2606018B1 (hu) |
GB (2) | GB8625941D0 (hu) |
GR (1) | GR871659B (hu) |
HK (1) | HK110393A (hu) |
HU (1) | HU200465B (hu) |
IE (1) | IE59310B1 (hu) |
IL (1) | IL84302A (hu) |
IT (1) | IT1212033B (hu) |
LU (1) | LU87031A1 (hu) |
NL (1) | NL8702485A (hu) |
NZ (1) | NZ222333A (hu) |
PT (1) | PT86018B (hu) |
SE (1) | SE466311B (hu) |
ZA (1) | ZA878176B (hu) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5395827A (en) * | 1986-04-09 | 1995-03-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | ω-[2-(phosphonoalkyl)phenyl]-2-aminoalkanoic acids as antagonists of excitatory amino acid receptors |
US4918064A (en) * | 1987-10-21 | 1990-04-17 | G. D. Searle & Co. | Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury |
US5175153A (en) * | 1987-11-30 | 1992-12-29 | Warner-Lambert Company | Substituted alpha-amino acids having pharmaceutical activity |
FR2634763B1 (fr) * | 1988-08-01 | 1991-07-12 | Inst Nat Sante Rech Med | Amino-acides et peptides presentant un residu tyrosine modifiee, leur preparation et leur application comme medicaments |
US4997821A (en) * | 1988-10-21 | 1991-03-05 | Cordi Alexis A | Phosphono-hydroisoquinoline compounds useful in reducing neurotoxic injury |
US5177240A (en) * | 1988-10-21 | 1993-01-05 | G. D. Searle & Co. | O-phosphono(alkyl)-n-sulfonyl-phenyl-alanine derivatives useful as intermediates for preparation of phosphono-hydroisoquinolines |
US5100654A (en) * | 1989-04-07 | 1992-03-31 | Yale University | Phosphorylated derivatives of l-dopa and compositions and methods for increasing the melanin content in mammalian skin and hair |
DE3940410A1 (de) * | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Schering Ag | Neue verwendung von nmda-rezeptor-antagonisten |
US5238958A (en) * | 1990-02-26 | 1993-08-24 | Warner-Lambert Company | Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals |
US5086072A (en) * | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
US5475129A (en) * | 1991-09-30 | 1995-12-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Phosphonoalkyl phenylalanine compounds suitably protected for use in peptide synthesis |
US5264607A (en) * | 1991-09-30 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Process of making benzylic α,α-diflurophosphonates from benzylic α-ketophosphorates |
US5200546A (en) * | 1991-09-30 | 1993-04-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Phosphonoalkyl phenylalanine compounds suitably protected for use in peptide synthesis |
GB9325360D0 (en) * | 1993-12-10 | 1994-02-16 | Univ Bristol | Organic compounds |
US5489717A (en) * | 1994-07-08 | 1996-02-06 | Warner-Lambert Company | Glutamate (NMDA) receptor antagonists |
GB9423019D0 (en) * | 1994-11-15 | 1995-01-04 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
US5922697A (en) * | 1996-10-02 | 1999-07-13 | Warner-Lambert Company | Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an SH2 domain to cognate phosphorylated proteins |
US6133281A (en) * | 1996-10-24 | 2000-10-17 | Harbor-Ucla Research And Education Institute | NMDA receptor blockers in the therapy of urogenital disease |
AU754088B2 (en) * | 1997-09-04 | 2002-11-07 | Demerx, Inc. | Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction |
MY153569A (en) * | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
SE9804064D0 (sv) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | A & Science Invest Ab | Medicinal product and method for treatment of conditions affecting neural stem cells or progenitor cells |
MY140707A (en) * | 2002-02-28 | 2010-01-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof |
DE10328260A1 (de) * | 2003-06-23 | 2005-01-27 | Schmidt, K.-G., Dr. med. | Flupirtine-Präparat |
EP1754483A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Merck Sante | Use of thienopyridone derivatives as AMPK activators and pharmaceutical compositions containing them |
USRE47982E1 (en) | 2010-06-09 | 2020-05-12 | Queen Mary & Westfield College, University Of London | Annexin 1 antibody |
GB201121564D0 (en) * | 2011-12-14 | 2012-01-25 | Queen Mary & Westfield College | Use of antibody |
GB201702091D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medannex Ltd | Specific binding molecules |
EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE550634A (hu) * | 1955-08-30 | |||
BE626546A (hu) * | 1961-12-30 | |||
DE2459491A1 (de) * | 1974-12-17 | 1976-06-24 | Bayer Ag | Gegenueber isocyanaten reaktive phosphorhaltige flammschutzmittel |
US4657899A (en) * | 1986-04-09 | 1987-04-14 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors |
US4761405A (en) * | 1987-03-04 | 1988-08-02 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors having increased potency |
US4918064A (en) * | 1987-10-21 | 1990-04-17 | G. D. Searle & Co. | Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury |
-
1986
- 1986-10-30 GB GB868625941A patent/GB8625941D0/en active Pending
-
1987
- 1987-10-15 GB GB8724186A patent/GB2198134B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-16 HU HU874665A patent/HU200465B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-16 NL NL8702485A patent/NL8702485A/nl active Search and Examination
- 1987-10-23 DE DE3736016A patent/DE3736016C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-23 CH CH4169/87A patent/CH677794A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-26 FR FR878714891A patent/FR2606018B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-26 BE BE8701221A patent/BE1002421A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 AU AU80404/87A patent/AU614726B2/en not_active Ceased
- 1987-10-28 PT PT86018A patent/PT86018B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 SE SE8704204A patent/SE466311B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 NZ NZ222333A patent/NZ222333A/xx unknown
- 1987-10-28 LU LU87031A patent/LU87031A1/fr unknown
- 1987-10-28 IL IL84302A patent/IL84302A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-28 DK DK565987A patent/DK565987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-10-28 IT IT8748544A patent/IT1212033B/it active
- 1987-10-29 CA CA000550571A patent/CA1310331C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-29 KR KR1019870011983A patent/KR950004960B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 JP JP62274594A patent/JPH0641475B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-29 IE IE290887A patent/IE59310B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 FI FI874761A patent/FI87222C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 AT AT2851/87A patent/AT393384B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-29 GR GR871659A patent/GR871659B/el unknown
- 1987-10-30 ES ES8703112A patent/ES2012521A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-30 ZA ZA878176A patent/ZA878176B/xx unknown
-
1990
- 1990-08-02 JP JP2206678A patent/JPH03101685A/ja active Pending
-
1991
- 1991-08-19 US US07/747,177 patent/US5162311A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-10-21 HK HK1103/93A patent/HK110393A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-14 CY CY170394A patent/CY1703A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU200465B (en) | Process for producing substituted alphaamino acids, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
US5273989A (en) | 3,5-disubstituted 2-isoxazolines and isoxazoles, agents containing them and their use | |
WO1995024397A1 (de) | 3,5-disubstituierte und 3,4,5-trisubstituierte 2-isoxazoline und isoxazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
CN1367775A (zh) | 用作亲代谢型谷氨酸受体对抗剂的立方烷衍生物及其制备方法 | |
NL8500847A (nl) | Gesubstitueerde alfa-aminozuren, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
RU2109735C1 (ru) | Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие иммуностимулирующую активность, и фармацевтическая композиция | |
US4375477A (en) | Fluorinated methyl beta-alanine derivatives | |
CZ280564B6 (cs) | Z-2-Acylamino-3-monosubstituované propenoáty, způsoby jejich výroby a antibakteriální přípravky s jejich obsahem | |
DE2828578C2 (de) | Thiazolidine, ihre Herstellung sowie Verwendung | |
SK281879B6 (sk) | 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
EP0078804A1 (de) | Verfahren zur herstellung von delta2 n-heterocyclen | |
NO124430B (hu) | ||
EP0053017A1 (en) | Amide derivatives | |
HU181709B (en) | Process for producing 10,11-dihydro-5h-diaenzo-bracket-a,d-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives | |
DD285604A5 (de) | Verfahren zur herstellung von enol-ethern und estern | |
HU187429B (en) | Process for preparing benzylidine derivatives and medical preparatives containing such compounds | |
US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
US5321016A (en) | Use of certain substituted α-amino acids in treating stress-related psychiatric disorders | |
US5021449A (en) | Organic compounds and their use as pharmaceuticals | |
EP0213080A2 (de) | Hydropyridin-Derivate | |
DE3008903A1 (de) | 2-mercaptoacylpyrazolidinon-3-carbonsaeure-derivate | |
CA2353972A1 (en) | Processes for the preparation of novel naphthyridine derivatives | |
JPH04244070A (ja) | アルドース還元酵素阻害作用を有するテトラゾール酢酸誘導体 | |
PL154296B1 (pl) | SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH KWASÓW o/ -AMINO- oć -/3-ALKILOFENYLO/ ALKIL00CT0WYCH | |
CS217956B2 (cs) | Způsob výroby nových cis popřípadě trans 2-aminocyklohexankarboxylových nebo cis popřípadě trans 2-aminocyklopentankarboxylových kyselin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG (NOVARTIS SA, NOVARTIS INC.), CH |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |