HU200465B - Process for producing substituted alphaamino acids, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing substituted alphaamino acids, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU200465B
HU200465B HU874665A HU466587A HU200465B HU 200465 B HU200465 B HU 200465B HU 874665 A HU874665 A HU 874665A HU 466587 A HU466587 A HU 466587A HU 200465 B HU200465 B HU 200465B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
compound
formula
Prior art date
Application number
HU874665A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47949A (en
Inventor
Paul Linus Herrling
Werner Mueller
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT47949A publication Critical patent/HUT47949A/hu
Publication of HU200465B publication Critical patent/HU200465B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 16 oldal, 3 ábra
HU 200465 Β lentése -CN vagy -CO2R10 csoport, ahol Rio észterképző csoportot jelent - egy (VII) általános képletű vegyülettel - amelyben m, n és R jelentése a fentiekben meghatározott, U jelentése kilépő csoport, és Y’ jelentése b) vagy c) általános képletű csoport bázisos körülmények között reagáltatják, majd az így kapott vegyületet hidrolizálják.
A találmány szerinti vegyületek görcsgátló hatásúak, s így az epilepszia kezelésére alkalmazhatók. További N-metil-D-aszparaginsav receptor-antagonista hatásuk alapján érbántalmak és prosztata-hipertrófia kezelésére, valamint a központi idegrendszer egyes kóros állapotainak - így a szorongásnak, szkizofréniának és depressziónak - a kezelésére alkalmazzák.
HU 200465 Β
A találmány tárgya eljárás olyan a-amino-a-(3-alkil-fenil)-alkil-etánsavak, valamint észtereik és amidjaik előállítására, ahol a 3-alkil-csoport valamilyen foszfor-oxosav-csoportot vagy annak észtereit tartalmazza, és a foszforatom közvetlenül az alkilcsoporthoz kötődik. A találmány e vegyületek sóinak az előállítására, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.
A Chem. Pharm. Bull. egy cikkében [32, 3918— 3925 (1984)] a 2-amino-4-(2-foszfonometil-fenil)-vajsavat ismertetik, de a vegyülettel kapcsolatban semmilyen hatást nem írnak le.
Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek adott esetben szubsztituenseket viselhetnek: elsősorban a fenilcsoporthoz kötődhetnek szubsztituensek. A fenilcsoporthoz szubsztituensként például alkoxicsoport, fenilcsoport vagy - például - halogénatommal, alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport kapcsolódhat.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására. Az (I) képletben m és n értéke 1;
Rl jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, benzoil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-(2-4 szénatomos alkenil-oxi-karbonil- vagy karbamoil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom 1-12 szénatomos alkil-, (1-18 szénatomos alkil)-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R jelentése hidrogénatom, vagy 6-12 szénatomos alkoxi-, fenil-, vagy halogénnel, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és
Y jelentése a) vagy b) vagy c) általános képletű csoport, amelyekben
Ró 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek (a továbbiakban esetenként: a találmány szerinti vegyületek) sói - ha az (I) általános képletű vegyületek bázisos nitrogénatomot tartalmaznak - szervetlen vagy szerves savakkal, így sósavval, brómhidrogénsavval vagy maleinsavval alkotott savaddíciós sók.
A találmány szerinti vegyületekben az a-aminocsoportot hordozó szénatom királis centrum, s ennek következtében a találmány szerinti vegyületek lehetnek optikailag aktív alakban, vagy lehetnek racemátok. A találmány mind a racemátok, mind az optikailag aktív formát előállítására vonatkozik. Ha a találmány szerinti vegyületek alkenilcsoportot tartalmaznak, akkor sztereoizomer alakok léphetnek fel; a találmány ezeknek az előállítására is vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik egyik csoportjában:
m és n értéke 1;
Rl jelentése karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, (1-12 szénatomos alkil)-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R jelentése hidrogénatom vagy 6-12 szénatomos alkoxi-, fenil-, halogénnel, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és
Y jelentése a) vagy b) vagy c) általános képletű csoport, amelyekben
Ró 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik egy másik csoportjában: m és n értéke 1; Rí jelentése karboxil-, (1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-, benzoil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-fenil-(2-4 szénatomos alkenil)-oxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 hidrogénatomot vagy (1—18 szénatomos alkil)-karbonil-csoportot jelent; R2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkoxi-, fenilcsoport vagy halogénnel, 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és Y jelentése a), b) vagy
c) általános képletű csoport, amelyekben Ró jelentése
1-6 szénatomos alkilcsoport, és R7 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol a betűszimbólumok jelentései az alábbiak vagy azok kombinációi m értéke 1; n értéke 1;
Rl jelentése karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy (1-18 szénatomos alkil)-karbonil-csoport;
R jelentése 1-12 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport, vagy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és
Y jelentése a) vagy b) általános képletű csoport, ahol Ró jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
Y jelentése c) általános képletű csoport, ahol R7 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
Y jelentése még előnyösebben a) képletű csoport.
A halogénatom előnyösen klór- vagy fluoratom, különösen klóratom.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportját képezik az (la) általános képletű vegyületek, ahol
Rl’ jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, benzoil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-(2-4 szénatomos alkenil)-oxi-kart>onil- vagy karbamoilcsoport;
R2’ jelentése hidrogénatom;
R3’ jelentése hidrogénatom vagy (1-18 szénatomos alkil)4carboni] -csoport;
R’ jelentése 1-12 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport, vagy halogénnel, 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
Y” jelentése a), b) vagy c) általános képletű csoport, amelyekben
Ró 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
HU 200465 Β
A találmány szerinti vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol Re jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport, R9 jelentése adott esetben klóratommal, alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és W jelentése -CN vagy -CO2R10 csoport, ahol Rio észterképző csoportot jelent - egy (VII) általános képletű vegyülettel - amelyben m, n és R jelentése a fentiekben meghatározott, U jelentése kilépő csoport, és Y’ jelentése b) vagy c) általános képletű csoport - bázisos körülmények között reagáltatunk; majd az így kapott vegyületet hidrolizáljuk; és kívánt esetben
i) az aminocsoportot acilezzük vagy ii) az aminocsoportot alkoxikarbonilezzük vagy iii) egy észtercsoportot hidrolizálunk vagy iv) a karboxilcsoportot észterezzük és/vagy
v) kívánt esetben egy szabad alakban kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítunk és/vagy vi) kívánt esetben egy így kapott racemátot optikai antipodjaira választunk szét.
A találmány szerinti eljárást a szokásos módon valósíthatjuk meg. Rio jelentése például fenil- vagy fenil-alkil-csoport lehet. Előnyösen mind Rs, mind R9 fenilcsoportot jelent. A (VI) általános képletű vegyületnek egy (VII) általános képletű vegyülettel végbemenő reakcióját - ahol U kilépő csoportot, például halogénatomot, különösen brómatomot vagy metil-szulfonil-oxi- vagy p-metil-fenil-szulfonil-oxicsoportot jelent - bázisos, kétfázisú rendszerben játszathatjuk le például úgy, hogy vízzel nem elegyedő oldószerként diklór-metánt, másik fázisként szilárd vagy vizes nátrium-hidroxidot, és fázisátvivő katalizátorként például benzil-tributil-ammónium-kloridot alkalmazunk. E reakciót célszerűen 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót vízmentes szerves oldószerben - például toluolban - például nátrium-etanolát vagy nátrium-metanolát jelenlétében, 40 ’C és 110 ’C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. E reakció vízzel elegyedő, szerves oldószerben - például dioxánban - is kivitelezhető szobahőmérsékleten, vizes benzil-trimetil-ammónium-hidroxid oldat jelenlétében. Az így kapott, alkilezett Schiff-bázist a szokásos módon, például sósavval hidrolizáljuk a megfelelő α-aminosavvá. A (VI) általános képletű vegyületekben W jelentése célszerűen -CO2R10 csoport, amelyben Rio alkilcsoportot jelent, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben Rí észterezett karboxilcsoportot, például alkoxi-karbonil-csoportot jelent. Ha az alkilezett Schiff-bázist enyhe reakciókörülmények között vetjük alá hidrolízisnek - például sósavval hidralizáljuk szobahőmérsékleten -, akkor csak az iminocsoporton következik be szelektív hidrolízis, és így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk a hidrolízis végrehajtása után, ahol Rí jelentése észterezett karboxilcsoport, és Y jelentése b) vagy c) általános képletű csoport. Ha a hidrolízist magasabb hőmérsékleten, tömény sósavval végezzük, akkor olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyekben Rí jelentése karboxilcsoport, és Y jelentése
a) képletű csoport. Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben Rí karboxilcsoportot jelent, akkor célszerűen olyan (VI) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol W jelentése cianocsoport
Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket óhajtunk előállítani, ahol Rí jelentése karbamoil-csoport, akkor célszerűen olyan (VI) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben W -CO2R10 csoportot jelent Ebben az esetben az alkilezett Schiffbázis hidrolízise előtt a karbonsav-észtert savamiddá alakítjuk, például úgy, hogy ammóniával reagáltatjuk, s így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol Rí karbamoil-csoportot jelent Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rí jelentése karbamoil-csoport úgy is előállíthatjuk, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Rí észterezett karboxilcsoportot jelent, ammóniával reagáltatunk.
A találmány szerinti vegyületek a szokásos módon alakíthatók találmány szerint más vegyületekké, például úgy, hogy az α-aminocsoportba szubsztituenseket viszünk be, vagy az észtereket a megfelelő savakká vagy a savakat megfelelő észterekké alakítjuk.
Szubsztituenseknek az aminocsoportba való bevezetését a szokásos módon végezhetjük. Az aminocsoportot úgy acilezhetjük, hogy a megfelelő savval vagy e sav valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk. Az uretánszármazék halogén-hangyasav-észterrel állítható elő.
Észtereket a szokásos módon - például hidrolízis útján - alakíthatunk a megfelelő savakká. Szelektív módszerek alkalmazásával a találmány szerinti vegyületekben akár a foszfonsav-diészter-csoportot, akár a karbonsav-észter-csoportot a megfelelő savvá alakíthatjuk.
így például azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rt jelentése észterezett karboxilcsoport, és Y b) vagy c) általános képletű csoportot jelent, átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol Rt észterezett karboxilcsoportot és Y a) csoportot jelent, úgy, hogy előbb bróm-trimetil-szilánnal szililezünk, majd az így kapott bisz-szilil-foszfonátot enyhe körülmények között hidrolizáljuk.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rt jelentése észterezett karboxilcsoport, és Y b) vagy
c) általános képletű csoportot jelent, enyhe körülmények között - például híg sósavval magasabb hőmérsékleten, például 60-70 ’C-on - hidrolizálunk, akkor olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol Rí karboxilcsoportot jelent, és Y jelentése
b) vagy c) általános képletű csoport.
Az észterezést a szokásos módszerekkel hajthatjuk végre. Ha az észterezni kívánt kiinduló anyagban az aminocsoport szubsztituálatlan, vagy karboniltartalmú csoporttól különböző csoporttal monoszubsztituált, akkor célszerű az aminocsoportot valamilyen amin-védőcsoporttal megvédeni. Éne a célra a szokásos amin-védőcsoportok - így a benzil-oxi-karbonil- vagy a terc.-butil-oxi-karbonil-csoport - alkalmazható. A védőcsoportot a szokásos módon, például trifluor -ecetsavas kezeléssel távolítjuk el. A benzil-oxi-karbonil-csoportot hidrogenolízissel is lehasíthatjuk.
A karbonsavak a szokásos módon alakíthatók észterekké.
Ha a kapott (I) általános képletű vegyület sóképző csoportot tartalmaz, akkor ennek sóvá alakítását a szokásos módon hajthatjuk végre.
HU 200465 Β
A racemátokat a szokásos módszerek alkalmazásával rezolválhatjuk az optikai antipódokra, például úgy, hogy egy bázisos végterméket optikailag aktív savval diasztereoizomer sókeverékké alakítunk, amelyet a komponenseire választunk szét. Eljárhatunk például úgy, hogy a bázisos végtermékből a d- vagy 1-tartarátokat, vagy a d- vagy l-di(0,0’-toluoil)-tartarátokat vagy a d- vagy 1-kámforszulfonátokat képezzük, és ezeket például frakcionált kristályosítással rezolváljuk.
A kiinduló anyagként alkalmazott (VI) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIH) általános képletű vegyületet - amelyben W jelentése a fentiekben meghatározott - egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben
R.8 és R.9 jelentése a fentiekben meghatározott E reakciót a szokásos módon játszathatjuk le.
A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet ahol m, n, R és U jelentése a fentiekben meghatározott, egy (XI) általános képletű vegyülettel vagy egy (XH) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ró és R7 jelentése a fentiekben meghatározott E reakciót a szokásos módon végezhetjük.
Ha a kiinduló anyagokat részletesen nem írjuk le, akkor ezek vagy ismert vegyüietek előállításához hasonlóan vagy az alábbiakban leírt eljárások segítségével állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem-korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A példákban a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg; ezek az értékek, valamint az [a]D20 és [ot]36520 értékek nem korrigáltak.
7. példa (±j-(í-Amino-3-[4' -klór-5-(foszfono-metil)-(Ι,Γ-bifenil)-3-il]-propánsav előállítása
Glicinnitrilből és benzofenonból előállított 3,7 g ketimin, 350 mg benzil-tributil-ammónium-klorid 1,6 g nátrium-hidroxid, 3,2 ml víz és 32 ml toluol keverékéhez 0 ’C hőmérsékleten, 90 perc alatt, keverés közben 4,9 g [3-(bróm-metil)-5-(4’-klór-fenil)-fenilj-metil-foszfonsav-dietil-észtert csepegtetünk, majd a keverést szobahőmérsékleten 24 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot 200 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk. A főterméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, és a maradékot 30 ml 7 n sósavoldattal 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet toluol és éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk, a vizes fázisokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot tetrahidrofurán és víz keverékében feloldjuk, propilén-oxiddal kezeljük, és utána vákuumban bepároljuk. A lepárlási maradékot forró metanollal keverve a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 282-285 C (bomlás közben).
A kiinduló anyagként alkalmazott [3-(bróm-metil)-5-(4’-klór-fenil)-fenil]-metil-foszfonsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő:
5,9 g 3,5-bisz(bróm-metil)-4’-klór-l,l’-bifenil), 3,3 ml trietil-foszfit és 60 ml xilol elegyét 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, és a maradékot 120 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz etil-acetátot használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva sárga, olajszerú termékként kapjuk a kívánt kiinduló anyagot
2. példa (±)-a-Amino-3-(3 -foszfono-metil)-fenil-propánsav előállítása
E vegyületet az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő, op.: 271-275 'C (bomlás közben).
3. példa (+.)-ct-Amino-3-[5-(foszfono-metil)-( 1 ,l’-bifenil)-3-il]-propánsav előállítása
Glicinnitrilből és benzofenonból előállított 3,7 g ketimin, 350 mg benzil-tributil-ammónium-klorid, 1,6 g nátrium-hidroxid, 3,2 ml víz és 32 ml toluol keverékéhez 0 ’C-on, 90 perc alatt 4,5 g [(3-bróm-metil-5-fenil)-fenil]-metil-foszfonsav-dietil-észtert csepegtetünk keverés közben, majd a keverést szobahőmérsékleten 24 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk, A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 500 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. A főterméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, és a maradékot 30 ml 7 n sősavoldattal 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet toluol és éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk, és a vizes fázist vákuumban bepároljuk. A lepárlási maradékot tetrahidrofurán és víz keverékében oldjuk, propilén-oxiddal kezeljük, és vákuumban ismét bepároljuk. A maradékot forró metanollal keverve kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 260-263 ’C (bomlás közben).
A kiinduló anyagként alkalmazott [(3-bróm-metil-5-fenil)-fenil]-metil-foszfonsav-dietil-észtert a következőképpen állítjuk elő:
11,2 g 3,5-bisz(bróm-metil)-(l,r-bifenil), 6,5 ml trietil-foszfit és 110 ml xilol keverékét visszafolyató hűtő alatt, keverés közben 90 percig forraljuk, s utána bepároljuk. A maradékot 400 g 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva sárga, olajszerű termék alakjában kapjuk a kívánt vegyületet.
4. példa (+)-a.-Arnino-3-(5-oktiI-oxi-3-foszfono-metil)-fenil-propánsav előállítása
Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban kiinduló anyagként (3-bróm-metil-5-oktil-oxi-fenil)-metil-foszfonsav-dietil-észtert alkalmazunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 243-246 ’C (bomlás közben).
5. példa (±)-a-Amino-3-[5-(dietoxi-foszfinil-metil)-(l ,1’ -bif enil)-3-il]-propánsav-etil-észter előállítása
Glicin-etil-észterből és benzofenonból előállított 5,0 g ketimin, 6,7 g [(3-bróm-metil-5-fenil)-fenil]5
HU 200465 Β
-metil-foszfonsav-dietil-észter, 0,3 g kálium-jodid és 150 ml dioxán keverékéhez 10 ’C hőmérsékleten, keverés közben, 30 perc alatt 7,1 ml 40 %-os vizes benzil-trimetil-ammónium-hidroxid oldatot csepegtetünk, majd a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és toluollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szobahőmérsékleten 50 ml 1 n sósavoldattal és 50 ml éterrel 2 órán át keverjük, utána a vizes réteget elkülönítjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, így sárga, olajszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek hidrokloridja etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 140-142 'C-on olvad.
6. példa (+)-a-Amino-3-[5-(foszfono-metil)-( l ,1’-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észter előállítása
Az 5. példában kapott 5,5 g olajszerű bázist 100 ml absz. diklór-metánban oldjuk, és 16,5 ml bróm-trimetil-szilánnal kezeljük. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk, a maradékot 150 ml 1:1 arányú víz-tetrahidrofurán keverékkel oldjuk, és propilén-oxiddal kezeljük. így kristályosán válik ki a cím szerinti vegyűlet, op.: 290-293 ’C (bomlás közben).
7. példa (+)-a-Amino-3-[4’-klór-5-(dietoxi-fos:finil)-metil-(1,1’-bifenilj-3-ilj-propánsav-amid előállítása
Glicin-metil-észterből és benzofenonból előállított 5,0 g ketimin, 8,0 g [3-(bróm-metil-5-(4’-klór-fenil)-fenilj-metil-foszfonsav-dietil-észter, 0,3 g kálium-jodid és 150 ml dioxán keverékéhez 10 ’C hőmérsékleten, keverés közben 30 perc alatt 7,8 ml 40 %-os vizes benzil-trimetil-ammónium-hidroxid oldatot csepegtetünk, s utána a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és toluollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 250 ml metanolban felvesszük, és 10 ’C hőmérsékleten ammóniagázt vezetünk bele. Az elegyet szobahőmérsékleten 66 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 70 ml 1 n sósavoldattal és 70 ml tetrahidrofuránnal elegyítve szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, utána a tetrahidrofuránt lepároljuk, és a maradékot toluol és dietil-éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, nátrium-karbonáttal meglúgositjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. így habszerű termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet.
‘H-NMR-színkép: (360 MHz, CDCb, δ ppm): 1,25 (t, J=6, 6H), 1,6 (br.s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (d, J=24, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,0 (m, 4H), 6,6 (br. s, 2H), 7,1-7,6 (7H).
8. példa (+)-a-Amino-3-[4’-klór-5-(fos:fono-metil)-(l ,Γ-bifenil)-3-il]-propánsavamid előállítása
A 7. példa szerint előállított 4,2 g vegyűlet és 50 ml diklór-metán oldatához 17,7 ml bróm-trimetil-szi6 lánt adunk, s utána 48 órán át keverjük. A bepárlás után kapott maradékot metanollal felvesszük, és ismét bepároljuk. Ezt az eljárást háromszor végezzük. Az így kapott maradékot metanol és etil-acetát 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 278-280 ‘C (bomlás közben).
9. példa (±)-a-(Palmitoil-amino)-3-[5-(foszfono-metil)-( J ,1 ’ -bifenil)-3-il]-propánsav előállítása
335 mg (±)-a-amino-3-[5-(foszfono-metil)-(l,l’-bifenil)-3-il]-propánsav, 30 ml dimetil-formamid és 0,76 ml N-etil-diizopropil-amin elegyéhez nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten, 10 perc alatt, keverés közben 0,4 ml palmitoil-kloridot csepegetünk, s utána az elegyet szobahőmérsékleten 26 órán át keverjük. Ekkor az oldószert vákuumban lepároljuk, az olaj szerű maradékot vízben felvesszük, 2 n sósavval 1-es pHértékig savanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és petroléter elegyéből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 130-140 ’C.
Tömegspektrum: (FAB): 574 (MH+).
10. példa (+)-a-Amino-3-[4'-Jdór-5-(dietoxi-foszfinil)-metil-(1,1'-bifenil)-3-il]-propánsav-metil-észter előállítása
E vegyületet az 5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő; kiinduló anyagként glicin-metil-észterből és benzofenonból előállított ketimint és [3-(bróm-metil)-5-(4’-klór-fenil)-fenil]-metil-foszfonsav -dietil-észtert alkalmazunk. így olajszerű termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek Rf-értéke diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,46.
11. példa (+)-a-Amino-3-[4’ -klór-5-(foszfono-metil)-(1,1’-bifenil)-3-il]-propánsav-metil-észter előállítása
E vegyületet a 6. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 300-305 ’C (bomlás közben).
72. példa (±)-a-Amino-3-[4’-klór-5-(foszfono-metil )-(1,Γ-bifenil)-3-iI]-propánsav-cinnamil-észter előállítása
a) lépés (±)-CL-Amino-3-[4’-klór-5-(dietoxi-fos:finil)-metil-(1,1 ’-bifenil)-3-il]-propánsav előállítása
4,6 g (±)-a-amino-3-[4’-klór-5-(dietoxi-foszfmil)-metil-(l ,r-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észter, 1 egyenérték 1 n nátrium-hidroxid és 4 térfogat tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten mintegy 15 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A maradékot toluol és dietil-éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét 5-re állítjuk, ennek hatására az a) lépés cím szerinti terméke kikristályosodik, op.: 195-205 ’C (bomlás közben).
b) lépés (+)-a-(terc.-Butil-oxi-karbonil-amino)-3-[4’-kIór-5-(dietoxi-foszfinil )-metil-( 1,1 ’ -bifenil)-3-il]-propánsav előállítása
Az a) lépésben előállított 1,28 g termék és 2,2 ml terc.-butanol elegyéhez keverés közben 3,3 ml 1
HU 200465 Β n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk Az elegyet addig keverjük, amíg tiszta oldat nem képződik, és utána 0,65 g di(terc.-butil)-karbonátot csepegtetünk hozzá, majd szobahőmérsékleten 21 órán át keverjük. Ezután az elegyet jégfürdőben hűtve 0,45 g kálium-hidrogén-szulfát 3 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd diklór-metánnal háromszor extraháíjuk. Az egyesített kivonatot szárazra pároljuk, és így fehér, habszerű termékként kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét, amely dietil-éterből átkristályosítva 110-114 ’C-on olvad.
c) lépés (±)-a-(terc.-Butil-oxi-karbonil-am!no)-3-[4’-klór-5-(dietoxi-foszfinil)-metil-( 1,1’-bifenil)-3-il]-propánsav -cinnamil-észter előállítása
A b) lépégben készült 1,05 g termék és 5 ml dimetil-formamid oldatához 362 mg tetrametil-ammónium-hidroxid-pentahidrátot adunk Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, majd 394 mg cinnamil-bromiddal kezeljük. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keveijük utána körülbelül 50 ml jeges vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot 10 ml vizes In kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így olajszerű termékként kapjuk a c) lépés cím szerinti termékét.
d) lépés (±)-a-Amino-3-[4’-kIór-5-(dietoxi-foszfínil)-metil-(1,1’ -bifenil)-3-il]-propánsav-cinnamil-észter előállítása
A c) lépésben készült 5,5 g tennék és 50 ml 70 %-os vizes trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át keveijük majd diklór-metán hozzáadása után vizes kálium-hidrogén-karbonát oldatot csepegtetünk hozzá. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk A maradékot dietil-éteiben felvesszük, szűrjük, és szárazra pároljuk. így olajszerű tennék alakjában kapjuk a d) lépés cím szerinti termékét.
’H-NMR-színkép (80 MHz, CDCI3, δ ppm): 1,3 (m, 6H), 1,8 (br. s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H),
3,1 (d, J=22, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 4H), 4,8 (d, J=6, 2H), 6,3 (m, 1H), 6,7 (d, J=15, 1H) 7,0-7,6 (sh, 12H).
e) lépés (±)-tx-Amino-3-[4’ -klőr-5-(foszfono-metil)-( 1,1’-bifenil)-3-il]-propánsav-cinnamil-észter előállítása
E vegyületet a 6. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 253-255 ’C.
13. példa
Hasonló módon állítjuk elő a következő (Ia) általános képletű (racém) vegyületeket:
A példa sorszáma Rí R2 R3 R Y Op.: ’C Előállítás az alábbi példa szerint
a) COOC2H5 H H e) képletű csoport k) képletű csoport amorf1 5.
b) COOH H H f) képletű csoport O II -P(OH)2 boml. >330 1.
c) COOH H H g) képletű csoport »> „ boml. >295 1.
d) COOCH2CO-<^2j) H H h) képletű csoport 220-225 (boml.) 12.
e) COOCH3 H H e) képletű csoport >» »♦ hidrobromid (amorf2! 6.
0 COOH H COCH3 e) képletű csoport „ »» amorf3! 8.
g) COOH H H j) képletű csoport 0 II P(0H)2 3154) 1.
1) Rf-értéke 0,35 (kifejlesztés diklór-metán/metanol/tömény ammónia 9:1:0,1 arányú elegyével)
2) ’H-NMR-színkép: (360 MHz, DMSO-dó, δ ppm): 3,05 (d. J=20, 2H), 3,15 (2H), 3,75 (s, 3H), 4,45 (széles s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7,65-7,35 (7H), 8,45 (széles s, 3H).
3) Rf-értéke 0,75 (kifejlesztés etil-acetát/ecetsav/víz 5:2 :2 arányú elegyével).
’H-NMR-színkép (60 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,8 (s, 3H), 2,9 (d, J=22, 2H).
4) ’H-NMR-színkép (360 MHz, DMSO-dö, δ ppm):
2,95 (d, J=20, 2H), 3,1 (m, 2H), 4,1 (m, 1H).
HU 200465 Β
14. példa (+)-a-Amino-3-[5-(dietoxi-foszfmil)-metil-( 1,Γ· -bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észter előállítása
29,9 g (±)-a-amino-3-[5-(dietoxi-foszfinil)-metil-(l,l’-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észter éteres oldatát és 27,6 g (+)-di(Ó,Ó’-p-toluoil)-D-borkősav éteres oldatát összekeverjük, majd a csapadék alakjában kivált nyers sót leszűrjük, és etanol és terc.-butil-metil-éter 1:4 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott kristályos terméket háromszor átkrisályosítjuk izopropanol és terc.-buril-metil-éter 1:8 arányú elegyéből. így tiszta (+)-a-amino-3-[5-(dietoxi-foszfinil)-metil-(1,1 ’-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észter (+)-di(0,0’ -p-toluoil-D-tartarátot kapunk, op.: 155-158 ’C, [a]D*° + 88,6’ (c=l, etanol és 1 n sósav 2 : 1 arányú elegyében).
A fentiek szerint kapott sót telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük, és diklór-metánnal extraháljuk. így olajszerű formában (+)-a-amino-3-[5-(dietoxi-foszfinil)-metil-(l,r-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észtert kapunk, amelynek hidrokloridja etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás útán 150-152 ’C-on olvad (bomlás közben), [a]D20 + 17,7’ (c=l, In sósavban).
75. példa (+)-a-Amino-3-[5-(foszfono-metil)-(l ,1 ’ -bifenil)—
3-il]-propánsav-etil-észter előállítása
Kiinduló anyagként a 14. példában kapott vegyületet alkalmazva és a 6. példa szerint eljárva a cím szerinti vegyületet, op.: 280-285 ’C (bomlás közben), [α]0 2θ + 5,0° (c=l, 1 n sósavban); [a]36520 + 31,0’ (c=l, 1 n sósavban).
16. példa (+)-a-Amino-3-[5-(foszfono-metil)-(l,l' -bifenil)-3-il]-propánsav előállítása
A 15. példában kapott terméket 1 n sósavoldattal 60 ’C-on 2 órán át melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot tetrahidrofurán és víz keverékében oldjuk, és propilén-oxiddal kezeljük. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 275-278 ’C (bomlás közben), [α]ο2θ 0,0 ± 0,5’ (c=l, 6 n sósavban); [a]36520 + 21,3’ (c=l, 6 n sósavban).
77. példa (-)-ct-Amino-3-[5-(dietoxi-foszfinil )-metil-( 7,7’-bifenil)-3-ill-propánsav-etil-észter előállítása
A 14. példában leírt eljárást követjük, kiinduló anyagként (±)-a-amino-3-[5-(dietoxi-foszfiníl)-metil-(l,r-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észtert és (-)di (0,0’-p-toluoil)-L-borkősavat alkalmazunk. A cím szerinti vegyület hidrokloridja 150-152 ’C-on olvad (bomlás közben).
[a]D20 - 17,3’ (c=l, 2 n sósavban).
18. példa (-)-a-Amino-3-[5-(foszfono-metil)-( 1 ,l’-bifenil)-3-il]-propánsav-etil-észter előállítása
A 6. példában leírt eljárást követjük, kiinduló anyagként a 17. példában előállított terméket alkalmazzuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 277-282 ’C (bomlás közben), [a]D20 - 4,4’ (c=l,l n sósavban); [a]36520 - 28,1’ (c=l,l n sósavban).
79. példa (-)-a-Amino-3-[5-(foszfono-metil)-( 1,1 ’-bifenil)-3-il]-propánsav előállítása
A 16. példában leüt eljárást követjük, kiinduló anyagként a 18. példában előállított terméket alkalmazzuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 274-276 ’C (bomlás közben), [ot]D 20 0,0 ± 0,5’ (c=l, 6 n sósavban); [ot]36520 — 20,3’ (¢=1, 6 n sósavban).
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai szempontból hatásosak, s így gyógyszerként például terápiás célra való alkalmazásuk indokolt Közelebbről a találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszerre fejtik ki hatásukat, s ez standard vizsgálati módszerekkel igazolható. E vegyületek például gátolják egerek helyváltoztató készségét.
Minden vizsgálati csoportba 3 hím egeret osztottunk (18-24 g testsúlyú, OF-1 törzsű állatok, Sandoz Bázel). E csoportokban minden egyes állatnak intraperitoneálisan 3,2, 10, 32, 100, illetve 320 mg vizsgálati vegyületet adtunk. Az adagolás után 1 órával az egereket külön-külön megfigyeltük, és helyváltoztatási készségüket összehasonlítottuk olyan kontroliegerekével, amelyeket csak vivőanyaggal kezeltünk. A hely változtatási készséget a következőképpen minősítettük: változatlan; határozottan több vagy kevesebb, mint a kontrolloké; lényegesen több vagy kevesebb, mint a kontorolloké; teljesen gátolt.
A találmány szerinti vegyületek továbbá görcsgátló (antikonvulzív) hatást fejtenek ki, ami szintén standard vizsgálati módszerekkel bizonyítható. Az első vizsgálati módszer alapján a találmány szerinti vegyületek gátolják az egereken elektrosokkal kiváltott görcsöket [módszer: E. Swinyard: J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38, 201 (1949); J. Pharmacol. ExptI. Therap. 706, 319 (1952)]. E vizsgálati módszer értelmében 3 egérből álló vizsgálati csoportnak (18-26 g testsúlyú, OF-1 törzsű állatok, Sandoz, Bázel) a vizsgálati anyagot intaperitoneálisan 3,2 mg/kg-tól 100 mg/kg-ig terjedő adagokban adagoltuk. Az adagolás után 60 perccel 200 msec. ideig tartó, 50 mA erősségű áramot vezettünk az állatokba a szaruhártyájukra helyezett, elektrolit-zselével bekent elektródokon át. Ez a küszöbb feletti sokk tónusos, nyújtott, görcsös állapotot idézett elő az állatok valamennyi végtagján. Védőhatásnak tekintettük a hátsó végtag görcsös kinyújtásának a gátlását. Több dózisszint vizsgálata után megállapítottuk a legkisebb hatásos dózis (EDmin) értékét.
Egy további vizsgálati módszer alapján a találmány szerinti vegyületek gátolják egereken az N-metil-D-aszparaginsav (NMDA) által kiváltott görcsöket. Minden vizsgálati csoportba 6 nőstény egeret osztottunk (18-26 g testsúlyú, OF-1 törzsű állatok, Sandoz, Bázel), és az állatokat 0,1 mg/kg-tól 100 mg/kg-ig terjedő mennyiségben intraperitoneálisan előkezeltük a vizsgálati anyaggal. 30 perccel később az állatoknak szubkután úton, a nyaki tájon 400 mg/kg NMDA-t adagoltunk, s utána az állatokat 30 percig megfigyeltük. Feljegyeztük a görcsök első jeleinek időpontját, az első tónusos görcsök időpontját és a halál beálltának időpontját. A különbségek szignifikanciáját Mann-Whitney-féle U-próbával állapítottuk meg (S. Siegel: Nonparametric Statistics, Kiadó: McGraw-Hill, New York, 1956). Több dózisszint alkalmazása után
HU 200465 Β kiértékeltük a küszöbdózist. Ez az a legkisebb adag, amely képes a görcs jeleinek szignifikáns gátlására.
Görcsgátló hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása epilepszia kezelésére.
Erre a célra. a javasolt napi dózis körülbelül 25 5 mg-tól körülbelül 800 mg-ig teq'ed, amelyet osztott adagokban, naponta 2-4 alkalommal, az adagolási egység alakjában adagolunk, amely például 6-400 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz. Az adagolást tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformá- 10 val is végezhetjük.
A találmány szerinti vegyületek hatást fejtenek ki továbbá az ingerlő hatású aminosav-rendszerekre is: főként kompetitiv antagonista hatást fejtenek ki az NMDA-receptorokra. Ez bizonyítható azzal, hogy gát- 15 ló hatást fejtenek ki kétéltű állatok izolált gerinchúrjának NMDA-val kiváltott depolarizációjára [P. L. Herrling: Neuroscience 14, 417 (1985)]. A találmány szerinti vegyületek ezt a hatást már körülbelül 100 nM/liter-től körülbelül 300 μΜ/liter-ig terjedő kon- 20 centrációban mutatják.
A találmány szerinti vegyületek szelektív hatásúak: ez azzal igazolható, hogy a kviszkvaláttal kiváltott depolarizációt nem befolyásolják jelentősen, ha a fenti vizsgálati módszer során az NMDA-t kviszk- 25 valinsavval helyettesítjük.
Az NMDA-receptorokra gyakorolt antagonista hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása: i) olyan betegségek kezelésére, amelyek kortana magába foglalja a kórosan magas GH-elvá- 30 lasztást, vagy azzal társul; így például a cukorbetegség (diabetes mellitus) és érbántalmak, valamint az akromegália kezelésére; és ii) olyan betegségek kezelésére, amelyek kóroktana kapcsolatban áll a kórosan magas LH-elválasztással: így például a prosztata-hi- 35 pertrófia vagy a menstruáció elmaradása következtében fellépő tünetcsoport kezelésére. E célra a javasolt napi dózis körülbelül 1 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű, találmány szerinti vegyület, amelyet 2—4 részre elosztva az adagolási egység alakjában 40 - amely például körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet - vagy tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagolunk.
NMDA-receptor-antagonista hatásuk alapján indo- 45 költ a találmány szerinti vegyületek alkalmazása szorongás, szkizofrénia, depresszió és a központi idegrendszer degeneratív betegségeinek - például a Huntington-, Alzheimer- vagy Parkinson-betegségeknek a kezelésére. E célokra a javasolt napi adag körülbelül 50 25 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő találmány szerinti vegyület, amelyet 2-4 részre elosztva az adagolási egység alakjában - amely például körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet - vagy 55 tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagolunk.
A találmány szerinti vegyületek továbbá védőhatást fejtenek ki patkány hippokampális neuronjainak hipoxiával kiváltott degenerálódásával szemben in vitro 60 vizsgálatban, 1 μΜ-tól 3 nM-ig terjedő koncentrációkban [S. Rothman módszere, J. Neurosci. 4, 1884 (1984)]. Ennek alapján a vegyületek agyi hipoxiás/iszkémiás állapotok, például agyvérzés kezelésére alkalmazhatók. E célra javasolt napi adag körülbelül mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű, találmány szerinti vegyület, amelyet naponta 2-4 részre elosztva az adagolási egység alakjában - amely például körülbelül 2 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet - vagy tartós felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagolunk.
A találmány szerinti vegyületek továbbá gátolják a plazma kortikoszteronszintjének a növekedését, amelyet egereken a társas együttélés feszültsége vált ki. E hatás a következő vizsgálati módszerrel mutatható ki.
A kísérletet megelőző napon 5 hím egérből álló csoportot (40-50 g testsúlyú, OF-1 törzsű állatok, Sandoz, Bázel) átlátszó falakból épített 3. típusú makraion ketrecbe helyeztünk, amelyet rács osztott két térfélre. A következő napon minden egyes egérnek orálisan 0,330 mg/kg mennyiségű, találmány szerinti vegyületet adagoltunk. Két órával később egy elkülönített hím egeret 15 percre a ketrec üres térfelére helyeztünk át, és két gyakorlott megfigyelő észlelte az egerek viselkedését (böködés, taszigálás és zörgés). Ezután a vizsgálati csoportbeli egerektől vérmintákat vettünk, és meghatároztuk a kortikoszteron-koncentraciókat a Pearson-Murphy-féle módosított módszerrel [J. Gin. Endocrinology 27, 973 (1967)]. A kísérletet 5 egérből álló kontrollcsoporton is elvégeztük, amelynek tagjait csak oldószerrel kezeltük.
A plazma-kortikoszteronszint növekedésére kifejtett gátló hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása feszültséggel (stresszel) kapcsolatos pszichiátriai betegségek, például olyan betegségek kezelésére, ahol kívánatos a társasléttől való elkülönülés kezelése; ez a tünet számos pszichiátriai betegségben, például a szkizofrénia, depresszió, generalizált szorongás és kedélybetegségek esetében, így a szorongással kapcsolatosan fellépő elzárkózás vagy alkalmazkodási zavarok esetében is jelentkezik. E célra a javasolt napi dózis körülbelül 3 mg-tól körülbelül 800 mg-ig terjedő mennyiségű, találmány szerinti vegyület, amelyet naponta 2-4 részre elosztva az adagolási egység alakjában - amely például körülbelül 0,75 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet - vagy tartós felszabadulást biztosító gyógyszerfonmában adagolunk.
A találmány szerinti vegyületek bármilyen szokásos úton, különösen enterálisan, előnyösen orálisan például tabletták vagy kapszulák alakjában - vagy parenterálisan, például befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók formájában adagolhatok.
A feszültséggel kapcsolatos pszichiátriai kóros állapotok kezelésére előnyösen alkalmazható az a-amino-3-[5-(foszfono-metil)-(l,r-bifenil)-3-il]-propánsav.
A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy gyógyászati szempontból alkalmas sóik formájában adagolhatjuk; e sók hatásossága nagyságrendileg azonos a szabad bázisok vagy a szabad savak hatékonyságával.
A találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet vagy sóját legalább egy, gyógyászati szempontból alkalmas vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverve tartalmazzák. E készítmények a szokásos módon állíthatók elő.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására - ahol az (I) képletben m és n értéke 1;
    Rí jelentése karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, benzoil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-(2-4 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil- vagy karbamoil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, (1-18 szénatomos alkil)-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
    R jelentése hidrogénatom vagy 6-12 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport vagy halogénnel, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és
    Y jelentése a) vagy b) vagy c) általános képletű csoport, amelyekben
    Rő 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol Rs jelentése hidrogénatom, alkilvagy fenilcsoport, R9 jelentése adott esetben klóratommal, alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és W jelentése -CN vagy -C02Rio csoport, ahol Rio észterképző csoportot jelent - egy (VII) általános képletű vegyűlettel - amelyben m, n és R jelentése a fentiekben meghatározott, U jelentése kilépő csoport, és Y’ jelentése b) vagy c) általános képletű csoport - bázisos körülmények között reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet hidrolizáljuk; és kívánt esetben
    i) az aminocsoportot acilezzük vagy ii) az aminocsoportot alkoxikarbonilezzük vagy iii) egy észtercsoportot hidrolizálunk vagy iv) a karboxilcsoportot észterezzük és/vagy
    v) kívánt esetben egy szabad alakban kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítunk és/vagy vi) kívánt esetben egy így kapott racemátot optikai antipódjaira választunk szét.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben R jelentésében a fenilcsoporthoz szubsztituensként alkoxicsoport, vagy adott estben halogénnel, alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport kötődik, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Eljárás görcsgátló (antikonvulzív), epilepszia elleni hatású, N-metil-D-aszparaginsav (NMDA) receptor-antagonista hatású, érbántalmak és prosztatahipertófia kezelésére, valamint szorongás, szkizofrénia és depresszió kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU874665A 1986-10-30 1987-10-16 Process for producing substituted alphaamino acids, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU200465B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868625941A GB8625941D0 (en) 1986-10-30 1986-10-30 Substituted alpha-amino acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47949A HUT47949A (en) 1989-04-28
HU200465B true HU200465B (en) 1990-06-28

Family

ID=10606531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874665A HU200465B (en) 1986-10-30 1987-10-16 Process for producing substituted alphaamino acids, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5162311A (hu)
JP (2) JPH0641475B2 (hu)
KR (1) KR950004960B1 (hu)
AT (1) AT393384B (hu)
AU (1) AU614726B2 (hu)
BE (1) BE1002421A4 (hu)
CA (1) CA1310331C (hu)
CH (1) CH677794A5 (hu)
CY (1) CY1703A (hu)
DE (1) DE3736016C2 (hu)
DK (1) DK565987A (hu)
ES (1) ES2012521A6 (hu)
FI (1) FI87222C (hu)
FR (1) FR2606018B1 (hu)
GB (2) GB8625941D0 (hu)
GR (1) GR871659B (hu)
HK (1) HK110393A (hu)
HU (1) HU200465B (hu)
IE (1) IE59310B1 (hu)
IL (1) IL84302A (hu)
IT (1) IT1212033B (hu)
LU (1) LU87031A1 (hu)
NL (1) NL8702485A (hu)
NZ (1) NZ222333A (hu)
PT (1) PT86018B (hu)
SE (1) SE466311B (hu)
ZA (1) ZA878176B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395827A (en) * 1986-04-09 1995-03-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. ω-[2-(phosphonoalkyl)phenyl]-2-aminoalkanoic acids as antagonists of excitatory amino acid receptors
US4918064A (en) * 1987-10-21 1990-04-17 G. D. Searle & Co. Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury
US5175153A (en) * 1987-11-30 1992-12-29 Warner-Lambert Company Substituted alpha-amino acids having pharmaceutical activity
FR2634763B1 (fr) * 1988-08-01 1991-07-12 Inst Nat Sante Rech Med Amino-acides et peptides presentant un residu tyrosine modifiee, leur preparation et leur application comme medicaments
US5177240A (en) * 1988-10-21 1993-01-05 G. D. Searle & Co. O-phosphono(alkyl)-n-sulfonyl-phenyl-alanine derivatives useful as intermediates for preparation of phosphono-hydroisoquinolines
US4997821A (en) * 1988-10-21 1991-03-05 Cordi Alexis A Phosphono-hydroisoquinoline compounds useful in reducing neurotoxic injury
US5100654A (en) * 1989-04-07 1992-03-31 Yale University Phosphorylated derivatives of l-dopa and compositions and methods for increasing the melanin content in mammalian skin and hair
DE3940410A1 (de) * 1989-12-04 1991-06-06 Schering Ag Neue verwendung von nmda-rezeptor-antagonisten
US5238958A (en) * 1990-02-26 1993-08-24 Warner-Lambert Company Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals
US5086072A (en) * 1990-06-18 1992-02-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex
US5200546A (en) * 1991-09-30 1993-04-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Phosphonoalkyl phenylalanine compounds suitably protected for use in peptide synthesis
US5264607A (en) * 1991-09-30 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Process of making benzylic α,α-diflurophosphonates from benzylic α-ketophosphorates
US5475129A (en) * 1991-09-30 1995-12-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Phosphonoalkyl phenylalanine compounds suitably protected for use in peptide synthesis
GB9325360D0 (en) * 1993-12-10 1994-02-16 Univ Bristol Organic compounds
US5489717A (en) * 1994-07-08 1996-02-06 Warner-Lambert Company Glutamate (NMDA) receptor antagonists
GB9423019D0 (en) * 1994-11-15 1995-01-04 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5922697A (en) * 1996-10-02 1999-07-13 Warner-Lambert Company Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an SH2 domain to cognate phosphorylated proteins
US6133281A (en) * 1996-10-24 2000-10-17 Harbor-Ucla Research And Education Institute NMDA receptor blockers in the therapy of urogenital disease
ES2395268T3 (es) * 1997-09-04 2013-02-11 Demerx, Inc. Noribogaína para el tratamiento del dolor y la drogadicción
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
SE9804064D0 (sv) 1998-11-25 1998-11-25 A & Science Invest Ab Medicinal product and method for treatment of conditions affecting neural stem cells or progenitor cells
MY140707A (en) * 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
DE10328260A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-27 Schmidt, K.-G., Dr. med. Flupirtine-Präparat
EP1754483A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Merck Sante Use of thienopyridone derivatives as AMPK activators and pharmaceutical compositions containing them
EP2580241B1 (en) 2010-06-09 2020-11-04 Queen Mary & Westfield College, University of London Annexin 1 antibody
GB201121564D0 (en) * 2011-12-14 2012-01-25 Queen Mary & Westfield College Use of antibody
GB201702091D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medannex Ltd Specific binding molecules
EP3427729A1 (en) 2017-07-13 2019-01-16 Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE550634A (hu) * 1955-08-30
NL287277A (hu) * 1961-12-30
DE2459491A1 (de) * 1974-12-17 1976-06-24 Bayer Ag Gegenueber isocyanaten reaktive phosphorhaltige flammschutzmittel
US4657899A (en) * 1986-04-09 1987-04-14 Nova Pharmaceutical Corporation Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors
US4761405A (en) * 1987-03-04 1988-08-02 Nova Pharmaceutical Corporation Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors having increased potency
US4918064A (en) * 1987-10-21 1990-04-17 G. D. Searle & Co. Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury

Also Published As

Publication number Publication date
JPS63122693A (ja) 1988-05-26
AU614726B2 (en) 1991-09-12
PT86018B (pt) 1990-07-31
DE3736016C2 (de) 1995-04-20
JPH0641475B2 (ja) 1994-06-01
LU87031A1 (fr) 1988-05-03
GB2198134A (en) 1988-06-08
IL84302A (en) 1993-06-10
DK565987A (da) 1988-05-01
DE3736016A1 (de) 1988-05-05
SE8704204L (sv) 1988-05-01
AT393384B (de) 1991-10-10
NL8702485A (nl) 1988-05-16
IE59310B1 (en) 1994-02-09
CY1703A (en) 1994-01-14
FI874761A0 (fi) 1987-10-29
GB2198134B (en) 1990-07-04
SE8704204D0 (sv) 1987-10-28
ES2012521A6 (es) 1990-04-01
GB8625941D0 (en) 1986-12-03
DK565987D0 (da) 1987-10-28
FI87222C (fi) 1992-12-10
KR890006661A (ko) 1989-06-15
FR2606018B1 (fr) 1990-11-16
ATA285187A (de) 1991-03-15
KR950004960B1 (ko) 1995-05-16
IT1212033B (it) 1989-11-08
CH677794A5 (hu) 1991-06-28
GB8724186D0 (en) 1987-11-18
FR2606018A1 (fr) 1988-05-06
FI87222B (fi) 1992-08-31
HK110393A (en) 1993-10-29
GR871659B (en) 1988-03-03
SE466311B (sv) 1992-01-27
CA1310331C (en) 1992-11-17
JPH03101685A (ja) 1991-04-26
BE1002421A4 (fr) 1991-02-05
FI874761A (fi) 1988-05-01
IL84302A0 (en) 1988-03-31
IE872908L (en) 1988-04-30
AU8040487A (en) 1988-05-05
ZA878176B (en) 1989-06-28
IT8748544A0 (it) 1987-10-28
PT86018A (en) 1987-11-01
NZ222333A (en) 1990-09-26
US5162311A (en) 1992-11-10
HUT47949A (en) 1989-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200465B (en) Process for producing substituted alphaamino acids, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5273989A (en) 3,5-disubstituted 2-isoxazolines and isoxazoles, agents containing them and their use
CH640862A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer hydroxylamin-substituierter aliphatischer phosphonsaeuren.
WO1995024397A1 (de) 3,5-disubstituierte und 3,4,5-trisubstituierte 2-isoxazoline und isoxazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CN1367775A (zh) 用作亲代谢型谷氨酸受体对抗剂的立方烷衍生物及其制备方法
NL8500847A (nl) Gesubstitueerde alfa-aminozuren, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
RU2109735C1 (ru) Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие иммуностимулирующую активность, и фармацевтическая композиция
CZ280564B6 (cs) Z-2-Acylamino-3-monosubstituované propenoáty, způsoby jejich výroby a antibakteriální přípravky s jejich obsahem
DE69305999T2 (de) Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe
DE2828578C2 (de) Thiazolidine, ihre Herstellung sowie Verwendung
SK281879B6 (sk) 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
DE69402004T2 (de) Beta-mercapto-propanamidderivate verwendbar zur Behandlung kardiovaskularer Krankheiten oder Erkrankungen
EP0078804A1 (de) Verfahren zur herstellung von delta2 n-heterocyclen
NO124430B (hu)
EP0053017A1 (en) Amide derivatives
HU181709B (en) Process for producing 10,11-dihydro-5h-diaenzo-bracket-a,d-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives
DD285604A5 (de) Verfahren zur herstellung von enol-ethern und estern
HU187429B (en) Process for preparing benzylidine derivatives and medical preparatives containing such compounds
US4198509A (en) Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
US5321016A (en) Use of certain substituted α-amino acids in treating stress-related psychiatric disorders
CA1338845C (en) Thiophene 2-carboxamide derivatives and their use as pharmaceuticals
EP0213080A2 (de) Hydropyridin-Derivate
DE3008903A1 (de) 2-mercaptoacylpyrazolidinon-3-carbonsaeure-derivate
CA2353972A1 (en) Processes for the preparation of novel naphthyridine derivatives
JPH04244070A (ja) アルドース還元酵素阻害作用を有するテトラゾール酢酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG (NOVARTIS SA, NOVARTIS INC.), CH

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee