EP0078804A1 - Verfahren zur herstellung von delta2 n-heterocyclen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von delta2 n-heterocyclen

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EP0078804A1
EP0078804A1 EP19820900092 EP82900092A EP0078804A1 EP 0078804 A1 EP0078804 A1 EP 0078804A1 EP 19820900092 EP19820900092 EP 19820900092 EP 82900092 A EP82900092 A EP 82900092A EP 0078804 A1 EP0078804 A1 EP 0078804A1
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EP
European Patent Office
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residue
mol
atoms
hydroxy
amino
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP19820900092
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut VORBRÜGGEN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0078804A1 publication Critical patent/EP0078804A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D277/18—Nitrogen atoms

Definitions

  • the invention relates to a new process for the preparation of ⁇ 2 -N heterocycles.
  • the process products are suitable as intermediates for the production of active pharmaceutical ingredients, but also have biological activity themselves, such as, for example, as diuretics.
  • the process serves in particular to introduce ⁇ 2 -Gxazolin-, ⁇ 2 -Thiazolin and ⁇ 2 -Imidazolin protective groups in carboxylic acids.
  • ⁇ 2 -N-heterocycles such as, for example, ⁇ 2 -oxazolines, ⁇ 2 -thiazolines or ⁇ 2 -imidazolines
  • carboxylic acids or their derivatives and corresponding amines such as ethanolamine, cysteamine and 1,2-ethylenediamine by heating the components to 70-250 ° C
  • amines such as ethanolamine, cysteamine and 1,2-ethylenediamine
  • ⁇ 2 -thiazolines, ⁇ 2 -imidazolines or their higher-linked analogues are therefore very difficult or often not possible. It has now been found that the ⁇ 2 -N-heterocycles mentioned can be prepared under particularly mild conditions and directly from carboxylic acids or a carboxylic acid derivative by reaction with a suitable amine in a technically useful manner if the reaction with organic phosphines or organic phosphonium salts and perhalogenated hydrocarbons or ketones or with azodicarboxylic acid ediest ern in the presence of tertiary amines.
  • imirie or thioamides II e.g. N-ß-hydroxyethyl-phenylacetic acid amiü
  • phosphines and perhalogenated hydrocarbons can also be used with phosphines and perhalogenated hydrocarbons or with
  • the present process also offers the advantage of achieving high yields of ⁇ 2 -N-etching even without isolating the intermediates.
  • the invention thus relates to a process for the preparation of ⁇ 2 -N-heterocycles of the general formula I.
  • R 2 is hydrogen, optionally substituted by a hydroxy or amino group, alkyl having 1-6 C atoms, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, cyano or di-C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl,
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are hydrogen, alkyl which is optionally substituted by a hydroxyl or amino group and has 1-6 C atoms or aryl,
  • R 3 and R 4 together trimethylene, tetramethylene or 1, 3-butadienylene if R 2 and R 5 together represent a direct bond.
  • R 8 is hydroxy, C 1- C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, aryloxy or -thiorest, a Aralkyioxy- or -thiorest with 7-10 C atoms, a C 1 -C 4 - Represent trialkylsilyloxy or thio radical or a tri-C 7 -C 10 aralkylsilylexy or thio radical, and amines of the general formula III
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y and Z have the meaning given above, characterized in that with the aid of organic phosphines or phosphonium salts and perhalogenated carbon. Hydrogens or ketones or with the aid of azodicarboxylic acid diesters in the presence of tertiary amines.
  • R 1 in the meaning of an alkyl group with 1-19 C atoms are straight-chain and branched saturated hydrocarbon radicals with 1-19 C atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 represent an alkyl radical with 1-6 C atoms, this is to be understood as radicals as already mentioned for R 1 .
  • Preferred alkyl radicals for R 2 to R 7 and R 8 are those with 1-4 C atoms. These alkyl radicals can also be substituted, preferably by hydroxy or amino.
  • alkyl radicals with 1-4 C atoms come into consideration, as have already been mentioned for R 1 .
  • Aralkyl radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are to be understood as straight-chain and branched radicals with 7-14 C atoms, such as, for example, benzyl, 1-phenylethyl, 2- Phenylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, ⁇ -naphthylaethyl, ß-Na-phthylmethyl, 1- ( ⁇ -naphthyl) ethyl, 2- (ß-naphthyl) ethyl, 4- (ß-Naphthyl) -butyl, etc.
  • radicals with phenyl in the meaning of Ar with 7-10 C atoms which may be replaced by hydroxy, amino, nitro, fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, Di -C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, tri-C 1 -C 4 -alkylsilyloxy-, tetrahydropyranyloxy or benzoyloxy, preferably can be substituted by hydroxy, amino or chlorine.
  • Phenyl, ⁇ - and ⁇ -naphthyl, preferably phenyl, are suitable for the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 as aryl.
  • R 2 in the meaning of alkoxycarbonyl.
  • alkyl radicals for alk come into consideration: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert. -Butyl and benzyl.
  • Dialkylaminocarbonyl in the meaning of R 2 should be a radical in which alkyl is a straight-chain saturated alkyl radical with 1-4 C atoms (methyl, ethyl, propyl, butyl).
  • n can have the size 0 to 3.
  • R 1 represents a cycloalkyl radical with 5-7 C atoms
  • Suitable 5- or 6-membered heterocycles with 1-3 N, O or S heteroatoms are: pyrryl, thienyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, cxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl , Azepinyl etc.
  • arylene means the residues o-, m- or p-phenylene and all possibilities which exist for the naphthylene residue.
  • Preferred residues are the phenylene residues.
  • R 1 can be straight-chain or branched-chain alkylene radicals such as, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene , Pentamethylene, hexamethylene, methyltrimethylene, ethylethylene, ethyltetraaethylene, etc., where m is 1 to 6.
  • the residues with m 1-4 should preferably be.
  • radicals C 1- C 6 alkoxy, C 1- C 6 alkylthio, aryloxy, arylthio, aralkylthio, aralkyioxy, C 1- C 4 -trialkylsilyloxy- or -thio or triaralkylsilyloxy- or -thio each correspond to those already for R 1 mentioned residues alkyl, aryl, aralkyl.
  • the starting materials II especially organic carboxylic acids such as acetic acid, adipic acid, fumaric acid, benzoic acid, terephthalic acid, trimesic acid, citric acid, phenylacetic acid, 2-phenyl propionic acid (hydratropic acid), pyruvic acid, mesoxalic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, naphthoic acid, cyclohexanecarboxylic acid, furancarboxylic acid, thiophenecarboxylic acid and come the already defined esters of these acids.
  • organic carboxylic acids such as acetic acid, adipic acid, fumaric acid, benzoic acid, terephthalic acid, trimesic acid, citric acid, phenylacetic acid, 2-phenyl propionic acid (hydratropic acid), pyruvic acid, mesoxalic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, naphthoic acid
  • Preferred amines III for the cyclization to ⁇ 2 -N-heterocycles in the 5-ring series are ethanolamine, 2-aminopropanol, 2-methyl-2-aminopropanol, tris (hydroxymethyl) methylamine, o-aminophenol,
  • Cysteamine 1,2-ethylenediamine, o-phenylenediamine, 1-amino-2-methylaminoethane, 1-amino-2-phenylamino- or 2-benzylaminoethane, and in the 6-ring series 3-aminopropanol, 2,3, 3-trimethyl-3-amino-1-propanol, 3-aminopropanethiol, 1,3-diaminopropane or 1,3-diamino ⁇
  • n determines the ring size of the
  • Suitable organic phosphines or phosphonium salts are R 9
  • Aryl phenyl, ⁇ - or ⁇ -naphthyl, preferably phenyl
  • aralkyl phenyl, ⁇ - or ⁇ -naphthyl, preferably phenyl
  • alkyl (with 7-10 carbon atoms as stated above), alkyl (with 1-6 carbon atoms as stated above), alkyl (with 1-6 carbon atoms as stated above), alkyl (with 1-6 carbon atoms as stated above), alkyl (with 1-6 carbon atoms as stated above), alkyl (with 1-6 carbon atoms as stated above), alkyl (with 1-6 carbon atoms as stated above), alkyl (with 1-6
  • Phenyl 0-alkyl (with 1-6 C atoms, see radical e for R.) and DiC 1- C 4 alkyl) -amino (preferably dimethylamino) or as
  • triarylphosphines are bound to a polymeric res
  • preferred reagents in which triarylphosphines are bound to a polymeric res.
  • Perhalogenated aliphatics and aralkyls and carbonyl compounds such as CCl 4 , CBrCl 3 , CBr 2 Cl 2 , CClBr 3 , CBr 4 , C 2 Cl 6 , C 6 H 5 -CCl 3 , CCl 3 -CO-CCl 3 CCl are used as electrophilic components 3 is -CH 3, CHBr 3, CCl 3 CN, CCl 3, etc. but preferably -CHO CCl 4 and C 2 C 16,
  • tert.Aeine in triethylamine, tri-n-propy ⁇ amine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylethylamine, benzyldimethylaain, pyridine, lutidine, collidine, 2-dimethylaminopyridine, 4-diaethylaminopyridine, quinoline, 1,4-diazobicyclo [4,3,0] non-5-ene (DBN), 1.8 -Diazobicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU) 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), preferably triethylamine and pyridine.
  • the reaction is carried out in non-protic absolute solvents or solvent mixtures such as CCl 4 , chloroform, methylene chloride, benzene, toluene, ethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide (DMF) or sulfolane, preferably in acetonitrile, pyridine or DMF.
  • non-protic absolute solvents or solvent mixtures such as CCl 4 , chloroform, methylene chloride, benzene, toluene, ethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide (DMF) or sulfolane, preferably in acetonitrile, pyridine or DMF.
  • the reaction proceeds at temperatures between -20 ° C and 100 ° C, preferably at + 10 ° C to + 30 ° C. It is advantageous to use equivalent amounts of the amine component ( ⁇ -hydroxy- and ⁇ -mercaptoamine and
  • tert. Phosphine preferably triphenylphosphine
  • electrophile preferably CCl 4 or C 2 Cl 6
  • Amine preferably triethylamine
  • 2-3 equivalents preferably at least 4 equivalents.
  • An excess of the triethylamine causes a better solubility of the amine salts of the carboxylic acids.
  • These compounds can be used on very deactivated adsorbents such as e.g. Chromatograph aluminum oxide (A IV-V) or silica gel to which 30-40% water has been added, if possible using pressure, without large amounts of these substances being decomposed during the chromatography.
  • very deactivated adsorbents such as e.g. Chromatograph aluminum oxide (A IV-V) or silica gel to which 30-40% water has been added, if possible using pressure, without large amounts of these substances being decomposed during the chromatography.
  • MJ Miller et al. describe in JACS 198O, 7026 the cyclization of ⁇ -hydroxyhydroxamates with triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate. As a by-product, they receive oxazolines in 10-20% yield. It was therefore very surprising that the amides II (z.3. N- ⁇ -hydroxyethyl-phenylacetic acid amide) form 60-70% oxazolines under these cyclization conditions. It was also not foreseeable that the single-stage process starting from the carboxylic acid derivatives or carboxylic acids II and de amines III would yield far better yields of ⁇ 2 -N-heterocycles than the multi-stage process by MJ Miller.
  • 2-Anilino- ⁇ 2 -thiazoline The substance was prepared completely analogously to Example 12 starting from N-2-mercaptoethyl-N'-phenylurea. 2-Anilino- ⁇ 2 -thiazoline was recrystallized from dilute ethanol.

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Description

VERFAHRENZUR HERSTELLUNGVON Δ2N-HETEROCYCLEN
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Δ2-N-Heterocyclen.
Die Verfahrensprodukte sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen geeignet, haben aber auch selbst biologische Wirksamkeit, wie z.B. als Diuretika, Das Verfahren dient insbesondere zur Einführung von Δ2-Gxazolin-, Δ2-Thiazolinund Δ2-Imidazolin-Schutzgruppen in Carbonsäuren.
Δ2-N-Heterocyclen, wie z.B. Δ2-Oxazoline, Δ2-Thiazoline oder Δ2-Imidazoline lassen sich ausgehend von den Carbonsäuren oder ihren Derivaten und entsprechenden Aminen wie Äthanolamin, Cysteamin und 1,2-Äthylendiamin nur unter recht drastischen Bedingungen durch Erhitzen der Komponenten auf 70-250ºC darstellen [A.I.Meyers et al., Angew. Chemie 88, 321 (1976); R.C. Elderfield, Heterocyclic
Compounds Vol. V, 679; Chem. Rev. 54, 593 (1954)]. Nach einer anderen Darst eilungsmethode werden entsprechende N-Acyl-Derivate mit SOCl2, Tosylchlorid/Pyridin, H2SO4, P2O5 oder P2S5 cyclisiert [J.A.Frump, Chem. Rev. 71, 483 (1971)].
Alle diese Methoden erfordern entweder hohe Temperaturen wie Erhitzen auf 70-250ºC oder verlaufen über mehrere Stufen oder verwenden zur Cyclisierung der betreffenden Amide aggressive Reagenzien . ( H2SO4, SOCl2, P2O5 oder P2S5).Eine Überführung von empfindlichen Carbonsäuren, Estern oder Amiden, wie sie meist in den Naturstoffen vorliegen, in die entsprechenden Δ2-Oxazoline,
Δ2-Thiazoline, Δ2-Imidazoline oder ihre höher gliedrigen Analoga ist deshalb sehr schwierig oder oft gar nicht möglich. Es wurde nun gefunden, daß sich die genannten Δ2-N-Heterocyclen unter besonders milden Bedingungen und direkt aus Carbonsäuren oder einem Carbonsäurederivat durch Umsetzung mit einem geeigneten Amin in technisch brauchbarer Weise herstellen lassen, wenn man die Umsetzung mit organischen Phosphinen oder organischen Phosphoniumsalzen und perhalogenierten Kohlenwasserstoffen oder Ketonen bzw. mit Azodicarbonsäur ediest ern in Gegenwart von tertiären Aminen durchführt.
Die als Zwischenprodukte isolierbaren oder auf anderen bekannten Wegen herstellbaren imirie oder Thioamide II (z.B. N-ß-Hydroxyäthyl-phenylessigsäureamiü; können ebenfalls mit Phosphinen und perhalogenierten Kohlenwasserstoffen bzw. mit
Azodicarbonsäurediestern in Gegenwart von tertiären Aminen zu αen gewünschten Δ2 -N-Heterocyclen umge setzt wer den . Das vorliegende Verfahr en bi et et außer dem den Vort eil , auch ohne Isolierung der Zwischenprodukt e hohe Ausbeu ten an Δ2-N-äet erocyclen zu err ei chen.
Die Erfindung b etrifft somi t ei n Verfahren zur Herst ellung von Δ2 -N-Het erocyclen der allgemeine n Formel I .
in der v 1 bis 4 R1 (für v=1) Wasserstoff, die gegebenenfalls durch Hydroxy,
Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkoxycarbonyl, DiC1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Tri-C1- C4-alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzoyloxy substituierten Reste Alkyl mit 1-19 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen oder Cvcloalkyl mit 5-7 C-Atomen einen Oxoalkylrest mit 1-6 C-Atomen, einen Arylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen- Het erocyclus mit 1-3 N-, O- oder S-Heteroatomen,
R1 (für v=2) einen Arylenrest, gegebenenfalls durch Hydroxy,
Oxo, Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy, Benzoyloxy substituiertes Alkylen -(CH2)-m, wobei m 1 bis 6 sein kann, oder den Rest -CH=CH-,
R1 (für v=3 oder 4) einen 3- oder 4-bindigen Berzolrest oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Fluor,
Chlor, Brom, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy, Tetrahydropyranyloxy,
Benzoyloxy substituiertes drei- oder vierbindiges Alkylen
-(CE2)-m wobei m 1 bis 6 sein kann,
D einen Iminorest oder eine Direktbindung,
Y Sauerstoff, Schwefel, Imino oder N-(C1-C4-Alkyl)-imino,
Z den Rest (CR6R7)n wobei n- O bis 3 sein kann,
R2 Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano oder Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl,
0"P1 R3, R4, R5, R6, R7 Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Aryl,
R3 und R4 zusammen Trimethylen , Tetramethyl en oder 1 , 3-Butadienylen , wenn R2, und R5 zusammen eine Direktbindung darstellen.
aus Verbindungen der allgemeinen Formel II
II , worin R1, D und v die oben angegebenen Bedeutungen haben,
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder den Rest und
R8 Hydroxy, einen C1-C6-Alkoxyrest, einen C1-C6-Alkylthiorest, einen Aryloxy- oder -thiorest, einen Aralkyioxy- oder -thiorest mit 7-10 C-Atomen, einen C1-C4-Trialkylsilyloxy- oder -thiorest oder einen Tri-C7-C10-aralkylsilylexy- oder- -thiorest darstellen, und Aminen der allgemeinen Formel III
worin R2, R3, R4, R5, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungerhaben, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Hilfe von organischen Phosphinen oder Fhosphoniumsalzen und perhalogenierten Kohlen- . Wasserstoffen oder Ketonen bzw. mit Hilfe von Azodicarbonsäurediestern in Gegenwart von tertiären Aminen umsetzt. Mit R1 in der Bedeutung einer Alkylgruppe mit 1-19 C-Atomen sind geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-19 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert. -Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Oktyl, Nonyl , Decyl, insbesondere solche mit 1-6 C-Atomen gemeint, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzoyloxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino oder Chlor substituiert sein können, wenn R2, R3, R4,
R5, R6, R7 und R8 einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen darstellen, so sind darunter Reste zu verstehen, wie sie für R1 bereits genannt wurden. Bevorzugte Alkylreste für R2 bis R7 und R8 sind die mit 1-4 C-Atomen. Diese Alkylreste können ebenfalls substituiert sein, bevorzugt durch Hydroxy oder Amino.
Für Y in der Bedeutung N-Alkyl kommen Alkylreste mit 1-4 C-Atomen in Betracht, wie sie für R1 bereits genannt wurden. Als Aralkylreste R1, R2, R3, R3, R5, R6, R7 und R8 sind geradkettige und verzweigte Reste mit 7-14 C-Atomen zu verstehen, wie z.B. Benzyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, α-Naphthylaethyl, ß-Na-phthylmethyl, 1-(α-Naphthyl)-äthyl, 2- (ß-Naphthyl)-äthyl, 4-(ß-Naphthyl)-butyl u.s.w. Bevorzugt sind Reste mit Phenyl in der Bedeutung von Ar mit 7-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzoyloxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino oder Chlor substituiert sein können.
Für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 als Aryl kommen Phenyl, α- und ß-Naphthyl, bevorzugt Phenyl, in Betracht.
Für R2 in der Bedeutung von Alkoxycarbonyl. kommen folgende Alkylreste für Alk in Betracht: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert. -Butyl und Benzyl. Dialkylaminocarbonyl in der Bedeutung von R2 soll ein Rest sein, in dem Alkyl einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen (Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl) darstellt.
In -(CR6R7) - als Möglichkeit von Z kann n die Größe 0 bis 3 haben. Bevorzugt sind Verbindungen mit n = 0 oder 1.
Wenn R1 einen Cycloalkylrest mit 5-7 C-Atomen darstellt, so sind damit Reste wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Hethylcyclohexyl, Äthylcyclopentyl, Methylcyclohexyl gemeint, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzoyloxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino oder Chlor substituiert sein können. Als 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen mit 1-3 N-, O- oder S-Heteroatomen kommen in Betracht: Pyrryl , Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl , Triazolyl, Cxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Azepinyl etc.
In R1 (für v=2) bedeutet Arylen die Reste o- , m- oder p-Phenylen sowie alle Möglichkeiten, die für den Naphthylenrest bestehen. Bevorzugte Reste sind die Phenylenreste.
Die gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Fluor, Chlor,
Brom, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Benzoyloxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino oder Chlor, substituierten -(CH2)m-Reste in R1 können geradkettige oder verzweigtkettige Alkylenreste wie z.B. Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Methyltrimethylen, Äthyläthylen, Athyltetraaethylen usw. darstellen, wobei m 1 bis 6 ist. Bevorzugt sollen die Reste mit m = 1-4 sein.
Die Reste C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Aralkylthio, Aralkyioxy, C1-C4-Trialkylsilyloxy- oder -thio oder Triaralkylsilyloxy- oder -thio entsprechen jeweils den bereits für R1 genannten Resten Alkyl, Aryl, Aralkyl. Als Ausgangsprodukte II kommen vor allem organische Carbonsäuren wie Essigsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Terephthalsäure, Trimesinsäure, Zitronensäure, Phenylessigsäure, 2-Phenyl- propionsäure (Hydratropasäure), Brenztraubensäure, Mesoxalsäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Naphthoesäure, Cyclohexancarbonsäure, Furancarbonsäure, Thiophencarbonsäure sowie die bereits definierten Ester dieser Säuren in Betracht.
Bevorzugte Amine III für die Cyclisierung zu Δ2-N-Heterocyclen sind in der 5-Ring-Reihe Athanolamin, 2-Aminopropanol, 2-Methyl-2- amino-propanol, Tris(hydroxymethyl)-methylamin, o-Aminophenol,
Cysteamin, 1,2-Athylendiamin, o-phenylendiamin, 1-Amino-2- methylaminoäthan, 1-Amino-2-phenylamino- oder-2-benzylaminoäthan, und in der 6-Ring-Reihe 3-Aminopropanol, 2,3,3-Trimethyl-3-amino- 1-propanol, 3-Aminopropanthiol, 1,3-Diaminopropan bzw. 1,3-Diamino¬
propane der Formel soweit sie noch nicht namentlich genannt worden sind, n bestimmt die Ringgröße der
Δ2 -Heterocyclen der allgemeinen Formel I. So ergeben sich z.B.
für n = 0 Δ2 -Oxazoline , Δ2-Thiazoline und Δ2-Imidazoline , für n = 1 5, 6-Dihydro-4H-1 , 3-oxasine , 5, 6-Dihydro--4H-1 ,3-thiazine und Tetrahydro-pyrimidine und für n = 2 und 3 die entsprechenden 7- oder 8-gliedrigeren Ringe .
Als organische Phosphine oder Phosphoniumsalze kommen in Betracht R9 in der Bedeutung
Aryl (Phenyl , α- oder ß-Naphthyl , vorzugsweise Phenyl ) , Aralkyl
(mit 7-10 C-Atomen wie bereits oben angegeben) , Alkyl (mit 1-6
C-Atomen , siehe Reste für R1 ) , Cycloalkyl (mit 3-7 C-At omen , siehe
Rest e für R1) , O-Aryl ( Phenyl , α- oder ß-Naphthyl , vorzugsweise
Phenyl) , 0- Alkyl ( mit 1-6 C-Atomen , siehe Rest e für R. ) und DiC1-C4 alkyl ) -amino (vorzugsweise Dimethylamino )bzw als
Da die Reaktionsgeschwindigkeit in der oben beschriebenen Heihenf l b i t i t (R9) P fü R A l u w ise Ph nyl am
nhine, in denen Triarylphosphine an eine polymere r e s gebunden sind, bevorzugte Reagenzien.
Als elektrophile Komponente werden perhalogenierte Aliphaten und Aralkyle sowie Carbonylverbindungen angewandt wie CCl4, CBrCl3, CBr2 Cl2, CClBr3, CBr4, C2Cl6, C6H5-CCl3, CCl3-CO-CCl3 CCl3-CH3,, CHBr3, CCl3 CN, CCl3-CHO usw. vorzugsweise aber CCl4 und C2C16,
als Azoester R11OOC-N=N-COOR11mit R11= CH3,C2H5, , CH^Cl , vorzugsweise mit R11=CH3, C2H5
Als tert.Aeine in, Triäthylamin, Tri-n-propyϊ amin, Tributylamin, Diisopropyläthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Benzyldimethylaain, Pyridin, Lutidin, Collidin, 2-Dimethylaminopyridin, 4-Diaethylaminopyridin, Chinolin, 1,4-Diazobicyclo [4,3,0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazobicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), vorzugsweise Triäthylamin und Pyridin verwendet.
Die Reaktion wird in nicht- protischen absoluten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen wie CCl4, Chloroform, Methylenchlorid Benzol, Toluol, Biäthyläther, Tetrahydrofuran, Essigester, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) oder Sulfolan, vorzugsweise in Acetonitril, Pyridin oder DMF durchgeführt.
Die Reaktion verläuft bei Temperaturen zwischen -20°C und 100°C, vorzugsweise bei +10ºC bis +30ºC. Es ist zweckmäßig, pro Carboxyl- oder Estergruppe äquivalente Mengen der Aminkomponente (ω-Hydroxy- und ω-Mercaptoamin und
(^-Diamin) zu verwenden. Geht man von den Amiden oder Thioamiden II aus, so entfällt natürlich die Zugabe der Aminokomponente III in molaren Mengen. Das tert. Phosphin (vorzugsweise Triphenylphosphin) und das Elektrophil (vorzugsweise CCl4 oder C2Cl6) werden in 2 - 5fachem molaren Überschuß, vorzugsweise 3 - 4fachem molaren öberschuß, bezogen auf die Carboxylgruppe eingesetzt. Von Phosphoniumsalzen wie benötigt man mindestens
2 - 3 Äquivalente.
Von dem tert. Amin (vorzugsweise Triäthylamin) verwendet man zweckmäßigerweise ebenfalls 2-3 Äquivalente, vorzugsweise mindestens 4 Äquivalente. Sin Überschuß des Triäthylamins bewirkt nämlich eine bessere Löslichkeit der Aminsalze der Carbonsäuren.
Geht man von den entsprechenden Amiden des ω-Hydroxyanins, des ω-Mercaptoamins bzw. dem Thioamid des ω-Eydroxyamins oder schließlich dem Monoamid des ω-Diamins aus, so benötigt man für die Cyclisierung nur die Hälfte der oben angegebenen Reagenzien.
Da die Reaktion von trisubstituierten Phosphinen (R 11)3 P (vorzugsweise Triphenylphosphin.) mit Halogenverbindungen, vorzugsweise CCl4, über eine ganze Serie von Reaktionsprodukten erfolgt [vgl. R.Appel, Angew. Chem. 87 863 (1975)] und die ersten Reaktionsprodukte, z.B. für die Cyclisierungen sind, ist es zweck¬ mäßig, das Triphenylphosphin in Lösung (vorzugsweise in Acetonitril) langsam zu dem Gemisch der anderen Reaktionspartner zuzutropfen, um hohe Ausbeuten der gewünschten Δ2-N-Heterocyclen I zu erreichen.
Obwohl alle beschriebenen Produkte eine hohe thermische Stabilität besitzen und insbesondere auch die Behandlung mit starken Basen meist gut überstehen - 4,4-Dimathyloxazoline werden bekanntlich als Schutzgruppen für Carboxylgruppen verwendet -, so verhalten sich einige Verfahrensprodukte bei der chromatographischen Reinigung an Säulen mit den verschiedenen Adsorbentien wie Silicagel, Aluminiuraoxyd, Florisil, Celite oder Kieselgur überraschend labil, wobei unter Ringöffnung Amide entstehen.
Mann kann diese Verbindungen aber an sehr desaktivierten Adsorbentien wie z.B. Aluminiumoxyd (A IV-V) oder Silicagel, das mit 30-40% Wasser versetzt wurde möglichst unter Anwendung von Druck chromatographieren, ohne daß größere Mengen dieser Substanzen bei der Chromatographie zersetzt werden.
M.J. Miller et al. beschreiben in JACS 198O, 7026 die Cyclisierung von ß-Hydroxyhydroxamaten mit Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediäthylester. Als Nebenprodukt erhalten sie in 10-20%iger Ausbeute Oxazoline. Es war deshalb sehr überraschend, daß die Amide II (z.3. N-ß-Hydroxyäthyl-phenylessigsäureamid) unter diesen Cyclisierungsbedingungen 60-70 % Oxazoline bilden. Daß das einstufige Verfahr ausgehend von den Carbonsäurederivaten oder Carbonsäuren II und de Aminen lll bei weitem bessere Ausbeuten an Δ2-N-neterocyclen liefert als das mehrstufige Verfahren von M.J. Miller, war ebenfalls nicht vorauszusehen.
Be ispiel 1
2-Phenyl- Δ2-oxazolin
a) Zu 2,44 g (0,02 mol) Benzoesäure, 1,2 ml (0,02 mol) ß-Hydroxyäthylamin, 8,4 ml (0,06 mol) Triäthylamin und 4,3 ml (0,045 mol) Tetrachlorkohlenstoff in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei 23 C unter Rühren 15 74 g (0,06 mol) Triphenylphosphin in 200 ml abs. Acetonitril während 3 h langsam unter Rühren zugetropft, wobei die Temperatur auf 27 0 anstieg. Nach weiteren 18 h Rühren bei 23ºC wurde filtriert, die abfiltrierten Salze mit 30 ml Acetonitril gewaschen und das Filtrat abgedampft. Nach Lösen des Rückstandes in Methylenchlorid und Vaschen mit 2 N Natronlauge wurde getrocknet (Na2SO4 ) und abgedampft. Den Rückstand löste man in 60 ml Toluol und verdünnte mit 80 ml Hexan, wobei Triphenylphosphinoxyd ausfiel und abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde bei 100-120ºC bei 0,5mBar im Kugelröhr destilliert und 2,11 g (71,7%) reines 2-Phenyl-Δ2-oxazolin erhalten.
b) Bein analogen Ansatz mit 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) anstelle von Triäthylamin wurde beim Extrahieren mit Hexan in guter Ausbeute ein Gemisch von 2-Phenyl-oxaaolin und DBU erhalten, das sich aber destillativ nicht trennen ließ.
Beim Dünnschichtvergleich im System Toluol-Essigester (1:1) hatte das 2-Phenyl- Δ2-oxazolin den glseichen RF-Wert = 0,45 wie eine authentische Vergleichsprobe.
c) Zu 2 , 44 g (0,02 mol) Benzoesäure, 1,2 ml (0,02 mol) ß-Eydroxyäthylasin, 15,74 g (0,06 mol) Triphenylphosphin sowie 16,7 ml (120 mmol) Triäthylamin in 60 ml abs. N,N-Dimethylformamid (DMF) suspendiert wurden unter Rühren bei 0ºC 3,8 ml (40 mmol) Tetrachlorkohlenstoff zugegeben und 1 h bei +3ºC, 18 h bei 24ºC gerührt. Dann wurde nochmals auf 0ºC gekühlt und weitere 1,9 ml (20 mmol) CCl4 zugesetzt und über Nacht gerührt. Nach Filtration und Waschen mit 25 ml DMF wurden 200 ml 2 N NaOH zugesetzt und mit 6 × 120 ml CH2Cl2 extrahiert. Nach Trocknen (Na2SO4) und Abdampfen destillierte man den Rückstand im Kugelrohr und erhielt 1,28 g (43.5%) reines 2-Phenyl- Δ2-oxazolin.
d) Zu einem Gemisch von 2 ,44 g (0,02 mol) Benzoesäure, 1,2 ml (0,02 mol) ß-Hydroxy-äthylamin und 16,7 ml (0,12 mol) Triäthylamin in 80 ml abs. Acetonitril wurde eine Suspension von 40 mmol frisch hergestelltem Triphenylphosphin-dibromid in 110 ml abs. Acetonitril bei 0 bis+6ºC innerhalb von 45 Minuten zugetropft. Nach 48 h bei 24ºC war neben Oxazolin immer noch N-ß-Hydroxyäthyl-benzamid bei der Dünnschichtchrocatographie erkennbar. Deshalb wurden weitere 20 mmol Triphenylphosphindibromid in Acetonitril bei 0ºC innerhalb von 30 Minuten zugegeben und anschließend filtriert und mit Acetonitril gewaschen. Nach Abdampfen des Filtrats wurde der teils kristalline Rückstand mit 200 ml CH2Cl2 und 120 ml 5 N NaOH geschüttelt und mit CH2Cl2 nachextrahiert. Nach Trocknen (Na2SO4) und Abdamnfen der CH2Cl2-Phase wurde der Rückstand mit 3 × 100 ml Äther extrahiert und der Sxtrakt im Kugelrohr destilliert, wobei 1,3 g (4 4 , 2 % ) 2-Phenyl- Δ2 -oxazolin erhalten wur den.
Beispiel 2 2-Benzyl- Δ2-oxazolin
a) Zu 1,79 g (0,01 mol) Phenylessigsäure, 3,14 g (0,012 mol) Triphenylphosphin und 1,39 ml (0,01 mol) Triäthylamin in 40 ml abs. Acetonitril wurden bei +8-+10ºC unter Rühren 0,96 ml (0,01 mol) CCl. in 10 ml abs. Acetonitril innerhalb von 10 Minu ten unter Rühren zugetropft und 20 h bei 24ºC gerührt. Nach Abdampfen, Extraktion mit 3 × 100 ml Hexan und Kugelrohrdestillation bei 145-150°C/16 mm wurden 1,4 g ( 87%) reines 2-Benzyl¬
Δ2-oxazolin erhalten.
b) Bei einem analogen Versuch mit N,N-Diisopropyl-äthylamin anstelle von Triäthylamin wurden ca. 65% 2-Benzyl- Δ2-oxazolinerhalten.
" liK Beispiel 5 2-Benzyl- Δ2-oxazolin
a) Zu 3,58 g (0,02 mol) N-3-Hydroxyäthyl-phenylessigsäureamid, 5,25 g (0,02 mol) Triphenylphosphin in 63 ml abs. 1,2-Dichloräthan wurden bei 22º -26°C 3,483g (0,02 mol) Azodicarbonsäurediäthylester in 10 ml abs. 1,2-Dichloräthan innerhalb von 15 Minuten zugetropft und noch 1 h bei 24° gerührt. Nach Abdampfen wurde der Rückstand bei 160-165°/ 20 mm im Kugelrohr destilliert, wobei 2,34 g rohes 2-Benzyl- Δ2-oxazolin erhalten wurde, das aber noch ca. 10% Hydrazo-dicarbonsäure-diäthylester enthielt, das bei der Filtration in Toluol-Essigester über eine kurze Säule von Al2O3 (A V) entfernt wurde.
b) Zu 0,537 g (0,003 mol) N-ß-Hydroxyäthyl-phenylessigsäureamid und 1,25 ml (0,009 mol) Triäthylamin in 20 ml abs. Acetonitril wurde eine Suspension von in 15 ml abs 1,2-Dichloräthan innerhalb von 10 Minuten bei +3°0 unter Rühren zugetropft und 18 h über Nacht bei 24ºC gerührt. Nach Abdampfen wurde der Rückstand in 30 ml 1,2-Dichloräthan mit 20 ml
2 N NaOH geschüttelt, die wäßrige Phase mit CH2Cl2 nachextrahiert und die organische Phase getrocknet (Na2SO4). Nach Abdampfen und Extraktion des Rückstandes mit 5 × 30 ml Pentan wurden 0,345 g (73%) 2-3enzyl- Δ2-oxazolin erhalten, in dem noch Spuren Triphenylphosphinoxyd nachgewiesen werden konnten.
Beispiel 4 2-Benzyl-4,4-dimethyl- Δ2-oxazolin
Zu 2,77 g (0,02 mol) Phenylessigsäure, 1,9 ml (0,02 mol) 2-Amino- 2-methyl-1-propanol, 12,59 g (0,048 mol) Triphenylphosphin und 27,6 ml (0,160 mol) N,N-Diisopropyläthylamin in 150 ml abs. Acetonitril wurden bei +3ºC unter Rühren 3,9 ml (0,04 mol) CCl4 in -τ0 ml abs. Acetonitril innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zugetropft. I.'ach 15 Minuten bei +4ºC und 24 h bei 27ºC wurde abge dampft, der Rückstand mit 4 × 300 ml CH2Cl2-Hexan extrahiert und abgedampft. Der teilweise kristalline Rückstand (6,21 g) wurde im Kugelrohr bei 145-155ºC/l5 mm destilliert, wobei 2,6 g (69%) reines 2-Benzyl-4,4-dimethyl-Δ2-oxazolin erhalten wurden.
Beispiel 5 2- (3-Pyridyl)-4,4-dimethyl-Δ2-oxazolin
Zu 2, 46 g (0,02 mol) Nicotinsäure, 1 , 9 ml (0,02 mol) 2-Amino-2-methyl-1-propanol, 22,2 ml (0,16 mol) Triäthylamin und 14,69 g (0,056 mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei +3°C innerhalb von 10 Minuten 3,9 ml (0,04 mol) CCl. in 6 ml abs. Acetonitril unter Rühren zugetropft. Nach 4 h bei +9 C und 18 h bei 24°C wurde filtriert, der Niederschlag mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat abgedampft. Den teilweise kristallinen Rückstand extrahierte man mit 4 × 150 ml CH2Cl2-Hexan, dampfte ab und destillierte den Rückstand im Kugelrohr bei 120 C/0,5 mBar, wobei 2,6 g (73,8%) 2-(3-Pyridyl)-4,-4-dimethyl- Δ2-oxazolin erhalten wurden.
Beispiel 6 2-Phenyl-4-carbomethoxy-5-methyl-Δ2-oxazolin
2,-44 g (0,02 mol) Benzoesäure, 3,39 g (0,02 mol) L-Threoninmethylester-hydrochlorid und 13,94 ml (0,1 mol) Triäthylamin in 50 ml abs. Acetonitril wurden 30 Minuten bei 24ºC gerührt, dann 6,75 ml (0,07 mol) CCl. zugegeben und anschließend eine Lösung von 15,74 g (0,06 mol) Triphenylphosphin in 200 ml abs. Acetonitril bei 26ºC langsam innerhalb von 3 h zugetropft. Nach weiteren 16 h bei 24ºC wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat abgedampft. Nach Zugabe von 150 ml H2O extrahierte man mit 3 × 100 ml Äther, trocknete (Na2SO4) die Ätherphase und konzentrierte auf 150 ml und schließlich auf 30 ml, wobei insgesamt 12,8 g Triphenylphosphinoxyd auskristallisierten. Das Filtrat wurde abgedampft und der Rückstand (7,1 g) an 350 g AI2O3, (basisch, A V) mit Hexan-Toluol (1:2) chromatographiert, wobei die ersten 300 ml Zluat ca. 1 g Triphenylphosphin und die nächsten
1 Itr. Eluat 2,5 g (57/% reines 2-Phanyl--4-carbomethoxy-5-methyl¬
Δ2-oxazolin ergaoen.
Beispiel 7 2-Benzyl-benzoxazol
Zu 4 ,08 g (0,03 mol) Phenylessigsäure, 3,27 g (0,03 mol) o-Aminophenol, 23 i 6 g (0,09 mol) Triphenylphosphin und 16,6 ml (0,12 mol) Triäthylamin in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei +3°C unter Rühren und einer Argonatmosphäre 5,8 ml (0,06 mol) CCl4 in wenig Acetonitril zugegeben und 20 h bei 24ºC gerührt. Da noch nicht alles umgesetzt war, wurden nochmals 2,9 ml (0,03 mol) CCl4 bei 0ºC zugesetzt und 16 h bei 24ºC gerührt. Nach Filtration, Nachwaschen mit Acetonitril wurde abgedaπpft und der Rückstand in 200 ml CH2Cl2 und 100 ml 2 N NaOH aufgenommen und die alkalische Phase mit CH2Cl2 nachextrahiert. Nach Trocknen (Na2SO4) und Abdampfen der CH2Cl2-Phase, extrahierte man den Rückstand mit kochendem CH2Cl2-Hexan, wobei nach dem Verdampfen 3,26 g braunes öl erhalten wurde, das bei Destillation im Kugelrohr 2,7 g (43%) 2-Bensyl-benzoxazol ergab (C14H11 NO) C Ber. 80,36, Gef. 79,87; H Ber. 5,3, Gef. 5,41; N Ber. 6,89, Gef. 6,55).
Beispiel 8
2-Benzyl-5, 6-dihydro-4H-1,3-oxazin
Zu 2,72 g (0,02 mol) Phenylessigsäure, 1,53 ml (0,02 mol) 3-Hydroxy-1-propylamin, 1-4,688 g (0,056 mol) Triphenylphosphin und 22,2 ml (0,16 mol) Triäthylamin in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei 0ºC unter Rühren und unter Argon innerhalb von 10 Minuten 3,9 ml (0,04 mol) CCl4 in 10 ml abs. Acetonitril zugetropft. Nach 72 h Rühren bei 24ºC wurde filtriert, mit abs. Acetonitril ge waschen und abgedampft. Der Rückstand wurde mehrfach mit CH2Cl2 -Hexan heiß extrahiert und die Extrakte nach Filtration im Kugelrohr destilliert, wobei 1,8 g (51,4%) reines 2-Benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin erhalten wurden (C Ber. 75,4, Gef. 75,33; H Ber. 7,48, Gef. 7,75; N Ber. 7,99, Gef. 7,81).
Beispiel 9 2-PhenyI- Δ2-thiazolin
Zu 3,66g(0,03 mol) Benzoesäure, 3,41 g (0,03 mol) ß-Mercaptoäthylamin-hydro chlorid, 16, 63 ml (0,12 mol) Triäthylamin und 23,599 g (0,09 mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei 0ºC innerhalb von 15 Minuten 5,8 ml (0,06 mol) CCl4 in 20 ml Acetonitril unter Rühren und unter Argon zugetropft und 16 h bei 24ºC gerührt. Da dann noch immer Amid nachzuweisen war, wurden bei 0ºC weitere 4,2 ml (0,03 mol) Triäthylamin und 2,9 ml (0,03 mol) CCl4 zugegeben und nochmals 18 h bei 22ºC gerührt. Nach Aufarbeitung mit CH2Cl2, 2 N NaOH wurde der organische Rückstand mit 4 × 150 ml Toluol ausgekocht, die Extrakte abgedampft und im Kugelrohr destilliert, wobei 2,2 g (45%) reines 2-Phenyl-
Δ2-thiazolin erhalten wurden.
Beispiel 10 2-Phenyl- Δ2-imidazolin
Zu einer Lösung von 1,34 ml (0,02 mol) 1,2-Diaminoäthan, 4,8 ml (0,05 mol) CCl4 und 8,36 ml (0,06 mol) Triäthylamin in 100 ml abs. Acetonitril wurde innerhalb von 6 h eine Lösung von 2,44 g (0,02 mol) Benzoesäure und 12,58 g (0,048 mol) Triphenylphosphin in 200 ml abs. Acetonitril unter lebhaftem Rühren und unter Argo zugetropft, wobei sich nach ca. 1,5 h ein weißer Niederschlag bildete. Nach weiteren 18 h bei 24ºC wurde abgedampft und der Rückstand mit CH2Cl2/20% NaOH aufgenommen und mehrfach mit CH2Cl2 nachextrahiert. Nach Abdampfen der CH2Cl2- Extrakte und Kugelrohr destillati on b ei l8θ-190°C/l_r,3ar wur den 1 , 3*4 g ( -40 , 9%)
2 reines 2-Phenyl- Δ - imi dazolin erhalt en .
Beispiel 11 1-Methyl-2-phenyl- Δ2-imi dazolin
Bei dem analogen Versuch unt er Verwendung von N1-Methyl-1 , 2-diaminoäthan anstelle von 1 , 2-Diaminoäthan wur den nach der Destillation 1 , 6 g (50%) 1-Methyl-2-phenyl- Δ2-imi daz olin erhalt en.
Beispiel 12 2-Anιlino- Δ2-oxazolin
Zu 3,6 g (0,02 Mol) N-2-Hydroxyäthyl-Nlphenyl-harnstoff, 8,4 ml (0,06 Hol) Triäthylamin, 5,8 ml (0,06 Mol) CCl4 in 100 ml abs. Acetonitril-pyridin (1:1) wurden unter Rühren 7,86 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml abs. Acetonitril-Pyridin während 3 Stunden bei +10º zugetropft und über Nacht bei 20 gerührt. Nach Abdampfen wurde der Rückstand mit CH2Cl2/ 20%Na0H aufgenommen und mehrfach nur CH2Cl2 extrahiert. Nach Trocknen und Abdampfen der CH2Cl2-Extrakte wurde der Rückstand mit heißem Vasser extrahiert und die sich beim Erkalten abscheidenden Kristalle nochmals aus Diisopropyläther umkristallisiert. Schp. 117-119°. Ausbeute 0,81 g (50%).
Beispiel 13
2-Anilino- Δ2-thiazolin Die Substanz wurde ausgehend von N-2-Mercaptoäthyl-N'-phenyl-harnstoff völlig analog zu Beispiel 12 hergestellt. 2-Anilino- Δ2-thiazolin wurde aus verdünntem Äthanol umkristallisiert.
Schp. 163-169°. Ausbeute 40%. Beisoiel 1 4
2-Benzyl-Δ2-4,5,6,7-tetrahydro-oxazepin
Zu 1,36 g (0,01 Mol) Phenylessigsäure, 0,89 g (0,01 Mol) 4-Amino-1-butanol, 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin und 2,9 ml (0,03 Mol) CCl4 in 100 ml abs. Acetonitrilpyridin (3:1) wurden 7,86 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs. Acetonitril während 8 Stunden unter Rühren zugetropft. Nach Stehen über Nacht wurde abgedampft und der Rückstand mehrfach mit Hexat. bzw. CH2Cl2-Hexan extrahiert. Die vereinigten Eexanextrakte wurden im Kugelrohr bei 150°/1 mBar destilliert, wobei 0,85 g (45%) 2-Benzyl-Δ2-4,5,6,7-tetrahydrooxazepin als farbloses öl erhalt en wurden.
Beispiel 15 2,-4-Diphenyl- Δ2-oxazolin
Zu 1,22 g (0,01 Mol) Benzoesäure und 1,37 g (0,01 Mol) D(-)-2-Amino-2-phenyläthanol in 50 ml abs. Acetonitril/pyridin (1:1), 2,8 ml (0,03 Mol) CCl4 und 1,39 ml (0,01 Hol) Triäthylamin wurden 2,62 g (0,01 Mol) Triphenylphosphin in 20 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) .während 3 Stunden unter Rühren zugetropft. Darauf gab man 2,78 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zur Reaktionslösung und tropfte eine Lösung von 5,24 g g (0,02 Mol) Triphenylphosphinlösung in 40 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) während 3 Stunden. Nach weiteren 18 Stunden Rühren bei 24° wurde abgedampft und der Rückstand mit 500 ml eiskalter 2N NaOH und 150 ml Toluol ausgeschüttelt und mit Toluol nachextrahiert. Nach Trocknen und Abdampfen wurde der Rückstand in Toluol an
Silicagel (E. Merck 40%H2O) chromatographiert, wobei 1,56 g
(70%) reines, öliges 2,4-Diphenyl- Δ2-oxazolin erhalten wurden. Beispiel 16 p-Phenylen-2,2'-bis(Δ2-oxazolin)
Zu einer Suspension von 1,66 g (0,01 Mol) Terephthalbsäure, 1,22 g (0,02 Mol) Äthanolamin, 11,15 ml (0,08 Mol) Triäthylamin und 7,5 ml (0,08 Mol) CCl4 in 100 ml abs. AcetonitrilPyridin (1:1) wurdern 15,74 (0,06 Mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) während 3 Stunden unter Rühren zugetropft, wobei sich fast alles löste. Nach Rühren über Nacht, Abdampfen und Auskochen des Rückstandes mit Toluol wurde aus der Toluollösung 14,3 g Rückstand erhalten. Bei der
Extraktion des Triphenylphosphinoxids mit wenig Isopropanol verblieben 1,51 g (70%) reines p-Phenylen-2,2'-bis- (Δ2-oxazolin). Schp. 233-237°.
Beispiel 17 2-(l2-Hydroxyheptadecyl)- Δ2-oxazolin
Zu 3 , 0 g (0,01 Mol) gereinigter 12-Hydroxystearinsäure, 0,61 g (0,01 Mol) Äthanolamin, 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin und 2,9 ml CCI4 (0,03 Hol) wurden in 50 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) gelöst und 7,86 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin in 60 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) während 4 Stunden unter Rühren zugetropft. Nach Rühren über Nacht unter Aufarbeiten mit 2 N NaOH und Toluol wurde die organische Phase in Toluol an Silicagel (E.Merck 40%H2O) chromatographiert, wobei 2,083 g (64%) reines 2-(12-Hydroxyheptadecyl)- Δ2-oxazolin erhalten wurden.
Beispiel 18 2-(2'-Hydroxyphenyl)- Δ2-oxazolin
Zu 1,38 g (0,01 Mol) Salicylsäure, 0,61 g (0,01 Mol) Äthanolamin und 2,9 ml (0,03 Mol) CCl, in 50 ml abs. AcetonitrilPyridin (1:1) wurden 7,86 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin und4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin in 6θml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) während ca. 6 Stunden unter Rühren zugetropft. Darauf wurde noch über Nacht gerührt, und mit Toluol/ges. NH3-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet, abgedampft und im Kugelrohr destilliert, wobei 0,9789 (6θ%) 2-(2'-Hydroxyphenyl) Δ2-oxazolin, Sdpt. 95°(0,1 Torr), erhalten wurden.
Beispiel 19
2-Benzyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 0,74 g (0,01 Mol) 1,3-Diaminopropan, 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin und 6,15 g (0,04 Mol) CCl4 in 50 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) wurde eine Lösung von 1,36 g (0,01 Mol) Phenylessigsäure und 2,62 g (0,01 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (1:1) bei 2*4 innerhalb von 3 Stunden unter Rühren zugetropft und die trübe Reaktionsmischung noch 2 Stunden bei 24º gerührt. Dann wurden weitere 5,24 g (0,02 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (1:1) innerhalb von 3 Stunden unter Rühren zugetropft und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Reaktionsgemisches wurde in 200 ml abs. Äthanol gelöst und mit 0,54 g (0,01 Mol) Natriummet hylat versetzt, wobei NaCl ausfiel. Nach Abfiltrieren und Eindampfen des Filtrats wurde der Rückstand in 200 ml CH2Cl2 mit 3 × 75 ml 2 N HCl extrahiert, die wäßrige Phase vorsichtig im Vakuum abgedampft und das 2-Benzyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimindin-hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,33 g (63 %). Schmelzpunkt : 211 - 212º. Beispiel 20 2-Anilino- Δ2-oxazolin
Zu einer Lösung von 1,8 g (0,01 Mol) N-ß-Hydroxyäthyl-N'-phenylharnstoff, 2,3 g (0,015 Mol) CCl4, 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (1:1) wurde unter Rühren bei 24º eine Lösung von 3,93 g (0,015 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (1:1) während 3 Stunden zugetropft, wobei sich die Reaktionsmischung gelb färbte und Triäthylaminhydrochlorid auskristallisierte. Nach Stehen über Nacht wurde im Vakuum abgedampft und der teilweise kristalline Rückstand mit 200 ml Äther und 100 ml 10 N KOH geschüttelt, die Ätherphase abgetrennt und mit 3 × 50 ml Äther nachextrahiert. Nach Trocknen (Na2SO4) und Einengen der Ätherextrakte auf 50 ml kristallisierten 3,02 g Triphenylphosphinoxid aus. Nach Abdampfen und Lösen in heißem Diisopropyläther kristallisierten beim Erkalten 1,09 g (67 %) 2-Anilino-
Δ2-oxazolin, Schmelzpunkt 117 - 118º, aus.

Claims

Patentanspruch
Verfahren zur Herstellung von Δ2-N-Heterocyclen der allgemeinen
Formel I,
in der v 1 bis 4
R1 (für v=1) Wasserstoff, die gegebenenfalls durch Hydroxy,
Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkoxycarbonyl, DiC1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Tri-C1- C4-alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzoyloxy substituierten Reste Alkyl mit 1-19 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen einen Oxoalkylrest mit 1-6 C-Atomen, einen Arylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen Eeterocyclus mi.t 1-3 N-, O- oder S-Heteroatomen,
R1 (für v=2) einen Arylenrest, gegebenenfalls durch Hydroxy,
Oxo, Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy, Benzoyloxy substituiertes Alkylen -(CH2)- , wobei m 1 bis 6 sein kann, oder den Rest -CH=CE-,
R1 (für v=3 oder 4) einen 3- oder 4-bindigen Benzolrest oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Fluor,
Chlor, Brom, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy, Tetrahydropyranyloxy,
Benzoyloxy substituiertes drei- oder vierbindiges Alkylen
-(CH2)-m, wobei m 1 bis 6 sein kann,
D einen Iminorest oder eine Direktbindung, Y Sauerstoff, Schwefel, Imino oder N- (C1-C4-Alkyl)-imino,
Z den Rest (CR6R7) , wobei n 0 bis 3 sein kann,
R2 Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, C1-C4-A-koxycarbonyl, Cyano oder Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl,
R3, R4, R5, R6, R7 Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Aryl,
R3 und R4 zusammen Trimethylen, Tetramethylen oder 1,3-Butadienylen, wenn R2 und R5 zusammen eine Direktbindung darstellen,
aus Verbindungen der allgemeinen Formel II .
worin R1, D und v die oben angegebenen Bedeutύngen haben,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder den Rest und
R8 Hydroxy, einen C1-C6-Alkoxyrest, einen C1-C6-Alkylthiorest, einen Aryloxy- oder -thiorest, einen Aralkyioxy- oder -thiorest mit 7-10 C-Atomen, einen C1-C4-Trialkylsilyloxy- oder -thiorest oder einen Tri-C7-C10-aralkylsilyloxy- oder -thiorest darstellen, und Aminen der allgemeinen Formel III
III,
worin R2, R3, R4, R5, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Hilfe von organischen Phosphinen oder Phosphoniumsalzen und perhalogenierten Kohlenwasserstoffen oder Ketonen bzw. mit Hilfe von Azodicarbonsäurediestern in Gegenwart von tertiären Aminen umsetzt.
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