DE69631507T2 - Cyclopentencarboxamid-Derivat, Verfahren zur dessen Herstellung und dabei verwendetes Bicycloamid-Derivat - Google Patents

Cyclopentencarboxamid-Derivat, Verfahren zur dessen Herstellung und dabei verwendetes Bicycloamid-Derivat Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Cyclopentencarboxamid-Derivat und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung ein Cyclopentencarboxamid-Derivat, das als Zwischenprodukt eines carbocyclischen Nucleosids, das nutzbringend als antivirales Mittel verwendet wird, verwendbar ist.
  • Carbocyclische Nucleoside sind strukturanalog zu Nucleosiden, in denen der Furanosesauerstoff durch eine Methylengruppe ersetzt ist. Wegen der strukturellen Ähnlichkeit zu natürlichen Nucleosiden können sich carbocyclische Nucleoside wie Substrate oder Inhibitoren der Enzyme, die auf Nucleoside in lebenden Zellen wirken, verhalten. Aufgrund der Abwesenheit einer Glycosidbindung sind sie andererseits gegenüber der Wirkung von Hydrolasen, wie Phosphorylasen und Phosphotransferasen, die natürliche Nucleoside hydrolysieren, unempfindlich. Auch unterscheidet sich der metabolische Weg carbocyclischer Nucleoside von dem natürlicher Nucleoside. Aufgrund dieser Unterschiede sind carbocyclische Nucleoside mit einem breiten Spektrum biologischer Wirkungen ausgestattet. Zum Beispiel ist Carbovir mit der nachstehend in der vorliegenden Beschreibung bekanntgemachten Formel (D) wirksam zur Therapie und Vorbeugung viraler Infektionen [J. Med. Chem., 33, 17 (1990)].
  • Es wurden verschiedene Verfahren zur Herstellung eines carbocyclischen Nucleosids offenbart, welche die folgenden Verfahren einschließen:
    • (1) Unter Verwendung eines mit einer Aminogruppe substituierten Cycloalkans oder eines mit einer Aminogruppe substituierten Cycloalkens als Ausgangsverbindung wird eine Grundstruktur einer Base einer Nucleinsäure am Stickstoffatom der Aminogruppe erzeugt [Protein, nucleic acid, and enzyme, 40, 1219 (1995)];
    • (2) Eine Purinstruktur wird in Gegenwart eines Palladiumkatalysators direkt in ein 1-Alkoxy-2- cyclopenten-Derivat eingeführt [J. Chem. Soc. Parkin Trans. 1, 2605 (1991); Tetrahedron Letters, 33, 1085 (1992) und J. Am. Chem. Soc., 114, 8745 (1992)]; und
    • (3) Eine Purinstruktur wird in Gegenwart eines Palladiumkatalysators direkt in ein 2-Cyclopenten-1-yl-N,N-ditosylimid-Derivat eingeführt [J. Org. Chem, 59, 4719 (1994)].
  • Bei allen vorstehenden Verfahren tritt jedoch ein Problem auf, das dazu führt, dass sich die Wirtschaftlichkeit der Herstellung in einem industriellen Maßstab verschlechtert. Im vorstehenden Verfahren (1) erfordert die Erzeugung einer Nucleinsäurestruktur am N-Atom viele Reaktionsschritte, was wiederum die Herstellungskosten erhöht. Obwohl die vorstehenden Verfahren (2) und (3) gegenüber dem Verfahren (1) dadurch Vorteile aufweisen, dass eine Struktur einer Base einer Nucleinsäure direkt eingeführt wird, erfordern sie viele Schritte für die Synthese eines Cyclopenten-Derivats, das als Ausgangsmaterial verwendet wird. Daher kann keines der vorstehenden Verfahren (1) bis (3) vorteilhaft zur Herstellung eines carbocyclischen Nucleosids in industriellem Maßstab verwendet werden.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen, die nutzbringend als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener carbocyclischer Nucleoside in einem industriellen Maßstab verwendet werden, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zur Verfügung zu stellen.
  • In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Cyclopentencarboxamid-Derivat der Formel (I):
    Figure 00020001
    wobei R1 ein elektronenziehender Rest mit einem direkt an das Stickstoffatom der Amidgruppe gebundenen Schwefelatom oder Phosphoratom ist und Y ein Rest einer substituierten oder unsubstituierten Base einer Nucleinsäure ist.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Cyclopentencarboxamid-Derivats der Formel (I):
    Figure 00030001
    wobei R1 ein elektronenziehender Rest mit einem direkt an das Stickstoffatom der Amidgruppe gebundenen Schwefelatom oder Phosphoratom ist und Y ein Rest einer substituierten oder unsubstituierten Base einer Nucleinsäure ist, umfassend den Schritt:
    Umsetzen eines Bicycloamid-Derivats der Formel (II) in Gegenwart einer Base und eines Palladiumkatalysators:
    Figure 00030002
    wobei R1 wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III): Y-H (III)wobei Y wie vorstehend definiert ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Cyclopentencarboxamid-Derivats der Formel (I):
    Figure 00030003
    wobei R1 ein elektronenziehender Rest mit einem direkt an das Stickstoffatom der Amidgruppe gebundenen Schwefelatom oder Phosphoratom ist und Y ein Rest einer substituierten oder unsubstituierten Base einer Nucleinsäure ist, umfassend die Schritte:
    • (A) Umsetzen von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on der Formel (IV) in Gegenwart einer organischen Lithiumverbindung und bei einer Temperatur von –120°C bis 0°C:
      Figure 00030004
      mit einer Verbindung der Formel (V): R1-X (V)wobei R1 ein elektronenziehender Rest mit einem direkt an X gebundenen Schwefelatom oder Phosphoratom ist und X ein Halogenatom ist, um ein Bicycloamid-Derivat der Formel (II) zu erhalten:
      Figure 00040001
      wobei R1 wie vorstehend definiert ist; und
    • (B) Umsetzen des in Schritt (A) erhaltenen Bicyeloamids in Gegenwart einer Base und eines Palladiumkatalysators mit einer Verbindung der Formel (III): Y-H (III)wobei Y wie vorstehend definiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend ausführlich beschrieben.
  • Wie vorstehend erwähnt ist das Cyclopentencarboxamid-Derivat der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00040002
    wobei R1 ein elektronenziehender Rest mit einem direkt an das Stickstoffatom der Amidgruppe gebundenen Schwefelatom oder Phosphoratom ist und Y ein Rest einer substituierten oder unsubstituierten Base einer Nucleinsäure ist.
  • Das Cyclopentencarboxamid-Derivat der Formel (I) kann erhalten werden durch Umsetzen eines Bicycloamid-Derivats der Formel (II) in Gegenwart einer Base und eines Palladiumkatalysators:
    Figure 00050001
    wobei R1 wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III): Y-H (III)wobei Y wie vorstehend definiert ist.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) wird nachstehend einfach als „Umsetzung I" bezeichnet.
  • In den Formeln (I) und (II) bedeutet R1 einen elektronenziehenden Rest mit einem direkt an das Stickstoffatom der Amidgruppe in den Formeln gebundenen Schwefelatom oder Phosphoratom. Beispiele für die elektronenziehenden Reste schließen Sulfonylreste der Formel: R6 -SO2- und Phosphorylreste der Formel:
    Figure 00050002
    ein.
  • In den vorstehenden Formeln bedeuten R4, R5 und R6 unabhängig voneinander einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen substituierten oder unsubstituierten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest.
  • In den Fall, in dem R4, R5 und R6 einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, schließen diese Beispiele Arylreste, wie Phenyl-, Tolyl-, Biphenyl-, Terphenyl-, Naphthyl-, Anthryl- und Phenanthrylreste; und Aralkylreste, wie Benzyl- und Phenethylreste, ein. Beispiele für den Substituenten, den der aromatische Kohlenwasserstoffrest aufweisen kann, schließen Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome; eine Nitrogruppe; Alkoxyreste, wie Methoxy- und Ethoxygruppen; Aralkyloxyreste, wie eine Benzyloxygruppe; Alkoxycarbonylreste, wie Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen; eine Cyanogruppe; Acylreste, wie Acetyl- und Propionylgruppen; Silyloxyreste, wie Trimethylsilyloxy- und t-Butyldimethylsilyloxygruppen; Alkoxycarbonyloxyreste, wie Methoxycarbonyloxy- und t-Butoxycarbonyloxygruppen, ein.
  • In den Fall, in dem R4, R5 und R6 einen substituierten oder unsubstituierten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste bedeuten, schließen diese Beispiele Alkylreste, wie Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl- und Hexylreste; und Cycloalkylreste, wie Cyclopropyl- und Cyclohexylreste, ein. Beispiele für den Substituenten, den der gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffrest aufweisen kann, schließen Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome; eine Nitrogruppe; Alkoxyreste, wie Methoxy- und Ethoxygruppen; Aralkyloxyreste, wie eine Benzyloxygruppe; Alkoxycarbonylreste, wie Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen; eine Cyanogruppe; Acylreste, wie Acetyl- und Propionylgruppen; Silyloxyreste, wie Trimethylsilyloxy- und t-Butyldimethylsilyloxygruppen; Alkoxycarbonyloxyreste, wie Methoxycarbonyloxy- und t-Butoxycarbonyloxygruppen, ein.
  • In den Formeln (I) und (III) ist Y ein Rest einer substituierten oder unsubstituierten Base einer Nucleinsäure. Der Begriff „Base einer Nucleinsäure" bedeutet die ein Nucleosid bildende Base, wie auf dem Gebiet der Nucleinsäurechemie definiert. Der hierin verwendete Begriff „Rest einer Base einer Nucleinsäure" bezieht sich auf einen Rest, der durch Entfernen eines an das Stickstoffatom des N-haltigen heterocyclischen Rings einer Base einer Nucleinsäure gebundenen Wasserstoffatoms von einer Base einer Nucleinsäure erzeugt wird. Beispiele für die Basen einer Nucleinsäure schließen Purinbasen mit einem Purinring oder einem Deazaanalogen davon und Pyrimidinbasen mit einem Pyrimidinring ein. Die Base einer Nucleinsäure, wie vorstehend erwähnt, kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, wie ein Halogenatom, einen Alkylaminorest, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest und einen Alkylthiorest. Die Substituenten können mit einer Schutzgruppe passend geschützt werden.
  • Konkrete Beispiele für die Basen einer Nucleinsäure schließen Adenin(6-aminopurin), Hypoxanthin, Guanin(2-amino-6-hydroxypurin), Isoguanin, Xanthin, 3-Deazaadenin, 7-Deazaadenin, 2,6-Diaminopurin, 6-Chlorpurin, 2-Amino-6-chlorpurine und 2-Formylamino-6-chlorpurin ein.
  • In der Umsetzung I beträgt die Menge der Verbindung der Formel (III) das 0,5- bis 5-fache, vorzugsweise das 0,8- bis 2-fache, der Molmenge des Bicycloamid-Derivats der Formel (II).
  • Die in der Umsetzung I verwendete Base ist nicht besonders eingeschränkt. Beispiele für die Base schließen Hydride von Alkalimetallen, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkoxide von Alkalimetallen, wie Natrium-t-butoxid und Kalium-t-butoxid; Alkyllithiumverbindungen, wie n-Butyllithium und t-Butyllithium; quartäre Ammoniumhydroxide, wie Tetrabutylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid, ein. Die Menge der in der Umsetzung I verwendeten Base beträgt das 0,5- bis 2-fache, vorzugsweise das 0,8- bis 1,2-fache der Molmenge der Verbindung der Formel (III).
  • Beispiele für den in der Umsetzung I verwendeten Palladiumkatalysator schließen Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Tetrakis(triethylphosphit)palladium, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis(cycloocta-1,5-dien)palladium, Di-μ-chlorbis(ηallyl)dipalladium, Palladiumacetat und Palladiumchlorid ein. Die Menge des in der Umsetzung I verwendeten Palladiumkatalysators beträgt das 0,0001- bis 1-fache, vorzugsweise das 0,001- bis 0,1-fache, der Molmenge des Bicycloamid-Derivats der Formel (II).
  • Wenn ein Palladiumkatalysator ohne Phosphorligand verwendet wird, ist es wünschenswert, dass der Palladiumkatalysator ohne Phosphorligand gleichzeitig mit einer organischen Phosphorverbindung verwendet wird. Beispiele für die organische Phosphorverbindung schließen Aryl- oder Alkylphosphine, wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin und 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan; und Aryl- oder Alkylphosphite, wie Triethylphosphit und Triphenylphosphit, ein. Wenn die organische Phosphorverbindung in ihrem Molekül einen aromatischen Ring aufweist, kann im aromatischen Ring ein Substituent, der einen Aminorest, wie eine Dimethylaminogruppe oder eine Diethylaminomethylgruppe, aufweist oder ein Substituent, der eine Sulfonsäuregruppe aufweist, vorhanden sein. Die organische Phosphorverbindung wird üblicherweise in einer Menge des 1- bis 100-fachen der Molmenge des Palladiumkatalysators verwendet.
  • Es ist erwünscht, dass die Umsetzung I in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
  • Beispiele für das Lösungsmittel schließen zum Beispiel Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol; Ether, wie Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran; Nitrile, wie Acetonitril; Amide, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und Hexamethylphosphoramid; und Schwefel enthaltende Verbindungen, wie Sulfolan und Dimethylsulfoxid, ein. Diese Lösungsmittel können alleine oder als Gemisch davon verwendet werden. Die Menge des Lösungsmittels beträgt üblicherweise das 0,1- bis 1000-fache, vorzugsweise das 1- bis 100-fache, des Gewichtes des Bicycloamid-Derivats der Formel (II).
  • Die Umsetzung I, d. h. das Umsetzen eines Bicycloamid-Derivats der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) wird im allgemeinen durch Zugabe des Bicycloamid-Derivats der Formel (II) und eines Palladiumkatalysators in ein mit einem Rührer ausgestattetes Reaktionsgefäß, das vorher mit der Verbindung der Formel (III) und einer Base beschickt wurde, durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform wird die Umsetzung durch Zugabe der Verbindung der Formel (III) und einer Base in ein mit einem Rührer ausgestattetes Reaktionsgefäß, das vorher mit dem Bicycloamid-Derivat der Formel (II) und einem Palladiumkatalysator beschickt wurde, durchgeführt. Die Verbindung der Formel (III) und eine Base können getrennt oder als Gemisch davon zum Reaktionsgefäß zugegeben werden.
  • Die Reaktionstemperatur wird im Temperaturbereich von –50°C bis 180°C, vorzugsweise von –20°C bis 120°C, gewählt. Die Reaktionsdauer beträgt üblicherweise 10 Minuten bis 24 Stunden.
  • Nach Abschluß der Umsetzung kann das erhaltene Cyclopentencarboxamid-Derivat (I) mittels eines herkömmlichen Verfahrens aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch zu Wasser zugegeben, dann der Extraktion mit einem Ester, wie Ethylacetat, unterworfen und destilliert, wobei ein Cyclopentencarboxamid-Derivat der Formel (I) erhalten wird.
  • Wenn es eine Veranlassung dafür gibt, kann das erhaltene Cyclopentencarboxamid-Derivat mittels Säulenchromatographie oder Umkristallisation weiter gereinigt werden.
  • Als nächstes wird ein Verfahren zur Herstellung eines Bicycloamid-Derivats der Formel (II) nachstehend erläutert. Das Bicycloamid-Derivat der Formel (II) kann erhalten werden durch Umsetzen von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on der Formel (IV) in Gegenwart einer organischen Lithiumverbindung und bei einer Temperatur von –120°C bis 0°C:
    Figure 00090001
    mit einer Verbindung der Formel (V): R1-X (V)wobei R1 ein elektronenziehender Rest mit einem direkt an X gebundenen Schwefelatom oder Phosphoratom ist und X ein Halogenatom ist. Die vorstehende Umsetzung wird nachstehend einfach als „Umsetzung II" bezeichnet.
  • Sowohl das Bicycloamid-Derivat der Formel (II) als auch 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, das ein Ausgangsmaterial ist, sind instabile Verbindungen. Wenn die Umsetzung zur Herstellung des Bicycloamid-Derivats unter Verwendung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on als Ausgangsmaterial in Gegenwart von Natriumhydrid bei Raumtemperatur wie in herkömmlichen Verfahren durchgeführt wird, ist es daher schwierig, als Zielprodukt ein Bicycloamid-Derivat der Formel (II) in zufriedenstellenden Ausbeuten zu erhalten.
  • Im Gegensatz dazu wird unerwarteterweise festgestellt, dass das Bicycloamid-Derivat der Formel (II) in hohen Ausbeuten hergestellt werden kann, wenn die Umsetzung II bei einer niedrigen Temperatur in Gegenwart einer organischen Lithiumverbindung durchgeführt wird, die der Umsetzung II gestattet, bei niedrigen Temperaturen abzulaufen.
  • Daher besteht das erste Kennzeichen des Verfahrens zur Herstellung eines Bicycloamid-Derivats, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, darin, dass die Umsetzung II bei einer niedrigen Temperatur von –120°C bis 0°C durchgeführt wird. Die niedrige Temperatur kann unter Verwendung eines herkömmlichen Kühlmittels, wie Flüssigstickstoff oder eines Gemisches aus Trockeneis und Ethanol, erreicht werden.
  • Das zweite Kennzeichen des Verfahrens zur Herstellung eines Bicycloamid-Derivats, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, besteht darin, eine organische Lithiumverbindung zu verwenden, welche die Umsetzung II selbst bei niedrigen Temperaturen wirksam katalysieren kann.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten organischen Lithiumverbindungen schließen zum Beispiel Alkyllithiumverbindungen, wie Methyllithium, n-Butyllithium und s-Butyllithium, Aryllithiumverbindungen, wie Phenyllithium und dergleichen, ein.
  • Die Menge der organischen Lithiumverbindung beträgt üblicherweise das 0,5- bis 2,0-fache, vorzugsweise das 0,8- bis 1,5-fache, stärker bevorzugt das 0,9- bis 1,2-fache, der Molmenge von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on.
  • Die vorstehende Umsetzung wird üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel können diejenigen verwendet werden, welche die Umsetzung II nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele für das in der vorliegenden Erfindung verwendbare Lösungsmittel schließen zum Beispiel Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Toluol und Xylol; Ether, wie Dimethoxyethan, Diisopropylether und Tetrahydrofuran, ein.
  • Diese Lösungsmittel können einzeln oder als ein Gemisch davon verwendet werden. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels variiert abhängig vom Typ des Lösungsmittels und beträgt üblicherweise das 0,1- bis 1000-fache, vorzugsweise das 1- bis 100-fache, des Gewichtes von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on.
  • Es ist erwünscht, dass die Umsetzung II in einer Atmosphäre aus Inertgas, wie Stickstoffgas oder Argongas, durchgeführt wird. Das Umsetzen von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on mit einer Verbindung der Formel (V) wird üblicherweise durchgeführt durch Zugabe eines Gemisches aus 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on und einer organischen Lithiumverbindung in ein mit einem Rührer ausgestattetes Reaktionsgefäß, das vorher mit der Verbindung der Formel (V) beschickt wurde. Die vorstehende Umsetzung kann auch durchgeführt werden durch Zugabe der Verbindung der Formel (V) in ein mit einem Rührer ausgestattetes Reaktionsgefäß, das vorher mit 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on und einer organischen Lithiumverbindung beschickt wurde. Die Verbindung der Formel (V) kann als solche oder als Lösung in einem vorstehend beschriebenen Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur für die Umsetzung II kann aus dem Bereich von –120°C bis 0°C, vorzugsweise aus dem Bereich von –90°C bis –30°C, gewählt werden.
  • Die Dauer der Umsetzung II variiert abhängig von den verwendeten Reaktionsbedingungen. Die Reaktionsdauer der Umsetzung II beträgt üblicherweise 10 Minuten bis 24 Stunden.
  • 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on ist eine bekannte Verbindung und kann zum Beispiel mit dem in der Literatur [J. Org. Chem., 39, 564 (1974)] beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Es ist auch möglich, ein optisch aktives 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on zu verwenden.
  • R1 in der vorstehenden Formel (V) bedeutet die gleichen Reste wie R1 in den Formeln (I) und (II).
  • Ausserdem ist X in Formel (V) ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Beispiele für Verbindungen der Formel (V) sind folgende. In dem Fall, in dem R1 einen R6-SO2-Rest bedeutet, wobei R6 ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist, schließen Beispiele dafür Benzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, p-Methoxybenzolsulfonylchlorid, o-Methoxybenzolsulfonylchlorid, o-Nitrobenzolsulfonylchlorid, p-Nitrobenzolsulfonylchlorid, p-Chlorbenzolsulfonylchlorid, o-Chlorbenzolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid, p-Fluorbenzolsulfonylchlorid und 2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid ein.
  • In dem Fall, in dem R1 einen R6-SO2- Rest bedeutet, wobei R6 ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, schließen Beispiele dafür Methansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid, β-Chlorethansulfonylchlorid, tert-Butansulfonylchlorid, n-Hexansulfonylchlorid, Cyclopropansulfonylchlorid und Cyclohexansulfonylchlorid ein.
  • In dem Fall, in dem R1 ein Rest der Formel:
    Figure 00120001
    ist, wobei R4 und R5 wie vorstehend definiert sind, schließen Beispiele dafür Dimethylphosphorylchlorid, Diethylphosphorylchlorid, Dibutylphosphorylchlorid, Diphenylphosphorylchlorid und Ditolylphosphorylchlorid ein.
  • Die Verbindung der Formel (V) wird üblicherweise in einer Menge des 0,5- bis 2,0-fachen, vorzugsweise des 0,9- bis 1,2-fachen, der Molmenge von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on der Formel (IV) verwendet.
  • Nach Abschluss der Umsetzung werden die Trennung und Reinigung des Bicycloamid-Derivats der Formel (II) mittels eines bekannten Verfahrens durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird zum Beispiel mit Essigsäure, verdünnter Schwefelsäure oder wässriger Ammoniumchloridlösung neutralisiert. Danach wird die erhaltene neutralisierte Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Chloroform oder Toluol, extrahiert. Das Lösungsmittel wird dann aus dem erhaltenen Extrakt abdestilliert, um ein Bicycloamid-Derivat der Formel (II) zu isolieren. Das erhaltene Bicycloamid-Derivat wird, wenn es eine Veranlassung dafür gibt, durch ein Reinigungsverfahren, wie Säulenchromatographie oder Umkristallisation, weiter gereinigt.
  • Gemäß dem vorstehend erläuterten Verfahren wird das Bicycloamid-Derivat der Formel (II) in einer hohen Ausbeute erhalten.
  • Typische Beispiele für das vorstehende Bicycloamid-Derivat schließen die folgenden ein:
    • (i) Ein N-Sulfonylbicycloamid-Derivat der Formel (II-1):
      Figure 00120002
      wobei R2 ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist, der einen Substituenten, der ein oder mehrere von Kohlenstoff- oder Wasserstoffatomen verschiedene Atome enthält, aufweisen kann;
    • (ii) Ein N-Sulfonylbicycloamid-Derivat der Formel (II-2):
      Figure 00130001
      wobei R3 ein substituierter oder unsubstituierter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist; und
    • (iii) Ein N-Phosphorylbicycloamid-Derivat der Formel (II-3):
      Figure 00130002
      wobei R4 und R5 unabhängig voneinander einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen substituierten oder unsubstituierten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
  • Im N-Sulfonylbicycloamid-Derivat der Formel (II-1) ist R2 ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, der einen Substituenten, der ein oder mehrere von Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen verschiedene Atome enthält, aufweisen kann. Repräsentative Beispiele für den aromatischen Kohlenwasserstoffrest sind zum Beispiel Arylreste, wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl- und Phenanthrylreste; und Aralkylreste, wie Benzyl- und Phenethylreste. Diese Reste können einen Substituenten aufweisen, der ein oder mehrere von Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen verschiedene Atome enthält. Beispiele für die Substituenten, die ein oder mehrere von Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen verschiedene Atome enthalten, schließen Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome; eine Nitrogruppe; Alkoxyreste, wie Methoxy- und Ethoxygruppen; Aralkyloxyreste, wie eine Benzyloxygruppe; Alkoxycarbonylreste, wie Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen; eine Cyanogruppe; Acylreste, wie Acetyl- und Propionylgruppen; Silyloxyreste, wie Trimethylsilyloxy- und tert- Butyldimethylsilyloxygruppen; und Alkoxycarbonyloxyreste, wie Methoxycarbonyloxy- und tert-Butoxycarbonyloxygruppen, ein.
  • Im N-Sulfonylbicycloamid-Derivat der Formel (II-2) ist R3 ein substituierter oder unsubstituierter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Beispiele für die substituierten oder unsubstituierten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste schließen zum Beispiel Alkylreste, wie Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl- und Hexylreste; und Cycloalkylreste, wie Cyclopropyl- und Cyclohexylreste, ein. Beispiele für die Substituenten schließen zum Beispiel Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome; eine Nitrogruppe; Alkoxyreste, wie Methoxy- und Ethoxygruppen; Aralkyloxyreste, wie eine Benzyloxygruppe; Alkoxycarbonylreste, wie Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppen; eine Cyanogruppe; Acylreste, wie Acetyl- und Propionylgruppen; Silyloxyreste, wie Trimethylsilyloxy- und tert-Butyldimethylsilyloxygruppen; und Alkoxycarbonyloxyreste, wie Methoxycarbonyloxy- und tert-Butoxycarbonyloxygruppen, ein.
  • Im N-Phosphorylbicycloamid-Derivat der Formel (II-3) sind R4 und R5 wie vorstehend definiert.
  • Hier schließen Beispiele für das N-Sulfonylbicycloamid-Derivat der Formel (II-1) die folgenden ein:
    2-(N-Benzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-o-Nitrobenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-p-Nitrobenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-p-Chlorbenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-o-Chlorbenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-p-Brombenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-p-Fluorbenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-p-Methoxybenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-o-Methoxybenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on; und
    2-(N-2,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on.
  • Ausserdem schließen Beispiele für das N-Sulfonylbicycloamid-Derivat der Formel (II-2) die folgenden ein:
    2-(N-Methansulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-Trifluormethansulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-Ethansulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-β-Chlorethansulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-tert-Butansulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-n-Hexansulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-Cyclopropansulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on; und
    2-(N-Cyclohexansulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on.
  • Ausserdem schließen Beispiele für das N-Phosphorylbicycloamid-Derivat der Formel (II-3) die folgenden ein:
    2-(N-Dimethylphosphoryl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-Diethylphosphoryl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-Dibutylphosphoryl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on;
    2-(N-Diphenylphosphoryl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on; und
    2-(N-Ditolylphosphoryl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on.
  • Das so erhaltene Cyclopentencarboxamid-Derivat ist als ein Zwischenprodukt zur Synthese verschiedener antiviraler Mittel verwendbar.
  • Die Umsetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema (I) dargestellt werden:
  • Figure 00160001
  • Im Reaktionsschema (I) ist zum Beispiel ein durch die vorliegende Erfindung erhaltenes Produkt Verbindung (A), wobei R1 in der Formel (I) eine o-Nitrobenzolsulfonylgruppe und Y eine 2-Formyl-amino-6-chlorpurin-4-ylgruppe ist. Aus der Verbindung (A) wird die Verbindung (B) mittels der Schritte: Schutz der Aminogruppe in der 2-Position, N-Methylierung der Amidgruppe, Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol und Entfernen der Schutzgruppe synthetisiert. Ein carbocyclisches Nucleosid-Derivat mit antiviraler Wirkung (C) kann erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung (B) mit einem Cyclopropylamin gemäß dem in JP-A-2-45486 offenbarten Verfahren. Auch Carbovir (D) mit antiviraler Wirkung kann durch Behandeln der Verbindung (B) mit einer Base gemäß dem in J. Org. Chem., 59, 4719 (1994) beschriebenen Verfahren erhalten werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend mittels der folgenden Arbeitsbeispiele, die nicht als einschränkend aufzufassen sind, ausführlicher beschrieben.
  • Referenzbeispiel 1
  • Herstellung von 2-(N-o-Nitrobenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on
  • Die Menge von 1,09 g (10 mmol) 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wurde in 31 ml Tetrahydrofuran gelöst; dazu wurden 6,41 ml 1,56 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (entspricht 10 mmol n-Butyllithium) unter einer Argonatmosphäre bei einer Temperatur von –75°C bis –70°C zugegeben, und es wurde etwa 30 Minuten unter Aufrechterhalten der Temperatur gerührt. Zum erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung, erhalten durch Lösen von 2,44 g (11 mmol) o-Nitrobenzolsulfonylchlorid in 4 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise bei einer Temperatur von –75°C bis –70°C über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeben, und das Gemisch wurde bei –75°C etwa 2 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 0,12 g (2 mmol) Essigsäure neutralisiert, mit 50 ml Toluol verdünnt und dann mit 50 ml 10 gew.-%-iger Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel des erhaltenen Gemisches wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2-(N-o-Nitrobenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in einer Menge von 2,44 g (8,3 mmol) erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 83 Mol-%.
  • Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindung waren folgende:
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm):
    2,32 (1H, m), 2,58 (1H, d), 3,44 (1H, m), 5,23 (1H, m), 6,66 (1H, m), 7,04 (1H, m), 7,78 (3H, m), 8,35 (1H, m)
  • Referenzbeispiel 2
  • Herstellung von 2-(N-p-Toluolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on
  • Die Menge von 1,09 g (10 mmol) 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst; dazu wurden 7,50 ml 1,60 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (entspricht 12 mmol n-Butyllithium) unter einer Argonatmosphäre bei einer Temperatur von –75°C zugegeben, und es wurde etwa eine Stunde unter Aufrechterhalten der Temperatur gerührt. Zum erhaltenen Gemisch wurden 2,29 g (12 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben, und es wurde bei –75°C etwa 3,5 Stunden gerührt. Zum erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 20 ml 5 gew.-%-ige wässrige Schwefelsäure zugegeben, und es wurde mit 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel des erhaltenen Gemisches wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2-(N-p-Toluolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in einer Menge von 2,89 g (8,0 mmol) erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 80 Mol-%.
  • Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindung waren folgende:
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm):
    2,42 (5H, m), 3,37 (1H, m), 5,04 (1H, m), 6,37 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 2,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,3 Hz)
  • Referenzbeispiel 3
  • Herstellung von 2-(N-Benzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]heut-5-en-3-on
  • Die Menge von 1,09 g (10 mmol) 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst; dazu wurden 7,50 ml 1,60 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (entspricht 12 mmol n-Butyllithium) unter einer Argonatmosphäre bei einer Temperatur von –75°C zugegeben, und es wurde etwa eine Stunde unter Aufrechterhalten der Temperatur gerührt. Zum erhaltenen Gemisch wurden 2,12 g (12 mmol) Benzolsulfonylchlorid zugegeben, und es wurde bei –75°C etwa 3,5 Stunden gerührt. Zum erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 20 ml 5 gew.-%-ige wässrige Schwefelsäure zugegeben, und es wurde mit 40 ml Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat (Volumenverhältnis: 2 : 1) als Entwicklungslösung gereinigt, wobei 2-(N-Benzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in einer Menge von 1,82 g (7,3 mmol) erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 73 Mol-%.
  • Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindung waren folgende:
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm):
    2,18 (1H, m), 2,43 (1H, d), 3,39 (1H, m), 5,05 (1H, m), 6,37 (1H, m), 6,62 (1H, m), 7,56 (3H, m), 7,92 (2H, m)
  • Referenzbeispiel 4
  • Herstellung von 2-(N-p-Chlorbenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on
  • Die Menge von 6,46 g (50 mmol) 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst; dazu wurden 37,50 ml 1,60 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (entspricht 60 mmol n-Butyllithium) unter einer Argonatmosphäre bei einer Temperatur von –75°C zugegeben, und es wurde etwa eine Stunde unter Aufrechterhalten der Temperatur gerührt. Zum erhaltenen Gemisch wurden 12,66 g (60 mmol) p-Chlorbenzolsulfonylchlorid zugegeben, und es wurde bei –75°C etwa 3 Stunden gerührt. Zum erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 40 ml 5 gew.-%-ige wässrige Schwefelsäure zugegeben, und es wurde mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit 40 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit 40 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel des erhaltenen Gemisches wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat (Volumenverhältnis: 2 : 1) als Entwicklungslösung und durch Umkristallisation aus Diisopropylether gereinigt, wobei 2-(N-p-Chlorbenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in einer Menge von 9,79 g (34,5 mmol) erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 69 Mol-%.
  • Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindung waren folgende:
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm):
    2,21 (1H, m), 2,44 (1H, d), 3,40 (1H, m), 5,06 (1H, m), 6,41 (1H, m), 6,67 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,85 (2H, m)
  • Referenzbeispiel 5
  • Herstellung von 2-(N-2,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on
  • Es wurden die gleichen Verfahren verwendet wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 15,03 g (60 mmol) 2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid anstelle von 12,66 g (60 mmol) p-Chlorbenzolsulfonylchlorid verwendet wurden. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Diisopropylether und Ethylacetat gereinigt, wobei 2-(N-2,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in einer Menge von 11,89 g (37,5 mmol) erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 75 Mol-%.
  • Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindung waren folgende:
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm):
    2,27 (1H, d), 2,53 (1H, d), 3,44 (1H, m), 5,23 (1H, m), 6,69 (1H, m), 6,99 (1H, m), 7,48 (2H, m), 8,19 (1H, d)
  • Referenzbeispiel 6
  • Herstellung von 2-(N-p-Methoxybenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on
  • Es wurden die gleichen Verfahren verwendet wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 12,40 g (60 mmol) p-Methoxybenzolsulfonylchlorid anstelle von 12,66 g (60 mmol) p-Chlorbenzolsulfonylchlorid verwendet wurden. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat (Volumenverhältnis: 3 : 1) als Entwicklungslösung und durch Umkristallisation aus Diisopropylether gereinigt, wobei 2-(N-p-Methoxybenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in einer Menge von 8,66 g (31,0 mmol) erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 62 Mol-%.
  • Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindung waren folgende:
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm):
    2,17 (1H, m), 2,43 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,87 (3H, s), 5,03 (1H, m), 6,36 (1H, m), 6,63 (1H, m), 6,94 (2H, m), 7,83 (2H, m)
  • Referenzbeispiel 7
  • Herstellung von 2-(N-p-Nitrobenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on
  • Es wurden die gleichen Verfahren verwendet wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 13,30 g (60 mmol) p-Nitrobenzolsulfonylchlorid anstelle von 12,66 g (60 mmol) p-Chlorbenzolsulfonylchlorid verwendet wurden. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch zweimalige Umkristallisation aus einem Gemisch aus Diethylether und Ethylacetat gereinigt, wobei 2-(N-p-Nitrobenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in einer Menge von 10,45 g (35,5 mmol) erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 71 Mol-%.
  • Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindung waren folgende:
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm):
    2,22 (1H, m), 2,43 (1H, m), 3,39 (1H, m), 5,07 (1H, m), 6,40 (1H, m), 6,68 (1H, m), 8,08 (2H, m), 8,26 (2H, m)
  • Referenzbeispiel 8
  • Herstellung von 2-(N-Trifluormethansulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on
  • Die Menge von 1,09 g (10 mmol) 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wurde in 31 ml Tetrahydrofuran gelöst; dazu wurden 6,41 ml 1,56 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (entspricht 10 mmol n-Butyllithium) unter einer Argonatmosphäre bei einer Temperatur von –75°C bis –70°C zugegeben, und es wurde etwa 30 Minuten unter Aufrechterhalten der Temperatur gerührt. Zum erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung, erhalten durch Lösen von 1,85 g (11 mmol) Trifluormethansulfonylchlorid in 4 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise bei einer Temperatur von –75°C bis –70°C über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeben, und es wurde dann bei –75°C etwa 2 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 0,12 g (2 mmol) Essigsäure neutralisiert und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, und es wurde dann dann mit 50 ml 10 gew.-%-iger Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel des erhaltenen Gemisches wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2-(N-Trifluormethansulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in einer Menge von 1,72 g (7,5 mmol) erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 75 Mol-%.
  • Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindung waren folgende:
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm):
    2,24 (1H, m), 2,45 (1H, m), 3,41 (1H, m), 5,03 (1H, m), 6,38 (1H, m), 6,65 (1H, m)
  • Referenzbeispiel 9
  • Herstellung von 2-(N-Diphenylphosphoryl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on
  • Die Menge von 1,05 g (9,6 mmol) 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst; dazu wurden 6,73 ml 1,56 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (entspricht 10,5 mmol n-Butyllithium) unter einer Argonatmosphäre bei einer Temperatur von –78°C zugegeben, und es wurde etwa 30 Minuten unter Aufrechterhalten der Temperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Lösung, erhalten durch Lösen von 2,17 ml (10,5 mmol) Diphenylphosphorylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran, zugegeben, und es wurde dann etwa 5 Minuten gerührt. Zum erhaltenen Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid unter Eiskühlung zugegeben, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die so erhaltene organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel des erhaltenen Gemisches wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat (Volumenverhältnis: 3 : 1) als Entwicklungslösung und durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat gereinigt, wobei 2-(N-Diphenylphosphoryl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in einer Menge von 2,12 g erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 88 Mol-%.
  • Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindung waren folgende:
    Schmelzpunkt: 51°C
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm):
    2,08–2,18 (2H, m), 3,34–3,36 (1H, m), 4,86–4,92 (1H, m), 6,45–6,56 (2H, m), 7,14–7,40 (10H, m)
  • Beispiel 1
  • Herstellung von (±)-2-Formylamino-6-chlor-9-[c-4-(N-o-nitrobenzolsulfonyl)carbamoylcyclopent-2-en-γ-1-yl]-9H-purin
  • Die Menge von 2,63 g (6,0 mmol) Tetrabutylammoniumsalz von 2-Formylamino-6-chlorpurin, hergestellt aus 2-Formylamino-6-chlorpurin und Tetrabutylammoniumhydroxid, wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst; dazu wurden 56,0 mg (0,25 mmol) Palladiumacetat und 360 mg (1,75 mmol) Triisopropylphosphit zugegeben, und es wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 50°C 30 Minuten gerührt. Zum erhaltenen Gemisch wurden 1,47 g (5,0 mmol) des im Referenzbeispiel 1 erhaltenen 2-(N-o-Nitrobenzolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on tropfenweise bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben, und es wurde dann eine Stunde gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert, und das Lösungsmittel des erhaltenen Gemisches wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis: 15 : 1) als Entwicklungslösung gereinigt, wobei (±)-2-Formylamino-6-chlor-9-[c-4-(N-o-nitrobenzolsulfonyl)carbamoylcyclopent-2-en-γ-1-yl]-9H-purin in einer Menge von 1,11 g erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 45 Mol-%.
  • Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindung waren folgende:
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm):
    1,89 (1H, ddd, J = 14,0 Hz, 5,0 Hz, 5,0 Hz), 2,5 2(1H, ddd, J = 14,0 Hz, 8,9 Hz, 8,9 Hz), 3,53 (1H, m), 5,36 (1H, m), 5,85 (1H, m), 5,93 (1H, m), 7,6–7,8 (3H, m), 7,85 (1H, s), 7,9–8,0 (1H, m), 9,08 (1H, d, J = 9,5 Hz), 10,94 (1H, d, J = 9,5 Hz), 12,35 (1H, brs)
    Hochauflösende Massenspektrometrie: m/z
    C18H14ClN7O6S(M+) Berechneter Wert: 491,8714
    Gefundener Wert: 491,5225
  • Beispiel 2
  • Herstellung von (±)-6-Chlor-9-(c-4-(N-p-toluolsulfonyl)carbamoylcyclopent-2-en-γ-1-yl]-9H-purin
  • Die Menge von 48 mg (1,2 mmol) Natriumhydrid (60 gew.-%-ige Lösung in Mineralöl) wurde in 4 ml Dimethylformamid suspendiert, dazu wurde eine Lösung, hergestellt durch Lösen von 154 mg (1 mmol) 6-Chlorpurin in 4 ml Dimethylformamid, tropfenweise zugegeben und bei 60°C 30 Minuten gerührt. Zum erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung, hergestellt durch Lösen von 115,6 mg (0,1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise zugegeben, und es wurde eine Lösung, hergestellt durch Lösen von 131,5 mg (0,5 mmol) des im Referenzbeispiel 2 erhaltenen 2-(N-p-Toluolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in 4 ml Dimethylformamid, tropfenweise zugegeben, und es wurde 30 Minuten unter Aufrechterhalten der Temperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat (Volumenverhältnis: 1 : 3) als Entwicklungslösung gereinigt, wobei (±)-6-Chlor-9-[c-4-(N-p-toluolsulfonyl)carbamoylcyclopent-2-en-γ-1-yl]-9H-purin in einer Menge von 97 mg erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 47 Mol-%.
  • Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindung waren folgende: Schmelzpunkt: 243°C
    1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm):
    2,04 (1H, dt, J = 14,3 Hz, 4,8 Hz), 2,38 (3H, s), 2,75 (1H, dt, J = 14,3 Hz, 8,8 Hz), 3,70 (1H, m), 5,73 (1H, m), 6,10 (1H, m), 6,18 (1H, m), 7,39 (2H, d), 7,79 (2H, d), 8,31 (1H, s), 8,75 (1H, s), 12,35 (1H, s)
    Hochauflösende Massenspektrometrie: m/z
    C18H16ClN5O3S(M+) Berechneter Wert: 417,0663
    Gefundener Wert: 417,0635
  • Beispiel 3
  • Herstellung von (±)-2-Amino-6-chlor-9-[c-4-(N-p-toluolsulfonyl)carbamoylcyclopent-2-en-γ-1-yl]-9H-purin
  • Zu 131,5 mg (0,5 mmol) des im Referenzbeispiel 2 erhaltenen 2-(N-p-Toluolsulfonyl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wurden 205,29 mg (0,5 mmol) Tetrabutylammoniumsalz von 2-Amino-6-chlorpurin, hergestellt aus 2-Amino-6-chlorpurin und Tetrabutylammoniumhydroxid, 115,5 mg (0,1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 6 ml Dimethylformamid unter einer Argonatmosphäre zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis: 12 : 1), gereinigt wobei (±)-2-Amino-6-chlor-9-[c-4-(N-p-toluolsulfonyl)carbamoylcyclopent-2-en-γ-1-yl]-9H-purin in einer Menge von 67 mg erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 31 Mol-%.
  • Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindung waren folgende:
    1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm):
    1,92 (1H, dt, J = 14,3 Hz, 5,1 Hz), 2,38 (3H, s), 2,65 (1H, dt, J = 14,3 Hz, 9,2 Hz), 3,64 (1H, m), 5,43 (1H, m), 6,01 (1H, m), 6,12 (1H, m), 6,89 (2H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,30 (1H, s), 12,35 (1H, brs)
    Hochauflösende Massenspektrometrie: m/z
    C18H17ClN6O3S(M+) Berechneter Wert: 432,0768
    Gefundener Wert: 432,0777
  • Beispiel 4
  • Herstellung von (±)-6-Chlor-9-[c-4-(N-diphenylphosphoryl)carbamoylcyclopent-2-en-γ-1-yl]-9H-purin
  • Die Menge von 22 mg (0,55 mmol) Natriumhydrid (60 gew.-%-ige Lösung in Mineralöl) wurde in 1 ml N-Methylpyrrolidon suspendiert, dazu wurde eine Lösung, hergestellt durch Lösen von 85 mg (0,55 mmol) 6-Chlorpurin in 1 ml N-Methylpyrrolidon, tropfenweise bei 0°C unter einer Argonatmosphäre zugegeben, und es wurde bei 60°C eine Stunde gerührt. Zum erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung, hergestellt durch Lösen von 11 mg (0,05 mmol) Palladiumacetat in 0,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, und 0,074 ml (0,3 mmol) Triisopropylphosphit tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben, und es wurde eine Lösung, hergestellt durch Lösen von 163 mg (0,5 mmol) des im Referenzbeispiel 9 erhaltenen 2-(N-Diphenylphosphoryl)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in 1 ml N-Methylpyrrolidon, tropfenweise zugegeben, und es wurde ein Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Ethylacetat (Volumenverhältnis: 1 : 5) gereinigt, wobei (±)-6-Chlor-9-[c-4-(N-Diphenylphosphoryl)carbamoylcyclopent-2-en-γ-1-yl]-9H-purin in einer Menge von 137 mg erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 55 Mol-%.
  • Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindung waren folgende:
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm):
    2,22 (1H, dt, J = 5,22 Hz, 15,11 Hz), 2,92 (1H, dt, J = 9,62 Hz, 15,11 Hz), 3,66–3,77 (1H, m), 5,66–5,75 (1H, m), 5,87 (1H, dt, J = 2,20 Hz, 5,50 Hz), 5,98 (1H, dt, J = 2,20 Hz, 5,22 Hz), 7,10–7,34 (10H, m), 8,16 (1H, s), 8,93 (1H, s), 9,80–9,83 (1H, m)
    Hochauflösende Massenspektrometrie: m/z
    C23H19ClN5O4P(M+) Berechneter Wert: 495,0863
    Gefundener Wert: 495,0873
  • Referenzbeispiel 10
  • Herstellung von (±)-2-Amino-6-chlor-9-[c-4-(hydroxymethylcyclopent-2-en-γ-1-yl]-9H-purin
  • (Verbindung B)
    • (1) Die Menge von 440 mg (11,0 mmol) Natriumhydrid (60 gew.-%ige Lösung in Mineralöl) wurde in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, dazu wurden 2,46 g (5,0 mmol) des in Beispiel 1 erhaltenen (±)-2-Formylamino-6-chlor-9-[c-4-(N-o-nitrobenzolsulfonyl)carbamoylcyclopent-2-en-γ-1-yl]-9H-purin zugegeben, und es wurde eine Stunde unter Eiskühlung gerührt. Zum erhaltenen Gemisch wurden 2,18 g (10,0 mmol) Ditert-butyldicarbonat zugegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden und dann bei 50°C 3 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 7,60 g (50 mmol) Methyliodid zum erhaltenen Gemisch zugegeben, und es wurde über Nacht gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde zu Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen wurde, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 5,51 g eines Rohproduktes von (±)-2-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-formyl)amino-6-chlor-9-[c-4-(N-methyl-N-o-nitrobenzolsulfonyl)carbamoylcyclopent-2-en-γ-1-yl]-9H-purin erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde ohne Reinigung in der nächsten Umsetzung verwendet.
    • (2) Das vorstehend in (1) erhaltende Rohprodukt wurde in 100 ml Methanol gelöst und auf –20°C abgekühlt, dazu wurden 0,19 g (5,0 mmol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen unter Aufrechterhalten einer inneren Temperatur von unter 0°C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt und mit 5 gew.-%-iger wässriger Schwefelsäurelösung neutralisiert. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Wasser wurde zum so erhaltenen Rückstand zugegeben, welcher mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohprodukt in einer Menge von 5,8 g erhalten wurde.
    • (3) Das vorstehend in (2) erhaltene Rohprodukt wurde in 10 ml 90 gew.-%-iger wässriger Lösung von Essigsäure gelöst und bei 50°C 8 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis: 40 : 1) gereinigt, wobei (±)-2-Amino-6-chlor-9-[c-4-hydroxymethylcyclopent-2-en-γ-1-yl]-9H-purin in einer Menge von 0,19 g erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 72 Mol-%. Die physikalischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindung waren identisch mit denen eines bekannten (±)-2-Amino-6-chlor-9-[c-4-hydroxymethylcyclopent-2-en-γ-1-yl]-9H-purins.
  • Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Verbindung waren folgende: Schmelzpunkt: 160°C bis 162°C
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm):
    1,88 (1H, ddd, J = 13,7 Hz, 5,5 Hz, 5,5 Hz), 2,62 (1H, ddd, J = 13,7 Hz, 8,8 Hz, 8,8 Hz), 2,87 (1H, m), 3,44 (2H, m), 4,78 (1H, dd, J = 5,2 Hz, 5,2 Hz), 5,44 (1H, m), 5,89 (1H, m), 6,13 (1H, m), 6,86(2H, brs), 7,83 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,02 (1H, s)
    13C-NMR (DMSO-d6, 75 MHz, δ ppm)):
    160,0, 154,0, 149,7, 141,6, 139,2, 129,6, 123,9, 64,1, 59,5, 48,1, 34,3
    MS (EI, m/z): 265, 267 (m+)

Claims (7)

  1. Cyclopentencarboxamid-Derivat der Formel (I):
    Figure 00280001
    wobei R1 ein elektronenziehender Rest mit einem direkt an das Stickstoffatom der Amidgruppe gebundenen Schwefelatom oder Phosphoratom ist und Y ein Rest einer substituierten oder unsubstituierten Base einer Nucleinsäure ist.
  2. Cyclopentencarboxamid-Derivat gemäß Anspruch 1, wobei Y der Rest einer substituierten oder unsubstituierten Purinbase ist.
  3. Cyclopentencarboxamid-Derivat gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R1 eine Sulfonylgruppe ist.
  4. Cyclopentencarboxamid-Derivat gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R1 eine Phosphorylgruppe ist.
  5. Verfahren zur Herstellung eines Cyclopentencarboxamid-Derivats der Formel (I):
    Figure 00280002
    wobei R1 ein elektronenziehender Rest mit einem direkt an das Stickstoffatom der Amidgruppe gebundenen Schwefelatom oder Phosphoratom ist und Y ein Rest einer substituierten oder unsubstituierten Base einer Nucleinsäure ist, umfassend den Schritt: Umsetzen eines Bicycloamid-Derivats der Formel (II) in Gegenwart einer Base und eines Palladiumkatalysators:
    Figure 00290001
    wobei R1 ein elektronenziehender Rest mit einem direkt an das Stickstoffatom der Amidgruppe gebundenen Schwefelatom oder Phosphoratom ist, mit einer Verbindung der Formel (III): Y-H (III)wobei Y der Rest einer substituierten oder unsubstituierten Base einer Nucleinsäure ist.
  6. Verfahren zur Herstellung eines Cyclopentencarboxamid-Derivats der Formel (I):
    Figure 00290002
    wobei R1 ein elektronenziehender Rest mit einem direkt an das Stickstoffatom der Amidgruppe gebundenen Schwefelatom oder Phosphoratom ist und Y ein Rest einer substituierten oder unsubstituierten Base einer Nucleinsäure ist, umfassend die Schritte: (A) Umsetzen von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on der Formel (IV) in Gegenwart einer organischen Lithiumverbindung und bei einer Temperatur von –120°C bis 0°C:
    Figure 00290003
    mit einer Verbindung der Formel (V): R1-X (V)wobei R1 ein elektronenziehender Rest mit einem direkt an X gebundenen Schwefelatom oder Phosphoratom ist und X ein Halogenatom ist, um ein Bicycloamid-Derivat der Formel (II) zu erhalten:
    Figure 00300001
    wobei R1 wie vorstehend definiert ist; und (B) Umsetzen des in Schritt (A) erhaltenen Bicycloamids in Gegenwart einer Base und eines Palladiumkatalysators mit einer Verbindung der Formel (III): Y-H (III)wobei Y ein Rest einer substituierten oder unsubstituierten Base einer Nucleinsäure ist.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, wobei Y ein Rest einer substituierten oder unsubstituierten Purinbase ist.
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