JPS60208954A - 2,6,9−トリ置換プリン類の製造法 - Google Patents
2,6,9−トリ置換プリン類の製造法Info
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- JPS60208954A JPS60208954A JP60035185A JP3518585A JPS60208954A JP S60208954 A JPS60208954 A JP S60208954A JP 60035185 A JP60035185 A JP 60035185A JP 3518585 A JP3518585 A JP 3518585A JP S60208954 A JPS60208954 A JP S60208954A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1785—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bound
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
〔発明の背景〕
(発明分野9
この発明は、2,6−置換−9 − ( 1,3−ジヒ
ドある種のエステルの製造法に関するものである。 この発明は猿だ、上記方法で用いる新規中間体、および
これら中間体の製造法に関するものである。 (関連技術) 9−(1.3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)
グアニンおよび2,6−ジアミツー9−(1。 3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)プリン、並
びにある種のエステルは、強力な抗ウィルス剤であり、
米国特許第4355032号およびヨーロッパ特許出願
第49072、72027。 74306号記載の方法で製造されていた。この発明は
、その改良法に関するものであり、それによると、側鎖
中間体が公知の中間体より安定で、しかも少ない工程で
製造できる。またこの発明の1つの態様では、側鎖上の
ヒドロキシ基から保護用ベンジル基を除去するための、
費用と時間がかかる水素1ヒエ程を省くことができろう
この発明の別の態様では、副生物として公知の発がん物
質であるビスクロロメチルエステルを生ずる公知のクロ
rーJJキルflk.7程んH諧すスrシ州ア桑7’,
−7の発明はまた、新規中間体およびその製造法を提供
するものである。 〔発明の要約〕 この発明の第1の特徴は、下記反応式で示される、9−
(1,3−ジヒドロキシ−2−プロホキジメチル)グア
ニンおよび2,6−ジアミツー9−(1,3−ジヒドロ
キシ−2−プロポキシメチル)プリン、並びにそれらの
ある種のエステルの製造法を提供するにある。 (反応式) (1) (式中、klは除去可能な基、飲は水素または立体的に
障害のあるアシル基、Yはアミノまたはヒドロキシ、W
は適切に置換されたプリン基、nは〇または1を意味す
る〕 この発明の別の特徴は、式 () 〔式中、klは立体的に障害のある基、またはR2O(
0)(ここで、R5はアルキルまたは所望により置換さ
れていてもよいフェニルである)を意味するか、または
2個のR1が一緒になってZZ1c/に\ こて、Zは所望により置換されていてもよい)工ニル、
Zlは水素であるか、またはZおよびZlは共にメチル
である)を意味する〕 で示される化合物、式 %式%) 〔式中、R1は立体的に障害のある基、所望により置換
されていてもよいベンジル基、またはR2O(0〕(こ
こで、R5はアルキルまたは所望により置換されていて
もよいフェニルである)を意味するか、または2個の1
が一緒になってZZIC/に\ こで、Zは所望により置換されていてもよいフェニル、
Zlは水素であるか、またはZおよびZlは共にメチル
である)、nは0または1を意味する〕で示される化合
物、および式 () (式中、Wは保護されたグアニン、2−アミノ−6−ク
ロロプリンまたは2.6−ジクロロプリン、2は所望に
より置換されていてもよいフェニル、Zlは水素を意味
するか、またはZおよびZlは共にメチルを意味する〕 で示される化合物を提供するにある。 この発明のさらに別の特徴は、式(■りで示される新規
中間体の製造法を提供するにある。 〔詳細な記載および好ましい態様〕 この明細書では、特記しない限り、用語は下記の意味を
有するものとする〇 「アルキル」の語は、直鎖または分枝鎖の1価置換基で
あって、専ら炭素と水素からなり、不飽和結合を含まず
、炭素原子1ないし19個を有する基を包含する。アル
キルの例としては、メチル、n−ブチル、2−メチル−
2−プロピル、n−オクチル、n−デシル、n−テトラ
デシルおよびn−ノナデシルが含まれる。「低級アルキ
ル」の語は、上に定義したアルキル基であって、炭素原
チェないし6個を有する基を包含する。「アダマンチル
」の語は、下記環構造の基を意味する。 「低級アルコキシ」とは、「低級アルキル−〇−」を意
味し、ここにいう「低級アルキル」は前に定義した意味
を有する。「低級アルコキシ」の例としては、メトキシ
、エトキシ、i−ブトキシおよびn−へキシルオキシが
含まれる。 「アシル」は、基RC(0)を包含し、ここでkは低級
アルキル基、R5または立体的に障害のあるアルキル基
である。「アシル」の例としては、アセチル、プロパノ
イル、n−ブタノイルおよび2.2−ジメチルプロパノ
イルが含まれる。 「所望により置換」とは、フェニル環上に1個または2
個の低級アルキルまたは低級アルコキシ置換があり得る
ことを示す。 「水素供与体」の語は、水素イオンを生じ得る物質を示
す。水素供与体の例としては、水素ガス、シクロヘキセ
ン、1,4−シクロへキサジエン等力ある。 「除去可能な基」は、加水分解または水素比により除去
できる基を包含する。この発明で使用できる「除去可能
な基」の例としては、下記のものが含まれる。 (a) 立体的に障害のある基 (呻所望により置換されていてもよいベンジルCC)
R2O(0) (、ここで、R5はアルキルまたは所望
ニヨリfli換されていてもよいフェニル)(d) Z
Z”C/ \(ここで、Zは所望により置換さ れていてもよいフェニル Zlは水素であるか、または
ZおよびZlは共にメチルである)「立体的に障害のあ
る基」の語は、グリセリンの第1級ヒドロキシ基と選択
的に反応する試薬から誘導される基を包含する。「立体
的に障害のある基」の例としては、下記のものが含まれ
る。 (i)1−アダマンチルカルボニルおよびH3 (ここで、R2は炭素原子数1ないし12のアルキル) のような立体的に障害のあるアシル基 (=>式 (ここで、麟は独立して2所望により置換されていても
よいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジ
ル、または炭素原子数1ないし12のアルキルである。 但し、3個の麟全部がアルキルの場合、少なくとも1つ
は珪素原子に対してアルファ位で分枝しているものとす
る〕で示される立体的に障害のあるシリル基 「除去可能な基前駆体」の語は、反応により基R1(こ
こで、R1は前記の意味)を生ずる試薬を示す。「除去
可能な基前駆体」の例としては、立体的に障害のあるア
シルクロライド、R2O(0)C/ 。 立体的に障害のあるシリルクロライド等が含まれる。 Y(7)定義における「ヒドロキシ」には、その互f尻
骨休のオキソ形をも含むものとする。 この発明の方法は、下記反応式により示される。 〔反応式〕 〔式中、kJは前に定義した除去可能な基、R2は水素
または立体的に障害のあるアシル基、Yはアミノまたは
ヒドロキシ%Zは所望により置換されていてもよいフェ
ニル、Zlは水素であるか、またはZおよびZlは共に
メチル、Wは保護されたプリン基、nは0または】を意
味する〕この発明に係る反応式の詳細な説明を記述する
。 明確化するために、2個のJ(1が一緒lこなってZz
lCくを示す適当な化合物を、個々にすなわち式(IV
)、(V)および(■)の化合物として示した。 式(n)の化合物は、グリセリンまたはエピクロを ルヒドリン後記のように除去可能な基前駆体と反△ 応させて製造される。 式(■))こおいて、R1が立体的に障害のある基、す
なわちに1aである化合物は、グリセリンと適当な試薬
を反応させることにより製造することができる。例えば
、Rlaが1−アダマンチルカルボニルまたは22−ジ
メチルプロパノイルのような立体的に障害のあるアシル
基の場合には、グリセリンを適当なアシルクロライドと
反応させる。ピリジン、ジクロロメタン/ピリジン、ト
ルエン等の溶媒、好ましくはピリジンに溶かしたグリセ
リンを一20°Cないし15”C,好ましくは一15℃
ないし10°C1こメタノール/ドライアイス浴で冷却
する。グリセリンに対して2〜3:1モル比、好ましく
は2.5:1モル比のアシルクロライドを、0.5ない
し2時間、好ましくは1時間にわたって徐々に加える。 反応混合物を室温にもどし、この温度に0.5ないし2
時間、好ましくは45分ないし1.5時間保つ。式(I
I)の化合物を抽出し、例えばクロマトグラフィーで精
製する。 アシルクロライドは、特にアルドリッチ・ケミカル・カ
ンパニーから容易に入手でき、また対応する酸と3塩化
燐、5塩化燐または塩化チオニルのような塩素化剤を、
当技術で周知の条件下に反応させることにより製造する
ことができる。 式(II)Gこおいて、Rlaが
ドある種のエステルの製造法に関するものである。 この発明は猿だ、上記方法で用いる新規中間体、および
これら中間体の製造法に関するものである。 (関連技術) 9−(1.3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)
グアニンおよび2,6−ジアミツー9−(1。 3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)プリン、並
びにある種のエステルは、強力な抗ウィルス剤であり、
米国特許第4355032号およびヨーロッパ特許出願
第49072、72027。 74306号記載の方法で製造されていた。この発明は
、その改良法に関するものであり、それによると、側鎖
中間体が公知の中間体より安定で、しかも少ない工程で
製造できる。またこの発明の1つの態様では、側鎖上の
ヒドロキシ基から保護用ベンジル基を除去するための、
費用と時間がかかる水素1ヒエ程を省くことができろう
この発明の別の態様では、副生物として公知の発がん物
質であるビスクロロメチルエステルを生ずる公知のクロ
rーJJキルflk.7程んH諧すスrシ州ア桑7’,
−7の発明はまた、新規中間体およびその製造法を提供
するものである。 〔発明の要約〕 この発明の第1の特徴は、下記反応式で示される、9−
(1,3−ジヒドロキシ−2−プロホキジメチル)グア
ニンおよび2,6−ジアミツー9−(1,3−ジヒドロ
キシ−2−プロポキシメチル)プリン、並びにそれらの
ある種のエステルの製造法を提供するにある。 (反応式) (1) (式中、klは除去可能な基、飲は水素または立体的に
障害のあるアシル基、Yはアミノまたはヒドロキシ、W
は適切に置換されたプリン基、nは〇または1を意味す
る〕 この発明の別の特徴は、式 () 〔式中、klは立体的に障害のある基、またはR2O(
0)(ここで、R5はアルキルまたは所望により置換さ
れていてもよいフェニルである)を意味するか、または
2個のR1が一緒になってZZ1c/に\ こて、Zは所望により置換されていてもよい)工ニル、
Zlは水素であるか、またはZおよびZlは共にメチル
である)を意味する〕 で示される化合物、式 %式%) 〔式中、R1は立体的に障害のある基、所望により置換
されていてもよいベンジル基、またはR2O(0〕(こ
こで、R5はアルキルまたは所望により置換されていて
もよいフェニルである)を意味するか、または2個の1
が一緒になってZZIC/に\ こで、Zは所望により置換されていてもよいフェニル、
Zlは水素であるか、またはZおよびZlは共にメチル
である)、nは0または1を意味する〕で示される化合
物、および式 () (式中、Wは保護されたグアニン、2−アミノ−6−ク
ロロプリンまたは2.6−ジクロロプリン、2は所望に
より置換されていてもよいフェニル、Zlは水素を意味
するか、またはZおよびZlは共にメチルを意味する〕 で示される化合物を提供するにある。 この発明のさらに別の特徴は、式(■りで示される新規
中間体の製造法を提供するにある。 〔詳細な記載および好ましい態様〕 この明細書では、特記しない限り、用語は下記の意味を
有するものとする〇 「アルキル」の語は、直鎖または分枝鎖の1価置換基で
あって、専ら炭素と水素からなり、不飽和結合を含まず
、炭素原子1ないし19個を有する基を包含する。アル
キルの例としては、メチル、n−ブチル、2−メチル−
2−プロピル、n−オクチル、n−デシル、n−テトラ
デシルおよびn−ノナデシルが含まれる。「低級アルキ
ル」の語は、上に定義したアルキル基であって、炭素原
チェないし6個を有する基を包含する。「アダマンチル
」の語は、下記環構造の基を意味する。 「低級アルコキシ」とは、「低級アルキル−〇−」を意
味し、ここにいう「低級アルキル」は前に定義した意味
を有する。「低級アルコキシ」の例としては、メトキシ
、エトキシ、i−ブトキシおよびn−へキシルオキシが
含まれる。 「アシル」は、基RC(0)を包含し、ここでkは低級
アルキル基、R5または立体的に障害のあるアルキル基
である。「アシル」の例としては、アセチル、プロパノ
イル、n−ブタノイルおよび2.2−ジメチルプロパノ
イルが含まれる。 「所望により置換」とは、フェニル環上に1個または2
個の低級アルキルまたは低級アルコキシ置換があり得る
ことを示す。 「水素供与体」の語は、水素イオンを生じ得る物質を示
す。水素供与体の例としては、水素ガス、シクロヘキセ
ン、1,4−シクロへキサジエン等力ある。 「除去可能な基」は、加水分解または水素比により除去
できる基を包含する。この発明で使用できる「除去可能
な基」の例としては、下記のものが含まれる。 (a) 立体的に障害のある基 (呻所望により置換されていてもよいベンジルCC)
R2O(0) (、ここで、R5はアルキルまたは所望
ニヨリfli換されていてもよいフェニル)(d) Z
Z”C/ \(ここで、Zは所望により置換さ れていてもよいフェニル Zlは水素であるか、または
ZおよびZlは共にメチルである)「立体的に障害のあ
る基」の語は、グリセリンの第1級ヒドロキシ基と選択
的に反応する試薬から誘導される基を包含する。「立体
的に障害のある基」の例としては、下記のものが含まれ
る。 (i)1−アダマンチルカルボニルおよびH3 (ここで、R2は炭素原子数1ないし12のアルキル) のような立体的に障害のあるアシル基 (=>式 (ここで、麟は独立して2所望により置換されていても
よいフェニル、所望により置換されていてもよいベンジ
ル、または炭素原子数1ないし12のアルキルである。 但し、3個の麟全部がアルキルの場合、少なくとも1つ
は珪素原子に対してアルファ位で分枝しているものとす
る〕で示される立体的に障害のあるシリル基 「除去可能な基前駆体」の語は、反応により基R1(こ
こで、R1は前記の意味)を生ずる試薬を示す。「除去
可能な基前駆体」の例としては、立体的に障害のあるア
シルクロライド、R2O(0)C/ 。 立体的に障害のあるシリルクロライド等が含まれる。 Y(7)定義における「ヒドロキシ」には、その互f尻
骨休のオキソ形をも含むものとする。 この発明の方法は、下記反応式により示される。 〔反応式〕 〔式中、kJは前に定義した除去可能な基、R2は水素
または立体的に障害のあるアシル基、Yはアミノまたは
ヒドロキシ%Zは所望により置換されていてもよいフェ
ニル、Zlは水素であるか、またはZおよびZlは共に
メチル、Wは保護されたプリン基、nは0または】を意
味する〕この発明に係る反応式の詳細な説明を記述する
。 明確化するために、2個のJ(1が一緒lこなってZz
lCくを示す適当な化合物を、個々にすなわち式(IV
)、(V)および(■)の化合物として示した。 式(n)の化合物は、グリセリンまたはエピクロを ルヒドリン後記のように除去可能な基前駆体と反△ 応させて製造される。 式(■))こおいて、R1が立体的に障害のある基、す
なわちに1aである化合物は、グリセリンと適当な試薬
を反応させることにより製造することができる。例えば
、Rlaが1−アダマンチルカルボニルまたは22−ジ
メチルプロパノイルのような立体的に障害のあるアシル
基の場合には、グリセリンを適当なアシルクロライドと
反応させる。ピリジン、ジクロロメタン/ピリジン、ト
ルエン等の溶媒、好ましくはピリジンに溶かしたグリセ
リンを一20°Cないし15”C,好ましくは一15℃
ないし10°C1こメタノール/ドライアイス浴で冷却
する。グリセリンに対して2〜3:1モル比、好ましく
は2.5:1モル比のアシルクロライドを、0.5ない
し2時間、好ましくは1時間にわたって徐々に加える。 反応混合物を室温にもどし、この温度に0.5ないし2
時間、好ましくは45分ないし1.5時間保つ。式(I
I)の化合物を抽出し、例えばクロマトグラフィーで精
製する。 アシルクロライドは、特にアルドリッチ・ケミカル・カ
ンパニーから容易に入手でき、また対応する酸と3塩化
燐、5塩化燐または塩化チオニルのような塩素化剤を、
当技術で周知の条件下に反応させることにより製造する
ことができる。 式(II)Gこおいて、Rlaが
1.3−ジー0−(2,2−ジメチルプ口パノイル)−
グリセリンC269)、分子ふるいで乾燥したジメチル
スルホキシド(1001y/)、酢酸(60111)、
無水酢酸(50肩l)の溶液を、室温で48時間攪拌し
た。得られた反応混合物をジクロロメタンで薄めて、水
洗(3回)した。別法として、混合物はトルエンで薄め
ることもできる。有機層を乾燥(Na25O4) L、
濃縮して黄色の油状物を得た。分別蒸留(]I6”C;
〜】20°C10,5)ル)により%】、3−ジ(2,
2−ジメチルプロパノイルオキシ)−2−プロポキシメ
チルチオメタン(9゜89)を油状物として得た。 製造例3 〔式(VI)においてR1が2.2−ジメチルプロパノ
イルの化合物の製造〕 1.3−ジ(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)−
2−プロポキシメチルチオメタン(Ig)、ジアセチル
グアニン:DMSO(73411Ig)、A11clc
166〜)およびジメチルホルムアミド(1肩l)のス
ラリーを80°Cに3.5時間加熱し、冷却して、ジク
ロロメタンに溶かした。有機層を水洗(1回)し、乾燥
(Na2SO4ル、濃縮して褐色の油状物を得た。四塩
化炭素中で油状物を摩砕し、得られる沈殿物を沖過し、
N2−アセチル−9−[1,3−ジ(2,2−ジメチル
プロパノイルオキシ)−2−プロポキシメチルコグアニ
ンの粗製品6291.Wを得、これを酢酸エチル/ヘキ
サンから再結晶して、N2−アセチル−9−(1,3−
ジ(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ〕−2−プロ
ポキシメチル)グアニン484Hgをmp ’] 92
−193 ”Cの、白色の固形物として得た。 製造例4 アセトニトリル(25gg/)中、製造例3において製
造した、N2−アセチル−9−[1,3−ジ(2,2−
ジメチルプロパノイルオキシ)−2−プロポキシメチル
コグアニン(2,98g)、テトラエチルアンモニウム
フロラ1゛ド(2,929)、N、N−ジメチルアニリ
ン(1,12ytl)、オキシ4化ta(4、79ml
)を10分間無水状態で加熱還流し、濃縮した。この
残留物をクロマトグラフィー(]:15メタノール/ジ
クロロメタンクロライド〕に付して、N2−アセチル−
2−アミノ−6−クロロ−9−[1,3−ジ(2,2−
ジメチルプロパノイルオキシ)−2−プロポキシメチル
]プリン2.】5!を得た。酢酸エチル/ヘキサンから
再結晶して、mp122−123℃のN2−7セjルー
2−7 ミノ−6−クロロ−9−[1,3−ジ(2,2
−ジメチルプロパノイルオキシ〕−2−プロポキシメチ
ル〕プリン1.25gを得た。 製造例5 ジクロロメタン300ゴに、】、3−ジ(2,2−ジメ
チルプロパノイルオキシ)−2−プロポ キシメチルチ
オメタン22.89を溶かした溶液に、’i’ L C
により検出されるスルフィドが4M e 量になるまで
ペルオキシ酢酸を加えた。得られた溶液をチオ硫酸ナト
リウム100m/、炭酸水素ナトリウム水溶液200
+xl sチオ硫酸ナトリウム100渭1゜で洗浄した
。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物
を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル500g
上でクロマトグラフィーに付した。】、3−ジ(2,2
−ジメチルプロパノイルオキシ)−2−プロポキシメチ
ルスルフィニルメタンCB、849)を透明な油状物と
して回収した。 製造例6 〔式(IV)の化合物の製造〕 グリセリンC2209)、ベンズアルデヒド(2009
)、濃f&酸(10滴)の混合物を窒素中で1時間95
′Cに加熱した。ベンゼン(275g/)を加え、水を
ディーン・スターク装置を用いて共沸除去した。混合物
を0°Cに冷却し、接種して一夜貯蔵した。沈殿物を洲
過して集め、ヘキサンで洗浄した。固形物をトルエンに
溶かし、得られた溶液を希水酸化アンモニウム次いで水
で洗浄した。 有機層を乾燥(Na2SO4)シ、濃縮した。】、3−
〇−ベンジリゾニルグリセリン49.89を白色の固形
物として回収した。 製造例7 〔式(V)の化合物の製造〕 DMSO(45訂l)、氷酢酸(30壽I/)、無水酢
酸(25g/)の混合物を1.3−0−ベンジリデニル
グリセリン(8,2g〕に加え、溶液を室温で5日間攪
拌した。溶液を真空で部分的に濃縮し、ジクロロメタン
と希Kl−tco3 水溶液間に分配した。有機層を乾
燥(Na25O4) L、濃縮して黄色の油状物を得、
これを蒸留して(320−130℃10.5トル)9.
41の1.3−0−ベンジリゾニル−2−0−メチルチ
オメチルグリセリンを得た。 製造例8 〔式(■)の化合物の製造〕 1.3−0−ベンジリゾニル−2−〇−メチルチオメチ
ルグリセリン(1,83i、ジアセチルグ’7−y(2
,5F)、D M S O(593’11’ ) 、A
IIc(!3(100IIW)、ジメチルホ/L’ムア
ミドCl0xl)のスラリーを80°Cで6時間加熱し
た。スラリーを冷却し、ジクロロメタンと希K1−IC
O3水溶液間に分配した。有機層を乾燥(Na25O4
) L、濃縮して褐色の油状物を得た。油状物をトルエ
ン/酢酸エチル(]:1)100g/に溶かした。沈殿
を濾過により回収して9−(1,3−ベンジリゾニルジ
オキシ−2−プロポキシメチル)−N −アセチルグア
ニン530 ongを得た。 製造例9 (]、]3−ジーO−ベンジルグリセリの製造)水酸化
す) IJウム(]00f(50%鉱質油中分散物)を
1リツトルのへキサンで2度洗浄し、窒素中で乾燥し、
乾燥ジメチルホルムアミド(1,5リツトル)Gこけん
だくしだ。ベンジルアルコール(400肩l)を常に5
0°C以下に温度を保ちながら(2時間以上)けんだ(
物に加えた。エピクロルヒドリン(92,5Ii)を3
0分にわたって滴下した。滴下中反応混合物を40℃以
下の温度に保つために氷で冷却した。次に反応混合液を
21°Cで16時間攪拌し、50℃で2時間30分攪拌
した。溶媒を減圧留去した。油状の残留物をジエチルエ
ーテル(2,5リツトル)と水(2リツトル)の間に分
配した。有機層を2%塩酸(2リツトル)、1%重炭酸
ナトリウム水溶液(2リツトル〕、食頃水(1リツトル
)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して褐色の
油状物を得た。油状物を蒸留して1,3−ジー0−ベン
ジルグリセリン(bp170−380℃/]トル)14
7.89を得た。 製造例】O c式(W)においてWが保護されたグアニン、R】が2
.2−ジメチルプロパノイルの化合物の製造〕N39−
ジアセチルグアニ刈5.5g、】、3−ビス(2,2−
ジメチルプロパノイルオキシ)−2−プロポキシメチル
スルフィニルメタン8.841゜p−)ルエンスルホン
酸0.5g、ジメチルスルホキシド5.5 m/、ジメ
チルホルムアミド26m1の溶液を】05°Cの油浴中
で42時間無水状態で加熱しf−o溶液を冷却し、酢酸
エチ/l’150厘lに溶かし、1時間放置した。混合
物を濾過し、沈殿物を水(3回)20011/で洗浄し
、乾燥(Mg5.04) シ、濃縮乾固した。残留物を
シリカゲル150gでクロマトグラフィーに付し、ジク
ロロメタン2リットル次いで2%メタノール/ジクロロ
メタン4す’7 )ルで溶離した。最後の溶出物3.5
リツトルを濃縮して得た透明なシロップ状物をキシレン
509 一ジメチルゾロパノイルオキシ〕−2−プロポキシメチ
ルコーグアニンC5,4289)を融点】92−393
’″Cの白色結晶として回収した。 製造例】1 〔式(III)ζこおいてR1がベンジル、nがOの化
合物の製造〕 1.3−ジベンジルグリセリン30g、ジメチルスルホ
キシド90ttt1%酢酸60u1.無水酢酸50ra
tの混合物を7日間放置した。混合物をトルエン] 0
0 uls水200ゴと振盪した。有機層を分離し、水
100slで二面洗浄した。有機層を真空蒸留して溶媒
を除き、残留物を分P蒸留器を通して精製した。】、3
−ジベンジル−2−メチルチオメチルグリセリン粗製物
の収厘は299で、これはさらに精製することなしに0
次の反応に用いた。 製造例12 [式(Vl)においてR】がベンジル、Wがアセチルグ
アニンの化合物の製造] ジアセチルグアニン27g、ジメチルスルホキS/ V
(l n −J /7N MAIt’IIIんMIL
kDI fWaに−1f+ n −/’ 喧で加熱した
。この混合物に粗製1.3−ジベンジル−2−メチルチ
オメチルグリセリン45f1塩化アルミニウム0.1g
Mを加えた。得られた混合物を】時間30分〜125°
=130“′Cまで加熱し、冷却した。冷却した混合物
を攪拌しながら水3リットルに加えた。生成した油層を
傾斜で水層かられけた。油状物を水1リットルで洗浄し
、水層かられけ、酢酸インプロピル4リツトルに溶かし
た。 溶液を加熱還流し、沖過し、〜1.5リットルになるま
で蒸留した。溶液を冷却し、結晶性生成物を沖取して、
酢酸イソプロピルで洗い、乾燥して、N2−アセチル−
9−(1,3−ジベンジルオキシ−2−プロポキシメチ
ル)グアニン13.3gを得た。 製造例13 N2−アセチル−9−(1,3−ジベンジルオキシ−2
−プロポキシメチルコグアニン13.9g、20%水酸
化パラジウム炭素1.3g、メタノール140g+ムシ
クロヘキサン70xlの混合物を攪拌しながら窒素中で
還流した。16時間後、20%水酸化パラジウム次素0
.2gを加え、さらに12時間還流した。混合物を冷却
し、沖過した。得られたフィルターケーキを熱湯80m
1で泥状にし、沖過した。フィルターケーキを熱湯30
II/で洗い、r液を真空蒸留し、残留物をメタノール
30xlでスラリーにした。白色の結晶性生成@な集め
て。 メタノールで洗浄し、乾燥して%N2−アセチルー9−
(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)グア
ニン6.7gを得た。 実施例1 〔式(I)においてYがヒドロキシ、R2が水素の化合
物の製造〕 濃水酸化アンモニウムとメタノールの混合物にN2−ア
セチル−9−(1,3−ジ(2,2−ジメチルプロパノ
イルオキシ−2−プロポキシメチル)グアニンを溶かし
た溶液を9日間室温に保持した。溶液を濃縮し、白色固
体をエタノールと摩砕して9(] ll3− ジヒドロ
キシ−2−プロポキシメチルコグアニン51η〔1点2
50 ”C(分解)]を得た。 実施例2 〔式(I)においてYが水素、R2が2,2−ジメチル
プロパノイルの化合物の製造〕 メタノール中10%水酸化アンモニウムにN2−アセチ
ル−9−41,3−ジ(2,2−ジメチルプロパノイル
オキシ)−2−プロポキシメチルコグアニンを溶かした
溶液を7時間室温に保持し、濃縮した。残留物をメタノ
ールで再結晶し、9−[ll3−ジ(2,2−ジメチル
プロパノイルオキシ)−2−プロポキシメチルコグアニ
ン(融点230−232“C)を得た。 実施例3 〔式(I)においてYがヒドロキシ 、2が水素の化合
物の製造〕 80%酢酸水溶液に9−(1,3−0−ベンジリゾニル
ジオキシ−2−プロポキシメチル> + N 2−アセ
チルグアニン(530mF)を溶かした溶液を60℃で
21ヨ間加熱し、濃縮した。残留物をエタノール(3回
)で同時留去により乾燥し、熱メタノールで再結晶し、
9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)
グアニン(200〜)〔融点250°C(分解)を結晶
として得た。 実施例4 〔式(I)においてYがアミ八R2が水素の化合物の製
造〕 メタノール性アンモニア(15i/)に2−アセチルア
ミノ−6−クロロ−9−[1,3−ジ(2,2−ジメチ
ルブロパノイルオキシ)−2−プロポキシメチル]プリ
ン(200#)を溶かした溶液を90°Cで18時間パ
ールのボンベで加熱した。溶液を濃縮し、残留物をメタ
ノールで再結晶し、2.6−ジアミツー9−(1,3−
ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)プリン(融点1
76−177°C)(136〜)を得た。 実施例5 〔式(I)においてYがヒドロキシ、R2が水素の化合
物の製造〕 メタノール100JIl中N2−アセチル−9−(1゜
3−ジ(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)−2−
プロポキシメチルコグアニンC28,Of)(D混合物
に、メタノール1.00 yrl中ナトナトリウムメト
キシド5gの混合物を加えた。混合物を無水状態で加熱
還流した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素中で沖過
して9− (1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメ
チル)グアニン・ナトリウム塩14.929を白色の粉
末として回収した。粉末を熱水300 mlに溶かし、
塩化アンモニウム11fIを加えた。混合液を室温まで
冷却し、9− (1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニン12.08g〔融点250°C(分
解)を結晶として回収した。 特許出願人 シンテックス(ニー・ニス・エイ)インコ
ーホレイテッド
グリセリンC269)、分子ふるいで乾燥したジメチル
スルホキシド(1001y/)、酢酸(60111)、
無水酢酸(50肩l)の溶液を、室温で48時間攪拌し
た。得られた反応混合物をジクロロメタンで薄めて、水
洗(3回)した。別法として、混合物はトルエンで薄め
ることもできる。有機層を乾燥(Na25O4) L、
濃縮して黄色の油状物を得た。分別蒸留(]I6”C;
〜】20°C10,5)ル)により%】、3−ジ(2,
2−ジメチルプロパノイルオキシ)−2−プロポキシメ
チルチオメタン(9゜89)を油状物として得た。 製造例3 〔式(VI)においてR1が2.2−ジメチルプロパノ
イルの化合物の製造〕 1.3−ジ(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)−
2−プロポキシメチルチオメタン(Ig)、ジアセチル
グアニン:DMSO(73411Ig)、A11clc
166〜)およびジメチルホルムアミド(1肩l)のス
ラリーを80°Cに3.5時間加熱し、冷却して、ジク
ロロメタンに溶かした。有機層を水洗(1回)し、乾燥
(Na2SO4ル、濃縮して褐色の油状物を得た。四塩
化炭素中で油状物を摩砕し、得られる沈殿物を沖過し、
N2−アセチル−9−[1,3−ジ(2,2−ジメチル
プロパノイルオキシ)−2−プロポキシメチルコグアニ
ンの粗製品6291.Wを得、これを酢酸エチル/ヘキ
サンから再結晶して、N2−アセチル−9−(1,3−
ジ(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ〕−2−プロ
ポキシメチル)グアニン484Hgをmp ’] 92
−193 ”Cの、白色の固形物として得た。 製造例4 アセトニトリル(25gg/)中、製造例3において製
造した、N2−アセチル−9−[1,3−ジ(2,2−
ジメチルプロパノイルオキシ)−2−プロポキシメチル
コグアニン(2,98g)、テトラエチルアンモニウム
フロラ1゛ド(2,929)、N、N−ジメチルアニリ
ン(1,12ytl)、オキシ4化ta(4、79ml
)を10分間無水状態で加熱還流し、濃縮した。この
残留物をクロマトグラフィー(]:15メタノール/ジ
クロロメタンクロライド〕に付して、N2−アセチル−
2−アミノ−6−クロロ−9−[1,3−ジ(2,2−
ジメチルプロパノイルオキシ)−2−プロポキシメチル
]プリン2.】5!を得た。酢酸エチル/ヘキサンから
再結晶して、mp122−123℃のN2−7セjルー
2−7 ミノ−6−クロロ−9−[1,3−ジ(2,2
−ジメチルプロパノイルオキシ〕−2−プロポキシメチ
ル〕プリン1.25gを得た。 製造例5 ジクロロメタン300ゴに、】、3−ジ(2,2−ジメ
チルプロパノイルオキシ)−2−プロポ キシメチルチ
オメタン22.89を溶かした溶液に、’i’ L C
により検出されるスルフィドが4M e 量になるまで
ペルオキシ酢酸を加えた。得られた溶液をチオ硫酸ナト
リウム100m/、炭酸水素ナトリウム水溶液200
+xl sチオ硫酸ナトリウム100渭1゜で洗浄した
。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物
を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル500g
上でクロマトグラフィーに付した。】、3−ジ(2,2
−ジメチルプロパノイルオキシ)−2−プロポキシメチ
ルスルフィニルメタンCB、849)を透明な油状物と
して回収した。 製造例6 〔式(IV)の化合物の製造〕 グリセリンC2209)、ベンズアルデヒド(2009
)、濃f&酸(10滴)の混合物を窒素中で1時間95
′Cに加熱した。ベンゼン(275g/)を加え、水を
ディーン・スターク装置を用いて共沸除去した。混合物
を0°Cに冷却し、接種して一夜貯蔵した。沈殿物を洲
過して集め、ヘキサンで洗浄した。固形物をトルエンに
溶かし、得られた溶液を希水酸化アンモニウム次いで水
で洗浄した。 有機層を乾燥(Na2SO4)シ、濃縮した。】、3−
〇−ベンジリゾニルグリセリン49.89を白色の固形
物として回収した。 製造例7 〔式(V)の化合物の製造〕 DMSO(45訂l)、氷酢酸(30壽I/)、無水酢
酸(25g/)の混合物を1.3−0−ベンジリデニル
グリセリン(8,2g〕に加え、溶液を室温で5日間攪
拌した。溶液を真空で部分的に濃縮し、ジクロロメタン
と希Kl−tco3 水溶液間に分配した。有機層を乾
燥(Na25O4) L、濃縮して黄色の油状物を得、
これを蒸留して(320−130℃10.5トル)9.
41の1.3−0−ベンジリゾニル−2−0−メチルチ
オメチルグリセリンを得た。 製造例8 〔式(■)の化合物の製造〕 1.3−0−ベンジリゾニル−2−〇−メチルチオメチ
ルグリセリン(1,83i、ジアセチルグ’7−y(2
,5F)、D M S O(593’11’ ) 、A
IIc(!3(100IIW)、ジメチルホ/L’ムア
ミドCl0xl)のスラリーを80°Cで6時間加熱し
た。スラリーを冷却し、ジクロロメタンと希K1−IC
O3水溶液間に分配した。有機層を乾燥(Na25O4
) L、濃縮して褐色の油状物を得た。油状物をトルエ
ン/酢酸エチル(]:1)100g/に溶かした。沈殿
を濾過により回収して9−(1,3−ベンジリゾニルジ
オキシ−2−プロポキシメチル)−N −アセチルグア
ニン530 ongを得た。 製造例9 (]、]3−ジーO−ベンジルグリセリの製造)水酸化
す) IJウム(]00f(50%鉱質油中分散物)を
1リツトルのへキサンで2度洗浄し、窒素中で乾燥し、
乾燥ジメチルホルムアミド(1,5リツトル)Gこけん
だくしだ。ベンジルアルコール(400肩l)を常に5
0°C以下に温度を保ちながら(2時間以上)けんだ(
物に加えた。エピクロルヒドリン(92,5Ii)を3
0分にわたって滴下した。滴下中反応混合物を40℃以
下の温度に保つために氷で冷却した。次に反応混合液を
21°Cで16時間攪拌し、50℃で2時間30分攪拌
した。溶媒を減圧留去した。油状の残留物をジエチルエ
ーテル(2,5リツトル)と水(2リツトル)の間に分
配した。有機層を2%塩酸(2リツトル)、1%重炭酸
ナトリウム水溶液(2リツトル〕、食頃水(1リツトル
)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して褐色の
油状物を得た。油状物を蒸留して1,3−ジー0−ベン
ジルグリセリン(bp170−380℃/]トル)14
7.89を得た。 製造例】O c式(W)においてWが保護されたグアニン、R】が2
.2−ジメチルプロパノイルの化合物の製造〕N39−
ジアセチルグアニ刈5.5g、】、3−ビス(2,2−
ジメチルプロパノイルオキシ)−2−プロポキシメチル
スルフィニルメタン8.841゜p−)ルエンスルホン
酸0.5g、ジメチルスルホキシド5.5 m/、ジメ
チルホルムアミド26m1の溶液を】05°Cの油浴中
で42時間無水状態で加熱しf−o溶液を冷却し、酢酸
エチ/l’150厘lに溶かし、1時間放置した。混合
物を濾過し、沈殿物を水(3回)20011/で洗浄し
、乾燥(Mg5.04) シ、濃縮乾固した。残留物を
シリカゲル150gでクロマトグラフィーに付し、ジク
ロロメタン2リットル次いで2%メタノール/ジクロロ
メタン4す’7 )ルで溶離した。最後の溶出物3.5
リツトルを濃縮して得た透明なシロップ状物をキシレン
509 一ジメチルゾロパノイルオキシ〕−2−プロポキシメチ
ルコーグアニンC5,4289)を融点】92−393
’″Cの白色結晶として回収した。 製造例】1 〔式(III)ζこおいてR1がベンジル、nがOの化
合物の製造〕 1.3−ジベンジルグリセリン30g、ジメチルスルホ
キシド90ttt1%酢酸60u1.無水酢酸50ra
tの混合物を7日間放置した。混合物をトルエン] 0
0 uls水200ゴと振盪した。有機層を分離し、水
100slで二面洗浄した。有機層を真空蒸留して溶媒
を除き、残留物を分P蒸留器を通して精製した。】、3
−ジベンジル−2−メチルチオメチルグリセリン粗製物
の収厘は299で、これはさらに精製することなしに0
次の反応に用いた。 製造例12 [式(Vl)においてR】がベンジル、Wがアセチルグ
アニンの化合物の製造] ジアセチルグアニン27g、ジメチルスルホキS/ V
(l n −J /7N MAIt’IIIんMIL
kDI fWaに−1f+ n −/’ 喧で加熱した
。この混合物に粗製1.3−ジベンジル−2−メチルチ
オメチルグリセリン45f1塩化アルミニウム0.1g
Mを加えた。得られた混合物を】時間30分〜125°
=130“′Cまで加熱し、冷却した。冷却した混合物
を攪拌しながら水3リットルに加えた。生成した油層を
傾斜で水層かられけた。油状物を水1リットルで洗浄し
、水層かられけ、酢酸インプロピル4リツトルに溶かし
た。 溶液を加熱還流し、沖過し、〜1.5リットルになるま
で蒸留した。溶液を冷却し、結晶性生成物を沖取して、
酢酸イソプロピルで洗い、乾燥して、N2−アセチル−
9−(1,3−ジベンジルオキシ−2−プロポキシメチ
ル)グアニン13.3gを得た。 製造例13 N2−アセチル−9−(1,3−ジベンジルオキシ−2
−プロポキシメチルコグアニン13.9g、20%水酸
化パラジウム炭素1.3g、メタノール140g+ムシ
クロヘキサン70xlの混合物を攪拌しながら窒素中で
還流した。16時間後、20%水酸化パラジウム次素0
.2gを加え、さらに12時間還流した。混合物を冷却
し、沖過した。得られたフィルターケーキを熱湯80m
1で泥状にし、沖過した。フィルターケーキを熱湯30
II/で洗い、r液を真空蒸留し、残留物をメタノール
30xlでスラリーにした。白色の結晶性生成@な集め
て。 メタノールで洗浄し、乾燥して%N2−アセチルー9−
(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)グア
ニン6.7gを得た。 実施例1 〔式(I)においてYがヒドロキシ、R2が水素の化合
物の製造〕 濃水酸化アンモニウムとメタノールの混合物にN2−ア
セチル−9−(1,3−ジ(2,2−ジメチルプロパノ
イルオキシ−2−プロポキシメチル)グアニンを溶かし
た溶液を9日間室温に保持した。溶液を濃縮し、白色固
体をエタノールと摩砕して9(] ll3− ジヒドロ
キシ−2−プロポキシメチルコグアニン51η〔1点2
50 ”C(分解)]を得た。 実施例2 〔式(I)においてYが水素、R2が2,2−ジメチル
プロパノイルの化合物の製造〕 メタノール中10%水酸化アンモニウムにN2−アセチ
ル−9−41,3−ジ(2,2−ジメチルプロパノイル
オキシ)−2−プロポキシメチルコグアニンを溶かした
溶液を7時間室温に保持し、濃縮した。残留物をメタノ
ールで再結晶し、9−[ll3−ジ(2,2−ジメチル
プロパノイルオキシ)−2−プロポキシメチルコグアニ
ン(融点230−232“C)を得た。 実施例3 〔式(I)においてYがヒドロキシ 、2が水素の化合
物の製造〕 80%酢酸水溶液に9−(1,3−0−ベンジリゾニル
ジオキシ−2−プロポキシメチル> + N 2−アセ
チルグアニン(530mF)を溶かした溶液を60℃で
21ヨ間加熱し、濃縮した。残留物をエタノール(3回
)で同時留去により乾燥し、熱メタノールで再結晶し、
9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)
グアニン(200〜)〔融点250°C(分解)を結晶
として得た。 実施例4 〔式(I)においてYがアミ八R2が水素の化合物の製
造〕 メタノール性アンモニア(15i/)に2−アセチルア
ミノ−6−クロロ−9−[1,3−ジ(2,2−ジメチ
ルブロパノイルオキシ)−2−プロポキシメチル]プリ
ン(200#)を溶かした溶液を90°Cで18時間パ
ールのボンベで加熱した。溶液を濃縮し、残留物をメタ
ノールで再結晶し、2.6−ジアミツー9−(1,3−
ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)プリン(融点1
76−177°C)(136〜)を得た。 実施例5 〔式(I)においてYがヒドロキシ、R2が水素の化合
物の製造〕 メタノール100JIl中N2−アセチル−9−(1゜
3−ジ(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)−2−
プロポキシメチルコグアニンC28,Of)(D混合物
に、メタノール1.00 yrl中ナトナトリウムメト
キシド5gの混合物を加えた。混合物を無水状態で加熱
還流した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素中で沖過
して9− (1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメ
チル)グアニン・ナトリウム塩14.929を白色の粉
末として回収した。粉末を熱水300 mlに溶かし、
塩化アンモニウム11fIを加えた。混合液を室温まで
冷却し、9− (1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニン12.08g〔融点250°C(分
解)を結晶として回収した。 特許出願人 シンテックス(ニー・ニス・エイ)インコ
ーホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式 (式中、Yはヒドロキシまたはアミ八R2は水素または
立体的に障害のあるアシル基を意味する)で示される化
合物の製造法において、 (a) グリセリンまたはエピクロルヒドリンを、除去
可能な基前駆体と反応させて、式 (11) (式中、耐は除去可能な基を意味する)で示される化合
物を生成させ、 (b) 上記(a)で製造した化合物をジ置換スルホキ
シドと反応させて、式 %式%) (式中、耐は前記の意味、nは0または1を意味する) で示される化合物を生成させ、 (C) 所望により、上記(b)で製造した化合物〔こ
こで、2個の1は一緒になってZ ztc /(ここで
。 \ Zは所望により置換されていてもよいフェニル。 Zlは水素であるか、またはZおよびZlは共にメチル
である)を意味する〕を加水分解し、次いで、式 %式%) (式中、K5はアルキルまたは所望により置換されてい
てもよいフェニルを意味する) で示されるアシルクロライドと反応させ、(d) 所望
により、上記(b)または(C)で製造した化合物の硫
黄原子を酸化してnが1の化合物を生成させ、 (e) 上記(b)、(C)または(d)で製造した化
合物を、保護されたグアニン、2−アミノ−6−クロロ
プリンおよび2,6−ジクロロプリンから選ばれた保護
されたプリンと反応させて、式 () (式中、1は除去可能な基、Wは保護されたグアニン、
2−アミノ−6−クロロプリンまたは2,6−ジクロロ
プリンを意味する) で示される化合物を生成させ、 (f) 上記(e)で生成した化合物を塩基もしくは酸
と接触させるかまたは水素供与体と接触させて、式(り
の化合物を生成させる ことからなる方法。 (2)各に1が立体的に障害のある基、またはR5C(
0)(ここで、妙はアルキルまたは所望により置換され
ていてもよいフェニルである)、または所望により置換
されていてもよいベンジルを意味スるか、または2個の
に1が一緒になってZZIC/(\ ここで、Zは所望により置換されていてもよいフェニル
、Zlは水素であるか、またはZおよびZlは共にメチ
ルである)を意味する〕である、特許請求の範囲第1項
記載の方法。 +31式 (式中、Yおよびに2、特許請求の範囲第1項記載の意
味) で示される化合物の製造法において、式() (式中、耐およびWは特許請求の範囲第1または2項記
載の意味) で示される化合物を塩基もしくは酸と接触させるかまた
は水素供与体と接触させて式(りの化合物を生成させる
ことからなる方法。 (4)式(Vりにおいて、各1が立体的に障害のあるア
シル基、またはttsc(o)(ここで、k5はアルキ
ルまたは所望により置換されていてもよいフェニルであ
る)である化合物を、水酸化アンモニウム、アンモニア
、水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドのよう
な塩基と接触させることからなる、特許請求の範囲第3
項記載の方法。 (5)式(VりにおいてWがアシルで保護されたグアニ
ンである化合物を、水酸化アンモニウムのメタノール性
溶液またはアンモニアのメタノール性溶液と接触させて
、式(りにおいてYがヒドロキシの化合物を生成させる
ことからなる、特許請求の範囲第4項記載の方法。 (6)式(VりにおいてWがアシルで保護された2−ア
ミノ−6−クロロプリンである化合物を、水酸化アンモ
ニウムのメタノール性溶液またはアンモニアのメタノー
ル性溶液と接触させて、式(I)においてYがアミノの
化合物を生成させることからなる、特許請求の範囲第4
項記載の方法。 (7)式(vi)においてWがアシルで保護された2゜
6−ジクロロプリンである化合物を、水酸化アンモニウ
ムのメタノール性溶液またはアンモニアのメタノール性
溶液と接触させ、さらに生成した化合物を上昇温度で水
酸化アンモニウムのメタノール性溶液と接触させて1式
(すにおいてYがアミノでに2が水素の化合物を生成さ
せることからなる、特許請求の範囲第4項記載の方法。 (8) 式(VりにおいてWがアシルで保護された2−
アミノ−6−クロロプリンである化合物を、水酸化ナト
リウムの水溶液と接触させて、式(りにおいてYがヒド
ロキシでに2が水素の化合物を生成させることからなる
、特許請求の範囲第4項記載の方法。 (9) 式(Vl)において、各R1が立体的に障害の
あるシリル基、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメ
チル基、または2個の1が一緒になってZ Zl/ C\(ここで、Zは所望により置換されていてもよいフ
ェニル、Zlは水素であるか、またはZおよびZlは共
にメチルである)である化合物を酢酸のような酸と接触
させることからなる、特許請求の範囲第3項記載の方法
。 0ω 式(Vりにおいて、Wが特許請求の範囲第1項記
載の意味を有する化合物を酢酸水溶液および所望により
水酸化アンモニウムのメタノール性溶液またはアンモニ
アのメタノール性溶液と接触させて、式(1)において
、Yが特許請求の範囲第1項記載の意味を有する化合物
を生成させることからなる、特許請求の範囲第9項記載
の方法。 (11)式(■りの化合物をまず水酸化アンモニウムの
メタノール性溶液またはアンモニアのメタノール性溶液
と接触させる、特許請求の範囲第10項記載の方法。 +121 式(Vりの化合物をまず酢酸水溶液と接触さ
せる、特許請求の範囲第10項記載の方法。 +131 式(Vりにおいて、各R1が所望により置換
されていてもよいベンジル基である化合物を、水素供与
体と接触させて、(I)においてに2が水素である化合
物を生成させる、特許請求の範囲第3項記載の方法。 圓 式(■りの化合物をパラジウム炭素のような水素化
触媒の存在下に水素と接触させる、特許請求の範囲第1
3項記載の方法。 (151さらに、特許請求の範囲第13項記載の方法で
生成した化合物を、水酸化アンモニウム、アンモニア、
水酸化ナトリウムおよびナトリウムメトキシドのような
塩基または酢酸のような酸と接触させることからなる、
特許請求の範囲第14項記載の方法。 +16) 水素供与体がシクロヘキセンまたは1.4−
シクロへキサジエンである、特許請求の範囲第14項記
載の方法。 (19式 () (式中、klおよびに2、特許請求の範囲第1または2
項記載の意味) で示される化合物の製造法において、式%式%) (式中、耐は前記の意味、nはOまたは1を意味する〕 で示される化合物を保護されたグアニン、2−アミノ−
6−クロロプリンまたは2.6−ジクロロプリンから選
ばれた保護されたプリンと反応させることからなる方法
。 (181保護されたプリンがジメチルスルホキシドのよ
うなジ置換スルホキシドとの混合物である、特許請求の
範囲第17項記載の方法。 09)式 %式%) (式中、足は特許請求の範囲第1または2項記載の意味
、nは0または1を意味する〕 で示される化合物の製造法において、 La) グリセリンまたはエピクロロヒドリンを除去可
能な基前駆体と反応させ、 (b) 上記La)で製造した化合物をジ置換スルホキ
シドと反応させてnがOの化合物を生成させ、(C)
所望により、上記(b)で製造した化合物〔ここで、2
個のに2が一緒になってZZIC/(ここで、\ Zは所望により置換されていてもよいフェニル、Zlは
水素であるか、またはZおよびZlは共にメチルである
〕を意味する〕を加水分解し、次いで、弐RC(0)C
I! (式中、k5はアルキルまたは所望により置換されてい
てもよいフェニルを意味する)で示されるアシルクロラ
イド寺板脣ミーに)参与と反応させ、(d) nが0の
場合には、所望により、硫黄原子を酸化してnが1の化
合物にすることからなる方法。 ■ ジ置換スルホキシドがジメチルスルホキシドである
、特許請求の範囲第19項記載の方法。 (21)式 () (式中、klは特許請求の範囲第1または2項記載の意
味、nは0または1を意味する) で示される化合物。 @1,3−ジ(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)
−2−プロポキシ−メチルチオメタンおよび1,3−ジ
(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)−2−プロポ
キシ−メチルスルフィニルメタン、13−ジベンジルオ
キシ−2−プロポキシメチルチオメタンおよび1,3−
ジベンジルオキシ−2−プロポキシメチルスルフィニル
メタン、1.3−ジ(トリフェニルメトキシ)−2−プ
ロポキシメチルチオメタンおよび1,3−ジ(トリフェ
ニルメトキシ)−2−プロポキシメチルスルフィニルメ
タン 1、3−ジー【−ブチルジメチルシリルオキシ−2−プ
ロポキシメチルチオメタンおよび1,3−ジ−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−2−プロポキシメチルスルフ
ィニルメタン、 1、3−0−ベンジリゾニル−2−0−メチルチオグリ
セリンおよび1.3−0−ベンジリゾニル−2−0−メ
チルスルフィニルメチルグリセリンである、特許請求の
範囲第21項記載の化合物。 ω式 () (式中、足は特許請求の範囲第1または2項記載の意味
) で示される化合物。 酋 1,3−ジー0−( 2.2−ジメチルプロパノイ
ルンクリセリン、1,3−ジー0−(1−IJフェニル
メチル)グリセリン、1,3−ジー0−( t−ブチル
ジメチルシリル)グリセリンおよび1.3−0−ベンジ
リデニルグリセリンである、特許請求の範囲第23項記
載の化合物。 の)式 %式%() (式中5Wは保護されたグアニン、2−アミノ−6−ク
ロロプリンまたは2,6−ジクロロプリンでアリ、Zは
所望により置換されていてもよい)工二ル、Zlは水素
を意味するか、またはZおよびZlは共にメチルを意味
する) で示される化合物。 ■ 9−(1.3−ベンジリゾニルジオキシ−2−フロ
ポキシメチルンー平ーアセチルグアニンである、特許請
求の範囲第25項記載の化合物。
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