JPH1077284A - シクロペンテンカルボキサミド誘導体およびその製造方法、ならびに該製造方法に用いられるビシクロアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】各種カルボサイクリックヌクレオシドを工業的
に製造する上で有用な化合物およびその製造方法、なら
びに該製造方法に用いられるビシクロアミド誘導体を提
供すること。 【解決手段】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ はアミド基の窒素原子に直接結合する原子
が硫黄またはリンである電子吸引性基を示し、Ｙは置換
されていてもよい核酸塩基の残基を示す）で表わされる
シクロペンテンカルボキサミド誘導体およびその製造方
法、ならびに該製造方法に用いられるビシクロアミド誘
導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、シクロペンテンカ
ルボキサミド誘導体およびその製造方法、ならびに該製
造方法に用いられるビシクロアミド誘導体に関する。さ
らに詳しくは、抗ウイルス剤などの医薬として有用なカ
ルボサイクリックヌクレオシドの中間体として有用なシ
クロペンテンカルボキサミド誘導体およびその中間体で
あるビシクロアミド誘導体、ならびにそれらの製造方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヌクレオシドのフラノース環を構成する
酸素がメチレン基で置き換えられた、いわゆるカルボサ
イクリックヌクレオシドは天然のヌクレオシドとその構
造が極めてよく似ているため、生体内酵素の基質や阻害
剤となり得る。また、カルボサイクリックヌクレオシド
はグリコシド結合を持たないため、ホスホリラーゼやホ
スホトランスフェラーゼなどの加水分解酵素の作用を受
けず、その代謝経路も天然のヌクレオシドと異なってい
るため、多彩な生理活性を示す。例えば、後記の式
（Ｄ）で示されるカルボヴィア〔Carbovir, (J. Med. C
hem. 33 巻、17ページ、1990年）〕はウイルス感染の治
療と予防に有用である。

【０００３】従来、カルボサイクリックヌクレオシドの
製造方法としては、 アミノ置換シクロアルカンまた
はアミノ置換シクロアルケン誘導体を出発物質として、
アミノ基の窒素原子上に核酸塩基の骨格を構築する方法
〔蛋白質、核酸、酵素、40巻、1219ページ、1995年〕、
１−アルコキシ−２−シクロペンテン誘導体にパラ
ジウム触媒を用いて直接プリン骨格を導入する方法〔J.
Chem. Soc. Parkin Trans. １、2605ページ、1991年；
Tetrahedron Letters, 33 巻、1085ページ、1992年；J.
Am. Chem. Soc., 114巻、8745ページ、1992年〕、
２−シクロペンテン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジトシルイミ
ド誘導体にパラジウム触媒を用いて直接プリン骨格を導
入する方法〔J. Org. Chem. 59巻、4719ページ、1994
年〕などが知られている。

【０００４】しかしながら、前記の方法では、核酸塩
基骨格の構築が必要であるため、反応工程数が極めて長
く、製造コストが高くなる。また、前記およびの方
法は、核酸塩基骨格を直接導入できる利点を有するが、
原料となるシクロペンテン誘導体の合成に長い工程を要
するという問題がある。このように、前記〜の方法
は、いずれもカルボサイクリックヌクレオシドを工業的
に製造するうえで有利な方法とは言いがたい。

【０００５】また、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタ−５−エン−３−オンのＮ−スルホニル誘導体を製
造する方法として、室温下で、水素化ナトリウムの存在
下で、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンとを反
応させることにより、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−
オンを調製する方法が知られている〔J. Org. Chem. 5
9、4719 (1994年）および Chem. Pharm. Bull.39、1112
(1992年）参照〕。

【０００６】しかしながら、前記水素化ナトリウムを使
用する方法では、目的物の収率が４０〜４６％と低く
（後述の比較例参照）、２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−５−エン−３−オンのＮ−スルホニル誘導
体の工業的製法として有利な方法とは言いがたい。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術の問題点に鑑みてなされたものであり、各種カルボサ
イクリックヌクレオシドを工業的に製造する上で有用な
化合物およびその中間体を提供すること、ならびにそれ
らの製造方法を提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、〔１〕 一般
式（Ｉ）：

【０００９】

【化１２】

【００１０】（式中、Ｒ¹ はアミド基の窒素原子に直接
結合する原子が硫黄またはリンである電子吸引性基を示
し、Ｙは置換されていてもよい核酸塩基の残基を示す）
で表わされるシクロペンテンカルボキサミド誘導体、
〔２〕 一般式（II）：

【００１１】

【化１３】

【００１２】（式中、Ｒ¹ はアミド基の窒素原子に直接
結合する原子が硫黄またはリンである電子吸引性基を示
す）で表わされるビシクロアミド誘導体を、塩基および
パラジウム触媒の存在下で、一般式(III) ： Ｙ−Ｈ （III) （式中、Ｙは置換されていてもよい核酸塩基の残基を示
す）で表わされる化合物と反応させることを特徴とする
一般式（Ｉ）：

【００１３】

【化１４】

【００１４】（式中、Ｒ¹ およびＹは前記定義のとおり
である）で表わされるシクロペンテンカルボキサミド誘
導体の製造方法、〔３〕 有機リチウム化合物の存在下
で、−１２０〜０℃の温度で、式（IV）：

【００１５】

【化１５】

【００１６】で表わされる２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−５−エン−３−オンを、一般式（Ｖ）： Ｒ¹ −Ｘ （Ｖ） （式中、Ｒ¹ はＸに直接結合する原子が硫黄またはリン
である電子吸引性基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表わされる化合物と反応させることにより、一般式
（II）：

【００１７】

【化１６】

【００１８】（式中、Ｒ¹ は前記定義のとおりである）
で表わされるビシクロアミド誘導体を得、次いで得られ
たビシクロアミド誘導体を、塩基およびパラジウム触媒
の存在下で、一般式(III) ： Ｙ−Ｈ （III) （式中、Ｙは置換されていてもよい核酸塩基の残基を示
す）で表わされる化合物と反応させることを特徴とする
一般式（Ｉ）：

【００１９】

【化１７】

【００２０】（式中、Ｒ¹ およびＹは前記定義のとおり
である）で表わされるシクロペンテンカルボキサミド誘
導体の製造方法、〔４〕 有機リチウム化合物の存在
下、−１２０〜０℃の温度で、式（IV）：

【００２１】

【化１８】

【００２２】で表わされる２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−５−エン−３−オンを、一般式（Ｖ）： Ｒ¹ −Ｘ （Ｖ） （式中、Ｒ¹ はＸに直接結合している原子が硫黄または
リンである電子吸引性基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
す）で表わされる化合物と反応させることを特徴とする
一般式（II）：

【００２３】

【化１９】

【００２４】（式中、Ｒ¹ は前記定義のとおりである）
で表わされるビシクロアミド誘導体の製造方法、〔５〕
一般式（II−１）：

【００２５】

【化２０】

【００２６】（式中、Ｒ² は炭素原子および水素原子以
外の原子を含有する置換基を有していてもよい芳香族炭
化水素基を示す）で表わされるＮ−スルホニルビシクロ
アミド誘導体、〔６〕 一般式（II−２）：

【００２７】

【化２１】

【００２８】（式中、Ｒ³ は置換基を有していてもよい
飽和脂肪族炭化水素基を示す）で表わされるＮ−スルホ
ニルビシクロアミド誘導体、ならびに〔７〕 一般式
（II−３）：

【００２９】

【化２２】

【００３０】（式中、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ置換基
を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有
していてもよい飽和脂肪族炭化水素基を示す）で表わさ
れるＮ−ホスホリルビシクロアミド誘導体に関する。

【００３１】

【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。
本発明のシクロペンテンカルボキサミド誘導体は、前記
したように、一般式（Ｉ）：

【００３２】

【化２３】

【００３３】（式中、Ｒ¹ はアミド基の窒素原子に直接
結合する原子が硫黄またはリンである電子吸引性基を示
し、Ｙは置換されていてもよい核酸塩基の残基を示す）
で表わされる化合物である。

【００３４】一般式（Ｉ）で表わされるシクロペンテン
カルボキサミド誘導体は、一般式（II）：

【００３５】

【化２４】

【００３６】（式中、Ｒ¹ は前記定義のとおりである）
で表わされるビシクロアミド誘導体を、塩基およびパラ
ジウム触媒の存在下で、一般式(III) ： Ｙ−Ｈ （III) （式中、Ｙは置換されていてもよい核酸塩基の残基を示
す）で表わされる化合物と反応させることによって得ら
れる。

【００３７】ここで、一般式（Ｉ）および一般式（II）
中、Ｒ¹ はアミド基の窒素原子に直接結合する原子が硫
黄またはリンである電子吸引性基を示す。かかる電子吸
引性基としては、例えば、一般式： Ｒ⁶ −ＳＯ₂ − （式中、Ｒ⁶ は、置換基を有していてもよい芳香族炭化
水素基または置換基を有していてもよい飽和脂肪族炭化
水素基を示す）で表わされるスルホニル基、一般式：

【００３８】

【化２５】

【００３９】（式中、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ置換基
を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有
していてもよい飽和脂肪族炭化水素基を示す）で表わさ
れるホスホリル基などがあげられる。

【００４０】前記一般式において、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ
⁶ が表わす芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニ
ル基、トリル基、ビフェニル基、ターフェニル基、ナフ
チル基、アントリル基、フェナントリル基などのアリー
ル基；ベンジル基、フェネチル基などのアラルキル基な
どがあげられる。芳香族炭化水素基が有していてもよい
置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基
などのアルコキシ基；ベンジルオキシ基などのアラルキ
ルオキシ基；ニトロ基；メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；シアノ
基；アセチル基、プロピオニル基などのアシル基；トリ
メチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ基などのシリルオキシ基；メトキシカルボニルオキシ
基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基などのアルコキシ
カルボニルオキシ基などがあげられる。

【００４１】Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ が表わす飽和脂肪族
炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔ
−ブチル基、ヘキシル基などのアルキル基；シクロプロ
ピル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基など
があげられる。飽和脂肪族炭化水素基が有していてもよ
い置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトロ基；メ
トキシ基、エトキシ基などのアルコキシ基；ベンジルオ
キシ基などのアラルキルオキシ基；メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル
基；シアノ基；アセチル基、プロピオニル基などのアシ
ル基；トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ基などのシリルオキシ基；メトキシカルボ
ニルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基などの
アルコキシカルボニルオキシ基などがあげられる。

【００４２】また、一般式（Ｉ）および一般式(III) に
おいて、Ｙは、置換されていてもよい核酸塩基の残基を
示す。ここに核酸塩基の残基とは、核酸化学の分野にお
けるヌクレオシドを構成する含窒素複素環を骨格とする
化合物から、その複素環中の窒素原子上の水素原子を取
り除いて得られる基のことをいう。かかる核酸塩基とし
ては、例えば、プリン環またはそのデアザ体を骨格とす
るプリン塩基、ピリミジン環を骨格とするピリミジン塩
基などがあげられる。これらの核酸塩基は、ハロゲン原
子、アルキルアミノ基、水酸基、アルコキシ基、アルキ
ルチオ基などの置換基で置換されていてもよい。また、
これらの置換基は、適宜保護基によって保護されていて
もよい。

【００４３】前記核酸塩基の具体例としては、例えば、
アデニン（６−アミノプリン）、ハイポキサンチン、グ
アニン（２−アミノ−６−ヒドロキシプリン）、イソグ
アニン、キサンチン、３−デアザアデニン、７−デアザ
アデニン、２，６−ジアミノプリン、６−クロロプリ
ン、２−アミノ−６−クロロプリン、２−ホルミルアミ
ノ−６−クロロプリンなどがあげられる。

【００４４】次に、前記一般式（II）で表わされるビシ
クロアミド誘導体と一般式(III) で表される化合物の反
応を説明する。一般式(III) で表わされる化合物の使用
量は、一般式（II）で表わされるビシクロアミド誘導体
に対して０．５〜５モル倍、好ましくは０．８〜２モル
倍の範囲である。かかる反応において使用される塩基と
しては、特に限定されるものではないが、例えば水素化
リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのア
ルカリ金属水素化物；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリ
ウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；
ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのアルキ
ルリチウム；水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化
ベンジルトリメチルアンモニウムなどの水酸化４級アン
モニウムなどがあげられる。これらは一般式(III)で表
わされる化合物に対して０．５〜２モル倍、好ましくは
０．８〜１．２モル倍の範囲で使用される。

【００４５】また、前記反応において使用されるパラジ
ウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム、テトラキス（トリエチルホスフ
ァイト）パラジウムなどの有機リン系パラジウム触媒、
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、ビス
（シクロオクター１，５−ジエン）パラジウム、ジ−μ
−クロロビス（η−アリル）二パラジウム、酢酸パラジ
ウム、塩化パラジウムなどがあげられる。パラジウム触
媒の使用量は、一般式（II）で表わされるビシクロアミ
ド誘導体に対して０．０００１〜１モル倍、好ましくは
０．００１〜０．１モル倍の範囲である。

【００４６】また、分子内に有機リン配位子を有しない
パラジウム触媒を用いる場合、パラジウム触媒ととも
に、有機リン系化合物を使用することが好ましい。かか
る有機リン系化合物としては、例えばトリフェニルホス
フィン、トリブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）エタンなどのホスフィン類；トリエチ
ルホスファイト、トリフェニルホスファイトなどのホス
ファイト類などがあげられる。これらの有機リン系化合
物のうち、芳香環を有するものについては、その環上に
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノメチル基などのアミ
ノ基を有する置換基や、スルホン酸基を有する置換基を
有していてもよい。前記有機リン系化合物は、通常パラ
ジウム触媒に対して１〜１００モル倍の範囲で使用され
る。

【００４７】一般式(III) で表わされる化合物と一般式
（II）で表わされるビシクロアミド誘導体との反応は、
溶媒の存在下に実施することが好ましい。ここで溶媒と
しては、例えばトルエン、キシレンなどの炭化水素系溶
媒；ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエー
テル系溶媒；アセトニトリルなどのニトリル系溶媒；ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメ
チルホスホロアミドなどのアミド系溶媒；スルホラン、
ジメチルスルホキシドなどの含硫黄化合物系溶媒などが
あげられる。これらの溶媒は単独で使用してもよいし、
２種以上を混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、
一般式（II）で表わされるビシクロアミド誘導体に対し
て、通常０．１〜１０００重量倍、好ましくは１〜１０
０重量倍の範囲である。

【００４８】一般式（II）で表わされるビシクロアミド
誘導体と一般式(III) で表わされる化合物との反応は、
一般に、一般式(III) で表わされる化合物と塩基を予め
投入した攪拌装置付きの反応容器に一般式（II）で表わ
されるビシクロアミド誘導体およびパラジウム触媒を添
加することによって実施される。また、一般式（II）で
表わされるビシクロアミド誘導体およびパラジウム触媒
を予め投入した攪拌装置付きの反応容器に一般式(III)
で表わされる化合物と塩基とを添加することによって実
施することもできる。この場合、核酸塩基と塩基は別々
に添加してもよいし、両者を予め混合した上で添加して
もよい。

【００４９】反応温度は、−５０〜１８０℃の範囲から
選択されるが、好ましくは−２０〜１２０℃の範囲であ
る。また反応時間は、通常１０分〜２４時間である。反
応終了後、反応混合物からのシクロペンテンカルボキサ
ミド誘導体（Ｉ）の単離は、通常の方法によって行われ
る。例えば、反応混合物を水に投入し、酢酸エチル等の
エステル系溶媒により抽出し、得られた抽出液から溶媒
を留去することによって、一般式（Ｉ）で表わされるシ
クロペンテンカルボキサミド誘導体を単離することがで
きる。

【００５０】得られたシクロペンテンカルボキサミド誘
導体（Ｉ）の純度は、必要に応じて、カラムクロマトグ
ラフィー、再結晶等の手段により、さらに高めることが
できる。

【００５１】次に、一般式（II) で表わされるビシクロ
アミド誘導体の製造方法について説明する。一般式（I
I）で表わされるビシクロアミド誘導体は、一般式（I
V）:

【００５２】

【化２６】

【００５３】で表わされる２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−５−エン−３−オンを、有機リチウム化合
物の存在下、−１２０〜０℃の温度で、一般式（Ｖ）： Ｒ¹ −Ｘ （Ｖ） （式中、Ｒ¹ はＸに直接結合する原子が硫黄またはリン
である電子吸引性基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す)
で表わされる化合物と反応させることによって得られ
る。

【００５４】一般式（II）で表わされるビシクロアミド
誘導体およびその出発物質である式（IV）で表わされる
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３
−オンは、いずれも不安定であり、従来法におけるよう
に、室温で水素化ナトリウム触媒の下に反応させると、
目的化合物である一般式（II）で表わされるビシクロア
ミド誘導体を満足しうる収率で得ることが困難である。

【００５５】ところが、これらの化合物が安定な低温に
おいても作用し得る有機リチウム化合物の存在下で、低
温でこれらの化合物を反応させたところ、高収率で目的
化合物である一般式（II）で表わされるビシクロアミド
誘導体を製造することが見出された。本発明のビシクロ
アミド誘導体の製造方法の第１の特徴は、−１２０℃〜
０℃の低温で反応を行なうことにある。かかる低温は、
液体窒素、ドライアイス−エタノール等の公知の冷却手
段を利用することによって確保することができる。

【００５６】また、本発明のビシクロアミド誘導体の製
造方法の第２の特徴は、触媒として低温でも有効に作用
する有機リチウム化合物を用いることにある。本発明で
使用される有機リチウム化合物としては、例えば、メチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム
等のアルキルリチウム、フェニルリチウム等のアリール
リチウム等が挙げられる。有機リチウムは、式（IV）で
表わされる２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５
−エン−３−オンに対して、通常０．５〜２．０モル
倍、好ましくは０．８〜１．５モル倍、より好ましくは
０．９〜１．２モル倍の範囲で使用される。

【００５７】前記反応は、通常溶媒の存在下に実施され
る。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものが用
いられ、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジメト
キシエタン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ランなどのエ−テル系溶媒などが使用でき、これらは必
要に応じて２種以上の混合物として用いることもでき
る。溶媒の使用量は、その種類によって異なるが、式
（IV) で表わされる２−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタ−５−エン−３−オンに対して通常０．１〜１００
０重量倍、好ましくは１〜１００重量倍である。

【００５８】また、前記反応は、窒素、アルゴンなどの
不活性ガス雰囲気下で実施することが望ましい。前記２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−
オンと、前記一般式（Ｖ）で表わされる化合物との反応
は、通常、前記一般式（Ｖ）で表わされる化合物を仕込
んだ攪拌装置付きの反応容器内に、２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンと有機リチ
ウム化合物の混合物を添加することによって実施され
る。また、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５
−エン−３−オンと有機リチウム化合物を予め仕込んだ
攪拌装置付きの反応容器内に、一般式（Ｖ）で表わされ
る化合物を添加することによって実施してもよい。この
際、一般式（Ｖ）で表わされる化合物は、そのままの形
で用いてもよいし、前記溶媒に溶解させた後に用いても
よい。

【００５９】反応温度は、−１２０〜０℃の範囲から選
択されるが、好ましくは−９０〜−３０℃の範囲であ
る。

【００６０】また、反応時間は、反応条件により異なる
が、通常１０分から２４時間である。

【００６１】前記２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タ−５−エン−３−オンは公知化合物であり、例えば、
文献記載の方法〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３９、５６４
（１９７４年）〕により得ることができる。また、２−
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オ
ンとして光学活性体を使用することも可能である。

【００６２】前記一般式（Ｖ）中のＲ¹ としては、一般
式（Ｉ）および一般式（II）中のＲ¹ と同様の基が例示
される。

【００６３】また、一般式（Ｖ）中のＸは、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を示す。

【００６４】一般式（Ｖ）で表わされる化合物の具体例
を次に例示する。Ｒ¹ が式：Ｒ⁶ −ＳＯ₂ −で表わされ
る基であり、Ｒ⁶ が芳香族炭化水素の場合には、例えば
ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロ
リド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−
メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−ニトロベン
ゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニ
ルクロニド、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、
ｏ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベ
ンゼンスルホニルクロリド、ｐ−フルオロベンゼンスル
ホニルクロリド、２，５−ジクロロベンゼンスルホニル
クロリドなどがあげられる。また、Ｒ¹ が式：Ｒ⁶ −Ｓ
Ｏ₂ −で表わされる基であり、Ｒ⁶ が脂肪族炭化水素の
場合には、例えば、メタンスルホニルクロリド、トリフ
ルオロメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルク
ロリド、β−クロロエタンスルホニルクロリド、ｔｅｒ
ｔ−ブタンスルホニルクロリド、ｎ−ヘキサンスルホニ
ルクロリド、シクロプロパンスルホニルクロリド、シク
ロヘキサンスルホニルクロリドなどがあげられる。

【００６５】また、Ｒ¹ が式：

【００６６】

【化２７】

【００６７】（式中、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は、前記定義のと
おりである）で表わされる基である場合の具体例として
は、例えばジメチルホスホリルクロリド、ジエチルホス
ホリルクロリド、ジブチルホスホリルクロリド、ジフェ
ニルホスホリルクロリド、ジトリルホスホリルクロリド
などがあげられる。

【００６８】一般式（Ｖ）で表わされる化合物は、式
（IV）で表わされる２−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタ−５−エン−３−オンに対して、通常０．５〜２．
０モル倍、好ましくは０．９〜１．２モル倍の範囲で使
用される。

【００６９】反応終了後、一般式（II) で表わされるビ
シクロアミド誘導体の分離精製は、通常の方法によって
行なわれる。例えば、反応混合物を酢酸、希硫酸、塩化
アンモニウム水溶液などを用いて中和した後、酢酸エチ
ル、クロロホルム、トルエンなどの有機溶媒により抽出
し、得られた抽出液から溶媒を留去することによって一
般式（II) で表わされるビシクロアミド誘導体を単離す
ることができる。また、得られたビシクロアミド誘導体
は、必要に応じてカラムクロマトグラフィ−、再結晶等
の手段により純度を高めることができる。

【００７０】本発明の方法によれば、一般式（II) で表
わされるビシクロアミド誘導体を収率よく得ることがで
きる。

【００７１】前記ビシクロアミド誘導体（II）の代表例
としては、例えば、一般式（II−１）:

【００７２】

【化２８】

【００７３】（式中、Ｒ² は炭素原子および水素原子以
外の原子を含有する置換基を有していてもよい芳香族炭
化水素基を示す）で表わされるＮ−スルホニルビシクロ
アミド誘導体、一般式（II−２):

【００７４】

【化２９】

【００７５】（式中、Ｒ³ は置換基を有していてもよい
飽和脂肪族炭化水素基を示す)で表わされるＮ−スルホ
ニルビシクロアミド誘導体、一般式（II−３）：

【００７６】

【化３０】

【００７７】（式中、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ置換基
を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有
していてもよい飽和脂肪族炭化水素基を表す）で表わさ
れるＮ−ホスホリルビシクロアミド誘導体などがあげら
れる。

【００７８】一般式（II−１）で表わされるＮ−スルホ
ニルビシクロアミド誘導体において、Ｒ² が表す芳香族
炭化水素基としては、例えば、フェニル基、ナフチル
基、アントリル基、フェナントリル基などのアリール
基；ベンジル基；フェネチル基などのアラルキル基など
があげられる。これらの基は炭素および水素以外の原子
を含有する置換基を有していてもよく、かかる置換基と
しては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
などのハロゲン原子；ニトロ基；メトキシ基、エトキシ
基などのアルコキシ基；ベンジルオキシ基などのアラル
キルオキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基などのアルコキシカルボニル基；シアノ基；アセ
チル基、プロピオニル基などのアシル基；トリメチルシ
リルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基など
のシリルオキシ基；メトキシカルボニルオキシ基、ｔ−
ブトキシカルボニルオキシ基などのアルコキシカルボニ
ルオキシ基などがあげられる。

【００７９】また、一般式（II−２) で表わされるＮ−
スルホニルビシクロアミド誘導体において、Ｒ³ が表す
飽和脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル基、エ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などのアルキ
ル基；シクロプロピル基、シクロヘキシル基などのシク
ロアルキル基などがあげられる。飽和脂肪族炭化水素基
が有していてもよい置換基としては、例えば、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原
子；ニトロ基；メトキシ基、エトキシ基などのアルコキ
シ基；ベンジルオキシ基などのアラルキルオキシ基；メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などのアル
コキシカルボニル基；シアノ基；アセチル基、プロピオ
ニル基などのアシル基；トリメチルシリルオキシ基、ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ基などのシリルオキシ
基；メトキシカルボニルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシ基などのアルコキシカルボニルオキシ基など
があげられる。

【００８０】一般式（II−３）で表わされるＮ−ホスホ
リルビシクロアミド誘導体におけるＲ⁴ およびＲ⁵ は、
前記定義のとおりである。

【００８１】ここで、一般式（II−１）で表わされるＮ
−スルホニルビシクロアミド誘導体の具体例としては、
例えば、２−（Ｎ−ベンゼンスルホニル）−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、２
−（Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルホニル）−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、２
−（Ｎ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、２
−（Ｎ−ｐ−クロロベンゼンスルホニル）−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、２
−（Ｎ−ｏ−クロロベンゼンスルホニル）−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、２
−（Ｎ−ｐ−ブロモベンゼンスルホニル）−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、２
−（Ｎ−ｐ−フルオロベンゼンスルホニル）−２−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、
２−（Ｎ−ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オ
ン、２−（Ｎ−ｏ−メトキシベンゼンスルホニル）−２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−
オン、２−（Ｎ−２，５−ジクロロベンゼンスルホニ
ル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エ
ン−３−オンなどがあげられる。

【００８２】また、一般式（II−２) で表わされるＮ−
スルホニルビシクロアミド誘導体の具体例としては、例
えば、２−（Ｎ−メタンスルホニル）−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、２−
（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）−２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、２−
（Ｎ−エタンスルホニル）−２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、２−（Ｎ−β−
クロロエタンスルホニル）−２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、２−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブタンスルホニル）−２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、２−（Ｎ−ｎ−
ヘキサンスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−５−エン−３−オン、２−（Ｎ−シクロプ
ロパンスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタ−５−エン−３−オン、２−（Ｎ−シクロヘキサ
ンスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タ−５−エン−３−オンなどがあげられる。

【００８３】一般式（II−３）で表わされるＮ−ホスホ
リルビシクロアミド誘導体の具体例としては、例えば、
２−（Ｎ−ジメチルホスホリル）−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン、２−（Ｎ
−ジエチルホスホリル）−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−５−エン−３−オン、２−（Ｎ−ジブチル
ホスホリル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
−５−エン−３−オン、２−（Ｎ−ジフェニルホスホリ
ル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エ
ン−３−オン、２−（Ｎ−ジトリルホスホリル）−２−
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オ
ンなどがあげられる。

【００８４】かくして得られるシクロペンテンカルボキ
サミド誘導体は、各種抗ウイルス剤の合成中間体として
有用である。

【００８５】例えば、式：

【００８６】

【化３１】

【００８７】で表わされるスキームにおいて、一般式
（Ｉ）中のＲ¹ がｏ−ニトロベンゼンスルホニル基であ
り、Ｙが２−ホルミルアミノ−６−クロロプリン−４−
イル基である、式（Ａ）で表わされる化合物の場合、２
位のアミノ基を保護した後、カルボキサミドをＮ−メチ
ル化し、メタノール中で、水素化ホウ素ナトリウムを用
いて還元後、脱保護することにより、式（Ｂ）で表わさ
れる化合物とすることができる。式（Ｂ）で表わされる
化合物は、特開平２−４５４８６号公報に記載された方
法に従い、シクロプロピルアミンと反応させることによ
り、式（Ｃ）で表わされる抗ウイルス活性を有するカル
ボサイクリックヌクレオシドに誘導できる。また、式
（Ｂ）で表わされる化合物は、J. Org. Chem., 59 巻、
4719ページ、1994年に記載された方法に従い、アルカリ
で処置することにより、抗ウイルス活性を有する式
（Ｄ）で表わされるカルボヴィアに誘導できる。

【００８８】

【実施例】以下、実施例および参考例により本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によ
りなんら限定されるものではない。

【００８９】実施例１2-(N-o-ニトロベンゼンスルホニル)-2-アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタ-5-エン-3- オンの合成 2-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ-5- エン-3- オン
1.09g(10mmol)をテトラヒドロフラン31mlに溶解させ、
得られた溶液に、アルゴン雰囲気下、−75℃〜−70℃に
て、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.56M) 6.41ml
(ｎ−ブチルリチウムとして10mmol) を加え、同温度で
約30分撹拌した。得られた混合物に、o-ニトロベンゼン
スルホニルクロリド 2.44g (11mmol) をテトラヒドロフ
ラン４mlに溶解した溶液を−７５℃〜−７０℃にて約１
時間かけて滴下し、次いで、−７５℃で約2 時間撹拌し
た。得られた反応混合物に酢酸0.12g (2mmol) を加えて
中和し、トルエン50mlで希釈した後10％食塩水50mlで洗
浄し、次いで減圧下に溶媒を留去して2-(N-o- ニトロベ
ンゼンスルホニル)-2-アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タ-5- エン-3- オン 2.44g (8.3mmol)を得た。収率は８
３％であった。この化合物の物性値を以下に示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：2.32(1H,m)、 2.58(1H,d)、 3.44(1H,m)、 5.23(1H,
m)、 6.66(1H,m)、7.04(1H,m)、 7.78(3H,m)、 8.35(1H,m)

【００９０】実施例２2-(N-p- トルエンスルホニル)-2-アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタ-5- エン-3- オンの合成 2-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ-5- エン-3- オン
1.09g(10mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解させ、
得られた溶液にアルゴン雰囲気下、−75℃でn-ブチルリ
チウムのn-ヘキサン溶液(1.60M) 7.50ml (ｎ−ブチルリ
チウムとして12mmol) を加え、同温度で約１時間撹拌し
た。得られた混合物にp-トルエンスルホニルクロリド
2.29g(12mmol)を加え、−75℃で約 3.5時間撹拌した。
得られた反応混合物に５％硫酸20mlを加え、酢酸エチル
40mlで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液20mlおよび飽和食塩水20mlで順次洗浄した
後、減圧下に溶媒を留去して、2-(N-p- トルエンスルホ
ニル)-2-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ-5- エン-3
- オン 2.89g (8.0mmol)を得た。収率は８０％であっ
た。この化合物の物性値を以下に示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：2.42(5H,m)、 3.37(1H,m)、 5.04(1H,m)、 6.37(1H,
m)、6.64(1H,dd,J=5.3Hz,2.1Hz)、 7.28(2H,d,J=8.1Hz)、
7.79(2H,d,J=8.3Hz)

【００９１】実施例３2-(N- ベンゼンスルホニル)-2-アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタ-5- エン-3-オンの合成 2-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ-5- エン-3- オン
1.09g(10mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解させ、
得られた溶液にアルゴン雰囲気下、−７5 ℃でn-ブチル
リチウムのn-ヘキサン溶液 (1.60M)7.50ml (ｎ−ブチル
リチウムとして12mmol) を加え、同温度で約１時間撹拌
した。得られた混合物にベンゼンスルホニルクロリド
2.12g(12mmol)を加え、−７５℃で約３．５時間撹拌し
た。得られた反応混合物に５％硫酸20mlを加え、酢酸エ
チル40mlで抽出した。得られた有機層から溶媒を留去し
た後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[
展開溶媒: ヘキサン：酢酸エチル=2:1( 容量比)]で精製
して、2-(N- ベンゼンスルホニル)-2-アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタ-5- エン-3- オン 1.82g (7.3mmo
l)を得た。収率は７３％であった。この化合物の物性値
を以下に示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、 ３００ＭＨｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：2.18(1H,m)、 2.43(1H,d)、 3.39(1H,m)、 5.05(1H,
m)、 6.62(1H,m)、7.56(3H,m)、 7.92(2H,m)

【００９２】実施例４2-(N-p- クロロベンゼンスルホニル)-2-アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタ-5-エン-3- オンの合成 2-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ-5- エン-3- オン
6.46g(50mmol)をテトラヒドロフラン100ml に溶解さ
せ、得られた溶液にアルゴン雰囲気下、−75℃でn-ブチ
ルリチウムのn-ヘキサン溶液 (1.60M)37.5ml (ｎ−ブチ
ルリチウムとして60mmol) を加え、同温度で約１時間撹
拌した。得られた混合物にp-クロロベンゼンスルホニル
クロリド 12.66g(60mmol) を加え、−７５℃で約３時間
撹拌した。得られた反応混合物に５％硫酸40mlを加え、
酢酸エチル100ml で抽出した。得られた有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液40mlおよび飽和食塩水40mlで順
次洗浄した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ 展開溶媒:
ヘキサン：酢酸エチル=2:1( 容量比)]で精製し、次い
で、ジイソプロピルエーテルから再結晶することによ
り、 2-(N-p-クロロベンゼンスルホニル)-2-アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタ-5- エン-3- オン 9.79g (34.5
mmol) を得た。収率は６９％であった。この化合物の物
性値を以下に示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：2.21(1H,m)、 2.44(1H,d)、 3.40(1H,m)、 5.06(1H,
m)、 6.41(1H,m)、6.67(1H,m)、 7.47(2H,m)、 7.85(2H,m)

【００９３】実施例５2-(N-2,5- ジクロロベンゼンスルホニル)-2-アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタ-5- エン-3- オンの合成 実施例４において、p-クロロベンゼンスルホニルクロリ
ド 12.66g (60mmol)に代えて2,5-ジクロロベンゼンスル
ホニルクロリド 15.03g (60mmol)を用いたこと以外は実
施例４と同様の操作を行い、得られた有機層から溶媒を
留去した後の残留物をジイソプロピルエーテルと酢酸エ
チルの混合液から再結晶することにより、 2-(N-2,5-ジ
クロロベンゼンスルホニル)-2-アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタ-5- エン-3- オン 11.89g (37.5mmol)を得
た。収率は７５％であった。この化合物の物性値を以下
に示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：2.27(1H,d)、 2.53(1H,d)、 3.44(1H,m)、 5.23(1H,
m)、 6.69(1H,m)、6.99(1H,m)、 7.48(2H,m)、 8.19(1H,d)

【００９４】実施例６2-(N-p- メトキシベンゼンスルホニル)-2-アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタ-5- エン-3- オンの合成 実施例４において、p-クロロベンゼンスルホニルクロリ
ド 12.66g (60mmol)に代えてp-メトキシベンゼンスルホ
ニルクロリド 12.40g (60mmol)を用いたこと以外は実施
例４と同様の操作を行い、得られた有機層から溶媒を留
去した後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[ 展開溶媒: ヘキサン：酢酸エチル=3:1( 容量比)]で
精製し、次いで、ジイソプロピルエーテルから再結晶す
ることにより、2-(N-p- メトキシベンゼンスルホニル)-
2-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ-5- エン-3- オン
8.66g(31.0mmol) を得た。収率は６２％であった。この
化合物の物性値を以下に示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：2.17(1H,m)、 2.43(1H,m)、 3.37(1H,m)、 3.87(3H,
s)、 5.03(1H,m)、6.36(1H,m)、 6.63(1H,m)、 6.94(2H,m)、
7.83(2H,m)

【００９５】実施例７2-(N-p- ニトロベンゼンスルホニル)-2-アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタ-5-エン-3- オンの合成 実施例４において、p-クロロベンゼンスルホニルクロリ
ド 12.66g (60mmol)に代えてp-ニトロベンゼンスルホニ
ルクロリド 13.30g (60mmol)を用いたこと以外は実施例
４と同様の操作を行い、得られた有機層から溶媒を留去
した後の残留物をジエチルエーテルと酢酸エチルの混合
液を用いて２回再結晶することにより2-(N-p- ニトロベ
ンゼンスルホニル)-2-アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タ-5- エン-3- オン 10.45g(35.5mmol) を得た。収率は
７１％であった。この化合物の物性値を以下に示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：2.22(1H,m)、 2.43(1H,m)、 3.39(1H,m)、 5.07(1H,
m)、 6.40(1H,m)、6.68(1H,m)、 8.08(2H,m)、 8.26(2H,m)

【００９６】実施例８2-(N- トリフルオロメタンスルホニル)-2-アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタ-5- エン-3- オンの合成 2-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ-5- エン-3- オン
1.09g(10mmol)をテトラヒドロフラン31mlに溶解させ、
得られた溶液に、アルゴン雰囲気下、−75℃〜-70 ℃に
て、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.56M) 6.41ml
(ｎ−ブチルリチウムとして10mmol) を加え、同温度で
約30分撹拌した。得られた混合物に、トリフルオロメタ
ンスルホニルクロリド１．８５ｇ（11mmol) をテトラヒ
ドロフラン4ml に溶解した溶液を−７５℃〜−７０℃に
て約１時間かけて滴下し、次いで、−７５℃で約2 時間
撹拌した。得られた反応混合物に酢酸0.12g (2mmol) を
加えて中和し、酢酸エチル50mlで希釈した後、１０％食
塩水50mlで洗浄し、次いで減圧下に溶媒を留去して２−
（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル)-2-アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタ-5- エン-3- オン１．７２ｇ
（７．５mmol) を得た。収率は７５％であった。この化
合物の物性値を以下に示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：2.24(1H,m)、 2.45(1H,m)、 3.41(1H,m)、 5.03(1H,
m)、 6.38(1H,m)、 6.65(1H,m)

【００９７】実施例９２−（Ｎ−ジフェニルホスホリル）−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンの合成 ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３
−オン１．０５ｇ（９．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン２０ｍｌに溶解させ、得られた溶液に、アルゴン雰
囲気下で、−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘ
キサン溶液（１．５６Ｍ）６．７３ｍｌ（ｎ−ブチルリ
チウムとして１０．５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で約３
０分間攪拌した。得られた混合物を、氷冷下、ジフェニ
ルホスホリルクロリド２．１７ｍｌ（１０．５ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した溶液中に
滴下し、５分間攪拌した。

【００９８】得られた反応混合物に、氷冷下、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展
開溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝１：３（容量比）］で
精製後、得られる結晶性物質をヘキサン−酢酸エチルで
再結晶することにより、２−ジフェニルホスホリル−２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−
オン２．１２ｇを得た（収率８８％）。この混合物の物
性値を以下に示す。 融点：５１℃¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：2.08〜2.18(2H,m)、 3.34〜3.36(1H,
m)、 4.86〜4.92(1H,m)、6.45〜6.56(2H,m)、 7.14〜7.40
(10H,m)

【００９９】実施例１０（±）−２−ホルミルアミノ−６−クロロ−９−〔ｃ−
４−（Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルホニル）カルバモイ
ルシクロペント−２−エン−γ−１−イル〕−９Ｈ−プ
リンの合成 ２−ホルミルアミノ−６−クロロプリンと水酸化テトラ
ブチルアンモニウムから調製した２−ホルミルアミノ−
６−クロロプリンのテトラブチルアンモニウム塩２．６
３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌ
に溶解し、酢酸パラジウム５６．０ｍｇ（０．２５ｍｍ
ｏｌ）およびトリイソプロピルホスファイト３６０ｍｇ
（１．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で、５０℃
で３０分間攪拌した。

【０１００】得られた混合物に、実施例１で得られた２
−（Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルホニル）−２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン１．
４７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を室温で２時間かけて滴下
し、その後１時間攪拌した。得られた反応混合物に酢酸
を加えて中和した後、減圧下に溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶
媒：クロロホルム：メタノール＝１５：１（容量比）〕
で精製して、（±）−２−ホルミルアミノ−６−クロロ
−９−〔ｃ−４−（Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルホニ
ル）カルバモイルシクロペント−２−エン−γ−１−イ
ル〕−９Ｈ−プリン１．１１ｇを得た（収率４５％）。

【０１０１】この化合物の物性を以下に示す。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００ＭＨ
ｚ） δ（ｐｐｍ）：１．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１
４．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ）、２．５２（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ，８．９Ｈ
ｚ）、３．５３（１Ｈ，ｍ）、５．３６（１Ｈ，ｍ）、
５．８５（１Ｈ，ｍ）、５．９３（１Ｈ，ｍ）、７．６
〜７．８（３Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．９
〜８．０（１Ｈ，ｍ）、９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
５Ｈｚ）、１０．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、
１２．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１０２】高分解能マススペクトル：ｍ／ｚ Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＣｌＮ₇ Ｏ₆ Ｓ（Ｍ⁺ ) 計算値：４９１．８７１４ 実測値：４９１．５２２５

【０１０３】実施例１１（±）−６−クロロ−９−〔ｃ−４−（Ｎ−ｐ−トルエ
ンスルホニル）カルバモイルシクロペント−２−エン−
γ−１−イル〕−９Ｈ−プリンの合成 水素化ナトリウム（鉱油中、６０％）４８ｍｇ（１．２
ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４ｍｌに懸濁させ、
得られた懸濁液に、アルゴン雰囲気下、６−クロロプリ
ン１５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４
ｍｌに溶解した溶液を滴下し、６０℃で３０分攪拌し
た。得られた混合物に、氷冷下、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム１１５．６ｍｇ（０．１ｍ
ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解した溶
液を滴下し、次いで実施例２で得られた２−（Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−５−エン−３−オン１３１．５ｍｇ（０．
５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解した
溶液を滴下し、同温度で３０分間攪拌した。得られた反
応混合物に酢酸を加えて中和した後、減圧下に溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：３（容
量比）］で精製して、（±）−６−クロロ−９−〔ｃ−
４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル）カルバモイルシク
ロペント−２−エン−γ−１−イル〕−９Ｈ−プリン９
７ｍｇを得た。収率は４７％であった。

【０１０４】この化合物の物性値を以下に示す。 融点：２４３℃¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，５００ＭＨ
ｚ） δ（ｐｐｍ）：２．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１
４．３Ｈｚ，４．８Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、
２．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，８．８Ｈ
ｚ）、３．７０（１Ｈ，ｍ）、５．７３（１Ｈ，ｍ）、
６．１０（１Ｈ，ｍ）、６．１８（１Ｈ，ｍ）、７．３
９（２Ｈ，ｄ）、７．７９（２Ｈ，ｄ）、８．３１（１
Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）、１２．３５（１Ｈ，
ｓ） 高分解能マススペクトル：ｍ／ｚ Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＣｌＮ₅ Ｏ₃ Ｓ（Ｍ⁺ ) 計算値：４１７．０６６３ 実測値：４１７．０６３５

【０１０５】実施例１２（±）−２−アミノ−６−クロロ−９−〔ｃ−４−（Ｎ
−ｐ−トルエンスルホニル）カルバモイルシクロペント
−２−エン−γ−１−イル〕−９Ｈ−プリンの合成 アルゴン雰囲気下、実施例２で得られた２−（Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−５−エン−３−オン１３１．５ｍｇ（０．
５ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−６−クロロプリンと水酸
化テトラブチルアンモニウムから調製した２−アミノ−
６−クロロプリンのテトラブチルアンモニウム塩２０
５．２９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム１１５．５ｍｇ（０．１
ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド６ｍｌを加え、
得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。得られた反
応混合物に酢酸を加えて中和した後、減圧下に溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１２：
１（容量比）］で精製して、（±）−２−アミノ−６−
クロロ−９−〔ｃ−４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル）カルバモイルシクロペント−２−エン−γ−１−イ
ル〕−９Ｈ−プリン６７ｍｇを得た。収率は３１％であ
った。

【０１０６】この化合物の物性値を以下に示す。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，５００ＭＨ
ｚ） δ（ｐｐｍ）：１．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１
４．３Ｈｚ，５．１Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、
２．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，９．２Ｈ
ｚ）、３．６４（１Ｈ，ｍ）、５．４３（１Ｈ，ｍ）、
６．０１（１Ｈ，ｍ）、６．１２（１Ｈ，ｍ）、６．８
９（２Ｈ，ｓ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．３
０（１Ｈ，ｓ）、１２．３５（１Ｈ，ｂｒｓ） 高分解能マススペクトル：ｍ／ｚ Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＣｌＮ₆ Ｏ₃ Ｓ（Ｍ⁺ ) 計算値：４３２．０７６８ 実測値：４３２．０７７７

【０１０７】実施例１３（±）−６−クロロ−９−〔ｃ−４−（Ｎ−ジフェニル
ホスホリル）カルバモイルシクロペント−２−エン−ｒ
−１−イル〕−９Ｈ−プリンの合成 水素化ナトリウム（鉱油中、６０％）２２ｍｇ（０．５
５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン１ｍｌに懸濁さ
せ、得られた懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、６−クロ
ロプリン８５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピ
ロリドン１ｍｌに溶解した溶液を０℃で滴下し、６０℃
で１時間攪拌した。得られた混合物に、氷冷下、酢酸パ
ラジウム１１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒ
ドロフラン０．５ｍｌに溶解した溶液およびトリイソプ
ロピルホスファイト０．０７４ｍｌ（０．３ｍｍｏｌ）
を滴下し、次いで実施例９で得られた２−（Ｎ−ジフェ
ニルホスホリル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタ−５−エン−３−オン１６３ｍｇ（０．５ｍｍｏ
ｌ）をＮ−メチルピロリドン１ｍｌに溶解した溶液を滴
下し、室温で１時間攪拌した。得られた反応混合物に酢
酸を加えて中和した後、減圧下に溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開
溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：５（容量比）］で精
製して、（±）−６−クロロ−９−〔ｃ−４−（Ｎ−ジ
フェニルホスホリル）カルバモイルシクロペント−２−
エン−γ−１−イル〕−９Ｈ−プリン１３７ｍｇを得
た。収率は５５％であった。

【０１０８】この化合物の物性値を以下に示す。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 、３００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：２．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．２２
Ｈｚ，１５．１１Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
９．６２Ｈｚ，１５．１１Ｈｚ）、３．６６〜３．７７
（１Ｈ，ｍ）、５．６６〜５．７５（１Ｈ，ｍ）、５．
８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，５．５０Ｈ
ｚ）、５．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，５．
２２Ｈｚ）、７．１０〜７．３４（１０Ｈ，ｍ）、８．
１６（１Ｈ，ｓ）、８．９３（１Ｈ，ｓ）、９．８０〜
９．８３（１Ｈ，ｍ） 高分解能マススペクトル：ｍ／ｚ Ｃ₂₃Ｈ₁₉ＣｌＮ₅ Ｏ₄ Ｐ（Ｍ⁺ ) 計算値：４９５．０８６３ 実測値：４９５．０８７８

【０１０９】参考例１（±）−２−アミノ−６−クロロ−９−〔ｃ−４−ヒド
ロキシメチルシクロペント−２−エン−γ−１−イル〕
−９Ｈ−プリン（化合物（Ｂ））の合成 水素化ナトリウム（鉱油中、６０％）４４０ｍｇ
（１１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５０ｍ
ｌに懸濁させ、得られた懸濁液に実施例１０で得た
（±）−２−ホルミルアミノ−６−クロロ−９−〔ｃ−
４−（Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルホニル）カルバモイ
ルシクロペント−２−エン−γ−１−イル〕−９Ｈ−プ
リン２．４６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時
間攪拌した。この混合物に二炭酸二ｔｅｒｔ−ブチル
２．１８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間
および５０℃で３時間攪拌した。冷後、この混合物にヨ
ウ化メチル７．６０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加えてさらに
一夜攪拌した。得られた反応混合物を水にあけ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶
媒を減圧留去し、（±）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−ホルミル）アミノ−６−クロロ−９
−〔ｃ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンス
ルホニル）カルバモイルシクロペント−２−エン−γ−
１−イル〕−９Ｈ−プリンの粗生成物５．５１ｇを得
た。この化合物は精製せずに次の反応に用いた。

【０１１０】 の粗生成物をメタノール１００ｍｌ
に溶解し、−２０℃に冷却して攪拌しながら水素化ホウ
素ナトリウム０．１９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を内温が０
℃を越えないように少量ずつ加えた。得られた混合物を
室温で８時間攪拌した後、５％硫酸水溶液を加えて中和
した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した後、有機層を減圧濃縮し粗生成物５．８
ｇを得た。

【０１１１】 で得られた粗生成物を９０％酢酸水
溶液１０ｍｌに溶解し、５０℃で８時間攪拌した。冷
後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム：メタ
ノール＝４０：１（容量比）］で精製して、（±）−２
−アミノ−６−クロロ−９−〔ｃ−４−ヒドロキシメチ
ルシクロペント−２−エン−γ−１−イル〕−９Ｈ−プ
リン０．１９ｇを得た（収率７２％）。この化合物は物
性値から既知化合物と同定した。 融点：１６０〜１６２℃¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，３００ＭＨ
ｚ）δ（ｐｐｍ）：１．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１
３．７Ｈｚ，５．５Ｈｚ，５．５Ｈｚ）、２．６２（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８．８Ｈｚ，８．８Ｈ
ｚ）、２．８７（１Ｈ，ｍ）、３．４４（２Ｈ，ｍ）、
４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５．２Ｈ
ｚ）、５．４４（１Ｈ，ｍ）、５．８９（１Ｈ，ｍ）、
６．１３（１Ｈ，ｍ）、６．８６（２Ｈ，ｂｒｓ）、
７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，７５ＭＨ
ｚ）δ（ｐｐｍ）：１６０．０、１５４．０、１４９．
７、１４１．６、１３９．２、１２９．６、１２３．
９、６４．１、５９．５、４８．１、３４．３ ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２６５、２６７（ｍ⁺ )

【０１１２】比較例１２−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル）−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンの合成 水素化ナトリウム（鉱油中、６０％）２４０ｍｇ（６．
０ｍｍｏｌ）を無水エーテル５０ｍｌに懸濁させ、得ら
れた懸濁液に２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−
５−エン−３−オン５４５ｍｇ（５０ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１時間攪拌した。この混合物に塩化ｐ−トル
エンスルホニル１．１４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、
室温で一晩攪拌した。得られた反応混合物から固体を濾
別した後、濾液から溶媒を留去し、得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−
（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル）−２−アザビシクロ
〔２．２．１〕ヘプタ−５−エン−３−オン６０５ｍｇ
（２．３ｍｍｏｌ）を得た。収率は４６％であった。

【０１１３】比較例２２−（Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルホニル）−２−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オンの
合成 ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３
−オン １．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を比較例１と同様
の条件でｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド ２．
４４ｇ（１１ｍｍｏｌ）と反応させたところ、２−（Ｎ
−ｏ−ニトロベンゼンスルホニル）−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン １．１８
ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を得た。収率は４０％であった。

【０１１４】

【発明の効果】本発明によれば、各種カルボサイクリッ
クヌクレオシドの合成中間体として有用なシクロペンテ
ンカルボキサミド誘導体およびその工業的に有利な製造
方法が提供される。また、本発明によれば、シクロペン
テンカルボキサミド誘導体中間体として有用なＮ−スル
ホニルビシクロアミド誘導体を工業的に有利に製造する
ことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 311/51 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 311/51 Ｃ０７Ｆ 9/36 Ｃ０７Ｆ 9/36 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 鳥原 正浩 新潟県北蒲原郡中条町倉敷町２番28号 株 式会社クラレ内 (72)発明者 金平 浩一 新潟県北蒲原郡中条町倉敷町２番28号 株 式会社クラレ内 (72)発明者 玉井 洋進 新潟県北蒲原郡中条町倉敷町２番28号 株 式会社クラレ内

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ はアミド基の窒素原子に直接結合する原子
   が硫黄またはリンである電子吸引性基を示し、Ｙは置換
   されていてもよい核酸塩基の残基を示す）で表わされる
   シクロペンテンカルボキサミド誘導体。
2. 【請求項２】 Ｙが置換されていてもよいプリン塩基の
   残基である請求項１記載のシクロペンテンカルボキサミ
   ド誘導体。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ がスルホニル基である請求項１記載
   のシクロペンテンカルボキサミド誘導体。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ がホスホリル基である請求項１記載
   のシクロペンテンカルボキサミド誘導体。
5. 【請求項５】 一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ¹ はアミド基の窒素原子に直接結合する原子
   が硫黄またはリンである電子吸引性基を示す）で表わさ
   れるビシクロアミド誘導体を、塩基およびパラジウム触
   媒の存在下で、一般式(III) ： Ｙ−Ｈ （III) （式中、Ｙは置換されていてもよい核酸塩基の残基を示
   す）で表わされる化合物と反応させることを特徴とする
   一般式（Ｉ）： 【化３】 （式中、Ｒ¹ およびＹは前記定義のとおりである）で表
   わされるシクロペンテンカルボキサミド誘導体の製造方
   法。
6. 【請求項６】 Ｙが置換されていてもよいプリン塩基の
   残基である請求項５記載の製造方法。
7. 【請求項７】 Ｒ¹ がスルホニル基である請求項５記載
   の製造方法。
8. 【請求項８】 Ｒ¹ がホスホリル基である請求項５記載
   の製造方法。
9. 【請求項９】 有機リチウム化合物の存在下、−１２０
   〜０℃の温度で、式（IV）： 【化４】 で表わされる２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−
   ５−エン−３−オンを、一般式（Ｖ）： Ｒ¹ −Ｘ （Ｖ） （式中、Ｒ¹ はＸに直接結合する原子が硫黄またはリン
   である電子吸引性基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
   で表わされる化合物と反応させることにより、一般式
   （II）： 【化５】 （式中、Ｒ¹ は前記定義のとおりである）で表わされる
   ビシクロアミド誘導体を得、次いで得られたビシクロア
   ミド誘導体を、塩基およびパラジウム触媒の存在下で、
   一般式(III) ： Ｙ−Ｈ （III) （式中、Ｙは置換されていてもよい核酸塩基の残基を示
   す）で表わされる化合物と反応させることを特徴とする
   一般式（Ｉ）： 【化６】 （式中、Ｒ¹ およびＹは前記定義のとおりである）で表
   わされるシクロペンテンカルボキサミド誘導体の製造方
   法。
10. 【請求項１０】 Ｙが置換されていてもよいプリン塩基
    の残基である請求項９記載の製造方法。
11. 【請求項１１】 Ｒ¹ がスルホニル基である請求項９記
    載の製造方法。
12. 【請求項１２】 Ｒ¹ がホスホリル基である請求項９記
    載の製造方法。
13. 【請求項１３】 有機リチウム化合物の存在下、−１２
    ０〜０℃の温度で、式（IV）： 【化７】 で表わされる２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−
    ５−エン−３−オンを、一般式（Ｖ）： Ｒ¹ −Ｘ （Ｖ） （式中、Ｒ¹ はＸに直接結合する原子が硫黄またはリン
    である電子吸引性基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
    で表わされる化合物と反応させることを特徴とする一般
    式（II）： 【化８】 （式中、Ｒ¹ は前記定義のとおりである）で表わされる
    ビシクロアミド誘導体の製造方法。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹ がスルホニル基である請求項１３
    記載の製造方法。
15. 【請求項１５】 Ｒ¹ がホスホリル基である請求項１３
    記載の製造方法。
16. 【請求項１６】 一般式（II−１）： 【化９】 （式中、Ｒ² は炭素原子および水素原子以外の原子を含
    有する置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示
    す）で表わされるＮ−スルホニルビシクロアミド誘導
    体。
17. 【請求項１７】 一般式（II−２）： 【化１０】 （式中、Ｒ³ は置換基を有していてもよい飽和脂肪族炭
    化水素基を示す）で表わされるＮ−スルホニルビシクロ
    アミド誘導体。
18. 【請求項１８】 一般式（II−３）： 【化１１】 （式中、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ置換基を有していて
    もよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよ
    い飽和脂肪族炭化水素基を示す）で表わされるＮ−ホス
    ホリルビシクロアミド誘導体。