RU2495866C1 - Производное гамма-аминомасляной кислоты, обладающее ноотропной активностью в сочетании с транквилизирующим действием - Google Patents
Производное гамма-аминомасляной кислоты, обладающее ноотропной активностью в сочетании с транквилизирующим действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2495866C1 RU2495866C1 RU2012125593/04A RU2012125593A RU2495866C1 RU 2495866 C1 RU2495866 C1 RU 2495866C1 RU 2012125593/04 A RU2012125593/04 A RU 2012125593/04A RU 2012125593 A RU2012125593 A RU 2012125593A RU 2495866 C1 RU2495866 C1 RU 2495866C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- activity
- nootropic
- gamma
- tranquilising
- acid derivative
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому производному гамма-(N-салицилоиламино)масляной (4-салицилоиламинобутановой) кислоты формулы
Description
Изобретение относится к новым производным гамма-(N-салицилоиламино)масляной (4-салицилоиламинобутановой) кислоты (US 6344213, CID 10307985), а именно ее дилитиевой соли, и его применению как ноотропного средства, обладающего и транквилизирующим действием.
Гамма-аминомаслянная кислота (ГАМК, CAS 56-12-2) является основным медиатором, участвующим в процессах центрального торможения. Улучшает кровоснабжение головного мозга, активирует энергетические процессы, повышает дыхательную активность тканей, улучшает утилизацию глюкозы и удаление токсических продуктов обмена. Улучшает динамику нервных процессов в головном мозге, повышает продуктивность мышления, улучшает память, оказывает умеренное психостимулирующее, антигипоксическое и противосудорожное действие. Способствует восстановлению речевых и двигательных функций после нарушения мозгового кровообращения. Применяются препараты ГАМК при поражении сосудов головного мозга, цереброваскулярной недостаточности и дисциркуляторной энцефалопатии, нарушении памяти, внимания, речи, головокружениях, головной боли, последствий инсульта и черепно-мозговой травмы, алкогольной энцефалопатии, алкогольного полиневрита, умственной отсталости у детей, слабоумии и пр. Усиливает эффект лекарственных средств, улучшающих функции ЦНС. Принимают ГАМК взрослые по 1,5-3,75 г/сут, дети - от 0,5 г/сут, суточную дозу делят на 3 приема [Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств. - 18-ый вып. / Гл. ред. Г.Л. Вышковский. - М.: РЛС-МЕДИА, 2009. - С.233]. Эталонным ноотропом, который используется для восстановления нарушений интеллектуальных функций у больных при нарушении мозгового кровообращения, является пирацетам (2-оксо-1-пирролидинацетамид, CAS 932-17-2). Недостатком пирацетама как эталонного препарата является его низкая активность: уровень эффективных доз действия составляет 200-500 мг/кг, эффект пирацетама часто плохо воспроизводим. Другой лекарственный препарат "Мексидол" (этилметилгидроксипиридина сукцинат) проявляет ноотропную, нейропротекторную, анксиолитическую, противогипоксическую, антистрессорную, антиалкогольную, противопаркинсоническую и противосудорожную активность и др. [Воронина, Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. - М.: 2004. - 248 с.]. Лития карбонат (седалит) применяют при маниакально-депресивном психозе [Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. - T.1. - М., Новая волна. - 2002. - С.108].
Цель изобретения заключается в получении высокоэффективного производного гамма-(N-салицилоиламино)масляной (4-салицилоиламинобутановой) кислоты, сочетающего основные эффекты, присущие ноотропным средствам и характеризующегося низкой токсичностью и действующего в малых дозах.
Сущность изобретения заключается в синтезе дилитиевой соли гамма-N-салицилоиламинобутановой кислоты (4-(N-салицилоиламино)бутират дилития) формулы
и использовании ее в качестве ноотропного средства.
В исследованиях ноотропного эффекта соединения использовались дозы 10 и 50 мг/кг разведенных в изотоническом 0,9% растворе NaCl при комнатной температуре. Все вещество вводилось однократно за 60 минут до начала эксперимента. Результаты проведенных исследований подвергнуты статистической обработке, достоверность различий оценивали с помощью критерия Стьюдента.
Пример 1. Дилитиевая соль 4-салицилоиламинобутановой кислоты. 4-салицилоиламинобутановая кислота может быть получена по методике, представленной в патенте US 6344213. Для получения дилитиевой соли 20,0 г (200 ммоль) фенолята лития, 70 г толуола или бензола и 22,3 г (100 ммоль) 4-салицилоиламинобутановой кислоты смешивают и при перемешивании нагревают при температуре 100°C в течение 60 минут. После охлаждения продукт отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством растворителя и сушат. Получают белое кристаллическое вещество (22,8 г, 97%) с температурой плавления выше 270°C.
Пример 2. Метод изучения спонтанно-двигательной активности «открытое поле». Этот метод позволяет изучить спонтанную двигательную активность, ориентировочно-исследовательское поведение и уровень эмоционального реагирования животных. В течение трех минут наблюдения за животным регистрировали следующие показатели: число пересеченных квадратов (горизонтальная активность), число вставаний на задние лапы и заглядываний в отверстия (ориентировочно-исследовательская активность), количество выходов в центральную зону, число актов груминга и количество фекальных болюсов (эмоциональный фактор).
Пример 3. Метод изучения ноотропной активности выработка условной реакции пассивного избегания. Для изучения ноотропной активности соединений была использована методика выработки условной реакции пассивного избегания (УРПИ). В работе использовали модификацию этой методики, специально разработанную для крыс. Выработку условной реакции избегания затемненного отсека производили в экспериментальной камере, которая состояла из двух смежных отсеков, большого освещенного (60×40 см) и малого затемненного (15×15 см), снабженного электродным полом. Крыса считалась обученной, если в течение 30 секунд после сеанса обучения она не заходила в темный отсек экспериментальной камеры. Тест на воспроизведение памятного следа осуществлялся через 24 часа после обучения. Животное помещали в светлый отсек камеры и в течение 3 минут регистрировали 3 показателя: латентный период первого захода в темный отсек, количество заходов и общее время пребывания в темной камере. Ноотропный эффект исследуемого вещества выражался в увеличении латентного периода первого захода животного в темный отсек, уменьшении количества заходов в этот отсек и времени пребывания в нем по сравнению с животными контрольной группы.
Пример 4. Оценка антидепрессивной активности новых производных оксибензойных кислот с аминокислотами в тесте форсированного плавания Порсольта. Наличие или отсутствие антидепрессивной активности изучаемых соединений определяли с помощью плавательного теста (тест «выученной беспомощности» или «поведенческого отчаяния»), предложенного Porsolt R.D. в 1978 году. Эта модель считается одной из наиболее адекватных для выявления антидепрессантов с различными механизмами действия [Q.J. Huang, H. Jiang, X.L. Hao, T.R. Minor Brain IL-1 beta was involved in reserpine-induced behavioral depression in rats / Acta. Pharmacol. Sin. - 2004. - Vol.25, №3. - P.293-296]. Основным показателем этого метода служит время иммобилизации, которое расценивается как отказ животного от поиска выхода из аверсивной ситуации при повторном помещении в сосуд с водой. Исходя из этого сокращение длительности иммобилизации у животных и увеличение количества прыжков из воды характеризовалось нами как проявление антидепрессивного действия вещества. По мнению ряда авторов, если под влиянием веществ, сокращающих длительность иммобилизации в тесте принудительного плавания, не отмечается увеличения психомоторной активности в тесте «открытого поля», подобный факт свидетельствует о наличии у соединений специфической антидепрессивной, а не общей психостимулирующей активности.
Пример 5. Определение острой токсичности. Острую суточную токсичность при однократном введении изучали на мышах-самках массой 25-30 г. Соединение в изотоническом растворе хлорида натрия вводили животным внутрибрюшинно в различных возрастающих дозах однократно. Наблюдение за животными проводили в течение суток, отмечая количество погибших животных. Расчет ЛД50 проводили по методу Литчфилда и Уилкоксона. Исследования острой токсичности заявляемого соединения показали, что по классификации опасности (вредности) веществ дилитиевая соль 4-салицилоиламинобутановой кислоты при внутрибрюшинном введении мышам относятся к классу умеренно токсичным соединениям [Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. - М.: Медицина, 1975. - 328 с.] (таблица 4).
Так, заявляемое соединение в дозе 50 мг/кг вызывало достоверные однонаправленные изменения в тесте УРПИ - увеличивался латентный период первого захода в темный отсек в 9 раз и уменьшалось общее время пребывания в нем в 160 раз. В связи с этим можно говорить об антиамнестических свойств заявляемого соединения. Это же соединение в дозах 10 и 50 мг/кг проявило однонаправленный эффект в тесте форсированного плавания Порсольта, заключающийся в уменьшении времени иммобилизации (в отсутствии увеличения психомоторной активности в тесте «открытого поля»), что свидетельствует о его транквилизирующем (антидепрессивном) эффекте.
Из сравнения доз, в которых дилитиевой соли 4-салицилоиламинобутановой кислоты проявляет ноотропные свойства (50 мг/кг) с ЛД50 (1346,43 мг/кг), можно заключить, что препарат обладает более широким диапазоном терапевтического действия, чем пирацетам (в 1,4 раза), ГАМК (почти в 5 раз) и мексидол (в 1,68 раза) (таблица 4).
Таблица 1 | |||||||
Влияние нового производного дилитиевой соли 4-салицилоиламинобутановой кислоты на поведение крыс в «открытом поле», (M±m) | |||||||
Соединение | Доза, мг/кг | Вертикальная двигательная активность (число вставаний на задние лапы) | Горизонтальная двигательная активность (число пересеченных квадратов) | Количество заглядываний в отверстия | Число актов груминга | Количество выходов в центральную зону | Количество болюсов |
Контроль | 0 | 3,75±0,91 | 15,63±7,57 | 1,75±0,46 | 3,25±0,86 | 1,38±0,68 | 2,88±1,15 |
Дилитиевая соль 4-салицилоиламинобутановой кислоты | 10 | 6,88±1,28 | 46,38±10,85* | 3,25±1,18 | 6,13±1,14 | 0,75±0,29 | 1,88±0,60 |
50 | 1,13±0,54 | 14,13±3,02 | 0,27±0,23 | 2,75±0,68 | 0,13±0,12 | 2,50±0,66 | |
* - данные статистически достоверны, p<0,05, критерий Уитни-Манна. |
Таблица 2 | |||
Тест принудительного плавания по Porsolt дилитиевой соли 4-салицилоиламинобутановой кислоты | |||
Соединение | Доза, мг/кг | Время иммобилизации | Количество прыжков |
Контроль | 0 | 79,50±17,10 | 0,00±0,00 |
Дилитиевая соль 4-салицилоиламинобутановой кислоты | 10 | 29,13±9,27* | 1,50±0,50* |
50 | 33,50±8,17* | 0,13±0,12 | |
* - данные статистически достоверны, p<0,05, критерий Уитни-Манна. |
Таблица 3 | |||
Тест УРПИ дилитиевой соли 4-салицилоиламинобутановой кислоты | |||
Соединение | Доза, мг/кг | Латентный период захода в темный отсек, с | Время пребывания в темном отсеке, с |
Контроль | 0 | 19,13±3,20 | 160,88±3,20 |
Дилитиевая соль 4-салицилоиламинобутановой кислоты | 10 | 85,29±26,74 | 94,71±26,74 |
50 | 180,±0,00* | 0,00±0,00* | |
* - данные статистически достоверны, p<0,05, критерий Уитни-Манна. |
Таблица 4 | ||
Сравнительная характеристика эффективности дилитиевой соли 4-салицилоиламинобутановой кислоты с эффективностью пирацетама, ГАМК и мексидола | ||
Токсичность | Терапевтический индекс |
|
Дилитиевая соль 4-салицилоиламинобутановой кислоты | 1346,43* (1199,16±1511,78) | 26,93 |
Пирацетам | 8000,0 | 20,0 |
ГАМК | 2748,0** | 5,496 |
Мексидол*** | 475 (365÷617) | 16,4 |
Отношение | 1:5,94 | 1,34 |
|
||
Отношение | 1:2,04 | 4,90 |
|
||
Отношение | 2,8:1 | 1,68 |
|
||
** - * - данные статистически достоверны, p<0,05, критерий Уитни-Манна. | ||
** Lightowler Jf, Maclean Ja. Studies on some analogues of gamma-aminobutyric acid. Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie. Vol.145, Pg.233, 1963. | ||
*** Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. - М.: 2004. - 248 с. |
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012125593/04A RU2495866C1 (ru) | 2012-06-19 | 2012-06-19 | Производное гамма-аминомасляной кислоты, обладающее ноотропной активностью в сочетании с транквилизирующим действием |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012125593/04A RU2495866C1 (ru) | 2012-06-19 | 2012-06-19 | Производное гамма-аминомасляной кислоты, обладающее ноотропной активностью в сочетании с транквилизирующим действием |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2495866C1 true RU2495866C1 (ru) | 2013-10-20 |
Family
ID=49357176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012125593/04A RU2495866C1 (ru) | 2012-06-19 | 2012-06-19 | Производное гамма-аминомасляной кислоты, обладающее ноотропной активностью в сочетании с транквилизирующим действием |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2495866C1 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2559875C1 (ru) * | 2014-06-26 | 2015-08-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ | Динатриевая соль 3-гидроксигиппуровой кислоты, обладающая антигипоксической и церебропротективной активностью |
RU2570204C1 (ru) * | 2014-07-23 | 2015-12-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ | Основная магниевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая церебропротективным действием |
RU2617233C2 (ru) * | 2015-04-27 | 2017-04-24 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ | 4-[(4-Ацетоксибензоил)амино]бутират лития, обладающий церебропротективным действием |
RU2641102C1 (ru) * | 2017-03-13 | 2018-01-16 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ | Новое водорастворимое производное салициламида, обладающее нейропротекторным действием при недостаточности мозгового кровообращения |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2326110C2 (ru) * | 2000-06-29 | 2008-06-10 | Емисфир Текнолоджис, Инк. | Составы и соединения для доставки активных агентов |
WO2011097148A2 (en) * | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Parsons Lowell C | Use of oral heparin preparations to treat urinary tract diseases and conditions |
-
2012
- 2012-06-19 RU RU2012125593/04A patent/RU2495866C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2326110C2 (ru) * | 2000-06-29 | 2008-06-10 | Емисфир Текнолоджис, Инк. | Составы и соединения для доставки активных агентов |
WO2011097148A2 (en) * | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Parsons Lowell C | Use of oral heparin preparations to treat urinary tract diseases and conditions |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2559875C1 (ru) * | 2014-06-26 | 2015-08-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ | Динатриевая соль 3-гидроксигиппуровой кислоты, обладающая антигипоксической и церебропротективной активностью |
RU2570204C1 (ru) * | 2014-07-23 | 2015-12-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ | Основная магниевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая церебропротективным действием |
RU2617233C2 (ru) * | 2015-04-27 | 2017-04-24 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ | 4-[(4-Ацетоксибензоил)амино]бутират лития, обладающий церебропротективным действием |
RU2641102C1 (ru) * | 2017-03-13 | 2018-01-16 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ | Новое водорастворимое производное салициламида, обладающее нейропротекторным действием при недостаточности мозгового кровообращения |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2495866C1 (ru) | Производное гамма-аминомасляной кислоты, обладающее ноотропной активностью в сочетании с транквилизирующим действием | |
Mirza et al. | Benefits of Fenofibrate in prenatal valproic acid-induced autism spectrum disorder related phenotype in rats | |
CN108420819A (zh) | 用于治疗神经障碍的新组合物 | |
Ran et al. | Di (2-ethylhexyl) phthalate modulates cholinergic mini-presynaptic transmission of projection neurons in Drosophila antennal lobe | |
HUE031712T2 (en) | Retinoids and retinoid-like compounds with positively charged water-soluble prodrugs having very high skin penetration rates | |
RU2495867C1 (ru) | Дилитиевая соль n-салицилоилглицина, обладающая ноотропной активностью | |
Ko et al. | A preclinical study on the combined effects of repeated eltoprazine and preladenant treatment for alleviating L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease | |
RU2477722C1 (ru) | Способ получения литиевой соли коменовой кислоты и применение ее как антиоксидантного стресс- и нейропротекторного средства | |
Villanueva-García et al. | Neurobehavioral and neuroprotector effects of caffeine in animal models | |
Vales et al. | 3α5β-Pregnanolone glutamate, a use-dependent NMDA antagonist, reversed spatial learning deficit in an animal model of schizophrenia | |
Le Masurier et al. | Tyrosine-free amino acid mixtures reduce physiologically-evoked release of dopamine in a selective and activity-dependent manner | |
RU2495032C1 (ru) | Водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной активностью в сочетании с антидепрессивным действием | |
RU2425670C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противогипоксической, нейропротекторной и антиамнестической активностью и повышающая физическую работоспособность | |
da Silva Leal et al. | Depletion of 5 hydroxy-triptamine (5-HT) affects the antidepressant-like effect of neuronal nitric oxide synthase inhibitor in mice | |
RU2505294C1 (ru) | Литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием | |
Troshin et al. | Parameters of acute toxicity of the Ferro-Quin iron-sorbitol-protein complex | |
EP0342139B1 (fr) | Utilisation de l'Aspartate d'Arginine pour la fabrication d'un médicament pour traiter certains troubles de la mémoire | |
Beskhmelnitsyna et al. | Study of anti-inflammatory activity of a new non-opioid analgesic on the basis of a selective inhibitor of TRPA1 ion channels | |
WO1996002238A1 (fr) | Agent neurotrope et sedatif et son procede d'obtention | |
RU2540464C2 (ru) | Водорастворимое производное амида салициловой кислоты, обладающее транквилизирующей, ноотропной и анальгезирующей активностью | |
Pal et al. | Histone deacetylase inhibitors as cognitive enhancers and modifiers of mood and behavior | |
RU2549495C1 (ru) | Способ получения средства на основе гексаметилентетрамина и наноселена, оказывающего стимулирующее действие на клетки организма | |
Fernandes et al. | Caffeic acid recovers ischemia-induced synaptic dysfunction without direct effects on excitatory synaptic transmission and plasticity in mouse hippocampal slices | |
RU2648451C1 (ru) | Церебропротекторное средство | |
Manvelyan et al. | Analgesic activity of new derivatives of quinazolinone-4 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180620 |