RU2679450C2 - 2-(4-Метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий гемостатической активностью - Google Patents

2-(4-Метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий гемостатической активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2679450C2
RU2679450C2 RU2016149494A RU2016149494A RU2679450C2 RU 2679450 C2 RU2679450 C2 RU 2679450C2 RU 2016149494 A RU2016149494 A RU 2016149494A RU 2016149494 A RU2016149494 A RU 2016149494A RU 2679450 C2 RU2679450 C2 RU 2679450C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dimethylphenyl
methoxyphenylamino
piperazin
compound
dione hydrochloride
Prior art date
Application number
RU2016149494A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016149494A (ru
RU2016149494A3 (ru
Inventor
Наталья Алексеевна Пулина
Вячеслав Юрьевич Кожухарь
Алла Валентиновна Старкова
Борис Яковлевич Сыропятов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России)
Priority to RU2016149494A priority Critical patent/RU2679450C2/ru
Publication of RU2016149494A publication Critical patent/RU2016149494A/ru
Publication of RU2016149494A3 publication Critical patent/RU2016149494A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2679450C2 publication Critical patent/RU2679450C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому соединению - 2-(4-метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлориду формулы.Технический результат: получено новое соединение 1, обладающее высокой гемостатической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл., 1 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот, а именно к 2-(4-метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлориду (1) формулы:
Figure 00000001
обладающему гемостатической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве гемостатического средства.
Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-(4-этилкарбоксифенил)амид 2-(4-метоксифенил)амино-4-оксо-4-фенилбут-2-еновой кислоты (2) [Синтез и противомикробная активность 2-(2,4-динитрофенилгидразоно)-4-оксобутановых кислот и их 3-бромпроизводных / В.О. Козьминых, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, №7. - С. 22-26] формулы:
Figure 00000002
Данные по гемостатической активности структурного аналога 2 в литературе отсутствуют.
Эталоном сравнения выбран этамзилат [диэтиламмония 2,5-диоксибензолсульфонат] (3), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С. 453-454].
Задачей изобретения является поиск в ряду производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот веществ с выраженной гемостатической активностью и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением 2-(4-метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорида (1), обладающего гемостатической активностью.
Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 3-(4-метоксифенил)имино-5-(2,4-диметилфенил)-3Н-фуран-2-она (4) с пиперазином при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде безводного толуола при кипячении реакционной смеси с выделением первоначально 2-(4-метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона (5). Далее соединение 5 растворяют при нагревании в безводном толуоле и пропускают через полученный раствор сухой хлороводород с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:
Figure 00000003
Пример получения соединения 1. К суспензии 3,39 г (0,01 моль) 3-(4-метоксифенил)имино-5-(2,4-диметилфенил)-3Н-фуран-2-она (4) в 50 мл безводного толуола прибавляли суспензию 0,86 г (0,01 моль) пиперазина в 35 мл безводного толуола и кипятили раствор 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры 20-25°С, выпавший осадок соединения 5 отфильтровывали, перекристаллизовывали из ацетонитрила и высушивали. Далее 4,09 г (0,01 моль) соединения 5 растворяли в 50 мл толуола безводного, пропускали сухой хлороводород, выпавший осадок соединения 1 отфильтровывали и перекристаллизовывали из изопропилового спирта. Выход 3,30 г (74%). Т. пл. 238-239°С. Вычислено, %: С 64.93; Н 6.81; N 9.46. C24H32N3O3Cl. Найдено, %: С 64.97; Н 6.79; N 9.42. ИК-спектр (ФСМ-1201, вазелиновое масло, ν, см-1): 3549, 3472 (NHпипер., NH), 1709 (C1=О), 1620, 1590 (C=С, С4=O). Спектр ЯМР 1Н (Bruker 400 МГц, ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 1.14-3.32 м (14Н, C4H8N2, 2СН3), 3.74 с (3Н, ОСН3), 6.79 с (1Н, С3Н), 7.29-7.68 м (7Н, С6Н3, C6H4), 8.42 с (1Н, NH), 12.81 с (1H, NH).
Заявляемое соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, легко растворимое в воде, растворимое в хлороформе, этиловом спирте, трудно растворимое в бензоле, толуоле.
Острую токсичность (ЛД50) заявляемого соединения 1 определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-20 г при однократном введении внутрижелудочно через зонд на физиологическом растворе из расчета 0,1 мл/10 г. [Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502]. За животными вели наблюдение в течение 14 дней, регулярно фиксируя общее состояние животных, особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координации движений, тонус скелетных мышц, реакцию на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние шерстного и кожного покрова, окраску слизистых оболочек, размер зрачка, положение хвоста, количество и консистенцию фекальных масс, частоту мочеиспускания и окраску мочи, потребление корма и воды, изменение массы тела. Эксперименты проводились в соответствии с международными этическими и научными стандартами проведения исследований на животных [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50].
Гемостатическая активность соединения 1 изучалась in vitro путем определения времени свертывания крови с помощью коагулометра «АПГ4-02-П». Использовали цитратную (3,8%) кровь беспородных кроликов в соотношении 9:1 [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 453-477]. Для определения активности в кювету помещали 50 мкл цитратной крови и 50 мкл 0,2% водного раствора соединения 1, для контроля использовали 50 мкл изотонического раствора хлорида натрия. В качестве препарата сравнения служил этамзилат, 50 мкл которого добавляли в виде 0,2% водного раствора. Затем пробы инкубировали в течение 60 сек. Вносили 50 мкл 1% раствора хлорида кальция и приступали к измерению. Результаты исследования обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2003 и приведены в табл. 1.
Установлено, что ЛД50 соединения 1 составляет 4930 мг/кг [4100-5900 мг/кг]. Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197].
В ходе проведенных исследований (см. табл. 1) установлено, что соединение 1 проявляет выраженное гемостатическое действие. В процессе эксперимента оно достоверно уменьшает время свертываемости цитратной крови и превышает по активности этамзилат более чем в 2 раза. С учетом значений острой токсичности, соединение 1 имеет определенные преимущества перед препаратом сравнения в плане его безопасности и эффективности.
Figure 00000004
Таким образом, 2-(4-метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид проявляет более высокую гемостатическую активность по сравнению с эталонным препаратом, а также является практически нетоксичным, что делает возможным его использование в медицине для создания новых гемостатических препаратов.
Литература
1. Синтез и противомикробная активность 2-(2,4-динитрофе-нилгидразоно)-4-оксобутановых кислот и их 3-бромпроизводных / В.О. Козьминых, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, №7. - С. 22-26.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С. 453-454.
3. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50, 453-477.
4. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502.
5. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197.

Claims (3)

  1. 2-(4-Метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид формулы:
  2. Figure 00000005
    ,
  3. обладающий гемостатической активностью.
RU2016149494A 2016-12-14 2016-12-14 2-(4-Метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий гемостатической активностью RU2679450C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016149494A RU2679450C2 (ru) 2016-12-14 2016-12-14 2-(4-Метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий гемостатической активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016149494A RU2679450C2 (ru) 2016-12-14 2016-12-14 2-(4-Метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий гемостатической активностью

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016149494A RU2016149494A (ru) 2018-06-18
RU2016149494A3 RU2016149494A3 (ru) 2018-11-30
RU2679450C2 true RU2679450C2 (ru) 2019-02-11

Family

ID=62619379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016149494A RU2679450C2 (ru) 2016-12-14 2016-12-14 2-(4-Метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий гемостатической активностью

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2679450C2 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2348613C2 (ru) * 2006-12-11 2009-03-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью
RU2574409C2 (ru) * 2010-04-27 2016-02-10 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2348613C2 (ru) * 2006-12-11 2009-03-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью
RU2574409C2 (ru) * 2010-04-27 2016-02-10 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
В.О. Козьминых, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых и др. Синтез и противомикробная активность 2-(2,4-динитрофенилгидразоно)-4-оксобутановых кислот и их 3-бромпроизводных. Хим.-фарм. журн., т. 38, 7, стр.: 22-26, 2004. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016149494A (ru) 2018-06-18
RU2016149494A3 (ru) 2018-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2626650C2 (ru) 2-Арил-2,4-дигидрокси-2,5-дигидро-3-гетерил-5-оксо-1Н-пиррол-1-ил-4-метилбелзолсульфаниламиды, обладающие анальгетической активностью
RU2679450C2 (ru) 2-(4-Метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий гемостатической активностью
RU2503671C1 (ru) (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2501795C1 (ru) N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2663624C1 (ru) 4-(4-Метоксифенил)-2-{ 2-[2-оксо-(3-хлорадамантан-1-ил)-этилиден]гидразинил} -4-оксобут-2-еноат натрия, обладающий гемостатической активностью
RU2364592C1 (ru) N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амид 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью
SU820662A3 (ru) Способ получени 3-(бензоил)-оксиранкар-бОКСАМидОВ
RU2396263C2 (ru) Бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганец, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью
RU2706357C1 (ru) Серебряные соли 3,4-диарил-5-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, проявляющие противогрибковую активность
RU2654207C1 (ru) Этиловый эфир (5Z)-2-амино-5-[1-бром-2-(4-бромфенил)-2-оксоэтилиден]- 4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты, проявляющий противогрибковую активность
RU2549572C2 (ru) 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амид 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий анальгетической активностью
RU2771030C1 (ru) Применение 4-арил-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]бут-2-еновых кислот в качестве анальгетических средств
RU2525397C2 (ru) 1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью
RU2631649C1 (ru) Этиловый эфир 2-(((z)-амино((z)-2,4-диоксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)пирролидин-3-илиден)метил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофенкарбоновой кислоты, обладающий анальгетической активностью
RU2505294C1 (ru) Литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием
RU2786673C1 (ru) N-(1-Н-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)-2-(2-(ДИФЕНИЛМЕТИЛЕН)ГИДРАЗИНИЛ)-5,5-ДИМЕТИЛ-4-ОКСОГЕКС-2-ЕНАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2786808C1 (ru) Применение 4-гидрокси-4-метил-2-(3-нитрофенил)-6-(2-(2,4-динитрофенил)гидразоно)циклогексан-1,3-дикарбоксамида в качестве средства, проявляющего анальгетическую активность
RU2798425C1 (ru) 4-ОКСО-N-(ФУРАН-2-ИЛМЕТИЛ)-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2779193C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ АМИДОВ 2-[(1,4-ДИОКСО-1-R1-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БУТ-2-ЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
RU2810070C1 (ru) Этиловый эфир 2-амино-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-5-(2-(4-этилфенил)-2-оксоэтилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1h-пиррол-3-карбоновой кислоты, обладающий анальгетической активностью
RU2644162C2 (ru) 2-(4-Бромфениламино)-1-(пиперазин-1-ил)-4-фенилбут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий инсектицидным действием
RU2807019C1 (ru) Применение 3,6-дигидрокси-6-метил-4-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью
RU2798427C1 (ru) Октиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты, обладающий анальгетической активностью
RU2785786C1 (ru) Применение 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(тиофен-2-ил)бутановой кислоты в качестве анальгетического лекарственного средства
RU2294324C1 (ru) Натриевая соль n-хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты, проявляющая гемостатическое действие

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20191215