BR112013012057B1 - Compostos de lipoil e seu uso para o tratamento de lesões isquêmicas - Google Patents

Compostos de lipoil e seu uso para o tratamento de lesões isquêmicas Download PDF

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Abstract

compostos de lipoil e seu uso para o tratamento de lesões isquêmicas a presente invenção refere-se, em várias modalidades, a um composto representado pela fórmula estrutural (i), sais, ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e composições que compreendem os referidos compostos, ou sais, ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. métodos de uso de compostos de fórmulas estruturais (i) e (ia), ou as composições que compreendem os respectivos compostos de fórmulas estruturais (i) e (ia), ou sais, ou pro-fármacos, farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para o tratamento de isquemia ou lesão de isquemia-reperfusão, são também revelados.

Description

REQUERIMENTOS RELACIONADOS
Este requerimento reivindica o benefício do Requerimento Provisório dos EUA N°61/415.240, arquivado em 18 de novembro de 2010; Requerimento Provisório dos EUA N° 61/415.241, arquivado em 18 de novembro de 2010; Requerimento Provisório dos EUA N° 61/478.310, arquivado em 22 de abril de 2011; Requerimento Provisório dos EUA N°61/500.974, arquivado em 24 de junho de 2011. Os conteúdos inteiros dos Requerimentos acima estão aqui incorporados por referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A doença coronariana é a principal causa de morte e lesões em todo o mundo.
Após um enfarte agudo do miocardio (MI), a restauração precoce do fluxo de sangue é a estratégia mais eficaz para reduzir o tamanho do MI. Paradoxalmente, a restauração do fluxo sanguíneo para a área do coração, que é afetada pela diminuição do fluxo, pode, por si só, ser perigosa. Isso é chamado de reperfusão, e pode, segundo algumas estimativas, ser responsável por até 504 do tamanho final do MI (Yellon D.M., Hausenloy D.J., Myocardial reperfusion injury. New England. Journal of Medicine2007, 357.-1121). O tamanho final do MI finalmente determina quão bem o coração pode funcionar após um ataque cardíaco.
A lesão de isquemia-reperfusão do miocardio é definida como a lesão miocárdicã causada pela lesão isquêmica, combinada com a lesão causada pela restauração do fluxo sanguíneo coronariano, após um episódio isquêmico. A lesão de isquemia-reperfusão é mediada por um influxo de íons de cálcio, e depleção de oxigênio durante um evento isquêmico, seguido de reoxigenação e geração de espécies reativas de oxigênio durante a reperfusão (Piper, H.M., Abdallah, C., Schafer, C., The first minutes of reperfusion: a window of opportunity for cardioprotection. Annals of Thoracic Surgery 2003, 75:644; Yellon, D. M. , Hausenloy, D. J., Myocardial reperfusion injury. New England Journal of Medicine 2007, 357:1121). Postula-se que o influxo de cálcio e o aumento na produção de radicais livres provoca a morte celular, ou a morte celular programada (Chen, X., Zhang, X., Hubo, H., et al., Ca2+ influx-induced sarcoplasmic reticulum CaJ+ overload causes mitochondrial-dependent cell death in ventricular myocytes. Circ Res 2005, 97:1009; Lopes-Neblina, F, , Toledo, A.H., Toledu-Pereyra, L.H. Molecular biology of apoptosis in ischemia and reperfusion. J Invest Surg 2005, 13:335). No entanto, o tratamento de pacientes com infarto agudo do miocárdio, com antagonistas que bloqueiam o influxo de cálcio, ou com sequestrantes de espécies reativas de oxigênio produziu resultados clínicos decepcionantes (Yellon, D.M., Hausenloy, D.J., Myocardial reperfusion injury. New England Journal of Medicine 2007, 357: 1121).
Outra estratégia para reduzir a lesão de isquemia-reperfusão é denominada pré-condicionamento isquêmico. Crises curtas repetidas de isquemia, seguidas de reperfusão irão condicionar o miocárdio para resistir a um ataque prolongado de ísqüemía (Otani, H. , Ischemic preconditioning: From molecule mechanisms to therapeutic opportunities. Antioxidants & Redox Signaling, 2008, 10:207). No entanto, a oclusão intencional da artéria coronária de um paciente, está associada a riscos desnecessários e, portanto, indesejáveis.
Existe, assim, uma necessidade significativa de tratamentos novos e mais eficazes, e agentes terapêuticos, para o tratamento de lesão de isquemia-reperfusáo, e isquemia resultante de doença cardiovascular e de outras condições.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção aqui descrita, destina-se a uma necessidade para o tratamento de isquemia, lesão isguêmica, e lesão por isquemia-reperfusão, incluindo a isquemia do miocárdio. Em particular, a presente invenção refere-se a composições que compreendem os compostos descritos, ou sais, ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e métodos de uso dos compostos descritos, ou sais, ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para o tratamento de isquemia, lesão isquêmica, lesão de isquemia-reperfusão, e condições relacionadas.
Os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula Estrutural (I):
Figure img0001
ou um sal, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, substancialmente separado do(s) estereoisômero(s) (S)-lipoil ou um sal, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R representa alquila ( CJ-CIB ) , arila ( C6-CIR ) ou arila(C5-CiB)alquila(Ci-Ci8) e é substituído com pelo menos um substituinte ácido selecionado a partir do grupo que consiste de -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3I12, -B(OH)2 è -NHOHr em que a arila de arila [C6-Ci8) ou arílafCg- Cis) alquila (Cj-Cia) é ainda opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de hidroxila, halo, alquila(C2-C3), haloalquila (C1-C3), ciano, nitro, alcoxila(C1-C3) e tioalquila( C1-C3) ; R' é hidrogênio ou alquila(Ci-Ci8) , em que alquila(Ci-Cia) é opcionalmente substituída com um. ou mais substituintes ácidos selecionados a partir do grupo constituído por -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -ÓPO3H2, -B(OH)z e -NHOH; e X está ausente ou representa um aminoácido, em que o aminoácido é orientado de modo a formar uma ligação de amida com
Figure img0002
, desde que o composto de Fórmula Estrutural (I) não seja W-(R)-lipoil-glutamilalanina, ácido N- (R)-lipoil-aminoetilfosfônico, ou ácido (R)-5-(5-(l,2 ditiolan-3-il)pentanamida)-2-hidroxibenzóico.
A presente invenção também fornece um método de tratamento de isquemia, ou lesão de isquemia-reperfusão, em um indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende a administração ao respectivo indivíduo, de uma quantidade eficaz de um composto representado pela Fórmula Estrutural (la):
Figure img0003
ou um sal, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R é alquila(Ci-Cig) , arila(C6-Ci8 ) ou arila(C6-Ci8) alquila (Ci-C18), e é substituído com pelo menos um substituinte ácido selecionado a partir do grupo que consiste de -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e -NHOH, em que a arila de arila(C6-Ci8) ou arila(C6- Cia)alquila(Ci-Ci8) é ainda opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de hidroxila, halo, alquila(Ci-C3), halpalquilafCÃ- C3), ciano, nitro, alcoxila(Cj-Cj) e tioalquila(C>-Cj); R' é hidrogênio ou alquila (Ci-Cu ), em que alquila(Ci-Chs) é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes ácidos selecionados a partir do grupo constituído por -CO2H, -SO3H, -PO3H2r -OSO3H, -OrO.jH2, -B(0H)2 e -NHOH; e X está ausente ou representa um aminoácido, em que o aminoácido é orientado de modo a formar uma ligação
Figure img0004
de amida com <• R, desde que o composto de Fórmula Estrutural (Ia) não seja N-lípoil-glutamilalanina, N- lipoil-aspartilglicina, xv-lipoil-glutamilgli.c.i na ou ácido 5-(5-(1,2 ditiolan-3-il)pentanamida)-2-hidroxibenzóico.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método dé inibição de morte celular em um indivíduo, que compreende a administração ao respectivo indivíduo, de uma quantidade eficaz de um composto representado pela Fórmula Estrutural (I) e/ou (Ia), ou um sal, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a um método de inibição de morte celular de uma célula, tecido ou órgão, em que a célula, tecido ou órgão experimentou uma isquemia, ou outra condição, ou distúrbio, que resulta em morte celular excessiva ou indesejada, compreendendo administrar à célula, tecido ou órgão, uma quantidade eficaz de um composto representado pela Fórmula Estrutural (I) e/ou (Ia), ou um sal, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também estão incluídos na presente invenção, o uso de um composto representado pela Fórmula Estrutural (I) e/ou (Ia), ou um sal, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento da lesão isguêmica ou lesão de isquemia-reperfusão, ém um indivíduo.
Em outra modalidade, a invenção relaciona-se com o uso de um composto representado pela Fórmula Estrutural (I) e/ou (Ia), ou um sal, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, para inibir a morte celular em um indivíduo.
A presente invenção também inclui o uso de um composto representado pela Fórmula Estrutural (I) e/ou (Ia), ou um sal, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento da lesão isqüêmíca, ou lesão de isquemia- reperfusão, em um indivíduo.
A invenção também inclui o uso de um composto representado pela Fórmula Estrutural (I) e/ou (la), ou um sal, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para inibir a morte celular em um indivíduo.
Os compostos (também aqui referidos como "os compostos revelados"), composições e métodos da presente invenção são eficazes para o tratamento de danos nos tecidos, resultantes de isquemia e lesões isquêmicas, incluindo a lesão de isquemia-reperfusão.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições:
Os compostos descritos podem existir sob várias formas estereoisoméricas, a menos que especificado em contrário. "Estereoisômeros" são compostos que diferem apenas em seu arranjo espacial, "Enantiómeros" são pares de estereoisômeros que são imagens de espelho não sobreponíveis um do outro, mais comumente, porque eles contêm um átomo de carbono assimetricamente substituído que atua como um centro quiral. "Diastereômeros° são estereoisômeros que não estão relacionados como imagens de espelho, mais comumente, pois eles contêm dois ou mais átomos de carbono assimetricamente substituídos. ”R" e "S" representam a 5 configuração dos substituintes em torno de um ou mais átomos de carbono quirais. "Racemato" ou "mistura racêmica”, como aqui utilizado, refere-se a uma mistura que contém quantidades equimolares dos dois enantiômeros de um composto. Tais 10 misturas não apresentam atividade ótica (isto é, não giram um plano da luz polarizada).
A porcentagem de excesso enantiomérico (ee) é definida como a diferença absoluta entre a fração molar de cada enantiômero, multiplicada por 100%, e pode ser |R"s"x100g'], em que R 15 representada pela seguinte equação:
Figure img0005
cada enantiômero, multiplicada por 100%, e pode ser e S representam as respectivas frações de cada enantiômero em uma mistura, de tal modo que R + S = 1. Quando um único enantiômero é nomeado ou representado pela estrutura, o enantiômero nomeado ou representado está presente em uma 20 (ee) de pelo menos, ou cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca 98%, cerca de 99%, ou cerca de 99,9%.
A porcentagem de excesso diastereoméríco (de) é definida como a diferença absoluta entre a fração molar de 25 cada diastereômero, multiplicada por 100%, e pode ser representada pela seguinte equacao:
Figure img0006
em que Dl e (D2 + D3 + D4 , , . ) representam as respectivas frações de cada diastereômero em uma mistura, de tal modo que Dl + (D2 + D3 + D4 ...) = 1. Quando um único 30 diastereômero é nomeado ou representado pela estrutura, o diastereômero nomeado ou representado está presente em uma (de), de pelo menos, ou cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 98%, cerca de 99% ou cerca de 99,9%.
Quando um composto divulgado é nomeado ou é representado pela estrutura sem indicar a estereoquímica, e o composto possui um centro quiral, é para ser entendido que o nome ou estrutura engloba um enantiômero do composto, substancialmente separado do isômero ótico correspondente, uma mistura racêmica do composto, e misturas enriquecidas em um enantiômero em relação ao seu isômero ótico correspondente.
Quando um composto divulgado é nomeado ou é representado pela estrutura sem indicar a estereoquímica, e possui dois ou mais centros quirais, é para ser entendido que o nome ou estrutura engloba um diastereômero substancialmente separado de outros diastereômeros, um par de diastereômeros substancialmente separado de outros pares diastereoméricos, misturas de diastereômeros, misturas de pares diastereoméricos, misturas de diastereômeros, em que um diastereômero é enriquecido em relação ao(s) outro(s)diastereômero(s), e misturas de pares diastereoméricos, em que um par diastereomérico é enriquecido em relação ao(s) outro(S) par(es) diastereomérico(s). "(R)-Lipoil" refere-se a um composto que contém uma porção lipoil, em que o estereocentro na porção lipoil está na configuração(R). Uma porção (R)-lipoil está representada abaixo:
Figure img0007
Um exemplo de um composto de(R)-lipoil é mostrado abaixo:
Figure img0008
"(S)-Lipoil" refere-se a um composto que contém uma porção lipoil, em que o estereocentro na porção lipoil está na configuração (S). Uma porção (S)-lipoil está representada abaixo:
Figure img0009
Um exemplo de um composto (S)-lipoil é mostrado abaixo:
Figure img0010
"Alquila"significa um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada, alifático, saturado, que possui o número especificado de átomos de carbono. Assim, "alquila(Ci-C6)" significa um radical com 1 a 6 átomos de carbono, em um arranjo linear ou ramificado, "alquila(C!-C6) " inclui metila, etila, propila, í-propila, butila, í-butila, t-butila, sec-butila, pentila e hexila. Tipicamente, um grupo alquila possui de 1 a 20, la 15, 1 a 10, 1 a 5 ou 1 a 3 átomos de carbono.
Um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo alquila pode ser substituído com um grupo substituinte. Grupos substituintes adequados incluem grupos hidroxila, tio, halo, haloalquila(Ci-C3) , alcoxila (Ci-C3) e tioalquila(C1-C3) . Grupos substituintes de alquila preferidos incluem hidroxila e halo. Um grupo alquila pode também ser substituído com um ou mais substituintes ácidos selecionados do grupo que consiste de -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e -NHOH.
O termo "alcoxila" significa -O-alquila, onde alquila é como está definido acima.
O termo "halogênio" significa F, Cl, Br ou I.
O termo "arila" significa um anel aromático carbocíclico. "arila(C6-Ci4) " inclui fènila, naftila, indenila, e antracenila. Tipicamente, arila possui de 6 a 20, 6 a 14, 6 a 10, 6 a 9, ou 6 átomos de carbono.
Tal como aqui utilizado, o termo "substancialmente separado" ou " substancialmente puro" significa que a(ee) ou a(de) do composto nomeado ou representado é de pelo menos cerca de 50%. Por exemplo, "substancialmente separado" ou "substançialmente puro" pode significar que a (ee) ou a (de) do enantiômero nomeado ou representado é de pelo menos, ou cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca 95%, cerca de 98%, cerca de 99% ou cerca de 99,9%. Em uma modalidade, "substancialmente separado" ou "substancialmente puro" significa que a (ee) ou a (de) do composto representado ou nomeado é pelo menos, ou cerca de 75%. Em uma modalidade específica, "substancialmente separado" significa que a (ee) ou a (de) do composto representado ou nomeado é pelo menos, ou cerca de 90%. Em uma modalidade mais específica, "substancialmente separado" significa que a (ee) ou a (de) do composto representado ou nomeado é pelo menos, Oú cerca de 95%. Em ainda uma modalidade mais específica, "substancialmente separado" significa que a (ee) ou a (de) do composto representado ou nomeado é pelo menos, ou cerca de 99%. Em uma outra modalidade específica, "substancia Imente separado" significa que a (ee) ou a (de) do composto representado ou nomeado é pelo menos, ou cerca de 99,9%.
Tal como aqui utilizado, o termo "aminoácido" significa uma molécula que contém um grupo amina, um grupo ácido carboxílico, e uma cadeia lateral que varia entre os diferentes aminoácidos, e inclui, ambos os aminoácidos que ocorrem naturalmente, e que ocorrem de forma não- natural. Em uma modalidade, o termo "aminoácido" é utilizado como referência aos aminoácidos que ocorrem naturalmente.
Tal como aqui utilizado, o termo ’’aminoácido de ocorrência natural" significa um composto representado pela fórmula NH2-CHR-COOH, em que R representa a cadeia lateral de um aminoácido de ocorrência natural, tal como um aminoácido listado ou nomeado na Tabela abaixo, o termo "aminoácido de ocorrência natural" inclui tanto a configuração D- como a configuração L-. Quando um aminoácido é nomeado ou representado pela estrutura sem indicar a estereoquímica, e possui pelo menos um centro quiral, é para ser entendido que o nome ou estrutura engloba um único enantiômero ou diastereômero substancialmente separado do outro enantiômero ou diastereômero, no qual um. enantiômero ou um diastereômero é enriquecido em relação ao(s) outro(s) enantiômero(s) ou diastereômero (s), uma mistura racémica ou diastereomérica do(s) enantiômero(s) ou diastereômero (s), e misturas enriquecidas em um enantiômero ou diastereômero relativamente ao seu isômero ótico correspondente, ou outro(s) diastereômero(s).
Tabela de Aminoácidos de Ocorrência Natural Comum
Figure img0011
"Aminoácido nao-natural" significa um. aminoácido para o qual não existe códon de ácido nucleico. Exemplos de aminoácidos não naturais incluem a-aminoácidos naturais com cadeias Laterais não-naturais (por exemplo, entrada 6 e 7 na Tabela 2); β-aminoacidos (por exemplo, β-alanina), y- aminoácidos (por exemplo, y-ácido aminobutírico).
Tal como aqui utilizado, uma "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para conseguir um efeito terapêutico ou profilático desejado, em um indivíduo com necessidade do mesmo, de acordo com as condições de administração, tais como, por exemplo, uma quantidade suficiente para inibir (por exemplo, prevenir, retardar) isquemia e lesão de isquemia-reperfusão em um indivíduo (por exemplo, inibindo a morte das células de uma ou mais células afetadas no indivíduo). A eficácia da terapia pode ser determinada por métodos adequados conhecidos pelos especialistas da área. Uma quantidade eficaz inclui qualquer quantidade de um composto (por exemplo, um composto de Fórmula Estrutural (I) e /ou (Ia)), que impede o aparecimento, alivia os sintomas, ou interrompe a progressão de um distúrbio ou doença a ser tratada (por exemplo, isquemia ou isquemia-reperfusão) em um indivíduo.
O termo "tratamento" é definido como a administração a um indivíduo com a necessidade de uma quantidade eficaz de um composto (por exemplo, de Fórmula Estrutural (I) e/ou (Ia), ou um sal, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo) que seja suficiente para prevenir o aparecimento, aliviar os sintomas, ou interromper a progressão de um distúrbio ou doença a ser tratada.
O termo "indivíduo", como aqui utilizado, refere- se a um mamífero. Em uma modalidade preferida, o indivíduo é um ser humano.
Compostos da invenção
A presente invenção refere-se, em uma modalidade, a um composto representado pela Fórmula Estrutural (I) e/ou (Ia). R representa alquila(Ci-C18) , arila (C6-Ci:8) ou arila(C6-C18)alquila(CI-CIB) e é substituído com pelo menos um substituinte ácido selecionado a partir do grupo que consiste de —CO2H, —SO3H, — PO3H2, —OSO3H, —OPO3H2, — B(OH)? e -NHOH, em que a arila de arila(Cε-Ci8) ou arila(C6- Cj.8) alquila (Ci-Cig) θ ainda opcionalmente substituída com um 10 ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de hidroxila, halo, alquila(C1-C3), haloalquila (C1-C3), ciano, nitro, alcoxila(C;-C3) e tioalquila(Ct-C3) ;
Em uma modalidade, R é alquila(Ci-Cig). Em outra modalidade, R é alquila(C1-C3). Em ainda outra modalidade R 15 é alquila(C3). Em ainda, outra modalidade, R é alquilafC^).
Alternativamente, R é alquila(Ci).
Em outra modalidade, R é arila(Ç6-Çig), Em ainda outra modalidade, R é arila(Cg).
Em outra modalidade, R é arila(Cê-C18)alquila(Ci- 20 Cje). Em ainda outra modalidade, R é arila(C6) alquila(Ci- C3). Alternativamente, R é arila(C6)alquila(C_i-C2) .
Em outra modalidade, R é arila(C6)alquila(C2) . Em ainda outra modalidade, R é arila(Cg)alquila(Ci).
Pelo menos um substituinte ácido é selecionado a partir do grupo que consiste de -CO2H, -SO3H, -PO3H.2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(0H)2e -NHÕH. Em uma modalidade, pelo menos um substituinte ácido é selecionado a partir do grupo que consiste de -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, e -OPO3H2. R é substituído com pelo menos um substituinte 30 ácido selecionado a partir do grupo que consiste de -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e NHOH. Em uma modalidade, R é substituído com um, dois ou três substituintes ácidos. Em uma outra modalidade, R é substituído com um ou dois substituintes ácidos.
Arila é ainda opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de hidroxila, halo, alquila(Ci~C3) , haloalquila (C!-C3), ciano, nitro, alcoxila(Ci-C3) e tioalquila (Cj- C3). Em uma modalidade, arila é adicionalmente substituída com um, dois ou três substituintes. Em uma outra modalidade, a arila é substituída com. um substituinte. Alternativamente, a arila é não- substituída. Em uma outra modalidade, a arila é adicionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de hidroxila e halo. R' é hidrogênio ou alquila(Ci-Cig) , em que a respectiva alquila(Ci-Ci8) é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes ácidos selecionados a partir do grupo constituído por -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e -NHOH. Em uma modalidade, R' é hidrogênio.
Em uma modalidade, R' è alquila(Ci-Cj.g). Em outra modalidade, Rr é alquila(Ci-C3) . Em ainda outra modalidade R' é alquila(C3). Em ainda outra modalidade, R' é alquila(C2). Alternativamente, R' é alquila(Ci). R‘ é substituído com pelo menos um substituinte ácido selecionado a partir do grupo que consiste de -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e -NHOH* Em uma modalidade, R’ é substituído com um, dois ou três substituintes ácidos- Em uma outra modalidade, R' é substituído com um ou dois substituintes ácidos. Em uma outra modalidade, R' é substituído cora um substituinte ácido. Alternativamente, R' é não-substituído. X é ausente ou é um aminoácido, em que o aminoácido é orientado de modo a formar uma ligação amida 16762 com
Figure img0012
. Por exemplo, a porção em W-lipoil- glutamilalanina é orientada como se mostra na Fórmula Estrutural abaixo:
Figure img0013
Em uma modalidade, X está ausente. Alternativamente, X é um aminoácido. Em uma outra modalidade, X é um aminoácido de ocorrência natural. Ainda em uma outra modalidade, X é o ácido aspártico, tirosina, ácido glutâmico ou alanina.
Os compostos de Fórmulas Estruturais (I) e/ou (Ia), não são N-(R)-lipoil-glutamilalanina, JV-lipoil- aspartilglicina, N-lipoil-glutamilglicina, ácido N-(R)- lipoil-aminoetilfosfônico, ou ácido (R)-5-(5-(1,2-ditiolan- 3-il)-pentanamida)-2-hidroxibenzóico.
Os compostos de Fórmulas Estruturais (I) e/ou (Ia), não são N-lipoil-glutamilalanina, N-lipoil- aspartilglicina, N-lipoil-glutamilglicina, A?-lipoil- glutamina, W-lipoil-glicina, ou ácido 5-(5-(1,2-ditiolan-3- il)-pentanamida)-2-hidroxibenzoico.
Além disso, em modalidades específicas, o composto de Fórmulas Estruturais (I) e/ou (Ia) não é N- lipoil-aspartilalanina.
Em uma primeira modalidade específica, o composto é representado pela Fórmula Estrutural (I) e/ou (Ia), em que os valores, e valores alternativos para as variáveis são como estão descritos acima.
Em um primeiro aspecto da primeira modalidade específica da presente invenção, o estereoisômero (R)- lipoil de um composto representado pelas Fórmulas Estruturais (I) ou (Ia), ou um sal, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, é substanciaImente separado do estereoisômero (R)-lipoil, ou de um sal, ou de um pró-fármaco farmaçeuticamente aceitável do mesmo. Valores e valores alternativos para o restante das variáveis são como descritos acima para as fórmulas estruturais (I) ou (Ia), ou em uma primeira modalidade específica.
Em um segundo aspecto da primeira modalidade especifica da presente invenção, R' é H. Valores, e valores alternativos para o restante das variáveis são como estão descritos acima para as Fórmulas Estruturais (I) ou (Ia), ou na primeira modalidade específica, ou no primeiro aspecto da mesma.
Em um terceiro aspecto da primeira modalidade específica da presente invenção, R' é H, e X é um aminoácido que ocorre naturalmente. Valores, e valores alternativos para o restante das variáveis são como estão descritos acima para as Fórmulas Estruturais (I) ou (Ia), ou na primeira modalidade específica, ou no primeiro ou no segundo aspecto da mesma.
Em um quarto aspecto da primeira modalidade específica da presente invenção, R e R' são cada um, alquila (C1-Ç3) substituída com um ou dois substituintes ácidos, cada um selecionado independentemente a partir de CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2. Valores, e valores alternativos para o restante das variáveis são como estão descritos acima, para as Fórmulas Estruturais (I) ou (Ia), ou na primeira modalidade específica, ou no primeiro ao terceiro aspecto da mesma.
Em um quinto aspecto da primeira modalidade específica da presente invenção, R’ é H, e X está ausente. Valores, e valores alternativos para o restante das variáveis são como estão descritos acima, para as
Fórmulas Estruturais (I) ou (Ia), ou na primeira modalidade específica, ou no primeiro ao quarto aspecto da mesma.
Em um sexto aspecto da primeira modalidade específica da presente invenção, R é alquila (C1-C3) 5 substituída com um ou dois substituintes ácidos, cada um selecionado independentemente a partir de CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSOjH, -OPO3H2. Valores, e valores alternativos para o restante das variáveis sâo como estão descritos acima, para as Fórmulas Estruturais (I) ou (Ia), ou na 10 primeira modalidade específica, ou no primeiro ao quinto aspecto da mesma.
Em um sétimo aspecto da primeira modalidade específica da presente invenção, R é arila(CÉ)ulquila(CJ-CJ) substituída com um ou dois substituintes ácidos, cada um 15 selecionado independentemente a partir de CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, e -OPO3H2. Valores, e valores alternativos para o restante das variáveis são como estão descritos acima, para as Fórmulas Estruturais (I) ou (la), ou na primeira modalidade específica, ou no primeiro ao sexto 20 aspecto da mesma.
Em um oitavo aspecto do primeira modalidade específica da presente invenção, R é (C2)alquila substituída com um ou dois substituintes ácidos , cada um selecionado independentemente a partir de CO2H, -SO3H, 25 -PO3H2, —OSOjH, e -OPO3ÍI2. Valores, e valores alternativos para o restante das variáveis são como estão descritos acima para as Fórmulas Estruturais (I) ou (Ia), ou na primeira modalidade específica, ou no primeiro ao sétimo aspecto da mesma.
Em um nono aspecto da primeira modalidade específica da presente invenção, R é (C6)arila substituída com um substituinte ácido selecionado a partir de CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H^ e -OPO3H2. Valores, g Valores alternativos para o restante das variáveis são como estão descritos acima, para as Fórmulas Estruturais (I) ou (Ia), ou na primeira modalidade específica, ou no primeiro ao oitavo aspecto da mesma.
Em um décimo aspecto da primeira modalidade específica da presente invenção, o composto representado pelas Fórmulas Estruturais (I) e/ou (Ia) não é AZ-lipoil- glutamilalanina, JV-lipoil-aspartilglicina, N-lipoil- glutamilglicina, ou ácido 5-(5-(1,2-ditiolan-3-il)- pentanamida)-2-hidroxibenzoico. Valores, e valores alternativos para o restante das variáveis são como estão descritos acima, para as Fórmulas Estruturais (I) ou (Ia), ou na primeira modalidade específica, ou no primeiro ao nono aspecto da mesma.
Em um décimo primeiro aspecto da primeira modalidade específica da presente invenção, o composto representado pelas Fórmulas Estruturais (I) e/ou (Ia) não é W-lipoil-glutamilalanina, N-lipoil-aspartilglicina, N- lipoil-glutamilglicina, ácido W-lipoil-glutâmico, ácido N- lipoil-aspártico, N-lipoil-glicina, ou ácido 5-(5-* (1,2- ditiolan-3-il)-pentanamida)-2-hidroxibenzoico. Valores, e valores alternativos para o restante das variáveis são como estão acima descritos, para as Fórmulas Estruturais (I) ou (Ia), ou na primeira modalidade, ou no primeiro ao décimo aspecto da mesma.
Em um décimo segundo aspecto da primeira modalidade específica da presente invenção, o composto de Fórmula Estrutural (I) não é N-(R)-lipoil-glutamilalanina, N-lipoil-aspartilglicina, ácido N-(R)-lipoil- aminoetilfosfônico, ou ácido (R)-5-(5-(1,2-ditiolan-3-il) - pentanamida)-2-hidroxibenzoico. Valores, e valores alternativos para o restante das variáveis são como estão descritos acima, para as Fórmulas Estruturais (I) ou (Ia), ou na primeira modalidade especifica, ou no primeiro ao décimo primeiro aspecto da mesma.
Em um décimo terceiro aspecto da primeira modalidade específica, o composto é representado pela 5 Fórmula Estrutural (I), em que os valores, e valores alternativos são como estão descritos acima, para as Fórmulas Estruturais (I) ou (Ia), ou na primeira modalidade específica, ou no primeiro ao décimo segundo aspecto da niθsnicL •
Em um décimo quarto aspecto da primeira modalidade específica, o composto é representado pela Fórmula Estrutural (Ia), em que os valores, e os valores alternativos são como estão descritos acima, para as Fórmulas Estruturais (I) ou (Ia), ou na primeira modalidade 15 específica, ou no primeiro ao décimo terceiro aspecto da mesma.
Em uma segunda modalidade específica, o composto é representado por uma das seguintes Fórmulas Estruturais:
Figure img0014
Figure img0015
Figure img0016
Valores, e valores alternativos para o restante das variáveis são como estão descritos: acima, para as Fórmulas Estruturais (I] ou (Ia), ou na primeira modalidade específica, ou aspectos da mesma.
Em um primeiro aspecto da segunda modalidade específica da presente invenção, o estereoisômero (R)— lipoil de um composto representado pelas Fórmulas Estruturais (I) ou (Ia), ou um sal, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, está substancialmente separado do(s) estereoisômero(s) (S)-lipoil, ou sal, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Valores, e valores alternativos para o restante das variáveis são como estão descritos acima, para a Fórmula Estrutural (Ia), na primeira modalidade específica, ou aspectos da mesma, ou na segunda modalidade específica.
A invenção também se relaciona com sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos revelados da presente invenção. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais habitualmente utilizados para formar sais de metais alcalinos, e para formar sais de adição de bases livres. A natureza do sal não é crítica, desde que seja farmaceuticamente aceitável.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem sais de adição de base. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, sais metálicos feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco, ou sais orgânicos feitos a partir de N, W'-dibenziletileno-diamina, çloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N- metilglucamina, lisina e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir de um composto correspondente da presente invenção, pelo tratamento, por exemplo, de um composto das Tabelas 1-5, com o ácido ou base apropriada.
Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável compreende um cation monovalente ou bivalente. Tal como aqui utilizado, "cátion" refere-se a um átomo ou molécula que possui uma carga positiva. Um cátion pode ser, por exemplo, um metal ou uma amina. Em uma modalidade particular, o cátion é um cátion metálico, tal como um cátion de sódio.
Tal como aqui utilizado, "sal de amina" refere-se a um cátion que contém um grupo amina protonado. Os sais de amina incluem sais de aminoácidos, tais como os sais de lisina. Em uma outra modalidade, o cátion é uma amina, e o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de amina. Em uma modalidade particular, o sal farmaceuticamente aceitável compreende a lisina.
Os sais podem ser quirais. Quando um sal divulgado possui pelo menos um centro quiral, e é nomeado ou representado pela estrutura, sem indicar a estereoquímica, é para ser entendido que o nome ou estrutura engloba um enantiômero ou estereoisõmero do composto livre, a partir do(s) estereoisõmero(s) ou enantiômero(s) correspondente, uma mistura racêmica do composto, ou misturas enriquecidas em um enantiômero oü estereoisõmero, em relação ao seu estereoisõmero(s) ou enantiômero correspondente.
A invenção também se refere a pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos revelados da presente invenção.
Em uma modalidade, a invenção relaciona-se com os compostos de fórmulas estruturais (I) e/ou (Ia), em que o hidrogênio de cada funcionalidade ácida (por exemplo, -COOH, -SO3H, -OSO3H, -PO(OH)2, -OPO(OH)2) é, opcionalmente, independentemente substituído com um grupo hidrolisável. A invenção também engloba os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, incluindo os referidos grupos hidrolisáveis.
Tal como aqui utilizado, o termo "grupo hidrolisável" refere-se a uma porção que, quando presente em uma molécula da presente invenção, produz um ácido carboxílico, ou um sal do mesmo, mediante hidrólise. A hidrólise pode ocorrer, por exemplo, espontaneamente, sob condições ácidas ou básicas, em um ambiente fisiológico (por exemplo, sangue, tecidos metabolicamente ativos, como por exemplo, fígado, rim, pulmão, cérebro), ou pode ser catalisada por uma enzima(s), (por exemplo, peptidases, esterases, oxidases, hidrolases, liases, desidrogenases ou ligases). Um grupo hidrolisável pode conferir em um composto da invenção, propriedades vantajosas in vivo, tais como a melhoria da solubilidade em água melhorada, meia- vida de circulação no sangue melhorada, absorção melhorada, uma melhor duração de ação, ou início de ação melhorado.
Em uma modalidade, o grupo hidrolisável não destrói a atividade biológica do composto. Em uma modalidade alternativa, um composto com um grupo hidrolisável pode ser biologicamente inativo, mas pode ser convertido in vivo em um composto biologicamente ativo.
OS compostos da invenção que incluem grupos hidrolisáveis podem atuar como pró-fármacos. Tal como aqui utilizado, o termo "pró-fármaco" significa um composto que pode ser hidrolisado, oxidado, metabolizado, ou de outro modo, pode reagir sob condições biológicas para proporcionar um composto da invenção. Os pró-fármacos podem tornar-se ativos em tal reação sob condições biológicas, ou podem possuir atividade nas suas formas que não reagiram. Um pró-fármaco pode sofrer metabolismo reduzido sob condições fisiológicas (por exemplo, devido à presença de um grupo hidrolisável), resultando na melhoria da meia- vida de circulação do pró-fármaco (por exemplo, no sangue). Os pró-fármacos podem geralmente ser preparados utilizando métodos bem conhecidos, tais como aqueles descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5a Ed.).
Em uma modalidade, o grupo hidrolisável é selecionado do grupo que consiste em alquila(Ci- C10) alquenila(C2-Cio) , alquinila (C2-CIQ), alcoxila(Ci- Cio)alquila(Ci-Cio) , alcoxila (Ci-C10) a Icoxila(Ci- Cio) alquila (Ci-C10) , arila e arilalquila(Ci-Cio) , em que cada 10 um está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados, a partir do grupo constituído por halo, nitro, ciano, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, amina, alquilamina(Ci-C6), dialquilamina(Ci- C6), alquila(Ci-C6), haloalquila(Ci-C6) , alcoxila(Ci-C6), haloalcoxilafCi-Cg) , morfolina, fenila, e benzila.
Em uma outra modalidade, o grupo hidrolisável é selecionado do grupo que consiste de metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, tert- butila, pentila, hexila, heptila, alila, etoximetila, 20 metoxietila, metoxietoximetila, metoxietoxietila, benzila, pentafluorofenila, 2-N- (morfolina)etila, dimetilaminaetila e para-metoxibenzila.
Métodos:
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a 25 um método para o tratamento de uma lesão de isquemia ou de isquemia-reperfusão, em um indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende a administração ao respectivo indivíduo, de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos das fórmulas estruturais (I) e/ou (Ia), ou um sal, ou um 30 pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, desde que os compostos de Fórmula Estrutural (I) não sejam N-(R)-lipoil- glutamilalanina, ácido 27-(R)-lipoil-aminoetiIfosf ônico, ou ácido (R)-5-(5-(1,2-ditiolan-3-il)-pentanamida)-2- hidroxibenzoico, e os compostos de Fórmula Estrutural (Ia) não sejam N-1ipoi1-glutamilalanina, W-lipoil- aspartilglicina, U-lipoil-glutamilglicina ou ácido 5-(5- (1,2-ditiolan-3-il)-pentanamida)-2-hidroxibenzoico. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de lisina. Em uma modalidade, o sal é um sal de L- lisina. Em uma modalidade particular., a isquemia ou isquemia-reperfusão é uma isquemia do miocárdio, ou uma lesão de isquemia-reperfusão. Em uma outra modalidade, o composto está adminisfrado como uma composição que compreende um ou mais compostos da invenção.
Tal como aqui utilizados, os termos a "lesão resultante de isquemia", 11 lesão provocada por isquemia'1 e "lesão isquêmica" referem-se a uma lesão, a uma célula, tecido ou órgão, causada por isquemia, ou por um fornecimento insuficiente de sangue (por exemplo, devido a uma artéria bloqueada), e, assim, de oxigênio, resultando em um dano ou disfunção do tecido, ou órgão (Piper, H.M., Abdallah, C., Schafer, C., Annals of Thoracic Surgery2003, 75:644; Yellon, D.M. Hausenloy, D.J., New England Journal of Medicine 2007, 357: 1121). As lesões que resultam de isquemia podem afetar vários órgãos e tecidos. Tais lesões podem ser tratadas pelos compostos e métodos da invenção, incluindo, por exemplo, lesões causadas por isquemia cardiovascular, isquemia vascular cerebral, isquemia renal, isquemia hepática, cardiomiopatia isquêmica, isquemia cutânea, isquemia intestinal, isquemia gástrica, isquemia pulmonar, isquemia pancreática, isquemia do músculo esquelético, isquemia do músculo abdominal, isquemia de membros, cõlite isquêmica, isquemia mesentérica, e isquemia silenciosa. Assim, uma lesão provocada por isquemia pode afetar, por exemplo, um coração, rim, fígado, cérebro, músculo, intestino, estômago, pulmão ou pele.
Em uma modalidade particular, a lesão resultante da isquemia é o resultado de uma isquemia do miocárdio. Uma lesão resultante de isquemia do miocárdio pode resultar, por exemplo, em enfarte do miocárdio (por exemplo, enfarte 5 agudo do miocárdio) em um indivíduo.
Em uma outra modalidade, a lesão resultante da isquemia é uma lesão resultante de isquemia cerebral (por exemplo, um acidente vascular cerebral) em um indivíduo.
Em uma outra modalidade, a lesão resultante da 10 isquemia é uma lesão resultante de isquemia renal. Uma lesão resultante de isquemia renal pode resultar, por exemplo, em uma deficiência do sangue, em um ou ambos os rins, ou néfrons, normalmente devido à constrição funcional, ou obstrução efetiva de um vaso sanguíneo (por 15 exemplo, um enfarte renal agudo) em um indivíduo.
Em uma outra modalidade, a lesão resultante da isquemia é uma lesão de isquemia-reperfusão. Tal como aqui Utilizado, o termo ’’isquemia-reperfusão" se refere a uma lesão resultante da restauração do fluxo de sangue, em uma 20 área de um tecido ou órgão que tinha experimentado anteriormentê um fluxo sanguíneo deficiente, devido a um evento isquêmico. Danos oxidatívos associados à reperfusão podem provocar danos nos tecidos ou órgãos afetados. A lesão de isquemia-reperfusão é caracterizada 25 bioquimicamente por uma depleção de oxigênio durante um evento isquêmico, seguido por reoxigenação, e a geração concomitante de espécies reativas de oxigênio durante a reperfusão (Piper, H.M., Abdallah, C. , Schafer, C., Annals of Thoracic Surgery 2003, 75: 644; Yelloπ, D.M., Hausenloy, 30 D.J., New England Journal of Medicine 2007, 357:1121).
Uma lesão de isquemia-reperfusão, pode ser causada, por exemplo, por um evento natural (como por exemplo, a restauração do fluxo sanguíneo após um enfarte do miocárdio), um trauma, ou por um ou mais procedimentos cirúrgicos, ou outras intervenções terapêuticas, que restauram o fluxo sanguíneo para um tecido ou órgão que foi indivíduo a uma diminuição do fornecimento de sangue. Tais procedimentos cirúrgicos incluem, por exemplo, cirurgia de enxerto para desvio de artéria coronária, angioplastia, cirurgia de transplante de órgão, e semelhantes. Em uma modalidade particular, os compostos e métodos da invenção são úteis para o tratamento de lesões cardíacas perioperatórias causadas por uma isquemia ou lesão de isquemia-reperfusão.
Para o tratamento de lesões isquêmicas e de isquemia-reperfusão, decorrentes de intervenções terapêuticas, tais como procedimentos cirúrgicos, é preferível que um composto da invenção seja administrado a um paciente submetido a um tratamento, antes da intervenção terapêutica (por exemplo, cirurgia cardíaca, transplante de órgãos). Por exemplo, um composto da invenção pode ser administrado a um indivíduo sob tratamento, por exemplo, por cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, ou cerca de 48 horas antes da intervenção terapêutica. Um composto da invenção também pode ser administrado a um indivíduo sob tratamento, por exemplo, por cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos ou cerca de 45 minutos antes da intervenção terapêutica.
Em alternativa, ou além disso, um composto da invenção pode ser administrado a um indivíduo sob tratamento, no momento, ou durante, a intervenção terapêutica. Por exemplo, o composto pode ser administrado uma ou mais vezes durante o decurso de umá intervenção terapêutica, em intervalos (por exemplo, intervalos de 15 minutos). Alternativamente, u.m composto podo ser administrado de forma contínua durante toda a duração de uma intervenção terapêutica.
Além disso, um composto da invenção pode ser administrado a um indivíduo em tratamento depois de uma intervenção terapêutica. Por exemplo, um composto da invenção pode ser administrado a um indivíduo sob tratamento, por exemplo, por cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 12 horas, cerca de 24 horas, ou cerca de 48 horas, após a intervenção terapêutica. Um composto da invenção também pode ser administrado a um indivíduo sob tratamento, por exemplo, por cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, ou cerca de 4 5 minutos, após a intervenção terapêutica. Um. composto da invenção também pode ser utilizado para inibir a isquemia ou a isquemia-reperfusão de uma célula, tecido ou órgão, ex vivo, antes de uma intervenção terapêutica (por exemplo, um tecido utilizado em um procedimento de enxerto, um órgão utilizado em uma cirurgia de transplante de órgãos). Por exemplo, antes do transplante de um órgão a um indivíduo hospedeiro (como por exemplo, durante o armazenamento ou o transporte do órgão em um ambiente estéril), o órgão pode estar em contato com um composto da invenção (por exemplo, banhado em uma solução que compreenda um composto da invenção) para inibir a isquemia ou a lesão de isquemia-reperfusão. Tal como aqui descrito, as condições resultantes de isquemia, e lesões causadas por isquemia, ou por isquemia-reperfusão, podem induzir a morte celular (como por exemplo, a morte celular por apoptose) em uma célula afetada, tecido ou órgão, provocando danos e disfunções.
Por conseguinte, os compostos da invenção também possuem utilidade em métodos de inibição da morte celular de uma célula, um tecido, ou um órgão (por exemplo, um transplante de tecido, ou órgão, ou de uma célula, tecido ou órgão em um indivíduo), em que a célula, tecido ou órgão experimentou uma isquemia, ou outra condição, ou distúrbio, que resulta na morte celular excessiva ou indesejada. Os métodos compreendem o contato das células, tecidos ou órgãos que delas necessite, ou a administração a um indivíduo com essa necessidade, de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos das Fórmulas Estruturais (I) e/ou (Ia), ou um sal, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um método para inibir a morte celular (por exemplo, a morte celular por apoptose) em um indivíduo, que compreende a administração ao respectivo indivíduo, de uma quantidade eficaz de um composto representado pela Fórmula Estrutural (I) ou (Ia), ou um sal, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Métodos de avaliação da morte celular são bem conhecidos na arte. Por exemplo, a análise microscópica (como por exemplo, microscopia ótica, microscopia eletrônica, microscopia confocal, microscopia de varredura a laser) para visualizar a morte celular (como, por exemplo, através da detecção de alterações morfológicas associadas à morte celular, tais como a condensação da cromatina e encolhimento citoplasmático) é tipicamente empregada para estudar a morte celular.
O estudo da fragmentação de DNA em géis de agarose é também considerado indicativo de morte celular por apoptose. Um certo número de técnicas tiram vantagem da fragmentação de DNA, para marcar os fragmentos e, portanto, quantificar a proporção de células em apoptose. Cada fragmento de DNA tem uma porção de extremidade 3'-OH. Este fragmento de extremidade pode ser marcado de várias maneiras (como, por exemplo, com a ajuda de uma
Desoxinucleotidil-Transferase terminal modificada), de modo que a taxa de marcação seja proporcional ao grau de fragmentação do DNA.
Em particular,. "TdT -mediated dUTP Nick-End Labeling", ou TUNEL, é uma técnica para a detecção de DNA 10 fragmentado, que ocorre próximo da etapa final do processo de apoptose. Fragmentos de DNA de células apoptóticas podem incorporar fluoresceína-dUTP em 3'-OH, em extremidades de DNA, com a enzima Desoxinucleotidil-Transferase terminal (TdT), que forma uma cauda polimérica usando o princípio do 15 ensaio de TUNEL. O DNA marcado pode então ser visualizado diretamente por microscopia de fluorescência, ou quantificado por citometria de fluxo.
Algumas técnicas atuais tiram vantagem das mudanças de fosfolipídeos de membrana, que ocorrem mais 20 cedo em células apoptóticas. Os fosfolipídeos da membrana negativamente carregados expostos ao ambiente externo através da célula apoptótica são marcados com moléculas de fluorocromo conjugado, e a porcentagem de células fluorescentes pode ser facilmente quantificada.
A apoptose pode também ser detectada utilizando anexina V conjugada por fluorescência. A anexina V é uma proteína anticoagulante que liga preferencialmente os fosfolipídeos carregados negativamente. Uma etapa inicial no processo de apoptose é a interrupção da assimetria de 30 fosfolipídeo da membrana, expondo a fosf atidilserina. (PS) na parte exterior da membrana citoplasmática. A anexina V conjugada por fluorescência pode ser utilizada para detectar esta externalízação de fosfatidilserina em células vivas intactas. O iodeto de propídio é frequentemente combinado como um segundo fluorocromo para detectar células necróticas. A indução da apoptose conduz a clivagem proteolítica procaspase-3 para gerar um fragmento da caspase-3 ativa 18 kDa, que, em seguida, tem como alvo modeladores chave da via apoptótica, incluindo poli-ADP- ribose polimérase e outras caspases, por clivagem. Os ensaios para a detecção de outras caspases ativas em células apoptóticas são conhecidos na arte (por exemplo, caspase-Glo® Assays, Promega).
As células apoptóticas também podem ser detectadas usando o fragmento ativo 18 kDa da caspase-3 como um marcador. A indução da apoptose conduz a clivagem proteolítica procaspase-3 para gerar um fragmento ativo de 18 kDa da caspase-3, que, em seguida, tem como alvo, moduladores chave da via apoptótica, incluindo poli-ADP- ribose polimerase e outras caspases, para a clivagem. Vários anticorpos que reconhecem apenas o fragmento ativo de 18 kDa estão disponíveis a partir de fornecedores comerciais (como, por exemplo, BD Biosciences, Chemicon, Cell Signalig Technology, Trevigen).
Além disso, os ensaios de citometria de fluxo podem ser utilizados para monitorar e quantificar as alterações nucleares associadas às células apoptóticas.
As condições associadas à morte celular indesejada e/ou em excesso que são tratáveis pelos compostos e métodos da invenção incluem, mas não estão limitadas a doenças neurodegenerativas associadas ao excesso de morte celular (como ,por exemplo, Mal de Parkinson, Mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, epilepsia), às doenças hematológicas associadas ao excesso de morte celular (como, por exemplo, anemia aplástica, síndrome de mielodisplasia, T CD4+ linfocitopenia, deficiência de G6PD), danos nos tecidos associados ao excesso de apoptose (como, por exemplo, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, lesão renal isquêmica, doença renal policística), AIDS, e pré- eclâmpsia.
A invenção também se refere a composições que compreendem um veículo farmacêutico aceitável ou diluente, e um ou mais dos compostos descritos, ou um sal, ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos. As composições aqui descritas são preparadas de acordo com procedimentos convencionais, e são administradas em doses que são selecionadas para reduzir, prevenir, eliminar, ou para retardar, ou parar, a progressão da condição a ser tratada. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17thed., Remington, J. P., Easton, PA, Mack Publishing Company, 2005, e Goodman e Gilman''s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 12th ed., Brunton, L. et. als., eds., New York, McGraw-Hill, 2010, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência, para uma descrição geral dos métodos da administração de diversos agentes para a terapia humana. As composições da invenção podem ser entregues usando sistemas de entrega de liberação sustentada ou controlada (como, por exemplo, cápsulas, matrizes biodegradáveis). Sistemas de entrega de liberação retardada exemplificativos para a entrega do fármaco, que seriam adequados para a administração das composições da presente invenção, são descritos nas Patentes dos EUA N°s 5.990.092 (concedida para Walsh); 5.039.660 (concedida para Leonard); 4.452.775 (concedida para Kent); e 3.854.480 (concedida para Zaffaroni).
As composições da presente invenção compreendem um ou mais compostos das Formulas Estruturais (I) e/ou (Ia), ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em associação com um ou mais, veículos e/ou. diluentes, e/ou adjuvantes e/ou excipientes não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, coletivamente referidos aqui como materiais "veículo" e, opcionalmente, outros ingredientes ativos. As composições podem conter desde cerca de 0,01% a cerca de 99%, em peso, do ingrediente ativo, dependendo do método de administração.
Para a preparação de composições a partir dos compostos da presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios, e grânulos dispersáveis. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem estar na forma de pó para reconstituição no momento da entrega. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos, ou um material encapsulante. Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido, que está presente em uma mistura com o ingrediente ativo finamente dividido.
Em comprimidos, o ingrediente ativo é misturado com o veículo que possui as propriedades de ligação necessárias, em proporções adequadas, e se encontra compactado na forma e tamanho desejados.
Os pós e comprimidos contêm, de preferência, desde aproximadamente um, a aproximadamente setenta por cento, do ingrediente ativo. Os veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, caboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e outros semelhantes. Os comprimidos, pós, cápsulas, pastilhas, pastilhas "fastmelt"', cápsulas e pílulas, podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas, que contêm o ingrediente ativo adequado para a administração oral.
As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões, enemas de retenção, e emulsões, como, por exemplo, água ou soluções de água e propileno glicol. Para injeção parentérica, as preparações líquidas podem ser formuladas em solução, em uma solução aquosa de polietileno glicol.
As soluções aquosas adequadas para administração oral podem ser preparadas pela dissolução do ingrediente ativo em água, e através da adição de corantes, aromatizantes, agentes estabilízantes, e agentes espessantes adequados, conforme desejado. As suspensões aquosas para administração oral podem ser preparadas pela dispersão do ingrediente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Alternativamente, os compostos ou composições da presente invenção podem estar na forma de pó, para reconstituição no momento da entrega.
A composição está preferencialmente na forma de dosagem unitária. Sob tal forma, a composição é subdividida em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas do ingrediente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, em que a respectiva embalagem contém quantidades separadas de, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser um comprimido, uma hóstia, uma cápsula, ou pastilha propriamente dita, ou pode ser a quantidade apropriada de qualquer destes, na forma embalada. A quantidade de ingrediente ativo em uma preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada desde cerca de 0,1 mg até cerca de 1000 mg, de preferência entre cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg (como, por exemplo, 5 para administração intravenosa), ou desde cerca de 1,0 mg a cerca de 1000 mg (como, por exemplo, para administração oral). As dosagens, contudo, podem ser variadas dependendo das condições do individuo, a gravidade da condição a ser tratada, do composto, e da via de administração a ser 10 utilizada. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular está dentro da perícia na arte. Em uma modalidade, a dosagem é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg.
Em geral, os métodos para a entrega dos compostos 15 descritos, e as composições farmacêuticas da presente invenção in vivo, utilizam protocolos reconhecidos na arte, para a entrega do agente com a única modificação processual substancial sendo a substituição dos compostos representados, por qualquer um dos compostos descritos para 20 os fármacos, nos protocolos de arte reconhecidos.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por qualquer via, de preferência, na forma de uma composição adaptada a tal via, e que seria dependente da condição a ser tratada. Os compostos e composições 25 podem, por exemplo, ser administrados por via intravascular, intramuscular, subcutânea, intraperitoneal, intracardíaca, oralmente ou topicamente. Será óbvio para os especialistas da área, que as seguintes formas de dosagem podem compreender como ingrediente ativo, compostos, ou um 30 sal farmaceuticamente aceitável correspondente, de um composto da presente invenção. Os métodos preferidos de administração para os compostos da invenção incluem a administração oral e a administração intravenosa.
Para administração oral, as composições podem estar sob a forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição é, de preferência, feita na forma de uma unidade de dosagem que contém uma 5 quantidade eficaz do ingrediente ativo. Exemplos de tais unidades de dosagem são os comprimidos e cápsulas. Para fins terapêuticos, os comprimidos e as cápsulas podem conter, além do ingrediente ativo, os veículos convencionais, tais como, agentes de ligação, como, por 10 exemplo, goma acácia, gelatina, polivinilpiírolidona, sorbitol ou tragacanto; enchimentos, como ,por exemplo, fosfato de cálcio, glicina, lactose, amido de milho, sorbitol ou sacarose; lubrificantes, como, por exemplo, estearato de magnésio, polietileno glicol, sílica ou talco; agentes de desintegração, como, por exemplo, amido de batata, agentes aromatizantes ou corantes, ou agentes umidificantes aceitáveis. As preparações líquidas orais geralmente na forma de soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, xaropes ou elixires podem conter 20 aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, agentes emulsionantes, agentes não-aquosos, conservantes, agentes corantes e agentes aromatizantes. Exemplos de aditivos para preparações líquidas incluem acácia, óleo de amêndoa, álcool etílico, óleo de coco fracionado, gelatina, 25 xarope de glucose, glicerina, gorduras comestíveis hidrogenadas, lecitina, metil celulose, para- hidroxibenzoato de metila ou de propila, propileno glicol, sorbitol, ou ácido sórbico.
As composições também podem ser administradas 30 parentericamente através de, por exemplo, injeção. As formulações para administração parentérica podem estar na forma de soluções ou suspensões injetáveis estéreis isotônicas aquosas, ou não-aquosas. Estas soluções ou suspensões podem ser preparadas a partir de pós estéreis ou grânulos contendo um ou mais dos veículos mencionados, para uso nas formulações para administração oral. Os compostos podem ser dissolvidos em polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, álcool benzílico, cloreto de sódio, e/ou vários tampões.
A entrega também pode ser feita através de injeção no cérebro, ou cavidade do corpo de um doente, ou pelo uso de uma liberação programada, ou sistemas de liberação de matrizes de liberação sustentada, ou pela entrega no local, utilizando micelas, géis e lipossomas. Dispositivos de nebulização, inaladores de pó, e soluções de aerossol são representativos de métodos que podem ser utilizados para administrar tais preparações ao trato respiratório. A entrega pode ser in vitro, in vivo ou ex vi vo.
O regime de dosagem para o tratamento de uma lesão de isquemia, lesão isquêmica ou de isquemia- reperfusão, com um composto e/ou composição desta invenção, é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e condição médica do indivíduo, da gravidade da lesão de isquemia-reperfusão, a via, e a frequência de administração, e o composto ou composição particular utilizado. Em geral, as doses são determinadas de acordo com a prática padrão para a otimização da dosagem correta, para o tratamento de lesão de isquemia-reperfusão associada à doença.
As dosagens de um composto da invenção, fornecidas a um indivíduo, podem ser variadas dependendo dos requisitos do paciente, da gravidade da condição a ser tratada, a via de administração, e o composto a ser utilizado.
A determinação da dosagem adequada para uma situação particular está dentro da perícia na arte. Por exemplo, as dosagens adequadas para administração a seres humanos podem ser extrapoladas, a partir de dados obtidos 5 em experiências realizadas em modelos animais (como, por exemplo, camundongos). A orientação para exceder os dados de dosagem de modelos animais não-humanos, para dosagens humanas, pode ser encontrada, por exemplo, em FDA Draft Guidance: Estimating the Safe Starting Dose in Clinical 10 Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (2005).
Por exemplo, as dosagens intravenosas adequadas de um composto da invenção podem se apresentar a partir de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca 15 de 10 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg, de peso corporal por tratamento. A determinação da dosagem e via de administração, para um determinado agente, paciente e lesão isquêmica, ou de isquemia-reperfusão, está bem dentro das capacidades de um perito na arte. De preferência, a dosagem não causa ou produz efeitos colaterais adversos mínimos.
Uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser administrada sozinha, ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos. Os agentes terapêuticos 25 adequados que sejam úteis para o tratamento de lesões isquêmicas, que podem ser administrados em combinação com um composto da invenção, incluem, mas não se limitam a, bloqueadores dos canais de cálcio, beta bloqueadores, nitroglicerina, aspirina, agentes anti-inflamatórios, fatores natriuréticos, vasodilatadores, agentes trombóticos e agentes antitrombóticos.
Assim, um composto da invenção pode ser administrado como parte de uma terapia de combinação (por exemplo, com um ou mais outros agentes terapêuticos). 0 composto da invenção pode ser administrado antes, depois, ou simultaneamente com um ou mais agentes terapêuticos. Em algumas modalidades, um composto da invenção e outro agente 5 terapêutico podem ser coadministrados simultaneamente (por exemplo, concomitantemente), como formulações separadas, ou como uma formulação articulada. Alternativamente, os agentes podem ser administrados sequencialmente, na forma de composições separadas, dentro de um. periodo de tempo 10 apropriado, tal como determinado pelo clinico especializado (por exemplo, um tempo suficiente para permitir uma sobreposição dos efeitos farmacêuticos das terapias). Üm composto da invenção, e um ou mais agentes terapêuticos diversos podem ser administrados em uma dose única ou em 15 doses múltiplas, segundo uma ordem, e em uma programação adequada para atingir um efeito terapêutico desejado (por exemplo, uma redução e/ou inibição da inflamação de articulação; uma redução e/ou inibição de isquemia, Uma redução e/ou inibição de uma lesão isquêmica; uma redução 20 e/ou inibição de uma lesão de isquemia-reperfusão). As dosagens adequadas e regimes de administração podem ser determinados por um clínico, e podem ser dependentes do(S) agente(s) escolhido(s), formulação farmacêutica e via de administração, vários aspectos do paciente, e outras 25 considerações. üm especialista da área pode facilmente avaliar a eficácia de um composto para o tratamento de uma lesão isquêmica ou de uma lesão de isquemia-reperfusão, através da medição de parâmetros bioquímicos ou fisiológicos no 30 indivíduo, antes e após o tratamento do indivíduo utilizando ensaios convencionais para o(s) parâmetro(s) medido(s). Por exemplo, a eficácia de um composto da invenção pode ser determinada através da análise dos níveis de biomarcadores cardíacos substitutos, incluindo certas enzimas cardíacas (por exemplo, a creatina quinase (CK-MB), troponina-T, troponina-I), em amostras de sangue obtidas a partir de um indivíduo, em vários pontos de tempo antes e 5 depois da lesão isquêmica ou de isquemia-reperfusão, em que uma redução estatisticamente significativa nos níveis das enzimas é indicativa do composto que tem a eficácia no tratamento da lesão. Em uma apreciação exemplar, uma ou mais amostras de sangue são colhidas a partir de um 10 indivíduo, antes da lesão (por exemplo, cerca de 6 a cerca de 48 horas antes da lesão), e analisadas para os níveis de troponina-T e CK-MB. As amostras de sangue são então obtidas a partir do indivíduo, em vários pontos de tempo após a lesão (por exemplo, a 6,0; 12,0; 18,0; e 24,0 horas após a lesão), e os níveis de troponina-T e CK-MB são analisados em uma ou mais destas amostras.
A eficácia de um composto da invenção também pode ser determinada por monitorização de eletrocardiograma (ECG). Por exemplo, o monitoramento do ECG padrão contínuo 20 de 12 derivações pode ser realizado após a instalação, no indivíduo, de um dispositivo de monitoramento de ECG de 12 derivações contínuo, com o armazenamento de dados eletrônicos antes da dosagem (por exemplo, cerca de 5 minutos antes da dosagem). As leituras de ECG podem então 25 ser obtidas antes e depois da lesão (por exemplo, até cerca de 24 horas após a lesão). Uma alteração de um traçado de ECG anormal a um traçado de ECG normal (por exemplo, uma redução do segmento ST elevado) é indicativa do composto com eficácia no tratamento da lesão.
Além disso, a eficácia de um composto da invenção também pode ser avaliada através da determinação da razão entre a área de enfarte do miocárdio (MI), e a área em risco de isquemia (AR), de acordo com métodos conhecidos na arte, em que uma redução estatisticamente significativa da proporção MI/AR é indicativa do composto que possui a eficácia no tratamento da lesão.
EXEMPLIFICAÇÃO
Tendo descrito a invenção de modo geral, os inventores ilustram a mesma, com os seguintes exemplos. Estes exemplos são meramente ilustrativos de certas modalidades da invenção, que não se limita às modalidades exemplificadas.
Exemplo 1. Síntese representativa de compostos selecionados da presente invenção.
Síntese de RLip-tau, Ácido RLipoico (RLip-OH, 10,0 g) foi dissolvido em acetona (100 ml, 10 mL/g). A solução foi protegida da 15 luz direta, cobrindo o balão de reação com uma folha metálica. N,l/-Disuccinimidilcarbonato (15,5 g, 1,25 equivalentes) e N, Af-di-isopropiletilamina (DIEA, 10,5 ml, 1,25 equivalentes) foram adicionados sequencialmente, e a reação foi agitada durante 2 horas, à temperatura ambiente, 20 para formar LIP-OSu in situ. Taurina (7,0 g, 1,15 equivalentes) foi adicionado à solução de LIP-OSu em acetona, seguido pela adição de água (50 mL) e DIEA (19,4 mL, 2,3 equivalentes). A solução combinada foi agitada durante a noite. Cerca de um terço da mistura de reação em 25 bruto foi transferida para um evaporador rotativo, e reduzida para aproximadamente metade do volume. A mistura da reação restante foi injetada várias vezes diretamente sobre um sistema de cromatografia semipreparativa líquida de alta performance (HPLC), e o produto isolados em uma 30 coluna de fase reversa YMC Pack Pro C18, utilizando um gradiente crescente de acetonitrila (0,5% de ácido acético), em água (0,5% de ácido acético). As frações contendo o produto foram identificadas por HPLC analítica, congeladas e liofilizadas para proporcionar 2,16 g de LIP- tau em >95% de pureza por HPLC (área por cento a 220 nm) como um sólido em goma. 0 produto de 1HNMR foi consistente com a estrutura atribuída, e o produto tinha uma massa observada de 312 (M-l), e calculada 313. Síntese de sal de Lisina RLip-Tau.
O RLip-tau (2,16 g), isolado por cromatografia semipreparativa de fase reversa, e liofilizado, foi dissolvido em 70 mL de etanol. Água (3,0 mL) foi adicionada à solução de etanol, seguida por L-lisina (1,33 g; 1 equivalente). A solução foi agitada durante a noite, filtrada, e enxaguada duas vezes com 15 mL de etanol. 0 produto isolado foi seco sob vácuo para produzir 3,1 g do sal de Lisina RLip-Tau >95% de pureza por HPLC (área por cento a 220 nm) . O produto de 1HNMR foi consistente com a estrutura atribuída.
O nome e a estrutura química de compostos exemplares da invenção são apresentados na Tabela A. A Tabela B contém dados de ressonância magnética nuclear (NMR), dados de cromatografia líquida de alta performance (HPLC) e dados de espectroscopia de massa, para os compostos na Tabela A. Tabela A. Nome e Estrutura Química de Compostos Exemplificativos da Invenção
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Tabela B. Dados de NMR, de HPLC, e de Espectroscopia de Massa dos Compostos da Tabela A
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Exemplo 2. A eficácia dos compostos de lipoil selecionados da invenção, em um modelo camundongo de lesão do MI/AR. Materiais e Métodos
Um modelo camundongo de lesão do MI/AR foi utilizado como uma tela in vivo para determinar se os compostos das Tabelas 1-5 foram cardioprotetores (por exemplo, contra a lesão miocárdica por isquemia e reperfusão). Este modelo é semelhante à lesão de isquemia-reperfusão observada em pacientes cardíacos após oclusões coronárias e procedimentos de cirurgia cardíaca, como a cirurgia de enxerto para desvio de artéria coronária(CABG) (Matsui, T. , Tao, J., dei Monte, F., Lee, K.-H. et al . , Akt Activation Preserves Cardiac Function and Prevents Injury After Transient Cardiac Ischemia In vivo, Circulation 2001, 104:330,cujos ensinamentos são aqui incorporados por referência na sua totalidade).
Procedimento Geral
A ramificação circunflexa da artéria coronária esquerda (LCA) foi ligada temporariamente para induzir isquemia regional na massa ventricular esquerda, seguida pela injeção de microesferas fluorescentes para delinear a região isquémica. 15 minutos antes da ligação (pré-oclusão, episódio pré-isquêmico), um composto das Tabelas 1-5 foi administrado aos animais. As doses dos compostos listados nas Tabelas 1-5 variavam entre 1-20 mg/kg. Os animais foram sacrificados cerca de 24 horas após a reperfusão, os corações foram retirados, seccionados e corados com trifeniltetrazólio. O impacto direto da intervenção farmacológica foi determinado pela medição da área de enfarte do miocárdio (MI), a área em risco de isquemia (AR), e a área do ventrículo esquerdo (LV) . A redução de MI sobre a AR (razão Ml/AR) foi utilizada como medida primária da eficácia do medicamento em relação aos veículos controles. Os resultados sao apresentados nas Tabelas 1-5. Tabela 1. Di-Aminoácidos Contendo Funcionalidade Ácida
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Tabela 2. Aminoácido Único Contendo Funcionalidade Ácida
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Tabela 3. Ácidos Alquila
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Tabela 4. Bis-Ácidos Alquila
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Tabela 5:Acidos Aromaticos
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Procedimento detalhado
Foram utilizados camundongos do tipo Sprague- Dawley de 300 a 350 g para estes experimentos. A anestesia foi induzida com 3-4% de isoflurano, em uma câmara de indução. Após a indução, a anestesia foi mantida em um plano cirúrgico com 1,5 - 2,0% de isoflurano, administrado por um Rodent Ventilator através de um angiocateter de calibre 16 introduzido oralmente na traqueia. O ventilador foi ajustado a 2,5 cc a uma velocidade de 60-65 respirações por minuto, para manter a ventilação durante a cirurgia. A temperatura central dos animais foi monitorizada e mantida a 37 °C por meio de uma sonda retal, e uma lâmpada de aquecimento ligada a um controlador de temperatura.
A toracotomia anterior esquerda foi realizada, e o coração foi exposto através de um pericardiotomia vertical. A ramificação circunflexa da artéria coronária esquerda (LCx) foi ligada a cerca de 4 mm a partir da aorta, com uma sutura de monofilamento cardiovascular de 7,0 em uma agulha de 11 milímetros, para induzir isquemia no ventrículo esquerdo.
Microesferas fluorescentes (300 μ.L) foram injetadas na cavidade ventricular esquerda, 10 a 20 minutos após a ligadura, para delinear a área isquêmica. A sutura foi removida 30 minutos após a ligação, para reperfundir a área isquêmica, e esta foi verificada para reperfusão.
O tórax foi então fechado em camadas utilizando sutura absorvível (Dexon 5-0) para as camadas musculares, e sutura de monofilamento de nylon 5-0 foi utilizada para fechar a camada cutânea. Os animais foram deixados para recuperação, e em seguida, foram devolvidos à colônia.
Vinte e quatro horas após a reperfusão, os animais foram anestesiados com cloridrato de cetamina, e o tórax foi aberto. Os animais foram sacrificados com uma solução aquosa de cloreto de potássio a 15% (w/v), injetada na cavidade do VE para parar o coração em diástole. 0 coração foi excisado distai à válvula aórtica, e lavado com solução salina para remover o sangue. Cortes sagitais do coração foram obtidos entre a base do ventrículo e o ápice. Cinco fatias de tecido cardíaco foram obtidas, cada uma com 2 mm de espessura. As fatias foram imersas em 1% de cloreto de 2,3,5-trifenÍl-2H-tetrazólio (TTC) em solução salina, e em seguida armazenadas no escuro durante 30 minutos para colorir.
Imagens das fatias foram obtidas sob condições de campo claro (para observar a coloração com TTC) e sob fluorescência (para observar as microesferas). A área de risco foi determinada pela ausência de microesferas, e a área de enfarte foi determinada pela ausência de coloração com TTC.
Resultados
Os compostos das Tabelas 1-5, administrados como uma injeção intravenosa, efetivamente reduziram o tamanho do enfarte do miocardio (MI) em relação ao tamanha da área em risco (AR), Uma redução significativa na área de danos cardíacos foi observada em secções de tecido do miocardio após o tratamento com um composto das Tabelas 1-5.
Exemplo 3. A eficácia dos compostos lipoil selecionados da invenção, em um modelo camundongo PAC de lesão renal induzida por isquemia. Materiais e Métodos
Um modelo camundongo de pinçamento aórtico parcial (PAC) de lesão renal induzida por isquemia foi usado como uma tela in Vivo, para determinar se RLip-EA-OH (entrada 1), RLip-Cya-OH (Entrada 10), RLip-taü (Entrada 13), e RLip-ácido aminoetilfosfônico (Entrada 15) eram de proteção renal (por exemplo, contra a lesão de isquemia- reperfusão renal). Este modelo simula a lesão de isquemia- reperfusão observada em pacientes renais, após insuficiência renal induzida por isquemia (Molitoris, B.A., Dagher, P.C., Sandoval, R.M., Campos, S.B., Ashush, H., Fridman, E., Brafman, A. Faerman, A., Atkinson, S.J., Thompson, J.D., Kalinski, H. , Skaliter, R. , Erlich, S., Feinstein, E. "siRNA Targeted to p53 Attenuates Ischemic and Cisplatin-Induced Acute Kidney Injury-.'"J An Soo Nephrol, 2009, vol. 20, 1754-1764, cujos ensinamentos são aqui incorporados por referência a sua totalidade). As concentrações de creatinina sérica (SCr) normalmente sobem devido à isquemia renal, e o tratamento eficaz deveria mostrar uma redução na concentração de creatinina sérica. A redução nas concentrações de creatinina sérica, após a indução da isquemia renal indica que o composto administrado possui um efeito protetor, e ê eficaz na redução da lesão renal induzida por isquemia.
Procedimento geral
A aorta abdominal, logo abaixo das artérias renais, foi isolada e temporariamente ligada para induzir isquemia regional utilizando uma pinça de aorta., Uma amostra de sangue inicial foi drenada no inicio do estudo, para a medição de creatinina basal, e 24 horas após a cirurgia, para avaliação funcional da gravidade da lesão renal. Os animais foram sacrificados cerca de 24 horas após a reperfusão.
Procedimento detalhado
Foram utilizados camundongos do tipo Sprague- Dawley machos de 200 a 250 g, para estes experimentos. A anestesia foi induzida com 5% de halotano, e mantidos com 1-1,5% de halotano no ar rico em oxigênio, através de uma máscara facial. Os camundongos foram mantidos em um cobertor de aquecimento durante o procedimento, para manter a temperatura corporal a 37"C. Depois de raspar o abdômen do camundongo, uma incisão de linha média foi feita através da pele e musculatura, expondo a cavidade abdominal, para quantificar o fluxo de sangue aórtico (ABF).
A aorta abdominal, logo abaixo das artérias renais, foi isolada através da dissecção romba da veia cava inferior, e uma sonda de ultrassom (2,0 mm de diâmetro, Transit Time perivascular Flowmeter TS420) foi colocada e fixada. A aorta abdominal superior foi então isolada por meio de dissecção romba e libertada das estruturas circundantes, para expor a aorta entre a artéria celíaca e a artéria mesentérica superior.
Duas pinças aórticas compostas por tubos de polietileno de 4 mm de comprimento (PE-100, 0,86 mm de diâmetro) foram então colocadas em torno da aorta para induzir isquemia renal. Uma pinça foi colocada em torno da aorta, e a outra colocada para exercer uma tensão variável através de um fio de sutura seda 3,0 10-in. O fio seda foi então ligado, e a tensão sobre as duas pontas do fio 5 aumentada, até que houve uma redução de 90% da taxa inicial (ABF), medida no leitor de sonda ultrassónica. Um fluxo de sangue da linha de base em 10% foi mantido durante um período de 30 minutos. RLip-EA-OH (entrada 1) a 10 mg/kg; RLip-Cya-OH 10 (Entrada 10) a 3 mg/kg; RLip-tau (Entrada 13) a 3 mg/kg; e RLip-ácido aminoetilfosfônico a 10 mg/kg, 3 mg/kg e 1 mg/kg foram administrados por via intravenosa através da veia femoral, como uma dose de bolus,15 minutos antes da isquemia. A amostra de sangue venoso de 0,15 mL foi drenada 15 no início do estudo para medição de creatinina de linha de base, e 24 horas após a cirurgia, para avaliação funcional da gravidade da lesão renal. As concentrações séricas de creatinina foram medidas em um analisador de creatinina 2. A eficácia de RLip-EA-OH e RLip-Tau, foi medida contra 20 os resultados de animais tratados com veículo, nos estudos cegos. Um t-teste bicaudal foi usado para determinar as diferenças entre os tratamentos.
Resultados
RLip-EA-OH (entrada 1), RLip-CYA-OH (Entrada 10), 25 RLip-Tau (Entrada 13), e RLip-ácido aminoetilfosfônico (Entrada 15), administrados por via intravenosa, efetivamente reduziram as concentrações de creatinina sérica em relação aos animais controle, conforme se mostra na Tabela 6. Esta redução no SCr seguida do tratamento, 30 indicou que RLip-EA-OH, RLip-CYA-OH-, RLip-Tau, e RLip- ácido aminoetilfosfônico tiveram efeitos protetores, e diminuíram a lesão isquêmica renal. Os dados para a redução de lesão cardíaca relatados na última coluna da Tabela 6, foram obtidos utilizando o procedimento descrito no Exemplo Tabela 6. Efeitos de compostos sobre a lesão de isquemia reperfusão renal em modelo camundongo PAC, e lesão de 5 isquemia reperfusão do coração em modelo camundongo LCA.
Figure img0032
Os ensinamentos relevantes de todas as patentes, requerimentos publicados, e as referências aqui citadas são incorporados por referência na sua totalidade.
Embora esta invenção tenha sido particularmente mostrada 10 e descrita com. referências a exemplos de modalidades da mesma, deverá ser entendido pelos peritos na arte, que várias alterações na forma e pormenores, podem ser feitas sem sair do âmbito da invenção abrangida pelas reivindicações em anexo.

Claims (14)

1. Composto caracterizadopelo fato de ser representado pela Fórmula Estrutural (I):
Figure img0033
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: o excesso enantiomérico ou excesso diastereomérico do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste é de pelo menos 90%; R é alquila(C1-C18), arila(C6-C18) ou arila(C6- C18)alquila(C1-C18) e é substituído com um, dois ou três substituintes ácidos selecionados do grupo que consiste em -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e -NHOH, em que a arila de arila(C6-C18) ou arila(C6-C18)alquila(C1-C18) pode ser ainda substituída com um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxila, halo, alquila(C1-C3), haloalquila(C1-C3), ciano, nitro, alcoxila(C1-C3) e tioalquila (C1-C3); R’ é hidrogênio ou alquila(C1-C18), em que alquila(C1-C18) pode ser substituída com um, dois ou três substituintes ácidos selecionados do grupo que consite em -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e -NHOH; e X está ausente ou é um aminoácido, em que o aminoácido é ácido aspártico, tirosina, ácido glutâmico ou alanina e é orientado de modo a formar uma ligação de amida R' com
Figure img0034
, desde que o composto de Fórmula Estrutural (1) não seja N-(R)-lipoil-glutamilalanina, ácido N-(R)- lipoil-aminoetilfosfônico, ou ácido (R)-5-(5-(1,2-ditiolan- 3-il)pentanamida)-2-hidroxibenzoico.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que X está ausente.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que X é um aminoácido e R’ é hidrogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R é: alquila(C1-C3) substituída com um, dois ou três substituintes ácidos selecionados do grupo que consiste em -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e -NHOH; ou arila(C6) substituída com um, dois ou três susbtituintes ácidos selecionados do grupo que consiste em -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e -NHOH, em que a arila da arila(C6) pode ser ainda substituída com um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxila, halo, alquila(C1-C3), haloalquila(C1- C3), ciano, nitro, alcóxi(C1-C3) e tioalquila(C1-C3); ou arila(C6)alquila(C1-C3) substituída com um, dois ou três substituintes ácidos selecionados do grupo que consiste em -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e -NHOH, em que a arila da arila(C6)alquila(C1-C3) pode ser ainda substituída com um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxila, halo, alquila(C1-C3), haloalquila(C1-C3), ciano, nitro, alcóxi(C1- C3) e tioalquila(C1-C3); ou alquila(C1-C3) substituída com um ou dois substituintes ácidos, cada um independentemente selecionado dentre -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H e -OPO3H2.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que X está ausente e R' é hidrogênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R é: alquila(C1-C3) substituída com um ou dois substituintes ácidos, cada um selecionado independentemente a partir de -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2; ou arila(C6)alquila(C1-C3) substituída com um ou dois substituintes ácidos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, em que arila pode ser substituída com halo ou hidroxila; ou alquila(C2) substituída com um ou dois substituintes ácidos, cada um independentemente selecionado dentre -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H e -OPO3H2; ou arila(C6) substituída com um substituinte ácido selecionado dentre -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R' é alquila(Ci-Cs) substituída com um, dois ou três substituintes ácidos selecionados do grupo que consiste em -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e —NHOH.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 7, caracterizadopelo fato de que X está ausente, e R e R' são, cada um, alquila(Ci-C3) substituída com um substituinte ácido selecionado de -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o composto é representado por uma das seguintes fórmulas estruturais:
Figure img0035
Figure img0036
Figure img0037
Figure img0038
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Composição compreende um veículo aceitável, e um composto, das reivindicações 1 a caracterizadapelo fato de que ou diluente farmaceuticamente conforme definido em qualquer uma 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável estes.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de 10 lesão isquêmica ou lesão por isquemia-reperfusão, em que: o composto é representado pela Fórmula Estrutural (Ia):
Figure img0039
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R é alquila(C1-C18), arila(C6-C18) ou arila(C6-C18) alquila (C1-C18), e é substituída com pelo menos um, dois ou três substituintes ácidos selecionados do grupo que consiste em -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e -NHOH, em que a arila da arila(C6-C18) ou arila(C6- C18)alquila(C1-C18) pode ser aindasubstituída com um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxila, halo, alquila(C1-C3), haloalquila(C1-C3), ciano, nitro, alcoxila(C1-C3) e tioalquila(C1-C3); R’ é hidrogênio ou alquila(C1-C18), em que alquila(C1-C18) pode ser substituída com um, dois ou três substituintes ácidos selecionados do grupo que consiste em -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e -NHOH; e X é um aminoácido, em que o aminoácido é orientado de modo a formar uma ligação de amida com
Figure img0040
, desde que o composto de Fórmula Estrutural (Ia) não seja N-lipoil-glutamilalanina, N-lipoil- aspartilglicina, N-lipoil-glutamilglicina ou ácido 5-(5- (1,2-ditiolan-3-il)pentanamido)-2-hidroxibenzóico; ou o composto é um estereoisômero (R)-lipoil de um composto representado pela Fórmula Estrutural (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e o excesso enantiomérico ou excesso diastereoisomérico do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste é de pelo menos 90%; e R é alquila(C1-C18), arila(C6-C18) ou arila(C6-C18) alquila(C1-C18), e é substituída com um, dois ou três substituintes ácidos selecionados a partir do grupo que consiste em -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e -NHOH, em que a arila da arila(C6-C18) ou arila(C6- C18)alquila(C1-C18) pode ser aindasubstituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, halo, alquila(C1-C3), haloalquila(C1- C3), ciano, nitro, alcoxila(C1-C3) e tioalquila (C1-C3); R’ é hidrogênio ou alquila(C1-C18), em que alquila(C1-C18) pode ser substituída com um, dois ou três substituintes ácidos selecionados do grupo que constite em -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e -NHOH; e X é ausente ou é um aminoácido, em que o aminoácido é orientado para formar uma ligação de amida com
Figure img0041
, desde que o composto de Fórmula Estrutural (Ia) não seja N-(R)-lipoil-glutamilalanina, ácido N-(R)-lipoil- aminoetilfosfônico, ou ácido (R)-5-(5-(1,2-ditiolan-3- il)pentanamido)-2-hidroxibenzóico.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que: o composto é representado pela Fórmula Estrutural (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R é alquila(C1-C18), arila(C6-C18) ou arila(C6-C18) alquila(C1-C18), e é substituída com um, dois ou três substituintes ácidos selecionados a partir do grupo que consiste em -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e -NHOH, em que a arila da arila(C6-C18) ou arila(C6- C18)alquila(C1-C18) pode ser ainda substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, halo, alquila(C1-C3), haloalquila(C1- C3), ciano, nitro, alcoxila(C1-C3) e tioalquila (C1-C3); R’ é hidrogênio ou alquila(C1-C18), em que alquila(C1-C18) pode ser substituída com um, dois ou três substituintes ácidos selecionados do grupo que constite em -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 e -NHOH; e X é um aminoácido, em que o aminoácido é R' orientado para formar uma ligação amida com
Figure img0042
desde que o composto de Fórmula Estrutural (Ia) não seja N- lipoil-glutamilalanina, N-lipoil-aspartilglicina, N-lipoil- glutamilglicina ou ácido 5-(5-(1,2-ditiolan-3- il)pentanamido)-2-hidroxibenzóico; opcionalmente em que o composto é um estereoisômero (R)-lipoil do composto representado pela Fórmula Estrutural (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e o excesso enantiomérico ou excesso diastereomérico do composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste é de pelo menos 90%.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicação 11 e 12, caracterizadopelo fato de ser representado por uma das seguintes fórmulas estruturais:
Figure img0043
Figure img0044
Figure img0045
Figure img0046
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizadopelo fato de que a lesão por isquemia-reperfusão é selecionada a partir do grupo que consiste em uma lesão de isquemia-reperfusão vascular cerebral, uma lesão de isquemia-reperfusão renal, uma lesão de isquemia-reperfusão hepática, uma cardiomiopatia de isquemia-reperfusão, uma lesão de isquemia-reperfusão cutânea, uma lesão de isquemia- reperfusão intestinal, uma lesão de isquemia-reperfusão gástrica, uma lesão de isquemia-reperfusão pulmonar, uma lesão de isquemia-reperfusão pancreática, uma lesão de isquemia-reperfusão do músculo esquelético, uma lesão de isquemia-reperfusão do músculo abdominal, uma lesão de isquemia-reperfusão de membros, colite de isquemia- reperfusão, uma lesão de isquemia-reperfusão mesentérica, e uma lesão de isquemia-reperfusão silenciosa; ou a lesão isquêmica é uma lesão isquêmica do miocárdio; ou a lesão isquêmica é consequente a uma isquemia selecionada a partir do grupo que consiste em uma isquemia cardiovascular, isquemia vascular cerebral, isquemia renal, isquemia hepática, cardiomiopatia de isquemia-reperfusão, isquemia cutânea, isquemia intestinal, isquemia gástrica, isquemia pulmonar, isquemia pancreática, isquemia do músculo esquelético, isquemia do músculo abdominal, isquemia de membros, colite de isquemia-reperfusão, isquemia mesentérica, e isquemia silenciosa; ou a lesão por isquemia-reperfusão é uma lesão de isquemia-reperfusão do miocárdio; ou a lesão isquêmica, ou lesão de isquemia- reperfusão inclui danos cardíacos perioperatórios; ou a lesão por isquemia-reperfusão é uma lesão de isquemia-reperfusão renal; ou a lesão isquêmica ou lesão de isquemia-reperfusão é consequente a uma intervenção terapêutica, tal como intervenção terapêutica selecionada do grupo que consiste em uma cirurgia de ponte-safena, uma cirurgia de angioplastia coronária, uma cirurgia de transplante, e uma cirurgia de desvio cardiopulmonar.
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