JP2003238418A

JP2003238418A - 痛みの治療方法

Info

Publication number: JP2003238418A
Application number: JP2003025923A
Authority: JP
Inventors: Benjamin Yerxa; ヤーザベンジャミン; Ward M Peterson; エム．ピーターソンウォード; Christopher S Crean; エス．クリーンクリストファー
Original assignee: Inspire Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Inspire Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-02-01
Filing date: 2003-02-03
Publication date: 2003-08-27
Also published as: EP1348466A2; EP1348466A3; US6881725B2; US20030158147A1

Abstract

(57)【要約】【課題】痛みの治療方法の提供。【解決手段】本発明は、痛みを治療する方法に向けら
れる。前記方法は、有効量のP2X受容体アンタゴニスト
を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。本発明
の方法は、痛み、例えば外傷性の痛み、神経障害性の痛
み、臓器の痛み、及び病気に関係した痛みの軽減に有用
である。本願発明に特に有用なP2X受容体アンタゴニス
トは、一般式Ｉのモノヌクレオシド・ポリホスフェート
誘導体か、又はジヌクレオシド・ポリホスフェート誘導
体である。当該方法の化合物は、痛みの治療のために単
独で使用されうる。当該方法の化合物は、痛みの治療に
一般に使用される他の治療剤又は補助療法と併用され、
その結果、このような治療を必要とする対象における全
体的な痛み軽減効果を高めることもできる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野本願発明は痛みを治療する方法、
並びに痛み、例えば外傷性の痛み、神経障害性の痛み、
臓器又は組織の痛み、及び病気に関係した痛みの治療に
有用な医薬組成物に関する。より特に、本発明は、本発
明の医薬組成物を投与することによる病気、外傷、又は
他の症状に関係する痛みを軽減させるか又は防ぐ方法に
関する。

【０００２】本発明の背景一般的な用語「痛み」は、本
明細書では物理的な痛みの全てのカテゴリーを表すと規
定される。これは、傷害、手術、又は炎症から起こって
いる外傷性の痛みを含む。それは、癌、エイズ、関節
炎、及びヘルペスのような病気に関係する痛みをも含ん
でいる。糖尿病性神経障害、カウザルギー、腕神経叢捻
除、後頭神経痛、結合組織炎、外陰痛、プロスタディニ
ア（prostadynia）、骨盤の痛み、痛風、及び他の形態
の神経痛、例えば、神経障害性及び特発性痛み症候群の
ような神経障害に関係した痛みをも含む。特定の臓器又
は部位に局在的な痛み、例えば、頭痛、目及び角膜の痛
み、骨の痛み、泌尿生殖器の痛み、心臓の痛み、皮膚/
やけどの痛み、肺の痛み、内臓(腎臓、胆嚢など)の痛
み、関節の痛み、歯の痛み、及び筋肉の痛みが、本発明
にさらに含まれる。一般的な用語「痛み」は、変化する
重症度、すなわち軽度の、中程度の、重度の痛みの痛み
症状、並びに急性及び慢性の痛みのそれらにも及ぶ。

【０００３】外傷性の痛みの場合、外的な刺激が病気又
は傷害に対して正常な知覚の応答を引き起こすのに対
し、神経障害性の痛みが神経系の一部への傷害から起こ
り、かつ、一般に麻薬性鎮痛薬に応答しないので外傷又
は痛覚の痛みは神経障害性の痛みと異なる。神経障害性
の痛みは、しばしば神経の過敏症を伴い、そしていずれ
の明白な外的刺激なしに続きうる。(Goodman & Oilman'
s "The Pharmacologic Basis of Therapeutics", 1996,
p. 529, McGraw-Hill)。

【０００４】大部分の痛み療法の治療の目的は、原因に
かかわらず痛みの症状を軽くすることである。現在の痛
み制御療法は、モルヒネ及びフェンタニールのようなア
ヘン様の麻薬性鎮痛薬、アスピリン、イブプロフェン、
及びシクロオキシゲナーゼ阻害薬のような非ステロイド
系坑炎症薬(NSAIDS)、又はリドカインとノボカインのよ
うなイオンチャンネル遮断薬の使用を含んでいる。しか
し、これらの療法の全ては、制限がある。オピオイド
は、耐性、依存性、便秘、呼吸抑制、及び鎮静を引き起
こしうる。NSAIDSは、胃腸の副作用を持ち、出血時間を
延ばす可能性が有り、ひどい痛みの治療に有効ではな
い。非選択的なナトリウムチャンネル遮断薬の場合、中
枢神経系(CNS)副作用、心血管の副作用、及び角膜傷害
が使用後に報告された。現在知られている痛み制御療法
への前述の制限を考えると、より良い痛みの治療法に対
する必要性がまだ存在する。

【０００５】細胞外ヌクレオチド受容体を介して作用す
るプリン誘導体は、生きている組織及び細胞種における
種々の生理学的、及び病理的な役割を持っている(Burns
tock, Drug Dev.Res, 28:195-206 (1993))。細胞外ヌク
レオチド受容体は、知覚、交感、副交感、腸間膜、及び
中枢神経を含めた、求心性及び遠心性神経線維からの相
当数のニューロンにおいて(Zhong, et al.Br.J.Pharmac
ol. 125:771-781 (1998))、そして興奮性ニューロトラ
ンスミッターとしてのプリン、例えばATPの機能が研究
された。これらの化合物は、主な求心性神経線維と脊髄
背角の組織にあるP2X受容体を活性化することが知られ
ている(Holton and Holton, J. Physiol (Lond.) 126:1
24-140 (1954))。痛みを与える情報を処理するニューロ
ンが脊髄背角に見つかってもいる(Maciewicz, R, and M
artin, J.B. in Harrison's Principles of Internal M
edicine, 12th Edition, McGraw-Hill, Inc., New Yor
k, Jean D. Wilson, et al., editors, 1991, P.93)。

【０００６】ヌクレオチド受容体、特にP2X受容体、
は、試験管内でホモ多量体又はヘテロ多量体を形成する
ことが知られている。P2Xファミリーからの受容体/サブ
ユニットの2種類、P2X₂及びP2X₃は、単独で発現される
時、又はヘテロ多体の形態(P2X₂ _/3)で同時に発現される
時、機能性ATPゲートチャンネルを形成することができ
る。これらのヘテロ多量体は、本来の知覚チャネルに見
られる流れに類似したイオンの流れを生み出す(tewis,
et. al, Nature 377:432-435 (1995))。さらに、痛覚
が、これらP2X受容体(特に、前記のP2X₂、P2X₃、及びP2
X_2/3受容体型の中で)の刺激を介して生じ、そしてアゴ
ニスト、例えばATP又はベンゾイルベンゾイル-ATPによ
るこれらのP2X受容体の活性化が、知覚過敏作用に関係
することが証明された(Chizh and Illes, Pharmacol Re
v. 53:553-568 (2000); Jarvis and Kowaluk, Drug Dev
elopment Res. 52;220-231 (2001))。これらのP2X受容
体のアンタゴンストと痛覚抑制の間の因果関係の対照的
は例は、ラットにおいて痛覚抑制効果を引き起こすこと
が示された、ATP-ケタール誘導体、TNP-ATPにより提供
される(Jarvis and Kowaluk, 2001)。しかし、これらの
P2X受容体に拮抗する先に示された物質(例えば、TNP-AT
P)は、熱不安定性及び/又は受容体選択性の問題を持つ
ことが一般に知られている；ゆえに、それらは薬剤開発
の質が悪い候補者である。良い受容体選択性、化学的安
定性、及び副作用の低い発生率を持つ材料に基づいた新
しい痛みの治療法に対する必要性が今もなお存在する。

【０００７】前記のとおり、痛みを治療するために一般
に使用される薬剤は、不都合な副作用を引き起こすかも
しれず、よって、安全性と痛みの治療における有効性の
両方を持つ新しい薬剤に対する絶え間ない必要性が存在
する。

【０００８】本発明の概要本発明は、痛みの治療、軽減、又は予防方法に向けられ
る。好ましくは、本発明は、外傷性の痛み、神経障害性
の痛み、炎症性の痛み、急性の痛み、慢性の痛み、臓器
又は組織の痛み、及び病気と関連した痛みに関連する痛
みの治療、軽減、又は予防方法を含む。前記方法は、治
療として有効量のヌクレオチド受容体モジュレイターを
含む医薬組成物を患者に投与することを含む。好ましく
は、前記ヌクレオチド受容体モジュレイターは、有効量
のP2X受容体アンタゴニストを含む医薬組成物である。
好ましくは、前記P2X受容体は、少なくとも1つのP2X₃サ
ブユニットを含むP2X受容体複合体である。

【０００９】本願発明のために特に有用なP2X受容体ア
ンタゴニストは、モノヌクレオシド・ポリホスフェート
誘導体、又はジヌクレオシド・ポリホスフェート誘導体
である。1の態様において、本願発明に有用なP2X受容体
アンタゴニストは、以下の一般式（Ｉ）のモノヌクレオ
シド・ポリホスフェート誘導体、又はジヌクレオシド・
ポリホスフェート誘導体である。

【００１０】

【化１９】

【００１１】本発明の1の態様は、医薬として許容され
る担体と組み合わせて治療として有効量の式（Ｉ）の化
合物、あるいは医薬として許容されるそれらの塩、アミ
ド、又はエステルを含む医薬組成物に関する。

【００１２】本発明は、医薬として許容される担体と組
み合わせて治療として有効量の式（I）の化合物又は医
薬として許容されるそれらの塩、アミド又はエステルを
投与することを含むような治療を必要とする哺乳動物の
痛みを軽減する方法に関する。

【００１３】本発明の化合物は、痛みを治療するために
単独で使用されうる。本発明の化合物は、他の治療薬、
又は一般に痛みの治療のために使われている補助療法と
組み合わせて使用されることもでき、それにより治療を
要する部分の痛みの治療として所望される効果を高め
る。

【００１４】本発明の詳細な説明出願人たちは、思いが
けなく本発明の化合物が痛みの治療に有用であることを
発見した。本明細書中で示されるとおり、式（I）の本
発明の化合物を含む医薬組成物は、痛みの信号伝達の軽
減に有用性を持ち、従って痛みの治療又は予防に有用
な。本発明の方法は、現在の市販の化合物の欠陥及びの
副作用のほとんどを持たず、新しい様式又は標的による
痛みの治療における必要性を満たす。

【００１５】本発明により、痛みの治療方法は、肉体的
苦痛身の原因又は位置にかかわらずこのような治療が必
要とする対象にある。本発明の好ましい態様による方法
は、フラノース修飾されたヌクレオシド・ポリホスフェ
ート誘導体及び/又はそれらのジヌクレオチド・アナロ
グを用いて痛みを和らげる。前記方法は、有効量の式
（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の対象に投与を含む
(上記対象は、哺乳動物、好ましくは人間である)。本発
明の方法は、外傷性の痛み、神経障害性の痛み、臓器又
は組織の痛み、又は病気に関係した痛みを含む痛みの治
療に有用な。有効量の前述の化合物は、痛覚の軽減及び
/又は痛みの症状を改善を導く量である。

【００１６】本発明の方法は、痛みの原因にかかわらず
痛みの症状を軽減する。本方法で治療できる痛みは、外
傷性の痛み、神経障害性の痛み、臓器及び組織の痛み、
及び病気に関係する痛みを含んでいる。外傷性の痛み
は、傷害、外科後の痛み、及び炎症性の痛みを原因とす
る痛みを含んでいる。神経障害性の痛みは、神経障害性
及び特発性痛み症候群、並びに糖尿病の神経障害のよう
な神経障害に関係した痛み、カウザルギー、腕神経叢捻
除、後頭神経痛、結合組織炎、痛風、そして神経痛の他
の形態を含んでいる。臓器又は組織の痛みは、頭痛、目
の痛み、角膜の痛み、骨の痛み、心臓の痛み、皮膚/や
けどの痛み、肺の痛み、内臓痛(腎臓、胆嚢など)、関節
の痛み、歯の痛み、筋肉痛、骨盤の痛み、並びに泌尿生
殖器の痛み(例えば、外陰痛及びプロスタディニア)を含
んでいる。病気に関係した痛みは、癌、エイズ、関節
炎、ヘルペス、及び偏頭痛に関係した痛みを含んでい
る。本発明は、重傷度の変化する痛み、すなわち急性及
び/又は慢性状態の軽い、中程度の、並びにひどい痛み
を軽減する。

【００１７】化合物の説明本願発明に有用なヌクレオチド及びジヌクレオチド化合
物は、以下の式（Ｉ）により表される化合物、並びにそ
れらのアミド、エステル、又は塩を含んでいる：

【００１８】

【化２０】

【００１９】｛式中：X₁、X₂、及びX₃は、独立に酸素、
メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モ
ノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、又はイミド
であり；T、W、及びVは、独立に酸素又は硫黄であり；m
=0、1、又は2；n=0又は1；P=0、1、又は2；m+n+pの合計
が、0〜5であるとき；各Mは、独立に水素、又は医薬と
して許容される無機若しくは有機的な対イオンであり；
A=M、又は

【００２０】Aは、以下に定めるヌクレオシド残基であ
り、

【００２１】

【化２１】

【００２２】かつ、フラノース又は炭素環の5'位を介し
てホスフェート鎖に連結し；Zは、H、F、又はOR₁であ
り；Z'は、H、F、又はOR₃であり；Yは、H、F、又はOR₂
であり；Y'は、H、F、又はOR₄であり；R₁、R₂、R₃、及
びR₄は、独立にH、又は式（II）及び/又は式（III）に
よる残基であり；但し、A=Mのとき、Y'及びZ'の少なく
とも一方が、式（II）の規定を受けてOQ(R₅R₆R₇)に相当
するか；又はY'及びZ'が、一緒に式（III）に定める環
を形成し；さらに但し、Aがヌクレオシドのとき、Y、
Y’、Z、又はZ’の少なくとも1が、式（II）の規定を受
けてOQ(R₅R₆R₇)に相当するか；又はYとZ、若しくはY’
とZ’のいずれかが一緒に式（III）に定める環を形成
し；

【００２３】D₁及びD₂は、独立にO又はCであり；

【００２４】

【化２２】

【００２５】式中：Qは、炭素原子であり；R₅、R₆、及
びR₇は、独立にH、F、アルキル、シクロアルキル、アラ
ルキル、アリール、置換されたアラルキル、又はヘテロ
環式環部分であるか；又はR₅及びR₆は、酸素を結合した
とき式（II）により規定される部分がエーテルであるよ
うな4〜7員の炭素環式、若しくは複素環式の環を一緒に
形成するか；又はR₅及びR₆は一緒に、Qに二重結合した
酸素又は硫黄であり、そしてR₇は、アルキル、シクロア
ルキル、アラルキル、置換されたアラルキル、アリー
ル、又は酸素を結合したとき式（II）により規定される
部分がエーテルであるような4〜7員の複素環式環若しく
はチオエステルであるか；ただし、R₅とR₆が一緒に酸素
であり、そしてA=M、及びX₁=酸素であるとき、R₇はベン
ゾイルベンゾイルではない；又はR₅及びR₆は一緒に、Q
に二重結合した酸素又は硫黄であり、そしてR₇は、アミ
ノ、又は1基若しくは2基置換のアミノであるか、ここ
で、上記置換基は、アルキル、シクロアルキル、アラル
キル、アリール、又は置換されたアラルキルであるか、
あるいは、ここで、窒素の上の置換基が、酸素を結合し
たとき式（II）により規定される部分がカルバメート若
しくはチオカルバメートであるような4〜7員の複素環式
環を形成する；又は

【００２６】R₅及びR₆は一緒に、Qに二重結合した酸素
又は硫黄であり、そしてR₇は、アルコキシ、シクロアル
コキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換され
たアラルキルオキシ、又は酸素を結合したとき式（II）
により規定される部分がカーボネート若しくはチオカー
ボネートであるような置換されたアリールオキシであ
る；

【００２７】

【化２３】

【００２８】式中のR₁とR₂及び/又はR₃とR₄は、一緒にQ
を形成し；Qは、炭素原子であり；R₈とR₉は、Qに二重結
合した酸素若しくは硫黄であり、環式カーボネート若し
くはチオカーボネートを形成するか、又はR₈とR₉は、環
内の置換の有無、不飽和の有無、及びヘテロ原子の有無
にかかわらず4〜7員環を一緒に形成することができる
か；ただし、A=M、及びX₁＝酸素であるとき、上記の環
は、置換基として2未満のニトロ基しか持つことができ
ない；又はR₈は、水素、アルキル、シクロアルキル、ア
ラルキル、置換されたアラルキル、アリール、又は複素
環であり；R₉は、Qがアセタール−、ケタール−、又は
オルソ・エステルの一部であるような、水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アラルキル、置換されたアラルキ
ル、アリール、複素環、アルキルオキシ、シクロアルキ
ルオキシ、アラルキルオキシ、置換されたアラルキルオ
キシ、アリールオキシ、又は置換されたアリールオキシ
である；

【００２９】B及びB'は、独立に、それぞれその9-若し
くは1-位を介して糖に連結する式（IV）又は（V）よる
プリン又はピリミジン残基であり；

【００３０】

【化２４】

【００３１】

【化２５】

【００３２】式中：R₁₀及びR₁₄は、独立にヒドロキシ、
オキソ、アミド、メルカプト、アルキルチオ、アルキル
オキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアル
キルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジア
ラルキルアミノ、ジアリールアミノ、N-アルキル-N-ア
リールアミノ、又はジアルキルアミノであるか、ここで
アルキル及び/又はアリール基が、場合により連結し複
素環を形成する；又はR₁₀及びR₁₄は、独立に式（VI）に
よるアシルアミノであるか；又はR₁₀又はR₁₄がその最初
の原子として窒素を持つとき、R₁₀とR₁₁又はR₁₄とR
₁₅は、一緒に5員の融合イミダゾール環(エテノ化合
物)、上記R₅-R₉について記載のとおり、場合によりエテ
ノ化合物のイミダゾール環は、置換されたか又は置換さ
れていないアルキル、シクロアルキル、アラルキル、又
はアリール部分により置換され；Jは、炭素又は窒素で
あり、ただしJが窒素であるとき、R₁₂は存在しない；R
₁₁は、水素、O(アデニン1-オキシド誘導体)であるか、
又は不存在(アデニン誘導体)であり；存在するとき、R
₁₂は、水素、アルキル、アジド、アミノ、アルキルアミ
ノ、アリールアミノ若しくはアラルキルアミノ、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アリールオキシ若しくはアラルキル
オキシ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ
若しくはアラルキルチオ、又はω-X（C_1-6アルキル)G-
であり、上記式中のXは、置換されたか又は置換されて
いないアミノ、メルカプト、ヒドロキシ又はカルボキシ
ルであり、かつ、Gは、-O-(エーテルを与える)、-S-(チ
オエーテルを与える)、-NR₁₈-(アミンを与える)、-N(C
O)R₁₈-(アミドを与える)、又はN(CO)OR₁₈-(カルバメー
トを与える)から選ばれる；R₁₃は、水素、塩素、フッ
素、ヒドロキシ、アミノ、1基置換されたアミノ、2基置
換されたアミノ、アルキルチオ、トリフルオロアルキル
チオ、アリールチオ、又は、アラルキルチオであり、こ
こで硫黄上の置換基は、不飽和の有無にかかわらず最大
20までの炭素原子を含む；R₁₅は、水素又はアシル(例え
ば、置換の有無にかかわらずアセチル、ベンゾイル、フ
ェニルアシル)であり；R₁₆は、水素、アルキル(例え
ば、メチル)、ハロ、アリール、アラルキル、アルケニ
ル、置換されたアルケニル、アルキニル、又は置換され
たアルキニルである；

【００３３】好ましくは、B又はB'の少なくとも一方が
プリンであり；より好ましくは、B又はB'の少なくとも
一方がアデニンである；

【００３４】

【化２６】

【００３５】式中：Wは、酸素又は硫黄であり；R₁₇は、
式（VI）による部分が尿素若しくはチオ尿素であるよう
な、アミノ、又は1基置換若しくは2基置換されたアミノ
であるか；又はR₁₇は、式（VI）による部分がカルバメ
ート若しくはチオカルバメートであるような、アルコキ
シ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたア
ラルキルオキシ、又は置換されたアリールオキシである
か；又はR₁₇は、置換基若しくはヘテロ原子の有無にか
かわらず、式（VI）による部分がアミドであるような、
アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はアリール
であり；そしてR₁₈は、置換基若しくはヘテロ原子の有
無にかかわらず、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、又はアリールである。｝。

【００３６】前記フラノシル部分は、独立にD-立体配位
又はL-立体配置であることができ、D-立体配位が好まし
い。D₁及び/又はD₂が酸素であるとき、好ましくは、前
記フラノースは、β-立体配置であり、最も好ましく
は、前記フラノースは、β-D-立体配置である。

【００３７】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、その構
造体が以下の式（Ｉa）に定める範囲内にある分子であ
る：

【００３８】

【化２７】

【００３９】｛式中：M=H、又は医薬として許容される
この酸の塩であり；Zは、H又はOR₁であり；Z'は、H又は
OR₃であり；Yは、H又はOR₂であり；Y'は、H又はOR₄であ
り；但し、Y、Y’、Z、又はZ’の少なくとも1が、式（I
I）の規定を受けてOQ(R₅R₆R₇)に相当するか；又はYと
Z、若しくはY’とZ’のいずれかが一緒に式（III）に定
める環を形成し；D₁=O；D₂=O又はC；B又はB'の少なくと
も一方は、式（IV）によるアデニン残基であり；そして
m+n+fの合計は3である。｝。

【００４０】合成及び単離の容易さのために、式（Ia）
の範囲内にある最も好ましい化合物は、T=V=W=X₁=X₂=X₃
=酸素のものである。

【００４１】式（Ｉa）の好ましいエーテル化合物は、
式中のD₁=D₂=O、B=B'=アデニン、並びにR₁、R₂、R₃、及
びR₄が独立にH又はCR₅R₆R₇であって、上記式中のR₅=R₆=
H、及びR₇=アルキル、アリール又はアリールアルキルで
ある、但し、Y、Y'、Z、及びZ'の少なくとも1がOCR₅R₆R
₇に相当する化合物である。エーテルの例のために、最
も好ましい化合物が、ジ-5'-[(2'-O-ベンジル)アデノシ
ン]テトラホスフェート、ジ-5'-[(3'-O-ベンジル)アデ
ノシン]テトラホスフェート、ジ-5'-[(2'3'-ジ-O-ベン
ジル)アデノシン]テトラホスフェート、ジ-5'-[(2'-O-
フェニルエチル)アデノシン]テトラホスフェート、ジ-
5'-[(3'-O-フェニルエチル)アデノシン]テトラホスフェ
ート、及びジ-5'-[(2'3'-ジ-O-フェニルエチル)アデノ
シン]テトラホスフェートから成る群から選ばれる。好
ましいエーテル化合物は：P¹-5'-(2’-O-ベンジル)アデ
ノシン-P⁴-5"-アデノシン・テトラホスフェート、P¹-5'
-(3'-O-ベンジル)アデノシン-P⁴-5"-アデノシン・テト
ラホスフェート、P¹-5'-(2'-O-ベンジル)アデノシン-P⁴
-5"-(3"-O-ベンジル)アデノシン・テトラホスフェー
ト、P¹-5'-(2'-O-フェニルエチル)アデノシン-P⁴-5"-ア
デノシン・テトラホスフェート、P¹-5'-(3'-O-フェニル
エチル)アデノシン-P⁴-5"-アデノシン・テトラホスフェ
ート、及びP¹-5'-(2'-O-フェニルエチル)アデノシン-P⁴
-5"-(3"-O-フェニルエチル)アデノシン・テトラホスフ
ェートから成る群から選ばれることもできる。

【００４２】式（Ｉa）の好ましいエーテル化合物は、
式中のD₁=D₂=O、B=B'=アデニン、並びにR₁、R₂、R₃、及
びR₄が独立にH又はCR₅R₆R₇であって、上記式中のR₅及び
R₆が一緒に酸素であり、及びR₇=アルキル、アリール又
はアリールアルキルである化合物である、但し、Y、
Y'、Z、及びZ'の少なくとも1がOCR₅R₆R₇に相当する。例
えば、好ましい化合物は：ジ-5'-[(2'-O-ベンゾイル)ア
デノシン]テトラホスフェート、ジ-5'-[(3'-O-ベンゾイ
ル)アデノシン]テトラホスフェート、ジ-5'-[(2'3'-ジ-
O-ベンゾイル)アデノシン]テトラホスフェート、ジ-5'-
[(2'-O-フェニルアセチル)アデノシン]テトラホスフェ
ート、ジ-5'-[(3'-O-フェニルアセチル)アデノシン]テ
トラホスフェート、及びジ-5'-[(2'3'-ジ-O-フェニルア
セチル)アデノシン]テトラホスフェートから成る群から
選ばれる。他の好ましいエーテル化合物は、P¹-5'-(2’
-O-ベンゾイル)アデノシン-P⁴-5"-アデノシン・テトラ
ホスフェート、P¹-5'-(3'-O-ベンゾイル)アデノシン-P⁴
-5"-アデノシン・テトラホスフェート、P¹-5'-(2'-O-ベ
ンゾイル)アデノシン-P⁴-5"-(3"-O-ベンゾイル)アデノ
シン・テトラホスフェート、P¹-5'-(2'-O-フェニルアセ
チル)アデノシン-P⁴-5"-アデノシン・テトラホスフェー
ト、P¹-5'-(3'-O-フェニルアセチル)アデノシン-P⁴-5"-
アデノシン・テトラホスフェート、及びP¹-5'-(2'-O-フ
ェニルアセチル)アデノシン-P⁴-5"-(3"-O-フェニルアセ
チル)アデノシン・テトラホスフェートから成る群から
選ばれる。

【００４３】式（I）の、他の好ましい化合物は、その
構造体が以下の式（Ｉb）に定める範囲内にある分子で
ある：

【００４４】

【化２８】

【００４５】｛式中：A=M；X₁及びX₂=O；T、V、及びW=
O；M=H、又は医薬として許容されるこの酸の塩であり；
Y'は、H又はOR₄であり；Zは、H又はOR₃であり；R₃又はR
₄の少なくとも1が式（II）による残基であるか；又はR₃
とR₄が一緒に式（III）に規定の環を形成するという条
件で；D₁=O又はC；Bは、式（IV）によるアデニン残基で
あり；そしてn+pの合計は2である。｝。

【００４６】合成及び単離の容易さのために、式（Ib）
の範囲内にある最も好ましい化合物は、T=V=W=X₁=X₂=X₃
=酸素のものである。

【００４７】式（Ｉb）の好ましいエーテル化合物は、
式中のD₁=O、B'=アデニン、並びにR₃=R₄=H、アルキル、
アリール又はアリールアルキルである化合物である、但
し、R ₃及びR₄の一方がHではなく、そして但し、Y'及び
Z'の少なくとも一方がOR₃又はOR₄に相当する。例えば、
好ましい化合物は、5'-(2'-O-ベンジル)アデノシン・ト
リホスフェート、5'-(3'-O-ベンジル)アデノシン・トリ
ホスフェート、5'-(2'3'-ジ-O-ベンジル)アデノシン・
トリホスフェート、5'-(2'-O-フェニルエチル)アデノシ
ン・トリホスフェート、5'-(3'-O-フェニルエチル)アデ
ノシン・トリホスフェート、及び5'-(2'3'-ジ-O-フェニ
ルエチル)アデノシン・トリホスフェートから成る群か
ら選ばれる。

【００４８】式（Ｉa）の好ましいエーテル化合物は、
式中のD₁=O、B=B'=アデニン、並びにR₃及びR₄が独立にH
又はCR₅R₆R₇である化合物であって、上記式中のR₅及びR
₆が一緒に酸素であり、及びR₇=アルキル、アリール又は
アリールアルキルである、但し、Y'及びZ'の少なくとも
一方がOCR₅R₆R₇に相当する。例えば、好ましい化合物
は：5'-(2'-O-ベンゾイル)アデノシン・トリホスフェー
ト、5'-(3'-O-ベンゾイル)アデノシン・トリホスフェー
ト、5'-(2'3'-ジ-O-ベンゾイル)アデノシン・トリホス
フェート、5'-(2'-O-フェニルアセチル)アデノシン・ト
リホスフェート、5'-(3'-O-フェニルアセチル)アデノシ
ン・トリホスフェート、及び5'-(2'3'-ジ-O-フェニルア
セチル)アデノシン・トリホスフェートから成る群から
選ばれる。

【００４９】式（I）の、他の好ましい化合物は、その
構造体が以下の式（Ic）に定める範囲内にある分子であ
る：

【００５０】

【化２９】

【００５１】｛式中、L₁、L₂、L₅、及びL₆は、H、C₁-C₄
アルキル、フェニル、C₁-C₁₂アシル、及びベンゾイルか
ら成る群から独立に選ばれ；L₃及びL₇は、H、C₁-C₆アル
キル、フェニル、C₁-C₆アルキルチオ、CF₃、CF₂CF₃、及
び-N₃から成る群から独立に選ばれ；そしてL₄及びL
₈は、H、C₁-C₆アルキル、アリール、C₁-C₃アルキルチ
オ、CF₃、CF₂CF₃、-CN、及び-N₃から成る群から独立に
選ばれる。｝。

【００５２】式（Ic）の好ましい化合物は、式中、L₁=L
₂=L₃=L₄=L₅=L₆=L₇=L₈=Hである。

【００５３】式（I）の、他の好ましい化合物は、その
構造体が以下の式（Id）に定める範囲内にある分子、又
はそれらの2'-エステル若しくはエーテル、又はそれら
の3'-エステル若しくはエーテルである：

【００５４】

【化３０】

【００５５】｛式中、L₁、L₂、L₅、及びL₆は、H、C₁-C₄
アルキル、フェニル、C₁-C₁₂アシル、及びベンゾイルか
ら成る群から独立に選ばれ；L₃及びL₇は、H、C₁-C₆アル
キル、フェニル、C₁-C₆アルキルチオ、CF₃、CF₂CF₃、及
び-N₃から成る群から独立に選ばれ；そしてL₄は、H、C₁
-C₆アルキル、アリール、C₁-C₃アルキルチオ、CF₃、CF₂
CF₃、-CN、及び-N₃から成る群から選ばれる。｝。

【００５６】式（Id）の特に好ましい化合物は、式中、
L₁=L₂=L₃=L₄=L₅=L₆=L₇=Hである。

【００５７】式（I）の、さらに好ましい化合物は、そ
の構造体が以下の式（Ie）に定める範囲内にある分子で
ある：

【００５８】

【化３１】

【００５９】｛式中、L₁及びL₂は、H、C₁-C₄アルキル、
フェニル、C₁-C₁₂アシル、及びベンゾイルから成る群か
ら独立に選ばれ；L₃は、H、C₁-C₆アルキル、フェニル、
C₁-C₆アルキルチオ、CF₃、CF₂CF₃、及び-N₃から成る群
から選ばれ；そしてL₄は、H、C₁-C₆アルキル、アリー
ル、C₁-C₃アルキルチオ、CF₃、CF₂CF₃、-CN、及び-N₃か
ら成る群から選ばれる。｝。

【００６０】式（Ie）の好ましい化合物は、式中、L₁=L
₂=L₃=L₄=Hである。

【００６１】一般的に、アルキル基は、不飽和の有無、
及びヘテロ原子の有無にかかわらず、直鎖又は分岐のい
ずれかで1〜8の炭素を含み；シクロアルキル基は、不飽
和の有無、及びヘテロ原子の有無にかかわらず、3〜8の
炭素を含み；アラルキル基は、アルキル部分に1〜5の炭
素を含み、かつ、アリール部分のヘテロ原子の有無にか
かわらず、環あたり4〜8の炭素の単環式又は多環式部分
を持ち；アリール基は、ヘテロ原子の有無のかかわらず
4〜10の炭素の環式部分を含み；そしてこれらの基は、
置換基を有するかもしれない。

【００６２】アルキル基の制限による別段の拘束がない
限り、アルキルは、ヒドロキシ(C_1- ₃)アルコキシ、トリ
フルオロメチル、(C_1-3)チオアルキル、ハロ、アシル、
アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、
アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、場合に
より1〜2のハロ原子及びトリフルオロメチルで置換され
たフェニルから成る群から選ばれる1〜3の置換基を用い
て場合により置換されうる。

【００６３】個々の置換基に関する規定による別段の拘
束がない限り、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリ
ール、及び複素環式基は、アルキル、アルケニル、アリ
ール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリ
ール、複素環式、アラルキル、アルコキシ、アリールオ
キシ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アシル、ア
シルオキシ、アミノアシル、アシルアミノ、カルボキ
シ、シアノ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、チ
オフェニルなどから成る群から選ばれる1〜3の置換基を
用いて場合により置換される。好ましい置換基は、アル
キル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキ
シ、トリハロメチル、チオアルキル、及びアミノを含
む。

【００６４】先の群中の置換基は、制限されることな
く、ヒドロキシ、ニトロ、メトキシ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ベンジル、チオアルキル、アルコキシ、カルボキシ
ル、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、トリフルオロ
メチル、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、
及びシクロヘキシルでありうる。

【００６５】好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素、及び
硫黄であり、酸素が最も好ましい。

【００６６】本発明は、前述のヌクレオチド及びジヌク
レオチド誘導体の無毒の、医薬として許容される塩、例
えば、制限されることなく、リチウム、ナトリウム、若
しくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、又はマグネ
シウム若しくはカルシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩；あるいはNH₄ ⁺、NEH₃ ⁺、NE₂H₂ ⁺、NE₃H⁺、若しくはNE
₄ ⁺(ここで、EはC_1-4アルキルである)のようなアンモニ
ウム又はモノ-、ジ-、トリ-、又はテトラアルキル・ア
ンモニウム塩をも含む。

【００６７】医薬として許容される塩は、親化合物の所
望の生物生理活性を維持し、望ましくない毒素学的効果
を与えない塩である。好ましい対イオンは、ナトリウ
ム、リチウム、又はカリウムのような一価のイオンであ
る。

【００６８】本発明は、前述のヌクレオチド及びジヌク
レオチド誘導体の無毒の、医薬として許容されるエステ
ル及びアミド、例えば、制限されることなく、酢酸エス
テル若しくはアセトアミド；ギ酸エステル若しくはホル
ムアミド、安息香酸エステル若しくはベンズアミド、又
はペンタン酸エステル若しくはペンタンアミドをさらに
含みもする。

【００６９】化合物の調製方法本発明の化合物は、周知の化学的な手順を用いて当業者
により都合よく合成されうる。モノヌクレオシド・モノ
-、ジ-、及びトリホスフェート、ホスホン酸誘導体、並
びにイミドトリホスフェートは、商業的な製造業者から
の得られるか、又は化学文献に見られる種々のリン酸化
反応を使いヌクレオシドから合成されうる。対称及び非
相称ジヌクレオチド・ポリホスフェートは、カップリン
グ剤、例えば、制限されることなく、ジシクロヘキシル
カルボジイミド若しくは1,1'-カルボニルジイミダゾー
ルによる、ヌクレオシド・モノ-、ジ-、又はトリホスフ
ェートの活性化、続いて、活性化された部分が同じか又
は異なる可能性があるもう1つのヌクレオシド・モノ-、
ジ-、トリホスフェートとの縮合によって調製されう
る。ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いたヌクレオ
シド・トリホスフェートの活性化は、トリホスフェート
の末端のリン酸上にユニークな置換基を導入する種々の
求核試薬と反応しうる活性化された化学種としての環式
トリメタホスフェートを生じる。

【００７０】本発明の化合物は、誘導体化又はヌクレオ
シド・レベルの置換、続いて前記のようなリン酸化及び
縮合により調製されうる；あるいは、上記反応は、前も
って形成されたモノ-又はジヌクレオチドに対しそのま
ま実施されうる。

【００７１】式（Ｉa）及び（Ib）において、一般にY、
Y'、Z、及びZ'の置換基は、制限されることなく、アル
コール、エーテル、エステル、カルバメート、カーボネ
ート、又アセタールであり、ここで酸素上の置換基は、
式（II）及び/又は式（III）により通常説明される。前
記置換基は以下のとおり導入されうる：エーテルは、適
切な溶剤中で適当な塩基の存在下、アルキル化剤とのヌ
クレオシド中のフラノースのヒドロキシル基の反応によ
り容易に調製されうる。

【００７２】エーテルは、適当な有機、又は無機塩基の
存在下、適当な有機酸の活性化された形態、例えば酸ハ
ロゲン化物、又は酸無水物とヌクレオシド、又はヌクレ
オチド中のフラノースのヒドロキシル基の反応により容
易に調製されうる。あるいは、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、又は1,1'-カルボニルジイミダゾールのよう
な適当なカップリング試薬が、類似の結果を達成するた
めに有機酸の活性化に使用されうる。

【００７３】カルバメート又はチオカルバメートは、不
活性な溶媒中で、それぞれ、多くの市販のイソシアネー
ト又はイソチオシアネートのいずれかとヌクレオシド又
はヌクレオチド中のフラノースのヒドロキシル基の反応
により最も都合よく調製されうる。

【００７４】あるいは、所望のイソシアネート又はイソ
チオシアネートが商業的な製造業者から入手できないと
き、それぞれ、ホスゲン又はチオホスゲン、あるいは化
学的同等物の使用により対応するアミンから調製でき
る。

【００７５】カーボネート又はチオカーボネートは、有
機又は無機塩基の存在下、適当なハロ・ホルメートとヌ
クレオシド、又はヌクレオチド中のフラノースのヒドロ
キシル基の反応により合成されうる。

【００７６】ヌクレオシドは、トリメチル・ホスフェー
トのオキシ塩化リンを使ってヌクレオチド・モノホスフ
ェートに変換されうる。加水分解、そしてワークアッ
プ、続くクロマトグラフィー精製が、対応のモノホスフ
ェート誘導体を生じる。モノホスフェートは、ジ-又は
トリホスフェート、ホスホン酸無水物誘導体、ホスホン
アミド誘導体、ジヌクレオチド・ポリホスフェート、ジ
ヌクレオチド・ホスフェート/ホスフェート無水物、又
はジヌクレオチド・イミドホスフェート誘導体を得るた
めに文献の手順を用いてさらに修飾されうる。

【００７７】式（Ｉ）、（Ｉa）、及び（Ib）におい
て、Y'とZ'及び/又はYとZの置換基は、場合により一緒
にアセタール、ケタール、又はオルソエステルを形成す
る。アセタール及びケタールは、酸触媒の存在下、アル
デヒド又はケトン、あるいはそれらの化学的同等物と適
切なヌクレオシド又はヌクレオチド中のフラノースの隣
接する2'-及び3'-ヒドロキシル基の反応により容易に調
製されうる。特に有利な点は、他の分子の完全な状態に
全く影響せずに変換を成し遂げうるギ酸のような有機酸
の使用にある。あるいは、トリクロロ酢酸、p-トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸などのような強酸が、不
活性な溶媒を用いた結合において触媒作用を果たす量で
使用される。ある場合において、ギ酸のような他の酸と
の結合において強酸の使用が好ましい。

【００７８】同様に、環式オルソエステルは、酸の存在
下、アシル・オルソエステルとフラノースの隣接する2'
-及び3'-ヒドロキシル基の反応により調製されうる。

【００７９】誘導体化されるべきヌクレオシド又はヌク
レオチドが、6-アミノ官能性を含むプリンであるか又は
4-アミノ官能性を含むピリミジンであるとき、フラノー
ス環の2'-若しくは3'-ヒドロキシル、及び/又は2"若し
くは3"ヒドロキシルのカルバメート又はチオカルバメー
トに関する先に記載されたように、それは、それぞれ、
イソシアネート又はイソチオシアネートを用いた処理に
よりそれぞれの尿素又はチオ尿素に変換されうる。イソ
シアネート又はイソチオシアネートとアミノ基の反応が
反応の化学量論の適切な操作により、フラノースのヒド
ロキシル基の存在下で実施されうることが発見された。

【００８０】記載した全ての誘導体化反応は、複数の産
物をもたらす、前もって形成されたジヌクレオチド・ポ
リホスフェートに対して実施されうる。相対的な産物の
比率は、反応化学量論、及びいずれの複合反応基が存在
するかに依存している。複数の産物が得られたとき、予
備の逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の使用によ
りこれらを都合よく分けることができる。特に有利な点
は、酢酸アンモニウム緩衝液で始まり、メタノールで終
わるグラジエントを用いた結合におけるC18又はフェニ
ル逆相カラムである。緩衝液の使用は、ヌクレオチドの
安定性を与え、かつ、産物の溶出ピークの形状を改善
し、そしてメタノールの使用は、これらの脂肪族化合物
のカラムからの効果的な脱着を可能にする。さらに、メ
タノールと連動した酢酸アンモニウム緩衝液の使用は、
単離すべきクロマトグラフィー処理した産物の続く留去
及び揮発性の塩の凍結乾燥を可能にする。

【００８１】複数の産物の分離がHPLCによってなされる
一方で、反応結果からの所望の産物の収率を増やすため
のもう1つの戦略は、ヌクレオシド-又はヌクレオチド-
開始材料に最初に保護基を導入することである。この戦
略は、続く試薬との反応が可能な単一の反応的な官能性
を持つ材料を生産することができる。保護基は、前もっ
て形成したジヌクレオシド・ポリホスフェートに導入さ
れうるか、あるいはヌクレオシド・モノ-、ジ-、若しく
はトリホスフェートで実行されうる。これらの材料は、
クロマトグラフィー又は他の手段で精製されうる。さら
なる官能化、続く脱保護は、選択的に官能化された産物
をもたらす。この新しい材料は、さらなる縮合反応に使
用されうるか、又は結果において所望の最終産物であり
うる。

【００８２】当業者は、前記開始材料が変更される可能
性があり、そして本発明に含まれる化合物を製造するた
めに追加のステップが使用されることを認識するであろ
う。ある場合において、特定の反応的な官能性の保護
は、前述の変換のいくつかを達成する必要があるかもし
れない。一般的に、このような保護基の必要性、並びに
このような基の接着及び除去に必要な条件は、有機合成
の分野の当業者にとって明白ある。

【００８３】投与方法本明細書中に記載の活性化合物は、いずれかの適当な手
段により患者の痛みのある部分に投与されるが、好まし
くは、注入、滴下、スプレー、フォーム、又はゲルの形
状で活性化合物の懸濁液又は懸濁ゲルを投与することに
より導入される。あるいは、活性化合物を含むリポソー
ムが、痛みを和らげるために痛みのある部分に利用され
うる。さらに、活性化合物は、ポンプ-カテーテル・シ
ステムを用いて痛みのある部分に注入される。本発明の
他の態様は、連続的又は選択的徐放デバイス、例えば
膜、例えば、制限されることなく、Ocusert（商標）シ
ステム(Alza Corp., Palo Alto, CA)に利用されている
膜の中に含まれる活性化合物を含む。さらなる態様にお
いて、活性化合物は、眼の上に置かれるコンタクトレン
ズ、又は皮膚の上に置かれるか若しくは細胞層に触れる
絆創膏、ガーゼ、又はスポンジに含まれうるか、それに
より運ばれうるか、あるいはそこに接着されうる。本発
明の他の態様は、痛みを和らげる物質を痛みのある部分
に適用するために使用されう綿球又はスポンジの中、又
はその上に置かれている本願発明の活性化合物を含む。
本発明の他の態様は、痛みのある部位に利用されうる液
体スプレー剤又はフォーム中に含まれる活性化合物を含
む。本発明の他の態様は、痛みのある部分に直接的に、
又は痛みのある部分の表面上若しくは表面下への活性化
合物の注入を含む。

【００８４】本発明の他の態様において、活性化合物
は、膣投与のために処方される。適切であることが本技
術分野で知られるような担体を活性化合物に加えて含む
ペッサリー、タンポン、スポンジ、クリーム、ゲル、ペ
ースト剤、フォーム、又はスプレー剤が、本発明のこの
態様に含まれる。

【００８５】本発明のさらなる態様において、活性化合
物は、坐剤としての投与のために処方される。低温融解
ワックス、例えば、脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混
合物を、まず溶かし、そして活性化合物を均一に分散さ
せる。次に、融解した均一な混合物を都合のよいサイズ
の鋳型に注ぎ、その後冷やして、そして固形化させる。

【００８６】本発明の医薬組成物に含まれる活性化合物
の量は、痛みを和らげるのに有効な量である。本願発明
の医薬組成物の活性化合物の実際の投与量レベルは、特
定の組成物及び投与の様式を与えられる特定の患者のた
めに所望の治療としての応答を達成するために有効であ
る量の活性化合物を得ることができるように変更されう
る。

【００８７】選ばれた投与量レベルは、特定の化合物の
活性、投与経路、治療される症状の重さ、並びに治療さ
れる患者の症状、及びこれまでの病歴に依存する。しか
し、所望の治療効果の達成に必要とされるよりも低いレ
ベルで化合物の投薬を開始し、そして、所望の効果が達
成されるまで徐々に薬剤投与量を増やすことが当業者に
一般に知られている。好ましくは、投与量は、その部分
の痛み応答を治療するか又は有意に減少させるために、
約10^-10〜約10^-1モル/リットル、そしてより好ましくは
約10^-6〜10^-1モル/リットルの、対象の痛みのある部分
の活性化合物の溶解濃度を達成するために十分な量であ
る。所望の場合、効果的な日用量が、投与目的のために
複数の投与量に分けられうる；その結果、1回の投与組
成物は、前述の量か、又は日用量を埋め合わせるための
それらの約数を含むかもしれない。

【００８８】場合により、活性化合物を含む局所的な溶
液は、皮膚、及び眼科分野の当業者が伝統的な基準を使
って選択しうるような生体適合性溶媒を含む。溶媒は、
制限されることなく、生理食塩水、水、ポリエーテル、
例えばポリエチレングリコール、ポリビニル、例えばポ
リビニルアルコール、及びポビドン、セルロース誘導
体、例えばメチルセルロース、及びヒドロキシプロピル
・メチルセルロース、石油誘導体、例えば鉱油、及び白
色ワセリン、動物性脂肪、例えばラノリン、アクリル酸
の重合体、例えばカルボキシポリメチレン・ゲル、植物
性脂肪、例えば落花生油、多糖、例えばデキストラン、
グリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸ナトリウ
ム、並びに塩、例えば塩化ナトリウム、及び塩化カリウ
ムを含む既知の眼科及び皮膚用の溶媒から選ばれる。

【００８９】先に挙げた投与方法に加えて、以下の様々
な方法が、局所的又は全身的のいずれかの投与経路によ
り痛みの寛解のための有効量の式（I）の化合物を投与
するために使用されうる。そのような投与手段の1つ
が、医薬として有効量の活性化合物を含む呼吸可能な粒
子のエアゾル懸濁液の吸入によるものである。活性化合
物は、直接的に肺表面上の痛みのある部分に作用する
か、又は肺を介して血流に吸収されて、その後に体の痛
みのある部分の痛みを軽減することができる。呼吸可能
な粒径は、吸入で口及び喉頭を通過するのに十分に小さ
い粒子サイズを有する液体又は個体である；一般的に、
直径約1〜10ミクロン、しかしより好ましくは直径約1〜
5ミクロンの範囲にある粒子が吸入可能だと考えられ
る。あるいは、活性化合物は、活性化合物を含むより大
きな粒子の吸入により直接的に咽喉、口腔咽頭、又は上
気道の表面上の痛みのある部分に作用しうる。組成物の
粒子サイズが直径約10〜200ミクロン、しかしより好ま
しくは直径20〜100ミクロンの範囲の中で選ばれると
き、この粒子及び活性化合物は、咽喉及び上気道の上の
上皮層に堆積し、それらの部分の痛みを和らげる方法を
提供する。

【００９０】さらなる方法が、経鼻投与により存在する
かもしれない。活性化合物の溶液又は懸濁液が、例えば
ドロッパー、ピペット、又はスプレー剤を用いた伝統的
な手段によって直接的に鼻腔に適用される。製剤は、単
回又は複数回投与の形式で提供されうる。ドロッパー又
はピペットによる投与の場合、適当な、所定の量の溶液
又は懸濁液が投与されうる。あるいは、スプレー剤は、
例えば、定量の、噴霧スプレー・ポンプ、又は、例えば
スプレー剤瓶によって生み出される活性化合物を含むミ
ストの吸入による他の既知の方法の手段によりデリバリ
ーされる。

【００９１】対象の眼への活性化合物の投与手段は、こ
のような治療が必要な対象の眼に液体/液体の懸濁液、
又は点眼剤若しくは目薬の形態での他の医薬として許容
される製剤の投与を含む。

【００９２】あるいは、液剤の点鼻剤か、又は対象が吸
入する呼吸可能な粒子のスプレー式点鼻薬は、鼻、鼻咽
通、又は副鼻腔の痛みのある部分を治療することに使用
されうる。スプレー式点鼻薬、点鼻剤、又は点眼剤に使
用するための活性化合物の液状医薬組成物は、活性化合
物を適当な溶媒、例えば当業者に知られる技術による無
菌の、パイロジェンを含まない水、又は無菌の生理食塩
水と組み合わせることにより調製される。

【００９３】活性化合物の経口投与手段は、錠剤、ロゼ
ンジ、水性、若しくは油性の懸濁液、分散性粉末、若し
くは顆粒剤、エマルジョン、硬、若しくは軟カプセル
剤、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態で活性化合物
を含む医薬組成物を含む。経口使用を意図する組成物
は、医薬組成物の製造のために本技術分野に知られるい
ずれかの方法に従い調製されることができ、そしてその
ような組成物は、医薬としてふさわしい、そして口当た
りがよい製剤を提供するために、甘味剤、香料添加剤、
着色剤、及び保存剤から成る群から選ばれる1以上の剤
を含む。錠剤は、錠剤の製造に好適な、無毒の医薬とし
て許容される賦形剤との混合物の状態で有効成分を含
む。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば
炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸
カルシウム、又はリン酸ナトリウム；粒状化及び崩壊
剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；接着剤、例
えばスターチ、ゼラチン、又はアラビアゴム；並びに潤
沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸、又はタルクを含む。錠剤は、コートされないか、又
既知の技術によってコートされ、胃腸管における崩壊及
び溶解を遅らせ、それによってより長期間に渡る持続し
た作用を提供する。例えば、グリセリル・モノステアレ
ート又はグリセリル・ジステアレートのような時間延長
材料が利用されうる。経口使用のための製剤は、有効成
分が不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、又はカオリンと混合される硬いゼラチン
・カプセルとしてか、あるいは有効成分が水、又は油媒
質、例えば落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油
と混合される柔らかいゼラチン・カプセルとして提供さ
れることもできる。

【００９４】対象の痛みを和らげるための活性化合物の
投与は、治療として有効量の化合物がそのような痛みの
寛解を必要とする対象の部分における痛みを減らすよう
な活性化合物を含む坐剤の形態でありもする。

【００９５】治療として有効量の活性化合物のゲル、ク
リーム、又は懸濁液の直接的な術中の点滴注入法による
活性化合物の投与は、本願発明の他の態様である。活性
化合物は、適当なデリバリー方法による術前、術中、か
つ/又は術後手順の中で鎮痛を必要としている部分に適
用されうる。適切であることが本技術分野で知られてい
るような許容される担体と配合された活性化合物は、単
回投与か、又は連続的、若しくは選択的放出デバイスを
用いるかのいずれかによってデリバリーされもする。前
述のデバイスは、制限されることなく、注射器、スプレ
ー器、絆創膏、スポンジ、又は綿球である。

【００９６】本発明の方法は、痛みを軽減するために一
般に使用される他の治療剤、及びアジュバント剤と共に
使用されることができ、それにより上記治療剤及びアジ
ュバント剤の効果を高める。痛みの治療に使われる他の
治療剤の例は、オピオイド(モルヒネ、フェンタニー
ル)、ナトリウム・チャンネル遮断薬(ノボカイン、リド
カイン)、NSAIDS(アスピリン、イブプロフェン)、及びC
OX2阻害剤(Vioxx、セレブレックス)を含んでいる。

【００９７】鎮痛反応の所望のレベルを達成するために
治療剤に高い投与量が求められることがたまにあるが、
しかし、高い薬剤投与量は、非常に高い頻度の投与量に
関係する不都合な効果にたいてい関係がある。このよう
に、一般に痛みを治療するために使用される他の治療剤
と本発明の化合物の併用は、このような治療の必要な対
象の痛みの同様の又は軽減されたレベルを達成するため
に、他の痛みを和らげる薬剤の低い投与量の使用を可能
にするかもしれない；この併用療法は、そのような薬剤
の長期投与に関係している不都合な副作用の頻度を減少
させもする。

【００９８】このように、本願発明の化合物の使用の他
の利点は、痛みの治療のために使用される薬剤からの耐
性、依存性、便秘、呼吸抑制、鎮静、及び/又は胃腸の
副作用のような副作用の数及び/又は重さの減少である
かもしれない。

【００９９】先の詳細な説明及び付随した実施例は、単
なる説明であり、添付の請求項及びそれらの同等物によ
ってのみ規定される本発明の範囲を制限するものではな
いことが知られている。

【０１００】本発明の化学的構造、置換基、誘導体、中
間体、合成、処方、及び/又は使用方法に関連するそれ
らを制限なしに含む様々な変更及び修飾が、本発明の本
質及び範囲から逸脱することなく作られる。

【０１０１】実施例実施例1．マウスの急性の痛みに対するホットプレート
・アッセイ（HotplateAssay）におけるAP4AmAの効果ホットプレート・モデルのマウスにおけるP¹-5'-[2'-
(0)-,3'-(O)-(ベンジル)メチレンジオキシ]アデノシン-
P⁴-5"-アデノシン・テトラホスフェート(AP4AmA；フェ
ニルアセトアルデヒドを伴うAP₄A-2',3'-モノ-アセター
ル)の作用は、式（I）の化合物の鎮痛効果を説明する。
ホットプレートの温度を55℃に設定した。動物に20マイ
クロリットルの量で両後足の背側にAP4AmA又は生理食塩
水を皮下投与した。この投与をホットプレート上への配
置の5分前に起こした。モルヒネを10 mL/kgの量でマウ
スの首の後ろ首筋に皮下投与した。

【０１０２】後足をなめるまでの時間を効果の終了点と
して使用した。動物が36秒後にそれらの後足をなめなけ
れば、それらがホットプレート誘発された痛覚を完全に
保護したと考えた。次に、ベースラインとしての媒質、
及び完全な保護としての36秒に対して前記応答を正規化
することにより未加工の平均を、最大パーセント効果、
MPE%に変換した。

【０１０３】図1は、急性痛覚の病状発現前モデル(ホッ
トプレート・モデル)であるマウスにおけるAF₄AmA(フェ
ニル-アセトアルデヒドを伴うAP₄A-2',3'-モノアセター
ル)、及びモルヒネ投与の痛覚抑制効果を示す。前記結
果は、ホットプレートにおいて、後足をなめるまでの時
間の増加、最大パーセント効果におけるAP4AmAの投与量
依存的な薬理学的効果をはっきりと説明する。この効果
は、AP4AmAの最も高い投与量でモルヒネと統計的に同等
であり、そして溶媒対照からは統計的に有意である。こ
の実施例は、式（I）の化合物が急性の痛みの治療又は
予防に有億であることを証明する。

【０１０４】実施例2．マウスの内臓痛に対する腹部狭
窄感アッセイにおけるAP4AmAの効果これらの実施例は、腹部狭窄感の2種類の類似モデルに
おけるのAF₄AmAの効果を説明する；マウスの酢酸誘発
性、及びフェニルベンゾキノン誘発性狭窄感。図2及び3
に使用した方法は、Collier et. al (Collier, H. O. e
t. al, Br. J. Pharmacol, Chemother. 32:295-310(196
8))により記載された腹部狭窄感試験の変法であった。

【０１０５】手短に言えば、図2において、各々の動物
は、10 mL/kgの量で0.9%の酢酸の腹腔内(i.p.)注入を受
けた。酢酸注入後すぐにこのマウスを観察チャンバーに
移し、そして調査を可能にした。試験を酢酸注入の5分
後に開始し、そして試験は、その間に腹部狭窄感の回数
をカウントする10分間の観察から構成された。腹部狭窄
感（abdominal Constriction）を、背中の凹型のアーチ
形成を伴う胴体の縦への伸びであると規定した。AP4AmA
及び媒質を、酢酸投与の3分前に10 mL/kgの量でi.p.投
与し、一方モルヒネを、酢酸投与の25分前に10 mL/kgの
量でi.p.投与した。

【０１０６】手短に言えば、図3において、各々の動物
は、10 mL/kgの量で0.02%のフェニルベンゾキノンのi.
p.注入を受けた。酢酸注入後すぐにこのマウスを観察チ
ャンバーに移し、そして調査を可能にした。試験を酢酸
注入の5分後に開始し、そして試験は、その間に腹部狭
窄感の回数をカウントする10分間の観察から構成され
た。腹部狭窄感を、背中の凹型のアーチ形成を伴う胴体
の縦への伸びであると規定した。AP4AmA及び媒質を、酢
酸投与の3分前に10 mL/kgの量でi.p.投与し、一方モル
ヒネを、酢酸投与の30分前に10 mL/kgの量でi.p.投与し
た。

【０１０７】前記結果は、酢酸及びフェニルベンゾイル
キノンによって誘発された狭窄感の両方で腹部狭窄感の
減少におけるAP4AmAの投与量依存的な薬理学的効果をは
っきり証明する。この効果は、酢酸モデルにおいて100
mg/kgのAP4AmAでモルヒネと統計的に違いがなく、そし
てフェニルベンゾキノン・モデルにおいて30 mg/kgのAP
4AmAはモルヒネと統計的に違いがない。この実施例は、
式（I）の化合物が内臓痛の治療又は予防に有効である
ことを証明する。

【０１０８】実施例3．マウスの炎症性の痛みに対する
ホルマリン・アッセイにおけるAP4AmAの効果この実施例は、持続する炎症性の痛みに対するホルマリ
ン・アッセイのフェーズ（II）のマウスにおけるAP4AmA
の効果を説明する。手短に言えば、マウスに対し20マイ
クロリットルの5%の全強度ホルマリン溶液を右後足の背
側に皮下(s.c.)注入した。マウスを観察ケージに戻し
た。ホルマリン注射の10分後に、マウスに対し濃度を変
えて媒質又はAP4AmAのいずれかを右後足の同じ背側に10
マイクロリットル皮下注入した。それらを観察ケージに
戻し、そしてそれらが右後足をなめる回数をホルマリン
投与後10分から30分までカウントした。

【０１０９】図4は炎症性体性痛の病状発現前モデル(ホ
ルマリン・モデル、持続的痛みのフェーズ)のマウスに
おけるAP₄AmAの作用を示す。結果は、炎症を起こした後
足をなめることに費やされる時間の継続時間の減少にお
いてAP4AmAの投与量依存的な薬理学的効果をはっきりと
証明する。この実施例は、式（I）の化合物が炎症性の
体性痛の治療又は予防に有効であることを証明した。

【０１１０】実施例4．ラットの神経障害性の痛みに対
する脊髄神経(L5/L6)結紮モデルによるのAP4AmAの効果この実施例は、Kirn及びChung(Kirn and Chung, Pain 5
0:355-363 (1992))により詳細に説明された神経結紮モ
デルの1つの触覚異痛モデルのラットにおけるAP4AmAの
効果を説明する。無意識の(触覚)異痛を、電子較正フォ
ン・フライ・フィラメントを用いて計測された。

【０１１１】異痛試験の60分前にAP4AmAを足底下（subp
lantar）投与し、モルヒネの場合は、試験の60分前に腹
腔内投与した。図5は、0.03 mg/mLの濃度で50マイクロ
リットルの容量で足に直接投与されるAP4AmAが、16 mg/
kgで腹腔内投与されたモルヒネと同等のレベルまでネズ
ミの異痛を覆しうることを説明する。

【０１１２】図5は、神経障害性の痛みの病状発現前モ
デル(脊髄神経(L5/L6)結紮モデル)のラットにおけるAP₄
AmAの作用を示す。結果は、異痛の後足を引っ込めるこ
とをラットに誘発するために要求されるグラム重量（gr
am force）の増加におけるAP4AmAの薬理学的効果を説明
する。この効果はモルヒネと統計的に異なることはな
く、そして溶媒対照と有意に異なる。この実施例は、式
（I）の化合物が神経障害性の痛みの治療に有効である
ことを証明する。

【０１１３】本発明、並びにその製造及び使用の様式及
び方法を、それに付随する同等物の製造及び使用をあら
ゆる当業者に可能にする程度に、十分な、明確な、簡潔
な、そして的確な用語を用いてここに記載する。前記の
本発明の好ましい態様、及びその修飾物は、請求項に示
された本発明の範囲を逸脱することなくその範囲内で製
造されることを理解すべきである。発明とみなされた主
題を特に指摘し、そしてはっきりと請求するために、添
付の請求項が本願明細書を結ぶ。

【図面の簡単な説明】

【図１】急性痛覚の病状発現前モデル(ホットプレート
・モデル)であるマウスにおけるAF₄AmA(フェニル-アセ
トアルデヒドを伴うAP₄A-2',3'-モノアセタール)、及び
モルヒネ投与の痛覚抑制効果を示す。

【図２】マウスによる酢酸誘発性狭窄感の分析における
AP₄AmA及びモルヒネ投与の痛覚抑制効果を示す。

【図３】マウスによるフェニルベンゾイルキノン誘発性
狭窄感の分析におけるAP₄AmA及びモルヒネ投与の痛覚抑
制効果を示す。

【図４】炎症性体性痛の病状発現前モデル(ホルマリン
・モデル、持続的痛みのフェーズ)のマウスにおけるAP₄
AmAの作用を示す。

【図５】神経障害性の痛みの病状発現前モデル(脊髄神
経(L5/L6)結紮モデル)のラットにおけるAP₄AmAの作用を
示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｈ 19/20 Ｃ０７Ｈ 19/20 19/207 19/207 (72)発明者ウォードエム．ピーターソンアメリカ合衆国，ノースカロライナ 27560，モリスビル，チャンドラーチェイスコート 202 (72)発明者クリストファーエス．クリーンアメリカ合衆国，ノースカロライナ 27502，エイペックス，カレブラウェイ 208 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 LL45 LL46 4C086 AA01 AA02 EA18 MA01 MA04 MA66 NA14 ZA08 ZB11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式（Ｉ）：【化１】｛式中：X₁、X₂、及びX₃は、独立に酸素、メチレン、モ
ノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメ
チレン、ジフルオロメチレン、又はイミドであり；T、
W、及びVは、独立に酸素又は硫黄であり；m=0、1、又は
2；n=0又は1；P=0、1、又は2；m+n+pの合計が、0〜5で
あるとき；各Mは、独立に水素、又は医薬として許容さ
れる無機若しくは有機的な対イオンであり；A=M、又はA
は、以下に定めるヌクレオシド残基であり：【化２】かつ、フラノース又は炭素環の5'位を介してホスフェー
ト鎖に連結し；Zは、H、F、又はOR₁であり；Z'は、H、
F、又はOR₃であり；Yは、H、F、又はOR₂であり；Y'は、
H、F、又はOR₄であり；R₁、R₂、R₃、及びR₄は、独立に
H、又は式（II）及び/又は式（III）による残基であ
り；但し、A=Mのとき、Y'及びZ'の少なくとも一方が、
式（II）の規定を受けてOQ(R₅R₆R₇)に相当するか；又は
Y'及びZ'が、一緒に式（III）に定める環を形成し；さ
らに但し、Aがヌクレオシドのとき、Y、Y’、Z、又は
Z’の少なくとも1が、式（II）の規定を受けてOQ(R₅R₆R
₇)に相当するか；又はYとZ、若しくはY’とZ’のいずれ
かが一緒に式（III）に定める環を形成し；D₁及びD
₂は、独立にO又はCであり；【化３】式中：Qは、炭素原子であり；R₅、R₆、及びR₇は、独立
にH、F、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリ
ール、置換されたアラルキル、又はヘテロ環式環部分で
あるか；又はR₅及びR₆は、酸素を結合したとき式（II）
により規定される部分がエーテルであるような4〜7員の
炭素環式、若しくは複素環式の環を一緒に形成するか；
又はR₅及びR₆は一緒に、Qに二重結合した酸素又は硫黄
であり、そしてR₇は、アルキル、シクロアルキル、アラ
ルキル、置換されたアラルキル、アリール、又は酸素を
結合したとき式（II）により規定される部分がエーテル
であるような4〜7員の複素環式環若しくはチオエステル
であるか；ただし、R₅とR₆が一緒に酸素であり、そして
A=M、及びX₁=酸素であるとき、R₇はベンゾイルベンゾイ
ルではない；又はR₅及びR₆は一緒に、Qに二重結合した
酸素又は硫黄であり、そしてR₇は、アミノ、又は1基若
しくは2基置換のアミノであるか、ここで、上記置換基
は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリー
ル、置換されたアラルキル、又は置換されたアリールで
あるか、あるいは、ここで、窒素の上の置換基が、酸素
を結合したとき式（II）により規定される部分がカルバ
メート若しくはチオカルバメートであるような4〜7員の
複素環式環を形成する；又はR₅及びR₆は一緒に、Qに二
重結合した酸素又は硫黄であり、そしてR₇は、アルコキ
シ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオ
キシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたア
リールオキシであり、ここで酸素を結合したとき式（I
I）により規定される部分がカーボネート若しくはチオ
カーボネートであり；【化４】式中のR₁とR₂及び/又はR₃とR₄は、一緒にQを形成し；Q
は、炭素原子であり；R₈とR₉は、Qに二重結合した酸素
若しくは硫黄であり、環式カーボネート若しくはチオカ
ーボネートを形成するか、又はR₈とR₉は、環内の置換の
有無、不飽和の有無、及びヘテロ原子の有無にかかわら
ず4〜7員環を一緒に形成することができるか；ただし、
A=M、及びX₁＝酸素であるとき、上記の環は、置換基と
して2未満のニトロ基しか持つことができない；又はR₈
は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラ
ルキル、置換されたアラルキル、又は複素環であり；R₉
は、Qがアセタール−、ケタール−、又はオルソ・エス
テルの一部であるような、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、アラルキル、置換されたアラルキル、
複素環、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラ
ルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキル
オキシ、又は置換されたアリールオキシである；B及び
B'は、独立に、それぞれその9-若しくは1-位を介して糖
に連結する式（IV）又は（V）よるプリン又はピリミジ
ン残基であり；【化５】式中：R₁₀及びR₁₄は、独立にヒドロキシ、オキソ、アミ
ド、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリ
ールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、
アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミ
ノ、ジアリールアミノ、N-アルキル-N-アリールアミ
ノ、又はジアルキルアミノであるか、ここでアルキル及
び/又はアリール基が、場合により連結し複素環を形成
する；又はR₁₀及びR₁₄は、独立に式（VI）によるアシル
アミノであるか；又はR₁₀又はR₁₄がその最初の原子とし
て窒素を持つとき、R₁₀とR₁₁又はR₁₄とR₁₅は、一緒に5
員の融合イミダゾール環、上記R₅-R₉について記載のと
おり、場合によりエテノ化合物のイミダゾール環は、置
換されたか又は置換されていないアルキル、シクロアル
キル、アラルキル、又はアリール部分により置換され；
Jは、炭素又は窒素であり、ただしJが窒素であるとき、
R₁₂は存在しない；R₁₁は、水素、Oであるか、又は不存
在であり；存在するとき、R₁₂は、水素、アルキル、ア
ジド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ若しく
はアラルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリー
ルオキシ若しくはアラルキルオキシ、スルフィドリル、
アルキルチオ、アリールチオ若しくはアラルキルチオ、
又はω-X（C_1-6アルキル)G-であり、上記式中のXは、置
換されたか又は置換されていないアミノ、メルカプト、
ヒドロキシ又はカルボキシルであり、かつ、Gは、-O-、
-S-、-NR₁₈-、-N(CO)R₁₈-、又はN(CO)OR₁₈-から選ばれ
る；R₁₃は、水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ、アミ
ノ、1基置換されたアミノ、2基置換されたアミノ、アル
キルチオ、トリフルオロアルキルチオ、アリールチオ、
又は、アラルキルチオであり、ここで硫黄上の置換基
は、不飽和の有無にかかわらず最大20までの炭素原子を
含む；R₁₅は、水素又はアシルであり；R₁₆は、水素、ア
ルキル、ハロ、アリール、アラルキル、アルケニル、置
換されたアルケニル、アルキニル、又は置換されたアル
キニルである；【化６】式中：Wは、酸素又は硫黄であり；R₁₇は、式（VI）によ
る部分が尿素若しくはチオ尿素であるような、アミノ、
又は1基置換若しくは2基置換されたアミノであるか；又
はR₁₇は、式（VI）による部分がカルバメート若しくは
チオカルバメートであるような、アルコキシ、アラルキ
ルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキ
シ、又は置換されたアリールオキシであるか；又はR₁₇
は、置換基若しくはヘテロ原子の有無にかかわらず、式
（VI）による部分がアミドであるような、アルキル、シ
クロアルキル、アラルキル、又はアリールであり；そし
てR₁₈は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ア
リール、ヘテロ環式、又はヘテロアリールである。｝に
より表される化合物、又は医薬として許容されるそれら
の塩、若しくはアミド、若しくはエステルの治療的有効
量を含む、痛みの治療のための医薬組成物。
【請求項２】痛みの治療用薬剤の製造のための以下の
式（Ｉ）：【化７】｛式中：X₁、X₂、及びX₃は、独立に酸素、メチレン、モ
ノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメ
チレン、ジフルオロメチレン、又はイミドであり；T、
W、及びVは、独立に酸素又は硫黄であり；m=0、1、又は
2；n=0又は1；P=0、1、又は2；m+n+pの合計が、0〜5で
あるとき；各Mは、独立に水素、又は医薬として許容さ
れる無機若しくは有機的な対イオンであり；A=M、又はA
は、以下に定めるヌクレオシド残基であり：【化８】かつ、フラノース又は炭素環の5'位を介してホスフェー
ト鎖に連結し；Zは、H、F、又はOR₁であり；Z'は、H、
F、又はOR₃であり；Yは、H、F、又はOR₂であり；Y'は、
H、F、又はOR₄であり；R₁、R₂、R₃、及びR₄は、独立に
H、又は式（II）及び/又は式（III）による残基であ
り；但し、A=Mのとき、Y'及びZ'の少なくとも一方が、
式（II）の規定を受けてOQ(R₅R₆R₇)に相当するか；又は
Y'及びZ'が、一緒に式（III）に定める環を形成し；さ
らに但し、Aがヌクレオシドのとき、Y、Y’、Z、又は
Z’の少なくとも1が、式（II）の規定を受けてOQ(R₅R₆R
₇)に相当するか；又はYとZ、若しくはY’とZ’のいずれ
かが一緒に式（III）に定める環を形成し；D₁及びD
₂は、独立にO又はCであり；【化９】式中：Qは、炭素原子であり；R₅、R₆、及びR₇は、独立
にH、F、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリ
ール、置換されたアラルキル、又はヘテロ環式環部分で
あるか；又はR₅及びR₆は、酸素を結合したとき式（II）
により規定される部分がエーテルであるような4〜7員の
炭素環式、若しくは複素環式の環を一緒に形成するか；
又はR₅及びR₆は一緒に、Qに二重結合した酸素又は硫黄
であり、そしてR₇は、酸素を結合したとき式（II）によ
り規定される部分がエーテル、若しくはチオエステルで
あるような、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、
置換されたアラルキル、アリール、又は4〜7員の複素環
式環であるか；ただし、R₅とR₆が一緒に酸素であり、そ
してA=M、及びX₁=酸素であるとき、R₇はベンゾイルベン
ゾイルではない；又はR₅及びR₆は一緒に、Qに二重結合
した酸素又は硫黄であり、そしてR₇は、アミノ、又は1
基若しくは2基置換のアミノであるか、ここで、上記置
換基は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリ
ール、置換されたアラルキル、又は置換されたアリール
であるか、あるいは、ここで、窒素の上の置換基が、酸
素を結合したとき式（II）により規定される部分がカル
バメート若しくはチオカルバメートであるような4〜7員
の複素環式環を形成する；又はR₅及びR₆は一緒に、Qに
二重結合した酸素又は硫黄であり、そしてR₇は、酸素を
結合したとき式（II）により規定される部分がカーボネ
ート若しくはチオカーボネートであるような、アルコキ
シ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオ
キシ、置換されたアラルキルオキシ、又は置換されたア
リールオキシである；【化１０】式中のR₁とR₂及び/又はR₃とR₄は、一緒にQを形成し；Q
は、炭素原子であり；R₈とR₉は、Qに二重結合した酸素
若しくは硫黄であり、環式カーボネート若しくはチオカ
ーボネートを形成するか、又はR₈とR₉は、環内の置換の
有無、不飽和の有無、及びヘテロ原子の有無にかかわら
ず4〜7員環を一緒に形成することができるか；ただし、
A=M、及びX₁＝酸素であるとき、上記の環は、置換基と
して2未満のニトロ基しか持つことができない；又はR₈
は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラ
ルキル、置換されたアラルキル、又は複素環であり；R₉
は、Qがアセタール−、ケタール−、又はオルソ・エス
テルの一部であるような、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、アラルキル、置換されたアラルキル、
複素環、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラ
ルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキル
オキシ、又は置換されたアリールオキシである；B及び
B'は、独立に、それぞれその9-若しくは1-位を介して糖
に連結する式（IV）又は（V）よるプリン又はピリミジ
ン残基であり；【化１１】【化１２】式中：R₁₀及びR₁₄は、独立にヒドロキシ、オキソ、アミ
ノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリ
ールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、
アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミ
ノ、ジアリールアミノ、N-アルキル-N-アリールアミ
ノ、又はジアルキルアミノであるか、ここでアルキル及
び/又はアリール基が、場合により連結し複素環を形成
する；又はR₁₀及びR₁₄は、独立に式（VI）によるアシル
アミノであるか；又はR₁₀又はR₁₄がその最初の原子とし
て窒素を持つとき、R₁₀とR₁₁又はR₁₄とR₁₅は、一緒に5
員の融合イミダゾール環、上記R₅-R₉について記載のと
おり、場合によりエテノ化合物のイミダゾール環は、置
換されたか又は置換されていないアルキル、シクロアル
キル、アラルキル、又はアリール部分により置換され；
Jは、炭素又は窒素であり、ただしJが窒素であるとき、
R₁₂は存在しない；R₁₁は、水素、Oであるか、又は不存
在であり；存在するとき、R₁₂は、水素、アルキル、ア
ジド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ若しく
はアラルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリー
ルオキシ若しくはアラルキルオキシ、スルフィドリル、
アルキルチオ、アリールチオ若しくはアラルキルチオ、
又はω-X（C_1-6アルキル)G-であり、上記式中のXは、置
換されたか又は置換されていないアミノ、メルカプト、
ヒドロキシ又はカルボキシルであり、かつ、Gは、-O-、
-S-、-NR₁₈-、-N(CO)R₁₈-、又はN(CO)OR₁₈-から選ばれ
る；R₁₃は、水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ、アミ
ノ、1基置換されたアミノ、2基置換されたアミノ、アル
キルチオ、トリフルオロアルキルチオ、アリールチオ、
又は、アラルキルチオであり、ここで硫黄上の置換基
は、不飽和の有無にかかわらず最大20までの炭素原子を
含む；R₁₅は、水素又はアシルであり；R₁₆は、水素、ア
ルキル、ハロ、アリール、アラルキル、アルケニル、置
換されたアルケニル、アルキニル、又は置換されたアル
キニルである；【化１３】式中：Wは、酸素又は硫黄であり；R₁₇は、式（VI）によ
る部分が尿素若しくはチオ尿素であるような、アミノ、
又は1基置換若しくは2基置換されたアミノであるか；又
はR₁₇は、式（VI）による部分がカルバメート若しくは
チオカルバメートであるような、アルコキシ、アラルキ
ルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキ
シ、又は置換されたアリールオキシであるか；又はR₁₇
は、置換基若しくはヘテロ原子の有無にかかわらず、式
（VI）による部分がアミドであるような、アルキル、シ
クロアルキル、アラルキル、又はアリールであり；そし
てR₁₈は、置換基若しくはヘテロ原子の有無にかかわら
ず、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はアリ
ールである。｝により表される化合物、又は医薬として
許容されるそれらの塩、若しくはアミド、若しくはエス
テルであるヌクレオチド・ポリホスフェート誘導体の使
用。
【請求項３】 B又はB'の少なくとも一つがアデニンで
ある、請求項2に記載の使用。
【請求項４】前記化合物が以下の式（Ｉa）：【化１４】｛式中：M=H、又は医薬として許容されるこの酸の塩で
あり；Zは、H又はOR₁であり；Z'は、H又はOR₃であり；Y
は、H又はOR₂であり；Y'は、H又はOR₄であり；但し、
Y、Y’、Z、又はZ’の少なくとも1が、式（II）の規定
を受けてOQ(R₅R₆R₇)に相当するか；又はYとZ、若しくは
Y’とZ’のいずれかが一緒に式（III）に定める環を形
成し；D₁=O；D₂=O又はC；B又はB'の少なくとも一方は、
式（IV）によるアデニン残基であり；そしてm+n+fの合
計は3である。｝により表される化合物である、請求項2
に記載の使用方法。
【請求項５】前記式中、T=V=W=X₁=X₂=X₃=D₁=D₂=酸
素、B=B'=アデニン、並びにR₁、R₂、R₃、及びR₄が独立
にH又はCR₅R₆R₇であって、上記式中のR₅=R₆=H、及びR₇=
アルキル、アリール又はアリールアルキルである、但
し、Y、Y'、Z、及びZ'の少なくとも1がOCR₅R₆R₇に相当
する、請求項4に記載の使用方法。
【請求項６】前記化合物が、以下の：ジ-5'-[(2'-O-
ベンジル)アデノシン]テトラホスフェート、ジ-5'-[(3'
-O-ベンジル)アデノシン]テトラホスフェート、ジ-5'-
[(2'3'-ジ-O-ベンジル)アデノシン]テトラホスフェー
ト、ジ-5'-[(2'-O-フェニルエチル)アデノシン]テトラ
ホスフェート、ジ-5'-[(3'-O-フェニルエチル)アデノシ
ン]テトラホスフェート、及びジ-5'-[(2'3'-ジ-O-フェ
ニルエチル)アデノシン]テトラホスフェートから成る群
から選ばれる、請求項5に記載の使用方法。
【請求項７】前記化合物が、以下の：P¹-5'-(2’-O-
ベンジル)アデノシン-P⁴-5"-アデノシン・テトラホスフ
ェート、P¹-5'-(3'-O-ベンジル)アデノシン-P ⁴-5"-アデ
ノシン・テトラホスフェート、P¹-5'-(2'-O-ベンジル)
アデノシン-P⁴-5"-(3"-O-ベンジル)アデノシン・テトラ
ホスフェート、P¹-5'-(2'-O-フェニルエチル)アデノシ
ン-P⁴-5"-アデノシン・テトラホスフェート、P¹-5'-(3'
-O-フェニルエチル)アデノシン-P⁴-5"-アデノシン・テ
トラホスフェート、及びP¹-5'-(2'-O-フェニルエチル)
アデノシン-P⁴-5"-(3"-O-フェニルエチル)アデノシン・
テトラホスフェートから成る群から選ばれる、請求項5
に記載の使用方法。
【請求項８】前記式中、T=V=W=X₁=X₂=X₃=D₁=D₂=酸
素、B=B'=アデニン、並びにR₁、R₂、R₃、及びR₄が独立
にH又はCR₅R₆R₇であり、上記式中のR₅とR₆が一緒に酸素
であり、及びR₇=アルキル、アリール又はアリールアル
キルである、但し、Y、Y'、Z、及びZ'の少なくとも1がO
CR₅R₆R₇に相当する、請求項4に記載の使用方法。
【請求項９】前記化合物が、以下の：ジ-5'-[(2'-O-
ベンゾイル)アデノシン]テトラホスフェート、ジ-5'-
[(3'-O-ベンゾイル)アデノシン]テトラホスフェート、
ジ-5'-[(2'3'-ジ-O-ベンゾイル)アデノシン]テトラホス
フェート、ジ-5'-[(2'-O-フェニルアセチル)アデノシ
ン]テトラホスフェート、ジ-5'-[(3'-O-フェニルアセチ
ル)アデノシン]テトラホスフェート、及びジ-5'-[(2'3'
-ジ-O-フェニルアセチル)アデノシン]テトラホスフェー
トから成る群から選ばれる、請求項8に記載の使用方
法。
【請求項１０】前記化合物が、以下の：P¹-5'-(2’-O
-ベンゾイル)アデノシン-P⁴-5"-アデノシン・テトラホ
スフェート、P¹-5'-(3'-O-ベンゾイル)アデノシン-P⁴-
5"-アデノシン・テトラホスフェート、P¹-5'-(2'-O-ベ
ンゾイル)アデノシン-P⁴-5"-(3"-O-ベンゾイル)アデノ
シン・テトラホスフェート、P¹-5'-(2'-O-フェニルアセ
チル)アデノシン-P⁴-5"-アデノシン・テトラホスフェー
ト、P¹-5'-(3'-O-フェニルアセチル)アデノシン-P⁴-5"-
アデノシン・テトラホスフェート、及びP¹-5'-(2'-O-フ
ェニルアセチル)アデノシン-P⁴-5"-(3"-O-フェニルアセ
チル)アデノシン・テトラホスフェートから成る群から
選ばれる、請求項8に記載の使用方法。
【請求項１１】前記化合物が、以下の式（Ｉb）：【化１５】｛式中：A=M；X₁及びX₂=O；T、V、及びW=O；M=H、又は
医薬として許容されるこの酸の塩であり；Y'は、H又はO
R₄であり；Zは、H又はOR₃であり；但し、R₃又はR₄の少
なくとも1が式（II）による残基であるか；又はR₃とR₄
が一緒に式（III）に定める環を形成する；D₁=O又はC；
Bは、式（IV）によるアデニン残基であり；そしてn+pの
合計は2である。｝により表される化合物である、請求
項2に記載の使用方法。
【請求項１２】前記式中、T=V=W=X₁=X₂=X₃=D₁=酸素、
B'=アデニン、並びにR₃=R₄=H、アルキル、アリール又は
アリールアルキルである、但し、Y'及びZ'の少なくとも
一方がOR₃又はOR₄に相当し、そして但し、R₃及びR₄の一
方がHではない、請求項11に記載の使用方法。
【請求項１３】前記化合物が、以下の：5'-(2'-O-ベ
ンジル)アデノシン・トリホスフェート、5'-(3'-O-ベン
ジル)アデノシン・トリホスフェート、5'-(2'3'-ジ-O-
ベンジル)アデノシン・トリホスフェート、5'-(2'-O-フ
ェニルエチル)アデノシン・トリホスフェート、5'-(3'-
O-フェニルエチル)アデノシン・トリホスフェート、及
び5'-(2'3'-ジ-O-フェニルエチル)アデノシン・トリホ
スフェートから成る群から選ばれる、請求項12に記載の
使用方法。
【請求項１４】前記式中、式中のT=V=W=X₁=X₂=X₃=D₁=
酸素、B=B'=アデニン、並びにR₃及びR₄が独立にH又はCR
₅R₆R₇であり、上記式中のR₅及びR₆が一緒に酸素であ
り、及びR7=アルキル、アリール又はアリールアルキル
である、但し、式（Ｉa）の好ましいエーテル化合物
は、Y'及びZ'の少なくとも一方がOCR₅R₆R₇に相当する、
請求項11に記載の使用方法。
【請求項１５】前記化合物が、以下の：5'-(2'-O-ベ
ンゾイル)アデノシン・トリホスフェート、5'-(3'-O-ベ
ンゾイル)アデノシン・トリホスフェート、5'-(2'3'-ジ
-O-ベンゾイル)アデノシン・トリホスフェート、5'-(2'
-O-フェニルアセチル)アデノシン・トリホスフェート、
5'-(3'-O-フェニルアセチル)アデノシン・トリホスフェ
ート、及び5'-(2'3'-ジ-O-フェニルアセチル)アデノシ
ン・トリホスフェートから成る群から選ばれる、請求項
14に記載の使用。
【請求項１６】前記化合物が、以下の式（Ic）：【化１６】｛式中、L₁、L₂、L₅、及びL₆は、H、C₁-C₄アルキル、フ
ェニル、C₁-C₁₂アシル、及びベンゾイルから成る群から
独立に選ばれ；L₃及びL₇は、H、C₁-C₆アルキル、フェニ
ル、C₁-C₆アルキルチオ、CF₃、CF₂CF₃、及び-N₃から成
る群から独立に選ばれ；そしてL₄及びL₈は、H、C₁-C₆ア
ルキル、アリール、C₁-C₃アルキルチオ、CF₃、CF₂CF₃、
-CN、及び-N₃から成る群から独立に選ばれる。｝により
表される化合物である、請求項2に記載の使用。
【請求項１７】前記式中、L₁=L₂=L₃=L₄=L₅=L₆=L₇=L₈=
Hである、請求項16に記載の使用。
【請求項１８】前記化合物が、以下の式（Id）：【化１７】｛式中、L₁、L₂、L₅、及びL₆は、H、C₁-C₄アルキル、フ
ェニル、C₁-C₁₂アシル、及びベンゾイルから成る群から
独立に選ばれ；L₃及びL₇は、H、C₁-C₆アルキル、フェニ
ル、C₁-C₆アルキルチオ、CF₃、CF₂CF₃、及び-N₃から成
る群から独立に選ばれ；そしてL₄は、H、C₁-C₆アルキ
ル、アリール、C₁-C₃アルキルチオ、CF₃、CF₂CF₃、-C
N、及び-N₃から成る群から選ばれる。｝により表される
化合物、あるいはそれらの2'-エステル若しくはエーテ
ル、又はそれらの3'-エステル若しくはエーテルであ
る、請求項2に記載の使用方法。
【請求項１９】前記式中、L₁=L₂=L₃=L₄=L₅=L₆=L₇=Hで
ある、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】前記化合物が、以下の式（Ie）：【化１８】｛式中、L₁及びL₂は、H、C₁-C₄アルキル、フェニル、C₁
-C₁₂アシル、及びベンゾイルから成る群から独立に選ば
れ；L₃は、H、C₁-C₆アルキル、フェニル、C₁-C₆アルキ
ルチオ、CF₃、CF₂CF₃、及び-N₃から成る群から選ばれ；
そしてL₄は、H、C₁-C₆アルキル、アリール、C₁-C₃アル
キルチオ、CF₃、CF₂CF₃、-CN、及び-N₃から成る群から
選ばれる。｝により表される化合物である、請求項2に
記載の使用。
【請求項２１】前記式中、L₁=L₂=L₃=L₄=Hである、請
求項20に記載の使用。
【請求項２２】前記痛みが、外傷性の痛み、神経障害
性の痛み、臓器又は組織の痛み、又は病気と関連した痛
みである、請求項2に記載の使用。
【請求項２３】前記外傷性の痛みが、傷害に由来する
痛み、術後の痛み、又は炎症性の痛みである請求項22に
記載の使用。
【請求項２４】臓器又は組織の痛みが、眼、角膜、
骨、心臓、皮膚、内臓、関節、歯、泌尿生殖器の痛み、
又は筋肉痛である、請求項22に記載の使用。
【請求項２５】前記病気が、癌、AIDS、関節炎、ヘル
ペス、又は偏頭痛である、請求項22に記載の使用。
【請求項２６】前記医薬組成物が、前記対象に局所的
に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項２７】前記医薬組成物が、前記対象に注射に
より投与される、請求項1に記載の医薬組成物。