DK165685B

DK165685B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af mercaptoacyl-carnitinestere

Info

Publication number: DK165685B
Application number: DK144982A
Authority: DK
Inventors: Maria Ornella Tinti; Emma Teresa Quaresima; Carlo Bagolini; Paolo De Witt
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1981-03-31
Filing date: 1982-03-30
Publication date: 1993-01-04
Also published as: LU84062A1; SE448539B; IL65396A0; GR75921B; IE820594L; SE8201954L; DK144982A; US4567200A; ATA124882A; IT8148166A0; BE892602A; IE52314B1; CH656873A5; ES510927A0; GB2096136A; AT384213B; FR2503149B1; IT1170861B; JPS57176949A; ES8307736A1

Description

DK 165685B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte mercapto-acyl-carnitinestere med den almene formel

(ch3) ^-o^-ch-c^-cooi^ x" 0R

hvor X" er en farmakologisk acceptabel halogenid-ion, fortrinsvis en chlorid-ion, R er en mercaptoacylgruppe afledt af en mættet mercap-10 tosyre med fra 2 til 10 carbonatomer, og R.j er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Den nævnte mercaptoacylgruppe vælges fortrinsvis 15 blandt mercaptoacetyl, 2-mercaptopropionyl, 3-mercapto-propionyl, 2-mercaptobutyryl, 4-mercaptobutyryl og 5-mercaptovaleryl.

Alkylgruppen vælges fortrinsvis blandt methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl og isobutyl.

20 Ifølge opfindelsen fremstillede, foretrukne mer- captoacyl-carnitinestere er: mercaptoacetyUcarnitin-isopropylester, 2- mercaptopropionyl-carnitin-isobutylester, 3- mercaptopropionyl-carnitin-ethylester, 25 2-mercaptobutyryl-carnitin-isobutylester, 4- mercaptobutyryl-carnitin-isobutylester og 5- mercaptovaleryl-carnitin-methylester.

I trin (b), se kravet, er forbindelsen valgt blandt alkalimetalsulfider og sure sulfider fortrinsvis NaHS.

30 Når beskyttelsesgruppen i trin (b1), se kravet, er enten trityl eller p-methoxybenzyl, fjernes den fortrinsvis ved sur hydrolyse. Når beskyttelsesgruppen er p-nitrobenzyl, fjernes denne gruppe fortrinsvis ved, at man 1) omdanner nitrogruppen til en aminogruppe ved hydroge-35 nolyse, f.eks. hydrogenering med en Parr-hydrogena-tor ved 206-345 kPa i nærværelse af en palladium-på-carbon-katalysator, 2

DK 165685B

2) behandler det således opnåede S-para-aminobenzylderi-vat med Hopkins' reagens og isolerer det opnåede mer-captoacyl-carni tin-kviksølvsalt, og 3) behandler det således opnåede kviksølvsalt med H2S 5 og isolerer den opnåede mercaptoacyl-carnitinester.

Det har vist sig, at mercaptoacyl-carnitinester-ne med formlen I er nyttige terapeutiske midler til behandling af intoksikationer, til behandling af forbrændinger og sygdomme i epitelet (og i almindelighed når 1 0 som helst det er af vigtighed at bringe den metaboliske cellulære ligevægt, når den er bragt ud af ligevægt af exogene og endogene faktorer, tilbage til det normale) og som mucolytiske midler.

Det er kendt, at mangel på sulfhydrylgrupper SH, 15 disponible til metabolismens behov, samt organismens manglende evne til at udnytte sådanne grupper i specifikke patologiske situationer, udgør den vigtigste faktor ved anatomiske og funktionelle ændringer i visse legemsvæv. Aktiviteten af de fleste af de i cellerne i 20 livsvigtige organer, såsom leveren, tilstedeværende enzymer står faktisk i forbindelse med tilstedeværelsen af SH-grupper i deres molekyler samt i forbindelse med aktiviteten af SH-grupper på membranniveauet.

Det er også kendt, at organismen, når den af for-25 skellige grunde er ude af stand til at udnytte de sulfhydrylgrupper, der er uomgængeligt nødvendige for, at cellemetabolismen kan foregå rigtigt, kan udnytte de sulfhydrylgrupper, som den afleder fra administreringen af forbindelser, der indeholder sådanne grupper.

30 Det har hidtil været vanskeligt at få forbindel ser til rådighed, som er i stand til at passere gennem de biologiske membraner og frigive SH-grupperne til re-konstitution af cellemembranerne og genoprettelse af enzymaktiviteten .

35 Det har nu vist sig, at de omhandlede forbindel ser har en bemærkelsesværdig evne til at passere gennem de biologiske membraner og navnlig mitocondrie-membranerne.

3

DK 165685B

Ud over SH-grupperne leverer mercaptoacyl-carni-tinerne desuden den til acylgrupperne (typisk acetylgrupper) knyttede energi, der er nødvendig, for at essentielle metaboliske processer kan foregå.

5 Fremstillingen og de kemisk-fysiske egenskaber af en af de omhandlede forbindelser belyses ved hjælp af det efterfølgende eksempel.

Eksempel 10 Fremstilling af mercaptoacetyl-carnitin-hydrochlorid-i-sopropylester.

(a *) Fremstilling af S-p-nitrobenzylmercaptoacetyl-car-nitin-hydrochlorid-isopropylester.

En suspension af 8,4 g (0,04 mol) S-(p-nitroben-15 zyl)mercaptoeddikesyre og 10,5 ml (0,12 mol) oxalyl- chlorid omsattes i 4 timer ved stuetemperatur (i løbet af hvilket tidsrum der dannedes en opløsning). Overskuddet af oxalylchlorid afdampedes, og remanensen vaskedes med små rumfang vandfri ethylether (3 x 10 ml). Det således 20 opnåede S-p-nitrobenzylmercaptoacetylchlorid anvendtes som sådant ved den efterfølgende omsætning.

En i det væsentlige homogen blanding af 2,4 g (0,01 mol) carnitin-hydrochlorid-isopropylester og 7 g (0,03 mol) af det ovennævnte syrechlorid bragtes til om-25 sætning ved en temperatur på 45°C under magnetomrøring i 1 dag. Reaktionens afslutning kontrolleredes ved hjælp af TLC. Reaktionsblandingen fortyndedes med 30 ml aceto-nitril, og den opnåede opløsning hældtes ud i 200 ml ethylether. Det rå bundfald omkrystalliseredes af ace-30 tonitril-ethylether.

Anal. (C19H29C1N206S) C, H, Cl, N, S.

NMR (D20) t = 1,37 (6H,d -CHt^§|3) 2,87 - 3,07 (2H, m, -CH2COO-); 3,47 (11H, s, -&-(CH3)3 og -SCH2~)/ 35 .

3,90 - 4,13 (4H, m,· —N-CH-- og -CH~A ) , 4,73 - 5,13 (IH, m, CH J); -ch3 5,63 - 6,06 (IH, m, -CH-); OCO- 4

DK 165685B

7,63 (2H, d, Ar), 8,20 (2H, d, Ar).

(L·1) Fjernelse af beskyttelsesgruppen.

1 g 10% Pd/C sattes til en opløsning af 2,2 g 5 (0,0005 mol) S-p-nitrobenzylmercaptoacetyl-carnitin-hy-drochlorid-isopropylester i 70 ml isopropanol. Den opnåede blanding hydrogeneredes ved 276 kPa (med en Parr-hydrogenator) under omrøring ved stuetemperatur i 18 timer. Derefter filtreredes reaktionsblandingen gennem 10 Celite og til filtratet sattes der ethylether, indtil der var opnået fuldstændig udfældning af et produkt, som eftervistes at være S-p-aminobenzylmercaptoacetyl-carni-tin-hydrochlorid-isopropylester.

NMR (D20): δ-området for protonerne i den aromatiske H_fi 15 gruppe -S-CH2-Q \-NH2 var 7,02 - 7,51 (4H, m) .

Λ

H. .H

Derefter opløstes 1,13 g (0,003 mol) af S-p-ami-nobenzylderivatet i 100 ml ethanol og 50 ml 1 N HC1. Til denne opløsning sattes 75 ml af Hopkins' reagens (J. Org. Chem. 1972, 37/22 3551): 10% HgSC>4 i 5% H2S04· 20 Efter nogle minutters forløb begyndte der at ud fældes et gulligt fast stof ved stuetemperatur under magnetomrøring. Efter 1 times forløb filtreredes denne faste udfældning fra reaktionsblandingen, og bundfaldet vaskedes med 20 ml H20 og 20 ml Et20.

25 Dette faste produkt (1,86 g) suspenderedes i 50 ml vand, og den opnåede suspension mættedes med H2S. Efter nogle minutters forløb udfældedes der HgS, som filtreredes fra reaktionsblandingen. Den tilbageblevne opløsning inddampedes i vakuum. Remanensen blev taget op i 30 en tilstrækkelig mængde vand til opløsning af den og perko leredes gennem IR 45 harpiks (aktiveret i OH -formen) . Efter syrning til pH 2-3 lyofiliseredes eluatet.

Det således opnåede produkt omkrystalliseredes af iso-propanol-Et20 og eftervistes at være den i overskriften 35 anførte forbindelse.

5

DK 165685B

Anal. (C12H24C1N04S) C, H, Cl, S.

NMR (D-0) δ = 1,30 (βΗ, d, -CH ); Δ \ CH3 5 2,93 (2H, d, -CILjCOO-) ; 3,33 (9H, s, -S—(CH3)3); 3.47 (2H, S, -CH2SH)/ 3,74 - 4,00 (2H, m, -CH2&—)/ ^.CH- 10 4,73 - 5,27 (IH, m, -CH \.

xch3 ' 5.47 - 5,90 (IH, m, -CH-) OCO-

De farmakologiske virkninger af forbindelserne 15 med den almene formel I er belyst nedenfor.

Akut toksicitet.

Den akutte toksicitet af forbindelserne med den almene formel I er blevet undersøgt hos mus efter den af 20 Weil beskrevne metode (Weil C.S., Biometr. J. 8, 249, 1952).

LD50-værdierne for visse forbindelser er angivet 1 tabel I og viser, at forbindelserne tåles bemærkelsesværdigt godt.

25

Tabel I

LD50, mg/kg , i.p. hos mus af visse mercaptoacyl-carni-tinestere med den almene formel I. Weil's metode (N = 5, K = 4) Cl = hydrochlorid.

Pålidelig- 30 Forbindelser LD50 hedsgrænser

MercaptoacetyL-carnitin-Cl-isopropylester 250 215-285 2 -Me r c ap t opr o pionyl-camitin-Cl-isobutylester 274 239-309 3-Mercaptopropionyl-carnitin-Cl-ethy fester 228 183-273 2-Mercapbobutyryl-carnitin-Cl-isobutylester 236 195-277 35 4-Mercaptobutyryl-camitin-Cl-isobutylester 231 179-283 5-^rt^ptovaleryl-carnitin-Cl-methylester 219 176-262

DK 165685 B

6

Beskyttelse mod beskadigelse ved udsættelse for røntgenstråler.

Virkningen af forbindelserne med formel I over for beskadigelser fremkaldt ved udsættelse for røntgenstråler undersøgtes.

5 Forsøgsdyrene, albino-Wister-rotter, behandlet med de til undersøgelse foreliggende forbindelser (20— 25 mg/kg 1 time før bestråling og 10 mg/kg pr. dag i de efterfølgende 20 dage) bestråledes og kontrolleredes over et tidsrum til konstatering af de toksiske virkningers 10 indtræden og overlevelsestiden i forhold til kontrolgruppen .

I tabel II er der angivet procentmængden af overlevende på den 10., 15. og 20. dag fra bestrålingen.

Tabel II

15 Beskyttende virkning af visse mercaptoacyl-carnitineste-re med den almene formel I over for beskadigelser fremkaldt ved bestråling hos rotter. Procentmængde af overlevende dyr efter forskellige tidsrum i dage regnet· fra bestrålingen.

20 car. = carnitin; es. = ester

Forbindelser Overlevelsesdage 10 15 20

Kontrol 85 20 10

Mercaptoacetyl-car.-Cl-isopropyl-es. 80 55 30 2-Mercaptopropionyl-car.-Cl-isobutyl-es. 85 70 45 25 3-Mercaptopropionyl-car.-Cl-ethyl-es. 90 85 60 2-Mercaptobutyryl-car.-Cl-isobutyl-es. 95 65 50 4- Mercaptobutyryl-car.-Cl-isobutyl-es.100 75 55 5- Mercaptovaleryl-car.-Cl-methyl-es. 85 60 40

Hudregeneration.

30 Evnen hos forbindelserne med formlen I til at fremskynde hudregenerationen efter forbrændinger afprøvedes hos kaniner.

2

Et hudområde på 4 cm i middeltopzonen af forsøgsdyrets ryg påførtes forbrænding.

35 Forbindelserne administreredes oralt i vandig op- 7

DK 165685B

løsning i en dosis på 25 mg/kg 1 gang om dagen i 7 dage. Hudregenerationsarealet, dvs. arealet af det nydannede væv, måltes derefter (tabel III).

Tabel III

5 Virkning af forbindelser med formlen I på hudregeneration. Procentdel regenereret væv på den 4. og 8. dag efter behandlingen, car.- = carnitin; es. = ester.

Forbindelser Dage 5 4. dag 8. dag

Kontrol 20 55

Mercaptoacetyl-car.-Cl-isopropyl-es. 30 70 2- Mercaptopropionyl-car.-Cl-isobutyl-es. 25 65 3- Mercaptopropionyl-car.-Cl-ethyl-es. 40 100 10 2-Mercaptobutyryl-car.-Cl-isobutyl-es. 35 70 4- Mercaptobutyryl-car.-Cl-isobutyl-es. 25 75

5- Mercaptovaleryl-car.-Cl-methyl-es. 45 10Q

Den slimdrivende og den nvucolytiske virkning af forbindelserne med formlen I bestemtes.

15 Slimdrivende virkning.

Forsøgene udførtes på hankaniner af en vægt på 2-3 kg, anæstetiseret med ethylurethan, efter den metode, der er beskrevet af Perry et al. (J. Pharm. Exp. Ther.

73, 65, 1941).

20 De anæstetiserede dyr, der var fastspændt med remme med hovedet nedad på et operationsbord med en hældning på 60°, havde en kanyle indført i deres luftrør.

Hver kanyle var forbundet med en tilførselsindretning, der leverede en jævn strøm af foropvarmet luft (36-38°C) 25 med konstant fugtighed (80%). Ved den nedre ende af hver kanyle var der tilsluttet et måleglas, hvori den bronchi-ale sekretion opsamledes. Alle dyrene åndede spontant, og følgelig selvregulerede de den luftindtagelse, der var passende til normal respiration. En time efter kany-30 leindføringen fik dyrene oralt (ved hjælp af et maverør) 8

DK 165685B

indgivet forbindelserne med den almene formel I opløst i destilleret vand i de i tabel IV angivne doser. Hver medikamentdosis administreredes til 5 dyr. Kontroldyrene (8) fik kun vand . Sekretionsmængden bestemtes efter 1, 5 2 og 4 timers forløb regnet fra adminstreringen. Resultaterne, der er sammenfattet i tabel IV, viser, at forbindelserne med den almene formel I ikke udviser slimdrivende virkning.

Mucolytisk virkning.

10 Forsøgene udførtes in vitro under anvendelse af den metode, der er beskrevet af Morandini et al. (Lotta contro la tubercolosi 47, n. 4, 1977). Der anvendtes en thromboelastograf til at følge de variationer, der fremkaldtes af forbindelserne med den almene formel I og ace-15 tylcystein i de rheologiske egenskaber af humant sputum. Resultaterne, der er sammenfattet i tabel V, viser, at prøveforbindelserne bevirker et større fald i viskositeten af humant sputum end det af acetylcystein fremkaldte.

9

DK 165685B

rH Μ ft) Μ <y

HQ) g H1 rH in O CM rH O

, cl rH -H *. ^ ^

OH +) (N (N O Η O (N H

C (C

O > »s' + + + + + + + P P X! Q)

. -P

G 'H c O , ή

Η P P

+) Φ 0) O) Q) CO £ N h ri ® ^ rn li) p 0 G O'1 -H *»»·*·»·***

X -HCUC 4J ,Η O O O O O O

d) 4J tTl-H

U3 f(5 Ή p CM + +I + I+ + H -H S Q)

(t) P uh P

-Η Φ -P

,β > Ό ID

O 0) -Η φ O 0) > G g m m η io cm m cn p Λί -Η ·Η n tn G g +) ooooooo η O Ό 0(0 J-) H (0 rH + +I + I+ +

& G -P

<1> <L> P -P J, i ί H

H UPQ) ^rHftJtdit)·^

O Λί -P M fi Π H

,Η P Q) Ή P P O O O ttf

0) ftli dl O O . _ P

g m Cn & & O

P &> £P g S 6 >0 6 o m g1 H H-I in O CM CM g m h cm

H Q) iH ^ P M O

Φ G m P 0) 0) CM

X) S P i) 0) -P -p frt g (Dlfl-Ptotnp F-J ,Η 4) <D tn 0) Q) 0)

(¾ W CjL 0) rH rH -P

0) h >i >1 tn £ rH 3 >1 -p -P 0)

(0 >, Λ X! G G -H

ro 04 O -P X! Λ >1 O 2 <D O 0 X!

O p 7 i ω tn -P

Q) Oj rH I—I ·Η Ή Q) g O U U I I g

to I I rH rH I

p -Η G G U U fj

Q) I -Η -Η 1 I Y

tn ιΗ -P -P G G G

H U r) Ή ·Η ·Η -H

Q) p I G G -P -P -P

O 0) G P P Ή -Η -H

c tn -HftSiCGGG

-H rH 4) O O P P P

n Q) -Hl I ftJ (d fd p ό Ghhopu

o G P >1 >i I I I

IH -H (tiGGHHH

X) ϋ O O >i >i >t

IH P I -Η *H P P P

ft) O (HQjft^'fr'lO

IP >1 O O -P -P r-1 p 4J p p G G (ti Q) 0) ft ft Λ Λ ϊ> tj> u o o o o o c o -p 4) +j -P -p •H O ft (¾ ft ft Pi c rH4>ttJt0(dn3(t3 44 O O, ϋ O Ό Ό Ό

p p π) P P P P P

H 4J O 0) CD <l) 0) <1) > gpsssss o 0) I I I i i ώ S cn n cm ^ m

rH

tt) P

4)>i cominininmin G 'ϋ

C

i 10

DK 165685B

ή £ £ -r> (U I >1 — O) C! +3 £ mm m ·η μ -Η Ό ftJ 3 Λ Ο

Φ Mg MW

+3 (0 -Η Η 0 w π3ω gw (D η ιη η ^ ιη >ι g χ a; s ο ο cd td η > > VO +ι +ι +ι +ι +ι +ι Η Ρ g «.-Η \ >ι ω m μ tn η to m ιμ ·ί od +3 Μ cd Cm g <*»-**- Φ +10 Φ "ϊ ν σι Η 05 η ο m tnm ^ <ί η m ^ μ 3 η3 £ cd Φ - η μ -M ro d> 3 Φ £ tn o m > +3 c! 'd o tø -Μ Φ η χ 03 £ > o in h tt m id Is 03 £ H 03 co r-+ -Η φ -Η -Θ. φ \ +1 +1 +1 +1 +| +1

Φ 4J > ~+3 Η £ H

g £ M # ftM Μ Λ ^ od σι n (D

Μ ΦΡ-'ΜΟΦΦ ^ ^ * v *.

O O X Φ totn r+ o σ> m o in m o pj+JdPi-Hfl oo co σι σι Γ'

Mm o m o φ -H Φ frrti+iOH'd'd £ Φ g i—i (ti £ £

Φ -H

Ό +>

-M

d £

Φ M

g (ti Ό > Φ

£ II

m M

Φ Φ

A ω M

(ti rH (ti M

Φ V Φ 'd +3 m

£ · 03 Μ Φ M

•Mg Μ Φ Φ -P Φ Λ 3 Φ m +> 03 +) Μ -P +> >1 03 Φ 03 0 3 03 +3 Φ Η Φ

m dl Φ 3 H >1 H

03 Η Λ >1 +3 >1

m >i 0 X 3 X

(ti -P ft 01 43 Λ 43 X

£ 0 -Μ φ o Φ Φ.

O (ti Μ I I 03 g Ό

Mg Oi ι—1 r-1 -H I Jh

-p 3 O U U I Η -H

' "Η ,£ 03 I I H o 03

> -M · . U I -P

m M I M M I Φ

£3 Φ H (ti (ti · Μ -P

-M 03 O O O M (ti -H

M A 1113 0 >

tn ^ Φ · Η Η O I -H

£-H *d M !>i Im l c—1 +3

Htn £ 3££H>ifti £ O -H O O O >i M 3 X A I -Μ -Μ Μ Φ M.5 M ri ft ft >t H 4i •MS 0 >i O O 4+ 3 C 03

> IM +> Μ M 3 > -Μ -H

-Μ Φ & & +Q O Φ +3 0 0 0 0 4-3+3 >i

03M 3 +J +3 +3 (¾ 03 H

•Μ φ O Οι Οι Oi 3 >i O

+3 tn +3333000 >i£ ftOOOMr+d

rM-M 3 Μ Μ Μ Φ >i S

OM O Φ Φ Φ S +J

O Ό M S S S I Φ ~ 3 £ Φ I I I I O * S fB g Μ η (M in <| 'r

DK 165685B

1 1

Virkning på cilieaktivitet Evnen af forbindelserne med formlen I til at påvirke ciliemotiliteten undersøgtes ved under mikroskop at iagttage ciliebevægelssipå rotteluftrørsringe neddyk-5 ket i opløsninger af prøveforbindelserne.

Ved denne metode er det muligt, i forhold til forbindelseskoncentration og kontakttid, at undersøge den af prøveforbindelserne fremkaldte ciliebevægelses-blokering, der står i forbindelse med slimelimineringen 10 fra cilieepithelet.

Stoffer, der skal anvendes i form af opløsninger, må ikke lade den ovennævnte blokering finde sted på mindre end 15 minutter fra kontakttidspunktet.

2% vandige opløsninger af forbindelserne med 15 formlen I bevirkede, at ciliebevægelsesblokeringen fandt sted på 18-20 minutter.

Som eksperimentelt eftervist ændrer de omhandlede forbindelser i signifikant grad de rheologiske egenskaber af sputum. Ved gennemsyn af de opnåede resultater 20 konstateres der ved de stirre doser (eller lavere fortyndinger) og ved de mindre doser (eller større fortyndinger) et fald i sputumviskositet, der altid er større end det af acetylcystein fremkaldte. På den anden side forøger ingen af forbindelserne den bronchiale sekretion 25 eller er i stand til at blokere ciliebevægelsen på epi-thelet . på luftrørsringpræparater i kortere tidsintervaller end de tilladte.

De omhandlede forbindelser er terapeutisk nyttige til behandling af forbrændinger og sygdomme i epi-30 thelet, til behandling af sygdomme i åndedrætssystemet, og generelt når som helst det er af betydning at bringe den metaboliske celleligevægt i epithelet, når den er bragt ud af ligevægt af exogene og endogene faktorer, tilbage til det normale. Patienter med behov herfor vil 35 oralt eller parenteralt få indgivet en terapeutisk effektiv mængde af en mercaptoacyl-carnitinester med den almene formel I.

Den oralt eller parenteralt administrerede dosis

Claims

20 PATENTKRAV Analogifremgangsmåde til fremstilling af mercapto-acyl-carnitinestere med den almene formel (ch3)3S-ch2-ch-ch2-coor1 I X~ OR 25 hvor X er en farmakologisk acceptabel halogenid-ion, R er en mercaptoacylgruppe afledt af en mættet mercapto-syre med fra 2 til 10 carbonatomer, og R-| er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 30 5 carbonatomer, kendetegnet ved, at man A)(a) omsætter en C^-alkylester af carnitin-hydrochlorid med et halogen-C2_^Q-acylchlorid i nærværelse af et med hensyn til reaktionen indifferent organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem ca. 30 og ca. 60°C til opnåelse 35 af den tilsvarende ester af halogenacyl-carnitin og DK 165685 B (b) ved stuetemperatur omsætter halogenacyl-carnitinesteren fra trin (a) med en forbindelse valgt blandt alkali-metalsulfider og sure sulfider, idet den opnåede reaktionsblandings pH-værdi holdes i det væsentlige 5 ved neutralpunktet ved tilsætning af en uorganisk syre valgt blandt saltsyre og svovlsyre, til opnåelse af mercaptoacyl-carnitinesteren, hvorefter man omdanner en fremstillet forbindelse, hvori X er forskellig fra en farmakologisk acceptabel halogenid-10 ion, til en forbindelse, hvor X~ er en sådan halo- genid-ion, eller om ønsket omdanner en fremstillet forbindelse, hvor X er en chlorid-ion, til en forbindelse, hvor X er en anden farmakologisk acceptabel halogenid-ion, eller
15 B) (a') ansætter en _^-alkylester af carnitin-hydrochlorid med et mercapto-C2_|g-acylchlorid, hvori SH-gruppen er beskyttet med en beskyttelsesgruppe valgt blandt trityl og p-substitueret benzyl, til opnåelse af den tilsvarende S-beskyttede mercaptoacyl-carnitinester og 20 (b1) fjerner beskyttelsesgruppen fra den S-beskyttede mercaptoacyl-carnitinester fra trin (a'), hvorefter man om ønsket omdanner en fremstillet forbindelse, hvor X er en chlorid-ion, til en forbindelse, hvor X er en anden farmakologisk acceptabel halogenid-ion.