PT95237B - Processo de preparacao de 4-hidroxi-tetrahidropirano-2-onas e dos respectivos derivados de acidos dihidroxi-carboxilicos, sais e esteres, bem como de composicoes farmaceuticas que os contem e de compostos intermediarios - Google Patents

Processo de preparacao de 4-hidroxi-tetrahidropirano-2-onas e dos respectivos derivados de acidos dihidroxi-carboxilicos, sais e esteres, bem como de composicoes farmaceuticas que os contem e de compostos intermediarios Download PDF

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Description

Ag propriedades anti-oxidativas a de captação de radicais do probuool devem-se ao facto de o probuool captar radicais livres» contiAuadores de uma reac» ção de radicais em cadeia íchain propagation radicais) através da libertação de átomos de hidrogénio dos 9eus grupos hidroxílicos. O probucol transforma-se então em radicais oxi» gue devido à ressonância com os átomos de enxofre situados em posição para se encontrarem electronicamente estabilizados e que devido aos substituintes tert.-butilo situados em posição orto e gue fornecem uma protecção estereoscópica, não são capazes de continuar a reacção em cadeia
A. i-ryor et al.» J. Am. Chem. 3oc. 110. 2224 (1988).
Im resumo temos actualmente o seguinte quadro carcial sobre a patogénese da artreosclerose» i
A hipercolesterolémia β em parte a consequência de uma clearinga das LDL patologicamente retarda*· do devido a uma regulação deficiente dos receptores das LDI» e/ou da sua estrutura, O tempo de semi-vida prolongada das partículas de LDL no plasma aumenta a probabilidade da sua modificação oxidativa. As LDL oxidadas lesionam o endotêlio devido às suas propriedades citotóxicas a são absorvidas pelou macrófagos através de um receptor especial scavenger sem controle de feed-bacK, morrendo estes últimos sob a forma de células de espuma sobrecarregadas de lipídeos, gue libertam enzimas lisosomais que lesionam o endotêlio e desencadeiam outros mecanismos patogénicos (proliferação de SME (SMC = smoth muscle cell na parede vascular) etc.), a formação de células de espuma e a proliferação de SMC são considerados do ponto de vista anátomo-patológico como fenómenos precoes de uma arteriosclerose ainda sem manifestaçdes clínicas.
Consequentemente, parece ser particularmente desejável a descoberta de princípios activos que após administração oral e uma boa reabsorção, provoquem uma potentei inibição da líMG-coA-reductase e assim uma forte diminuição das taxas plasmáticas de colesterol, e que possuem em simultâneo as propriedades antioxidativas de captadores de radicais típicos do probucol. Entre todos 03 compostos lipido- 1 -redutores até agora conhecidos (ver: D. R. Illingworth,
Drugs 33, 259 (1987)), esta combinação é no entanto desconhecida.
i í
A possibilidade de apresentarem propriedades típicas do probucol só deveriam possuir os inibidores da HMG—CoA—redutase que preencham o requisito necessário, de apresentarem um anel aromático adequadamente substituido ligado através de um hetero-átomo X aos radicais 4(R)-hidróxi-6(S)-metileno-3,4-5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona (fórmula ' A) ou à sua forma não anelar dihidróxi-carboxílica (fórmula B) essencial à inibição da HMG-CoA-reductase
Compostos das fórmulas gerais A e 3, nas quais X representa oxigénio ou enxofre, foram descritos na
a) Patente europeia A-O216127;
b) patente alem3 3632893 («referente 88-99366/15);
c) patente alem! 381999 (correspondente à CP-A-O34, correspondente à patente dos EUA n® 350,428);
d) C. 3. Stokker et al., J. Med. Chem., 28, 347 (1985), pág. 350). )
De acordo com a patente alem! 38 19 999, está-se na presença de inibidores rarticularmente potente da hmg-coAι t
-reductase, quando R nas fórmulas A ou 8 representa isopro5 · pilo ou ciclo-propilo e R representa fenilo substituido, em especial p-fluor-fenilo. Tais compostos revelaram-se in vitro e in vivo mais eficazes do que a mevinolina. j j
Apesarde estes orto-eubstituintes serem, do ponto de viste estereocópicos. semelhantes aos substituíntes tert.-butilo do probucol, os compostos da alínea c) n3o possuíam quaisquer propriedades análogas às do probucol.
Descobriu-se agora, surpreendentemente, que ·
a substituiçSo do substituinte R na posiçSo para pelo grupo Y~R3, em que Ί representa um átomo de enxofre ou de oxigénio e R3 representa um radical análogo aos do probucol
por exemplo c (g;í3)
fornece compostos da fórmula geral I dotados tanto das propriedad s anti—oxidativas do probucol, gue s3o também inibi— dores da HidG-CoA-reductase por vezes bastante potentes.
Descobriu—se que os compostos das fórmulas gerais I e II
bem como os seus sais com bases farmacologicamente toleráveis e oa seus ésteres
a) inibem o enzima HM^-CoA-r^ductase mais eficazmente que a mevinolina e aproxinadamente da mesma forma que o composto G (3 (Λ), 5 (S)-dihidróxi-6/2-(4-fluor- ί fenil)-4, 6-diisopropil-fenóxi/-hexano-carboxilato de sódio, ver patente alemã 38 19 999, exemplo 8a):
b)
d)
e)
I em culturas celulares diminuem ab iosslntese do colesterol mais eficazmente que a mevinolina e que o composto C, mas em especial bastante mais eficazmente do gue seria de supor apenas com case no seu efeito inibidor de HM3-GoA-reducta3e:
após administração ao coelho (5 mg/kg/dia), diminuem as taxas plasmáticas de colesterol bastante mais do ^ue seria de esperar apenas com tase no seu efeito inibidor da HMG-CoA-reductase (ver Tabela 4, aqui também indicada relativas ao composto c);
após administração oral a rato a Wistal (100 mg/kg/ /dia) crovocam uma diminuição das taxas de VLDL e uma diminuição acentuada das taxas de LDL, sem que diminuam as taxas de HDL (ao contrário do que se verifica com o clofibrato e o prooucol). A redução das taxas plasmáticas de colesterol no rato não se deve sem j dúvida à inibição da hMG-CoA-reductase, pois devido ' ao uma contra-regulação mais rápida e eficaz da sintese enzimática (••indução enzimática”) os inibidores da HMG-Coa-reductase não provocam no rato qualquer diminuição das taxas plasmáticas de colesterol (ver p.e. Isujita et alc, aiocbim. aiophys.
Acta 877, 50 (1980);
inibem in vitro a peroxidação microsomal dos lipideoe e aonsequentemente são inibidores de radicais/anti-oxldantes. Nos casos em que os compostos das fórmulas I ou 11 não possuíam (de forma significativa) estas propriedades, estas foram encontradas nos compo7 nentes fenólicos
da fórmula III de que derivam
III
3stes compostos s3o encontrados quando da transformação de I ou II com homogeneizado hepático, como metabolisto essencial, e surgem porranto in vivo provavelmente como mecabolistos dos compostos das fórmulas I ou II.
Objecto da presente invenção sâo, poia, compos'os óa fórmula geral I
na qual
X β Y podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de oxigénio ou de enxofre.
tes o representam um radical isopropilo, ciclopropilo ou fenilo, podendo este último ser substituido no núcleo uma a três vezes com fluor, cloro, oromo.
trifluor-metilo e/ou alquilo ou alcoxi com respectivamente 1 a 4 átomos de carbono;
„4
R e R podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um radical isopropilo, ciclopropilo ou fenilo, podendo este último ser substituido no núcleo uma a três vezes com fluor, cloro, oromo, trifluor-metilo e/ou alquilo ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono;
representa a) hidrogénio, metixo ou etilo.
b) um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 3 a 8 átomos de carbono, que pode ser substituido com ura radical 3a fórmula
R
R am que X, Rl, R2, R4 e R5 tera as definições anteriores e Z representa qu um átomo de hidrogénio, ou um catião farmacologicamente tolerável ou o radical (R)-hidroxi-ó(s)-metileno-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona da fórmula
c)
d)
ou o respectivo radical 3(R),5(S)-dihidroxihexanoaarboxi-6-ilo da fórmula
OH
CH
OH
2H bem como os seus sais com bases farmacológicamente toleráveis ou os 3eue ésteres farmacologicamente toleráveis, ciclo-auquilo com 3-8 átomos de carbono, ou um radical fenilo que pode ser substituido no núcleo uma a trâa vezes com halogeneo, trifluorometilo e/ou alquilo ou alcoxi com respectivamente 1 a 4 átomos de carbono, ou acetilo, na condição de Y representar oxigénio, bem mo os respectivos ácidos dihidroxi-carboxilicoa de cadeia aberta, com a fórmula geral ll co10 HO
os seus sais com base farmacologicamente toleráveis e os seuaj ésteres farmacologicamente toleráveis i
Da-se preferência aos composeos nos quai· os substituintes β n3o representam em simultâneo fenilo e fenilo substituido ou fenilo cor. diferentes substituiçOes. j
J
I
De preferência os radicais da formu- j las gerais I e II cem as seguintes definições»
I ,ú oxigénio y? oxigénio ou enxofre
R : isopropilo ou ciclo-propilo
R : hidrogénio, Isopropilo ou p-fluor-fenilo
R : hidrogénio, acetilo, isopropilo, p-fluor-fenilo, radicais das fórmulas
(Μ =» hidrogénio ou sódio)
R : hidrogénio, isopropilo ou p-fluor-fenilo
R » isopropilo ou p-fluor-fenilo.
Da-se especial preferência aos seguinten oompostos da fórmula geral I
Ohi
bem oomo aos respectivos ácidos dihidroxi-carboxilicos de cadeia aberta da fórmula garal II, os seus sais com bases farmacologicamente toleráveis, e os seus ésteres farmacologicamente toleráveis.
A presente invenção refere-se ainda a u» processo para preparação ie compostos da fórmula I, bem como dos respectivos ácidos dihidroxi-carboxilicos de cadeia aberta da tórmula II, dos seus sais com bases farmacologicamente tcleráveis e dos seus ésteres farmacologicamente toleráveis.
processo é caracterizado por
a) se fazerem reagir os fenóis ou tiofenóois respectivamente substituidos da fórmula geral III
na qual X, Y, Rl, R2, R3, R4 e R5 tem as definiçSes indicadas para a fórmula geral I, com o mesilato opticamente puro da fórmula geral IV
ds modo s obter o acetonido da fórmula geral V
V
b) se transformarem os compostos dc fórmula geral V, através de eliminação do grupo de protecção, em 3 -dih droxi-çarboxilacos de tert.-butilo da fórmula
X na qual X, Y, Rl, R2, R3, R4 e R5 tem as definições diçadas para a fórmula I;
c) se eaponif içarem oe ésteres tert.-butílicos da fórmula II/l ds modo a obter sais Ia formula II/2
na qual X, Y, Rl, R2, R3, R4 e R5 tem as definições indicadas para a fórmula geral I e .-í representa um catião farmacologicamente tolerável, podendo igualmente ser eliminados os grupos de protecção eventualmente presentes
d) se Ciclisarem os ésteres tert.-butílicos da fórmula
II/l ou eventualmente os sais da fórmula 11/2, d· modo i obter as hidroxi-lactonas da fórmula geral Z 140
VY
z
β) se transfaormarem eventualmente as hidroxi-lactonas da fórmula I nos respeetivos ácidos dihidroxi-carbo- j xílicos de cadeia aberta da fórmula II, nos seus sais ou esteres, ou eventualmente os sais ou esteres nos ácidos 0ihidroxi-eaiboxíi;.cos livres da fórmula I II, ou eventualmente os ácidoc dihidroxi-carboxili- | cos da fórmula II nos seus sais ou ésteres.
Como se verifica pelo processo descrito, os compostos das fórmulas gerais I e II e os seus sais e ésteres ferira preparados de forma opticamente pura, com a configuração absoluta indicada. Os compostos nesta configuração
I absoluta constituem um objecto especialmente preferido da j presente invenção, Uhia vez que o ácido málico, o composto de J partida para a preparação do rnesilato da fórmula IV, também é comercializado na configuração absoluta inversa (ácido D (+)-málico) ou sob a forma de racemato (ácido DL-mélico), podem da mesma forma ser preparados também os antípodas dos compostos das fórmulas gerais 1 e II, e os seus sais e és- j !
teres, ou oe racematos dos compostoe das fórmulas gerais I e II c seus sais e usteres. Para além disso podem obter-se e partir dos racematoo dos compostos das fórmulas gerais I e II e dos seus sais e ésteres, através dos métodos clássicos da separação dos racetmacos, compostos mais ou menos opticamente puros de ambas as configura?9es absolutas. Os antípodas dos compoatu.s das fórmulas gerais 1 e II, bem como os seus sais e ésteres, os racematos, bem como os compostos opticamente enriquecidos, constituem, portanto, também objectou da presente invenção.
Passa a) do processo
O rnesilato da fórmula IV é obtido através de mesilação do composto hldroxílico da fórmula VI, opticamente puro.
I ί
Α preparação do composto da fórmula VI a partir de acido L(-)-málico comercializado é descrita na SP-A-O- 319 847. A reacção do composto hidroxílico da fór— ι mula VI de modo a obter o mesilato IV faz-se, p.e. através da transformação com cloreto de matanoculfonilo na presença de uma base fraca. 0 cloretc do ácido r.et ano-3ul fónico é utilizado de preferência num excesso ligeiro (1,05 -1,5 equivalentes). í vantajosa a utilização de uma mistura de cloreto | de metileno piridina como solvente. Devido à reduzida estabi-ί 1idade térmica de muitos mesilatos recomenda-se a realização j da reacção sob arrefecimento. De preferência mantem-se a temperatura de reacção perto dos 0°G, mediante arrefecimento com gelo. Trabalhando de forma adequada (ver exemplo 26), o mesilato IV cristaliza espontaneamente e pode ser isolado com alto rendimento através de aspiração e lavagem, sendo a sua pureza elevada.
A acoplação de III com IV faz-se de preforência na presença de uma baae, etn solventes polares, apróticos, Revelou-se eapecialmente eficaz a utilização de carbonato de potássio como base, e de D. SO ou KHPT como solvente. Ao utilizar compostos III 3ulforados (i.e.,
X e/ou Ί s) utiliza-se de preferência HMPT como solvente. Ocasionalmente, a reacção pode ser acelerada através da utilii»ção de uma quantidade catalítica de 18-crona-6, aumentando o rendimento do composto V. o nmsilato IV é utilizado de preferência em pequeno excesso (aprox. 1,1 equivalentes). A aooplação pode ser realizada a temperaturas entre 40 e aprox.
90°C.
- 18 A pureza do composto bruto diminui oonsid era ve Imante oorn o aumento da temperatura de reacção. A temperatura óptima e respectiva diração la reacção dependem da natureza dos substituintes, em especial da protecção estereoscópica do grupo nucleófilo XH, no composto da formula III. Para preparação dos coi posto j especialmente prefe- J ridos revelou-se vantajosa uma temperacura de reacção de 60- !
o !
-70 C e uma duração da reacção de aprox. 12-1C horas. Para além do grupo acetonídeo, ambos os grupos hidroxílicos do mesilato IV podem, como é óbvic, apres ntar outros grupos de protecção estáveis em relação às condiçSes alcalinas de acoplamento, p.a. grupos tert.-butil-fenil-sililo.
Passo b) do processo |
Fara preparação de compostos da fórmula Il/l pode em principio ser utilizado qualquer dos numeroso·! métodos indicados na literatura para a cisão de cetais. Dá-se j preferencia à utilização da ácido clorídrico aquoso 2-normal como catalizador, em solução orgânica homogénea (THF/etanol), j à temperatura ambiente.
Passo c) dc processo
Este passo é constituido por uma saponif icação alcalina de ésteres. Poce ser efectuada com um grande número de bases farmacologicamente toleráveis, cm solventes aquoso, aquoso-orgânicos ou tartbém orgânicos a pró ti cos, se a base for um hidróxido metálico. DÚ-se preferência à utilização de uma mistura 1x1 (vol/vol) de exactamente 1,0 equivalentes de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e etanol à temperatura ambiente. Devem evitar-se os excessos de hidraxl do de sódio, pois o hicróxido da aódlo e o sal de sódio II/2 possuem ambos uma boa solubilidade era água e portanto só dificilmente podem ser separados. A evolução da saponificação pode ser controlada através de CCF sobre silicagel (cloro— fórmio/metanol 5x1). Na maior parte (mas não em todos) dos
ésteres da fórmula II/l reconhece-se a saponificação quase total nas condiçSes Indicadas, tarrbém porque a suspensão inicial se transforma numa solução límpida e homogénea.
j?asso d) do processo
A transformação directa dos ésteres tert.-butilicos da fórmula geral II/l nas hidróxi-lactonas da fórmula I faz-se com um excesso de uma série de ácidos fortes, de preferência ácidos orgânicos. Sm principio é adequado qualquer solvente orgânico com boa capacidaae de dissolução dos ésteres tert.-butílioos II/l 2 que seja inerte relativamente a ácidos fortes. Dá-se preferência à utilização do ácido trifluor-acético em solução de cloreto de metileno, à temperatura ambiente. A duração da reacção é, em regra, de
1-5 horas. Para evitar reacção secundárias, recomenda-β· o controlo por CCF. é vantajoso tamponar a mistura de reacção através da adição de bicarbonato da sódio, sob arrefecimento com gelo e depois neutralizar com carbonato de sódio. Deve ί ι
evitar-se um excesso do carbonato de sódio, pois as lactonas 1 são ami to facilmente saponifiçadas nos 3als 11/2 mesmo em
I í condiçSes lig»iramerte alcalinas. A3 lactonas I podem ser j extraídas com elevado rendimento e grau de pureza.
As lactonas I podem ser obtidas a partir dos sais II/2 segundo diversos proc5sso3. Em qualquer doe casos, os sais 11/2 são transformados nos ácidos livres di-hidrocci-carboxílicos da fórmula II através de acidificaJ ção cuidadosa, seguida de extracção com acetato de etilo. Os ácidos podem ser ciclizados de modo a obter as lactonas I através de tratamento com 1-1,5 equivalentes de um reagente desidratante, p.e. N,N'—diciclohexil—carbodiimida ou de preferência uma carbodiimida hidrossolúvel tal como N-ciclohexil-N’-Z 2·—(N“—metilmorfolinio)-etil 7carbodiimida-para-tolueno-sulfonato (ver M. Fieser Reagente for Organic Synthesis i, 181 e 11. 151) num solvente inerte orgânico, de preferência cloreto de metileno, a 1O-35°C, de preferência à tenqpera—
tura ambiente. Geralmente obtem-se uct melhor rendimento e grau de pureza dos compostos se, cm alternativa, se transformarem o grupo carboxilico dos ácidos dihidroxi-carboxílicos livres da fórmula II num derivado intermediário, que é activado relativamente a um ataque r.ucleófilo intra-molecular do grupo hidroxi da posição £. Na literatura são descritos uma série de processos para a activação carboxi1ica. Muito comum é a formação de halogenetos de acilo, de imidazolidoe de acilo, de ésteres activos ou de anidridos mistos, o ácido carboxilico da fórtnula II é transformado de -referência a O-1O°C am Tr.F ansoluto, com 1,1 equivalentes de trietilamina a 1,0 equivalentes de cloro-for mi ato d*·, etilo. Ao fim de i
um temro de reacção de 1-2 hora3 formam-3e ar lactonas da fórmula I, com um rendimento quase quantitativo. ' ί
tasso e) do precesso i j
Esta3 transformardes são triviais e devem str realizadas de acordo com as i/idicaçSes usuais, p.e. com bases no caso da formação de sais.
Iara a realização do passo a) do processo são necessários como compostos de partida fenóis ou tiofenóis substituidos 5a fórmula III. Os compostos da fórmula III na qual Y, R1, R2, R3, 74, R5 tem as definiçõeii incicadas para a fórmula l, são novos. Constituem portanto também objecto da presente invenção.
Na patente alemã 38 19 999 é proposto um processo para a ariiação de fenóis, caracterizado por se submeter primeiro os fenóis a uma halogenação aromática electrófila (halogénio » bromo ou iodo), e se tratar em seguida o mo noh a lo geno fenol com um conposto de Grignard aromático sob catálise com paládio—(O), verificando—se assim uma substituição entre halogénio e arilo especilfica da posição*
O radical arilo só Ó introduzido na posição, na qual anterior-» mentese encontrava o átomo de halogénio. Os compostos da fórmula III foram preparados utilizando esta reacção como passo chave. Os tio-fenóis podem ser preparados a partir dos fenóis, de acordo com as indicações de DE-A 36 32 893.
De acordo com o esquema 1, os compostos de partida para a síntese de conpostos da fórmula II são fenóis ou tio-fenóis da formula geral VII, ou de acordo erra o esquema 3, benzóis da fórmula XIII. Os compostos da fórmula VII podem ser adquiridos no mercado, ou são conheci4 dos da literatura, desde que Ro ou R não representem um raz 2 4 dical fenilo (substituido). Caso .1 ou R representem na fórmula III um radical fenilo (substituido), ps compostos VII podem ser obtidos em analogia com a reacção acima descrita, ou utiliza-se o processo de sintas da acordo com o esquema 3.
Re acordo com as indicações da literatura, pode obter-se com N-halogeno-aminas uma orto-halogenação especifica dos fenóis (E. Schmitz. I» Pagenxonf. J. Prakt.
Chem. 327. 998 (1985)), Os campos de aplicação e variantes do processo foram amplamente descritos por Schmitz e Pagenkopf. De preferência faz-se reagir 1,1 equivalentes de uma solução aquosa de dimetil-amina a 4O?4, comercializada, a aprox. - 10°C, com a solução aquosa de hipobrometo da sódio obtida com 3,2 equivalentes de hidróxido de sódio e 1,02 equi valentes de bromo, de modo a obter a R-bromo-dimetilamina, que é extraída com tetracloreto de carbono e depois seca·
Sm seguida adiciona-se gota a gota, a aprox. -10°C, esta solução à solução de 1 equivalente do composto VII em tetracloreto de carbono. 0 sal de dimetilamónia bromado na posiçlo orto precipita, ê filtrado por aspiração a transformado no conposto da fórmula VIII livre fervendo—se com ácido sulfú— rico 2N. uma vez que segundo o esquema 1 pode ser introduzi— do como radical R fenilo ou fenilo substituido, o composto VIII á transformado com o reagente fenílico de Grignard R5-rtgBr, sob catálise oom paládio* de modo a obter os composto· da fórmula IX· Ae variantes de processo da reacção de acopla- 22 -
çio e as alternativa* ao paládio foram prospostas na patente alemã 38 19 99.8. Para a transformação de VIII e IV são preparado* de preferência 3 equivalente* do reagente de Grignardi a partir de R5-Br e um ligeiro excesso de pó de magnésio em THF, e esta solução é depois transferida a 60°C para uma solução de 1 equivalente de composto VIII e 3-5 mol% de tetrakis (trifenil fosfina)-paládio (0) em THF. Consoante a naturesa dos substituintes, a reacção está completa ao fim de 1-12 horas a 60°C. a Introdução da função de enxofre na posição para, de modo a obter compostos x, faz-se através de rodanização. Para este passo exittem diversos processos, gue foram descritos em pormenor e comparados entre si (p.e. T. L.
Wood em Org· React. 3., 240-266 (1946) e -7. -. Clark et al.,
J» Chem. Soc. Chem. Commun. 81 (1989)).
De preferência suspendem-se em metanol 1 [ equivalente do composto da fórmula geral IX e 5 equivalentes | de tiocianato de sódio, e a aprox. 15°C adiciona-se lentamente gota a gota a solução de 1,5 equivalentes de bromo em metanol. Λ reacção baseia-se na formação e transformação j in situ de dirrodano (SCN) .
'ay/
Adieionoóando gota a gota uma solução do tiocianato da fórmula geral de preferência a 25-5o°C, a de preferência 6 equivalentes de um grupo de Gragnard alifático ou aromático R -?ig3r, de preferência em como solvente, obtem-se os tio-éteres da fórmula geral III/l. Se representar um radical alifático, os tio-éteres lll/l podem também ser obtidos fervendo sob refluxo uma solução do tiocianato da fórmula geral x e um excesso do alcoolato de sódio R -ONa (de preferência aprox. 2 equivalentes), no álcool R^-OH Os tio-éteres da fórmula III/l oorrespondendem à fórmula geral III, oom a restrição de Y ter de representar enxofre.
São conhecidos numerosos método* para transformar tiocianatos nos respectivos tióis. Um resumo pode ser encontrado por exemplo era» X.-D. Gubdermann, K. Humke Methodea der
Organischen Chemie (Houben-Weyl), vol. B 11/ Organische
Schwefelverbindungen, parte 1, Qhiems Verlag (Stuttgart, 1905), pág. 59« “Thiole aus Thlocyansaureeetern. De preferência, a cisão redutiva dos tiocianatos da fórmula geral x de modo a obter os tióis da fórmula geral 1II/2 faz-se com aprox.
1,7 equivalentes de hidreto de litio e alumínio em tetrahidro-furano, sob refluxo. Nesta varianta de processo, os rendimentos sâo muito elevados ( > 90%). Na presença de oxigénio do ar, os tióis da fórmula geral III/2 sofrem uma rápida dimerização oxidativa, obtando-se os respectivos dissulfldeos. Assim, a sua preparação faz-se de preferência após cuid^iosa desgaseificação da solução de reacção, sob atmosfera de gás inerte. Os tióis da fórmula II1/2 correspondem aos J compostos da fórmula III, com a restrição de Y ter de reprsen-| tar enxofre a R ter de representar hidrogénio.
Existem diversos processos alternativos para a introdução do grupo tiol nos compostos aromáticos da fórmula geral IX. Urn resumo pode ser consultado, por exemplo, em X.-D. Gundermann, J. iumxe, Xethoden der organischen Chemi (líouben eyl), vol. 311, Organische Schwefelverbindungen, parve 1, Phieme Verlag (Stuttgart 1985), pág. 32-63ϊ Herstellung von Thiolen. No esquema 1 é descrito em pormenor uma das vias de síntese.
A transformação dos tióis da fórmula geral III/2 de modo a obter os acetona-ditiocetais da fórmula geral III/3 é, em principio com acetona na presença de ura catalisador ácido, em analogia com o método descrito para o probucol (M. 3. Neuworth et al·, J. Med. Chem. 13.
722 (1970)).
Os co προ s tos da fórmula IH/3 são obtidos com um rendimento de 85-100% aquecendo os tióis da fórmula III/2 num solvente inerte, de preferência benzeno, com 1, 25-1, 50 equivalentes de 2, 2-dimátoxi-propano na presença de quantidades catalíticas de ácido p-tolueno-sul fónico, a uma temperatura de aproe. 0O°C. O tenpo de reacção depende
de 2-12 hora· cetal polar.
. Gome composto intermédio da reacção surge o misto de oxigénio e enxofre da fórmula geral XI
que constitui o composto principal quando a reacção é realizada à temperatura ambiente (1-2 hora·). Na mistura de reacção transforma-se lentamente à temperatura ambiente, e rapidamente O / a aprox. 00 G, no composto menos polar da formula III/3.
©s tio-cetais da fórmula III/3 correspondem aoa compostos da fórmula geral III, oom a restrição de Y ter de representar enxofre e R3 o radical
O processo a que se refere a presente invenção é ilustrado em seguida através da transformação ds compostos III/3 nos compostos finais da fórmula geral I, de aoordo com o esquema 2.
A transformação dos tio-oetais da fórmula III/3 com o mesilato IV de acordo com o passo a) do processo conduz a dois compostos de acopleçSo diferentes, ou seja ao composto mono-acoplado V/1 e ao conçosto di-acoplado XII. Os compostos v/1 e XII podem ser separados sem qualquer problema por meio de cromatografia em coluna. Durante a reacçSo de acoplaçSo formam-se sempre ambos os compostos, no entanto é possível influenciar as percentagens de um e outro através das condições de reacçSo. Por exemplo, se se utilizar apenas 1, 2 mol do mesilato IV por mol de tio-cetal III/3, obtem-se V/1 e xil numa proçorçSo de aropx. 2:1 (aprox. 70% d rendimento total). 33 pelo contrário, se utilizarem 2,5 mol do mesilato IV por mol e tiocetal III/3 a se prolongar o tempo de reacçSo, a proporçSo de v/1 para ..III é ^1;3.
Os compostos V/1 e XII podem depois ser transformados de acordo com os passos b), c), d, e eventualmente e) do processo nas mono-(hidróxi-lactonas) da fórmula 1/1, nas di-(hidróxi-lactonas) da fórmula 1/2 (ambas as fórmulas sSo casos especiais dos compostos da fórmula I), nos seus ί ácido hihidroxi-carboxllicos de cadeia aberta da fórmula geral II, nos sens sais ou nos seus ésteres.
Esquema 1 (R‘ . fenilo ou fenilo substituido)
Esqueir.a 3 (para definições de R6, R7, r®, r9 ver texto)
I XX
Αβ hidro-quinonas substituídas (fenóis da fórmula III, na qual X 9 Y representam oxigénio) das fórmulas gerais III/4, II1/5 e IXI/6, são todas casos especiais dos compostos de partida da fórmula geral III, podem ser preparadas de acordo com a sequência de síntese indicada no esquema 3. TJma particularidade deste processo consiste no facto de ambos os grupos hidroxi apenas serem introduzidos no hidrocarboneto aromático da fórmula geral XIX no final da sequência de reacção. Para além disse, ambos os grupos hidroxi dos composcos da fórmula geral III/4 podem ser diferenciados através de processos complementares, de tal forma que tanto um como tamoém o outro ^rupo hicróxi podem acoplar-se especificamente com o mesilato da formula IV. Nos mono-acetatos da fórmula geral III/5 protegeu-se p.e. o grupo hidroxi superior*' das hidro-quinonas 111/4/ apenas o grupo hidroxi inferior se manteve livre para acoplar, para o transformação com compostos da fórmula IV, adquirindo assim o significado do grupo XH da fórmula geral III com X - oxigénio. 0 grupo isopropilo e o substituinte R da fórmula III/5 correspondem assim aos substituintes R^ 3 R^ da fórmula I
8 geral I a III, anquanto que os substituintes R e R de 2 4 /
III/5 correspondem aos substituintes R e R das formulas I a III.
no mono-acetato da fórmula geral IIZ/6 encontra-se, pelo contrário, protegido o grupo hidroxi “inferior das hidro-quinonas III/4. No composto II1/6 tem consequentemente o grupo hidroxi superior o significado do grupo XH da fórmula geral III com X Λ oxigénio, o grupo isopropilo e o substituinte R da fórmula III/6 correspondem easim 2 4 aos substituintes R a R das fórmulas gerais I a III, enquan6 8 to que os substituintes R e R doa oonpostoa II1/6 correapon1 5 dem aos substituintes R e R dos compostos I a III.
Reconhece-se que, consoante a seleoçlQ doa processos complementares de mono-acetilaçSo, ae podem conferir aos pares de substituintes R^/^θ ® i-Pr/fc7 o signi- 30 -
cado de orto-substituintes R /R ou me ta-substituintes R“/R noe compostos finais das fórmulas gerais I e IX. A esterificação quimio-selectiva directa é nos compostos da fórmula geral) III/4 sempre complementar ao processo blfásioo de diacetilaçloj seguido de saponificação quimio-selectiva. O par de substituiutes i-Pr/R tem exigências estereoscópicas maiores ou menores j
3 í do que o partde substituinte® R /R . j !
Lm condições moderadas, a mono-acetilação faz-se de forma notoriamente mais rápida no grupo hidroxi da fórmula XII, 4 estereoscoplcamente mais desinpedido.
Se pelo contrário se forçar uma diacetilação através de condições de reacção mais drásticas e de um excesso do agente de acetilação, cie modo a obter o composto XXI, na saponificação subsequente o grupo hidroxi estereoscopieamente impedido. Obtem-se assim, em comparação com a mono-acetilação directa, de preferencia o composto inverso.
Compostos de partida para a sintese 1 i
das hidroquinonas III/4 ou das bidroquinonas complementarmente protegidas uas fórmulas III/5 e III/6 são os benzeno , f substituídos da formula XIII, gue são conhecidos da litaratura| e na maior parte dos casos podem ser adquiridos no mercado.
Dependendo de cjual as acetilações complementares e realizada posteriormente,R tem as definições para
7
R ou R na fórmula I, a R tem as definições indicadas para R ou R na fórmula I, ou ao contrário. !
Os compostos da fórmula geral XEV obtem-se através de acetilação de Friedel Crafts dos benzenoa XIII. A reacção é realizada utilizando um ligeiro excesso molar, de preferência 1,05 equivalentes, de clêreto de acetilo na presença de um excesso de um ácido de Lewis, de preferência aprox. 1, 2 equivalentes de cloreto de alumínio, num solvente inerte, anidro, de preferência sulfureto de carbono. A temperatura e tempo de reacção óptimos dependem da natureza dos
7 # * substituintes R e R. Sm geral dá-a a preferência a uma tem6 7 orto relativamente aos substituintes R e R peratura de aprox. -10 C e a uma duração da reacção da 1 a aprox, 6 horas. A acetilação faz-se quase exclusivamente na posição No caso d·
7 6
R a R serem idênticos, obtem-se apenas um composto. Se R 7 e R forem diferentes, obtem-se dois compostos, que tem de ser^ separados. A purificação e separação das metil-cetonas XIV podem fazer-se normalmsnte através de destilação no alto vacuo.
Os álcoois da fórmula geral -.1 obtem-se com um rendimento pratioamente quantitativo adicionando gota a gota um axcesso, de preferência aprox. 1,4 equivalentes^, de uma solução comercializada de halogeneto de metil-magnésio (p.e.. uma solução comercializada de iodeto de metil-magnésio) a uma solução etárea da metil-cetona xiv, mantendo a temperatura de reflnxo. o tratamento posterior pode em principio ί ser extractivo, e os álcoois xv podem ser purificados através j de cristalização. £ no entanto vantajoso eliminar água direo- j tamente dos álcoois XV, fervendo-oβ num separador de água, num solvente gue forme cora água uma mistura azeotrópica de baixa temperatura de ebulição, mas que oom eles seja apenas poucos miscível, de preferência benzeno ou tolueno, na presença de uma quantidade catalítica de um ácido forte, de preferên^* cia ácido p-tolueno-sulfónico, mantendo a temperatura de refluxo.
As olefinas brutas da fórmula XVI são transformados nos cooçoatos da fórmula XVII através de hidro— gsnação catalítica. Ua literatura são descritos uma série de catalizadores adequados para este tipo de reacçOes. Por motivos de segurança e de uma mais fácil realização, a hidrogenação faz-se de preferência à temperatura ambiente, sob 1 ata de hidrogénio. Para tal revelou-se vantajosa a utilização ds 1-2% em peso de paládio a 10% sobre carvão e de n-hexano oomo solvente. Os oonpostos da fórmula XVII podem normalraente ser purificados através de destilação no vácuo, mas no entanto podem
ser considerados oomo é óbvio outros métodos físicos de separação, tais como a recristalização ou a cromatografia.
Devido a uma combinação de factores electronlcos e estreoscópicos, a bromação aromática electrófila fax- ί -se, em condiçSes moderadas, com elevada selectividade regional, obtendo-se compostos da fórmula geral XVIII. Para evitar bromações múltiplas deve agitar-se a utilização de um excesso de bromo. Como solvente Inerte revelou-se útil o j tetracloreto de carbono, e como cataiizador uma mitada de pó de ferro. A fim de obter uma elevada selectividade, a reaoção é realizada de preferência abaixo dos -10°C.
A substituição do átomo de bromo de XVIII θ por um radical arilo (substituido) R faz-se de preferência deixando reagir o composto XVIII com um equivalente de pé de magnésio em THF, sob refluxo, de modo a obter os respectivos compostos de Grignard. Egta solução de Grignard é depois adicionada sob atmosfera de gás inerte, a uma solução de aprox.
!
1,05 equivalentes de um brometo ou iodeto de arilo (substi tui-j do) R - ial e aprox. 0,01 equivalentes de um catalizador de paládio-(0), de preferência tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0), em THF, deixando ferver a mistura de reacção sob refluxo. A reacção pode também muitas vezes ser realizada pre— parando o composto de Grignard R -MgHal, e adicionando-o i
depois a uma solução do brometo de arilo XVIII e a uma quanti-j dade catalítica de PdíPPH^)^ em THF. Foram propostas alternaJ tivas ao paládio e variantes de processo para as reaeções ί de acoplação (ver patente alemã 38 19 999). Os compostos da fórmula geral XIX podem geralmente ser purificadas através de destilação no vácuo de bomba.
A transformação dos hidrocarbonetos da fórmula geral XIX de modo a obter as quinonas da fórmula geral
XX pode ser realizada com uma série de agentes de oxidação.
O rendimento da reaoção aumenta normalmente de forma notória com e progressiva substituição do composto de partida.
Dá-se preferência â adiçlo de um grande excesso de uma mistura 5<1 (vol/vol) de ácido trifluor-acético e peróxido de hidrogénio aquoso a 70%, a aprox.-2D°C, de modo a obter os hldretos de carbono XIX. A esta temperatu- j ra n9o se observa qualquer aquecimento ou reaoçlo. Se depois se afastara o banho de arrefecimento e se agitar até à temperatura ambiente, aquecendo, observa-se a temperatura d· aprox. +lo°c a +20°c uma súbita retoma da reaoçlo, muitíssimo exotérmica. â entlo necessário um arrefecimento intensivo do bailo de reacçlo e do condensador de refluxo, a fim de manter a reaoçlo sob controlo. A partir do composto de reaoçlo bruto obtem-se entlo as quinonas XX puras, intensamente amarelas ; através de cromatografia em coluna, ou mais simplesmente através de recristalizaçSo. As quinonas da fórmula geral XX * podem ser reduzidas com diferentes reagentes, de modo a obter as hidro-guinonas da fórmula geral II1/4. uma vislo global é fornecida por H. Ulrich, R. Richter in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. VI//3a Chinone Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1977), pág. 648-Ó53: umwandlug von p-Chinonen durch Reduktion. É vantajoso adicionar aprox. 5 equivalentes molares de borohidreto J de sódio sob atmosfera de gás inerte, a uma soluçlo das quinoU nas xxx em etanol. A evoluçlo da reacçlo reconhece-se } través das descoloraçlo da soluçlo inicialmente amarela. Em j seguida elimina-se o etanol no vácuo, a decompõe-se o resíduo j com ácido cloríórico desgaseificado, sob arrefecimento intenso. Extrair de imediato a fase aquosa oom éter dietílico desgaseificado, e evaporar o éter no vácuo. As hidroquinonas da fórmula geral III/4 sobram sob a forma de um pó incolor, que é lavado p.e. com n-pentano e filtrado por aspiração sob atmosfera de gás inerte. Estas hidroquinonas sofrem muito facilmente, sobretudo quando em soluçlo, uma oxidaçlo, transformando-se de novo nas quinonas amarelas da fórmula XX. Por essa razlo devem □ tllizar-se na preparação de I1I/4 apenas solventes isentos de oxigénio. As hidroquinonas da fórmula III/4 slo transformadas de preferencia directamente, eventualmente em condições isentas de oxigénio, nos mono-acetatos
II1/5 ou III/6, gue praticamente não sSo sensíveis à oxidação.
Para a preparação selectiva do ponto de vista regional dos mono-acetatos das fórmulas III/5 e(ou) ί II1/6 faz-se reagir p.e. a 0°C as hidroquinonas da fórmula II1/4 com 1,1-1,5 equivalentes de anidrido acético na presença de uma base, de preferência em piridina anidra como solvente, 0 tempo de reacção é de 1-3 dias, consoante a na6 7 3 / í tureza dos substituintes R , R e R . Para além de um pouco dos compostos de partida III/4 e diacetato ?ZCI, obtem-se ambos os mono-acetatos III/5 e II1/6 com uma selectividade 6 7 Θ que, dependendo da natureza dos substituintes R , R e R , se situa em 4:1 a aprox. 20:1.
Ambos os mono-acecatos podem ser separados um do outro, bem como da guinona XX e do diacetato XXI, por meio de cromatografia em coluna sobre silicagel. j No solvente ciclohexano/acetato de etilo 9:1, o mono-acetato i astereoscopicamente mais inibido (e formado em menor quanti- i dade) apresenta um Rf ligeiramente superior ao do mono-aceta-j to estereoscopicamente menos inibido (formado em maior j quantidade) - composto principal. O diacetato .2X1 é notoria-( mente mais polar. Os mono-acetatos das fórmulas gerais III/5, III/6 e XXI são compostos sólidos, gue se necessário |
I podem ser ainda mais purificados através de recristaliza- ; çãO.
Para a preparação objectiva doe diace— tatos da fórmula XXI fazem-se reagir as hidroquinonas da fórmula III/4 com um excesso, de preferência 3-4 equivalentes, de anidrido acético, na presença de uma base, de prefer cia em piridina anidra como solvente. A temperatura de reao6 7 ção situa-se, consoante a natureza dos substituintes R , R θ o , e R , a aprox. 0-40 C, β o tempo de reacção e de aprox. 1 hora até vários dias.
Tanto para a monoacetilação como para j a dlacetllação, podam ser utilizados am vez da anidrido acético, também outros agentes de aoetllaçlo, por exemplo cio- ; reto de acetilo, anidridos mistos do ácido acétioo, imidazoI lida do ácido acético, etc. |
I
Ocasionalmente é possível aumentar de forma substancial os rendimentos da nonoacetilação e diacetilação, utilizando aomo catalisador 4-dimetilamino-piridina (DiàAP, de preferência 5-10% molar), cono base trietil-amina z !
e como agente de acetilaçSo anidrido acético (G. hofle, .V. Steglich, h. Vorbruggen. Angew. Chem. Int. Ed. 17. 569 (1978)/j. Para a saponificação guimio-selectiva (regionalmente selectl- va) dos diacetatos da fórmula geral XXI podem ser utilizados, í em principio todos os métodos suaves da cisão de ésteres.
Estes métodos 3ão conhecidos. j
I
Decisivo é que apenas se utilize um j pouco mais de 1 equivalente de base (a fim de evitar tanto j quanto possível a saponificação de ambos os grupos acetilo) e que a temperatura de reacção seja mantida tão baixa que a saponificação demore vários dias (selectividade máxima).
Muito adequada é a utilização de 1,1 equivalentes de hidróxido de lítio em 1,2-dimetóxi-etano/água (3:1 vol/vol). A temperatura e duração óptimas da reacção ó 7 8 dependem da natureza dos substituintes R , R e R . Em geral, uma saponificação à temperatura ambiente, que na maior parte dos casos exige 1,5 dias, conduz a selectividade de 2-5tl.
As taxas elevadas de colesterol, bem como a modificação oxidativa das LDL e a consequente formação de “células de espuma* com os processos patogénicos que lhe são inerentes, foram relacionados com uma série de doença· consideradas como uma consequência da arteriosclerose, p.e· doença coronária e o enfarte do mioeárdio. Por esse razão constituem objectivos terapêuticos a redução de· taxas aume»- 36 -
taci as de colesterol e o impedimento da oxidação das LDL como profilaxia e tratamento de tais doenças. Un ponto de actuação reside na inibição ou reduçSo da sintese endógena de colesterol. Compostos inibidores da HMG-CoA-reductase blo- ί queiam a biossíntese do colesterol num dos seus passos iniI ciais. SSo portanto adequados para a profilaxia e tratamento j de doenças provocadas por taxas aumentadas de colesterool. A redução ou inibiçSo da sintese endógena conduz a uma absorção aumentada de colesterol do plasma para dentro das células· Consegue-se um efeito suplementar através da administração simultânea de compostos que ligam os ácidos biliares, tais como resinas de permuta aniónica. A eliminação aumentada de j ácidos biliares conduz a uma maior sintese de novo e assim ] a um maior catabolismo do colesterol (M.S.urown, P.T. ixOvanen^J.L·. Goldstein, Science 212, 628 (1981); M.3. 3rown, J.L. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985, 96) e Os
I compostos a que se refere a presente invenção são inibidores da HUG-CoA-reductase. São portanto adequados para inibir ou impedir a biosintese do colesterol e portanto para a profilaxia e tratamento de doenças provocadas por taxas sanguíneas aumentadas do colesterol, em especial da doença coronária, ί da âterosclerose e outras idênticas. Existem indícios (ver Tabelas 1-4) de gue os compostos a que se refere a presente invenção possuem ainda um efeito redutor das taxas plasmídicas de colesterol através de um outro necsnismo, que poten- j cia a diminuição das taxas plasmáticas do colesterol consegu±4 da através do mecanismo da inibição da LiG-CoA-reductase. Os compostos a que se refere a presente invenção e/ou os seus componentes da fórmula geral III possuem, para além disso, ! um efeito anti-oxidativo, inibidor de radicais. Os componentes da fórmula geral III são para além disso, metabolitos dos compostos a que se refere a pres:-nte invenção.
A presente invenção refere-se, portanto· também a composições farmacêuticas preparadas à base de compostos da fórmula geral I ou dos respectivos ácidos dihidro— xi-carboxílicos da fórmula II, dos seus sais ou ésteres, bem
-..- - .ΓΆτ ^λ,χ.
coro à utilização destes compostos como medicamentos, em especial para tratamento da hipercolesterolemia· ί j
í
Os compostos da fórmula I ou II, bem como os seus sais ou esteres, são administrados em diferen- ) ces formulaçOes galénlcas, de preferencia por via oral sob a forma de comprimidos, cápsulas ou líquidos· A dose diária situa-se, consoante o peso corporal e a constituição física do doente, entre 1 mg e 2500 mg, de preferencia entre e 100 mg.
Os compostos a gue se refere a presente invenção podem ser utilizados sob a forma das lactonas da \ fórmula geral I, sob a forma dos ácidos livres da fórmula ou soo a forma de sais fisiologicamente toleráveis ou ésteres, dissolvidos ou suspensos em solventes orgânicos j fisiologicamente toleráveis, tais como álcoois mono ou poli- J valentes, como por exemplo etanol ou glicerina, em triacetinaj óleos tais como p.e. óleo de girassol ou óleo de fígado, éteres como p.e. éter dietilenoglicol-dimetílico ou também poli-éteres como p.e. polietileno-glicol ou ainda na presença de outros excipientes polímeros fisiologicamente toleráveis, tais como p.e. polivinil-nirrolidona ou outros adjuvantes farmacologicamente toleráveis, como amido, ciclo-dextrina e ou poli-sacaridos. Tara além disso, os compostos a que se refere a presente invenção podem ser combinados com adjuvantes que ligam os ácidos biliares, em especial resinas de permuta aniónica alcalinas, não tóxicas, que ligam os ácidos biliares numa forma não reabsorvível no tracto gasbro-lntestl*’ nal. Os sais dos ácidos dihidroxi-carboxílioos podem também ser administrados sob a forma de soluçSes aquosas.
A inibição da biosintese do colesterol ou a redução das taxas plasmáticas de colesterol oom os compostos das fórmulas gerais I e II a que se refere a presenta invenção foram determinadas em diferentes sistemas de ensaio in vitro e in vivo·
1) INIBIÇÍO DA ACTIVIDADE DA HMG-CoA-REDUCTASE EM PREPARAÇÕES ENZIMÁTICAS SOLUBILIZADAS DE MICROSSOMAS HEPÁTICAS DE RATO
A actividade da HMG-CoA-reductase foi medida so preparações enzimáticas ao1utilizadas de microssomas
I hepáticas de ratos, que foram induzidas como colesR ι tiramina (Guemid ) após inversão do ritmo dia/noite.
Como substrato utilizou-se (S,R)- C-HMG-CoA, e a aon-t centração de NADPH foi mantida durante a incubação j através de um sistema regenerador. A separação de 14
C-mevalonato do substrato e de outros produtos J (p.e. ^C—HMG) foi feita por meio de eluição em colu-! na, tendo sido determinado o perfil de eluição de ca-ι da uma das amostras individuais. Prescindiu-se da utilização permanente de ^H-mevalonato, pois a determinação visa a indicação relativa do efeito inibidor. Em cada série de ensaio foram tratados em simultâneo í o controle sem enzima, a amostra normal com enzima (=>100%) e amostras com adição das preparações, como preparação utilizar ao*-se nestes ensaios sempre os saia de sódio dos ácidos dihidróxi-carboxilioos da fórmula ί geral II. C^da valor individual foi formado como va- | lor médio de 3 ensaios paralelos. A signiflcância das diferenças das médias entre as amostras sem preparações e das amostras com preparações foi determinada í
por meio do teste t. De acordo com o método acima descrito foram determinados para os sais de sódio dos compostos da fórmula geral II a gue se refere a ί
presente invenção, por exemplo os seguintes valores J de inibição da HMG—CoA—reductase (ic^q- (mol/1)- !
(concentração molar do composto por litro, necessária para uma inibição de 50%).
2)
INIBIÇÃO DA BJDSINTESE DO COLESTEROLEM CULTURAS CELULARES (CÉLULAS HEP G2)
Determinação da inibição da incorporação de 14c-acetato de sódio no colesterol Pré-incubaram-se monolayera de células HEP G2 em meio isento de lipoproteínas, durante 1 hora, com diferentes concentrações dos sais de sódio dos ácidos dihidroxi-carboxilicos da fórmula II. Após adição de acetato de sódio marcado com ^4C continuou-se a incubação durante 3 horas. A^icionou-se i como padrão interno colesterol marcado com trítio, e saponificou-se por via alcalina uma parte aliquota das |
I células. Os lipídeos foram extraídos com clorofórmio/ I /metanol 2:1. Após adição de carrier-colesterol, sepa-ι rou-se a mistura de lipídeos de forma preparativa sobre placas de CCF, como clorofórmio/acetona 9:1. A zona do colesterol foi visualizada corando-se com vapores de iodo, e para além disso detectada com um radio— -scaner para CCF, e depois raspada. A quantidade de c-colesterol foi determinada por cintigrafia, e relacionada com mg de proteina celular. Repetiu-se mesmo o processo com células da mesma cultura, com pré-±ncubação com os compostos da testar (chamado controle de solventes)· A eficácia dos compostos a , 14 testar foi determinada através de comparação do C-colesterol biosintetizado nos ensaios e nos controle* de solventes. Como padrão externo utilizou-se sal de sódio da mevinolina. Os valores de ICgQ e IC?0 (IC^q β IC7o ® a concentração molar (mol/1) do compoi to necessária para uma inibição de 50% ou de 70% variam um pouco para os diferentes ensaios. As médias paira o sal de sódio da mevinolina foram ΙΟ^θ » 5 x 10 M e IC70 1,5 x lo“ Os valores de IC medidos para os compostos em ensaio (sais de sódio dos ácidos dihirt*xi-car boxi licos da fórmula II) (Tabela 2) foram corrl4 gidos com o desvio do sal de sódio da mevinolina. A mevinolina aódica foi atribuida uma eficácia relativa
de ICO
3)
EFEITO 303RJS AS Ll PO PROTEÍNAS SKRICAS B OUTROS PARAME—1 TROS METABÓLICOS DE RATOS MACHO SM ENSAIO SUBCRÓNIOO *-étodos
Grupos ds ratos machos ds estirpe dDEi wisxf (SPF 71) ao» um peso Inicial superior a 130 g, receberam diarl mente de manhS aa preparações em ensaio (sais de sódio dos ácidos dihidroxi-carboxílicos da fórmula geral ll) em polietlleno-glicol 400, através da sonda gás- J trica. 0 respectivo grupo de controle recebeu apenas ol excipiente. a última (7’) aplicação fez-se 24 horas ΐ antes da colheita de sangue e do 3acrlflclo dos animai^ Os animais tinham ração e água à descrição durante todo o ensaio. 24 horas antes da colheita de sangue, que foi efectuada na região retro-oroital sob ligeira ; nascose cotn éter antes e depois do período de tratamsnX to (portanto no la β 8« dia), retirou-se a ração aos animais. No soro de cada animal determinou-se o col terol total (CHODPAP high performance method de soeh rlnger Mannheim), e na pool de soro de todos os animai· de um grupo determinou-se a glicerina total como medida para os triglicéridos, utilizando igualmente um método analítico (GPO-PAP high performance method, aoehringer Marmheim) ·
Imediatamente após a colheita de sangue, os animeis foram sacrificados através ds distorção da coluna vertebral, e determinou-se o peso relativo do fígado, a evolução do peso corporal e o consumo de ração.
Para análise das llppeproteinas séricaa fes-se uma pool com o soro de todos os ratos de um grupo. Aa lipoproteinae séricas foram separadas com uma ultra-centrlfuga preparativo·
utllisaraoKse as seguintes coadlçSes para a aaparaçlo das
I
VLDL, LDL a HDLi ί
1. VLDL densidade < 1,006
2. I-DL densidade ΐ,οοβ a 1,04
3. HDL densidade 1,04 a 1, 21
4. sobrenadante
das HDL (V.íDL ) densidade >1. 21
Λ determinação daa proteínas fez-se segundo o método de Lowroy et al., (Lowry, o.h., Roseborough, n. J. Farr λ, L. e Randell, A. 7.: Biol. Chem. 193. 265 (1951)).
4)
ACTIVIDADE .iIPEROOLSST3ROLEI4ICA NO COELíD APÕS ADMINIS< TRAÇÃO POR VIA ORAL
Coelhos brancos da Nova Zelândia e normollpémiooa, com um peso oorporar de 3-3,5 xg, foram distribuído· por grupos de 5 animais. Oa grupos receberam respectivamente um dos compostos a testar (seis de sódio doa compostos da fórmula geral II), suspensos em solução aguosa de metil-celulose a 1% (TyloseR MH 300) numa dosa da 5, 10 ou 30 mg/Xg/dia, diariamente de manhl por maio da sonda gástrica. Og animais do grupo de controlo receberam apenas Tylose ι·η300. Todos os 3-4 afias foram colhidos amostras da sangue venoso em todos os animais, 20 horas após a administração oral. Nessas amostras determinou-se ansimaticemente o colesterol total no soro. com a combinação teste da aoerhinger-rt ann heim (chod-PAP hlgh performance msthod). As taxas sáricas do colesterol dos animais tratados foram comparadas com as do grupo de controlo, à fase de tratamento de 20 dias seguiu-se «una fase de desabltuação durante a qual continuaram a sar seguidas as alteraçdes das taxas sórleas ds colesterol·
Os parâmetros de segurança (sgot, sgpt, aP, blllrri - 42 ί)
bina e creatinina no soro) dos animais foram determi- j nados antes, três vezee durante a fase de tratamento e durante a fase de desabituação, nos animais do grupo de controlo e nos grupos tratados. NSo revelaram quals<4 quer alterações significativas. I i
Antes, seis vezes durante a fase de tratamento e durante a fase de desabituação foi também determinado o peso corporal dos animais do grupo de controle e dos grupos tratados. NSo se observou qualquer alteraçSo significativa relativamente aos valores iniciais (+ 1%) i
Ra Tabela 4 verifica-se que o conposto do exemplo 1 j
I provoca, apesar da dosagem inferior, uma redução bastante mais acentuada das taxas plasmátlcas do colesterol do que a mevinolina ou o composto G. Para além dis4 so, verifica-se que o efeito do composto do exemplo 1 ' tem inicio muito rapidamente após a administração.
Logo durante a primeira determinação passados 3 dias de tratamento fôra praticamente atingido o efeito máximo. j ί
5) INIBIÇÃO DE PEROXIDAÇÃO MICROSSOMAL DOS LIPÍDEOS (IN VITRO) !
A inibição da peroxidação dos lipídeos foi determinada nas condições de ensaio descritas por h. ^efers, H. Sies, Eur. J. Biochem. 174. 353-357 (1988). Os microasotnas foram obtidos de aoordo com a bibliografia ali citada. ΙΟ^θ significa a concentração de compostos a testar em mol por litro, gue provoca uma inibição de 50% da peroxidação lipídica.
TABELA 1:
• 1 IC^ (Mol/1) 1 1
1 1 Padrão | Sal de sódio de mevinolia 8 . 10“9 1 1
1 Composto C (patente alemã 3 819 999, exemplo 8a) -9 2,3 . 10 1
Exemplo L- 1C<._ (ido 1/1) 5υ 1
1 6 . 1θ9 1
1 2 2 . 1θ“9 I
1 3 „9 4 . 10 1
' , 4 8 . lo'9 1
1 5 8 . 10“9 j
-8 1
1 6 3 . 10
5 ' I 1 . io3 í
1 ' , 3 2 . 10'8 |
ι 1 -9 4 . 10 1
!| 1 1 1
TABELA 2»
'so j í Efiuácla re-|
<χϊ) 1 IC70 Ci) lativa em %
PadrSo Sal de sódio de mevinollna 5,0 . 10“ ε 1 | 1,5 . io-7 | 1OO
Composto C o 7 f · · io“a 1 1 · ί ic-8 135 (214)
Exemple
-9 -10 1
1 4,3 . 10 “3 . 10 1163
| (18750) j
2 2, 2 . 10 2273
-9 i
3 3,8 . 10 1 1316
4 3,0 . 10~* 1 625
—9
5 9, 2 . 10 543
-6
1 6 1» 7 . 10 3
-7 ι
7 9, 2 . 10 1 5
-9
o ’ 3 4,0 .10 1250
1 9 -9 7,5 . IO 1.2 . IO’® 667 (1250)
TABSIA 3»
<V r—I 8 φ
P <0
P r-t ρ
$ o
(β ρ
Φ
P r—t 0
•
□ J m 0 ω
•H A xí» M·
rH N l
0 > 1 1 + + Ύ*
—- — — —
co ro
rf 'φ □V m
CQ Q CN CN 1
Φ 3 1 + | 1 1
G
Φ — — —
P
0
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Λ Q un CN V vO vo
rH rH 1
> 1 1 1 t 1
— _
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0 PJ cn OV rH
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o + 1 + 1 1
P
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0 a CM vo Ό OV
P Q tn r-t CM rH CM 1
Φ 3 1 1 1 1 1
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Φ
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a CM rH r-t 1
> 1 + + 1 +
— — — — — - -
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0) \ O o O o o
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P -Q u •
α •H 3
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Q & w 1«
δψ És t* VO VO P p
B O *5 Ό s
p X • 0 0
o M 0* A •
— — *
ι
TABEIA 3 (cont.)
Colestero
1- |relativarnente ao controle 1 relativa-! mente ao valor de partida HDL/LDL*
Composto testado Exemplo Peso do |fígado Conaumo ração de |Peso 1 corporal
7 I-X + 0 Γ + 1 5 í 2, 25
6 I +1 -1 I 5 1.15
6 + 3 t - 1 1 1 + . 1 5 ( 1, 27
Padrão clofi- brato 1 +15 1 + 1 i . 8 0,88
Padrão probucol ι+ 5 1 + 0 | “ 1 J + 5 / 0,97
sem (controle) 1 - l 1 1 - 1 1 . ( 4 1.00*
ί * controle normalizado 1,00
I
1 ' — —_ —_ 1.
αο
(Ν » ο
ΟΙ • +
«S
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0 νΧ3 Ρ C4
3 r-4 Ρ «-4
Ρ «-4 1 -μ • +
•Η
0 Λ
γ4 0
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Ρ 0 Γ* V η r4
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g Ό I 1 1 I
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0 <Ν »-4 r*4
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0 C C Ρ «Η r-l Ρ 0 ο
^4 0 ο 0 Ό <0 r-í 0 Ή 0 Ό·—
Ό X ο *—* Ό ·—· 0
\ ν»ζ *—* α _ 0 α Í4 -Η
0* 4»·^ φ σ» ο σ>»σ ?2 σι-· ό
φ < 57 σ» ρ 0» Ρ ε «-4 ε ε ρ
0 Ε C ε G Ρ 0 Ρ α
ο 0 0 ο Q 83 ^4 Ο 0 Q 0 >-» ™ ftr-í
ο Ε m ρ ιη Ρ r4 S Ό rH 0
— — — — — — — — — —
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Ρ
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0
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«Η σ* G
ο ο *4
Ρ Ο ο Ρ γ4
• »Η r4 • ο
ο ο. g) ο C
Ο) β Β Μ
ff 8 S 2 • 2 ff 8 > 2
Tabela 5«
ffxemplo de proceeso/fexemplo 1 IC5O Ί 'ί Inibição a [ io’5 Mo1/1
ι 1 4 , 4,4 . IO6 7 ; 90 %
5 ι 1 - ' 11 % .
6 l ι 3,0 . 1O“Ó 1 1 95 % 1
— ó 1
7 4,0 . 10 9 2 1 (1
3 * 1 - 1 1 % '
12 | 1,5 . IO6 I 99 % |
-6
22 | 1,6 . IO , 99 % 1 (1
1 23 2,8 . IO'6 ll 98 %
25 * 4,8 . 10”6 * 83 % '
1 1 , <10 % '
1 2 1 < 10 % I
5 ι t 0 %
1 -õ 1
6 1 , 2, 7 . 10 , 98 % 1
1 7 - < 10 7a |
* 8 - 1 27 % J
* 9 1 - ί <10 % 1
'ί t l
6)
INIBIÇÃO DA OXIDAÇÃO DAS LDL CATALISADA POR Cu2+
IN VITRO ι
A· LDL foram isoladas a partir de plasma de suino, ί contendo 3DTA (1 mg/ml), por meio de ultracentrifugação em soluções salinas de NaCl/NaBr entre densidade de 1,019 e 1,063 g/ml (ver R. J. íavel et al.,
J. Clin. Invet. 43. 1345 (1955)). As LDL foram em seguida dializadas contra solução salina tamponada com fosfatos (160 mM Na Cl, 10 mM Haí^IO^, de pH 7,4, e armazenadas a 4°C sob atmosfera de azoto.
Antes do processo de oxidação, as fracções de LDL foram diluídas com solução salina tamponada com fosfato, de modo a obter uma concentração final de proteína de 0,1 mg/ml, e pré-incubaram-se partes ali-ί quotas de 2,5 ml com os compostos a testar (25 ul era j solução etanólica) durante 1 hora a 37°C, sob atmosfera de azoto (ver McLean et al., 3iochemistry 1989,
23, 321). 'ara a oxidação das LDL catalisada por 2+
Cu adicionou-se a cada amostra 1,25 ^1 de uma solu4
2+ ‘ ção das LDL catalisada por Cu adicionou-se a cada ΐ amostra 1, 25 jal de uma solução de CuS04 1 mM, obtend<
fera normal. A intensidade da fluorescência foi medida a 430 nm (comprimento de onda da excitação 365 nm) (ver Steinbrecher, U. P., J. 3iol. Chem. 1987, 262. 3603). O valor de ΙΟ^θ (concentração do composto a testar em mol por litro, que provoca uma inibição de 50% da peroxidação das LDL) foi calculada a partir da redução da intensidade relativa da fluorescência (LDI^X*1OO). Os valores são apresentados na Tabela 6. Para além diaso é indicada em % a inibição com uma concentração de composto a testar de 10 *4.
• il • il
S2S3»i _2>
Tabela 6»
f Exemplo de 1 processo i L - 1 Exemplo 1 IC50 ) giKol/1 1 Inibição a 1 -5 í I 10 M 1
1 6 ' 1 | 1,0 1
1 25 1 | o,15 ί !
l 1 1 >10 j ' il Y I
1 1 3 1 1,1 |
ι l 9 I 6,0 1 1 /
1 í 1 1 10 1 >10 1 1 ' 23 % '
1 1 Padrão Probucol 1 1 1 ' 0,50 1 I 1 I 1
Nos exemplos seguinte :s é descrita
a sintese dos compostos de partida, que são necessários para a preparação dos compostos das fórmulas gerais I e II a cue se refere a presente invenção. Nos exemplos é descrita a preparação dos compostos das fórmulas gerais I e II a gue se refere a presente invenção, dos seus esteres e sais. Os exemplos de processo e os exemplos não tem qualquer carácter limitativo para o âmbito da presente invenção.
Técnica Geral de Trabalho
As reacções foram realizadas em aparelhagem de vidro, sob atmosferade azoto e e gás inerte. Salvo indicação em contrário, foram utilizados solventes técnicos s
qualquer purificação ou secagem prévia, nas reaoções e cromatograf ias. Os reagentes apresentavam uma pureza de pelo menos 97% (na maior parte dos casos >99%). Salvo indicação em contrário, a secagem dos extractos de reacção foi efectuada com sulfato de magnésio. As análises por cromatograj· fia em camada fina (CCF) foram realizadas sobre placas para j GCF já prontas, de silicagel 60 sobre vidro com indicador de i fluorescência p-54 (firma Merck). A detecção das manchas dos j compostos foi feita com luz UV, bem como utilizando reagentes) de pulverização para coloração das mesmas. j ι
\S separações por cromatografia em colu- j na foi efectuada em colunas de vidro e nas condições em oue j í
foram descritas para a cromatografia flash C. Still et al., 7. Org. Ohem. 43, 2923 (1978)). Jtilizou-se silicagali com uma dimensão do grão de de 35-70 >um, um diâmetro da poros de 60 & ou de 70-200 um, diâmetro dos poros de óoX, ΐ da firma Amicon. !
Os espectros de .-'íiN foram traçados , R com um e3pectrometro Jrucker , p 60 ou .-M 270. Salvo indicação em contrário utilizou-se JDG13 como solvente. Os [ desvios químicos são em ppm, relativamente a tetrametilsilanol como padrão interno. Os espectros de massa foram traçados I com um espectrometro . ratos' .J39 (FA3) ou , A8O (Cl). J i
Os pontos de fusão foram determinados comi uma aparelhagem capilar de determinação do conto de fusão I 3uchi (segundo or. 1‘ottoli), e não foram corrigidos. j
EXE! <PLO DE PROCESSO 1 I i
2-Bromo-6-isopropil-fenol (esquema 1, fórmula VIII)
A uma solução de 470 g de hidróxido de sódio em 2 1 de água, adicionar gota a gota, a -5°-o°c,
198,1 ml (3,85 mol) de bromo. Agitar a mistura ainda durante
minutos a esta temperatura· A soluçlo de hipobrometo de ' sódio assim obcida foi adicionada gota a gota a -5°-O°c, a uma soluçlo de 464 g de uma soluçlo de dimetil-amina a 40% i
(aquosa), em 50 ml de água. Agitar a mistura durante mais 30 í ninutos, depois separar a fase orgânica e extrair a fase aquosa oom 2 vezes 750 ml de cloreto de metileno. Secar rapidamente as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e filtrar. Adicionar o filtrado gota a gota a -10°C a uma soluçlo de 500 g (3,67 mol) de orto-isopropil-fenol em 900 ml de cloreto de metileno. Depois de adicionar aprox. 2/3 deste filtrado, forma-se um composto sólido a a mistura de reacçlo torna-se viscosa e dificil cie agitar. Adicionar a -10°C 500 ml de cloreto de metileno e agitar a mistura durante mais uma hora. Oiltrar o composto sólido por aspiração, lavar com j um pouco de cloreto de metileno frio, suspender em ácido sulfúrico 2 n (1,5 litros) e agitar a temperatura am.oiente até todo o composto sólido se ter transformado num óleo. Separar a fase orgânica, e extrair a fase aquosa com cloreto de metileno. L-avar as fases orgânicas reunidas com solução de NaCl, secar e evaporar o solvente no vácuo, 'destilar o resíduo no vácuo de bomba de água através de uma coluna Vi- j greux de 30 cm. í
J
391,7 g (1,82 mol) óleo incolor, p.f. 122-124°C/2l ’orr; j rendimento 49, 6% ;
RMN (60 . Rz) : - 1,20 (d, 6H, CH^) , 3,23 (aept. 1.,
5,42 (s, lR, CR); 6,4-7,2 (m, 3.x, arom.-n).
EXEMPLO DE PROCESSO 2
2-(p-Fluorfenil)-6-isopropil-fenol (esquema 1, fórmula IX) a) A 18,7 g (o, 77 mol) de limalha de magnésio adicionar três cristais de iodo e aquecer a zona da adição com um secador de mão até serem visíveis no balão vapores de iodo. Arrefecer à temperatura ambiente e adicionar
ml de THF absoluto. Numa amnola de 500 ml vazar 131,3 g (0,75 mol) de p-bromo-fluor-benzeno, e vazar aprox. 2 ml para o balão de reacção. A cor castanha da mistura de reacção desaparece rapidamente e verifica-se um forte desenvolvimento de calor até à temperatura de refluxo. Deitar de imediato mais 50 ml de THF absoluto na mistura ce reacção e diluir o p-bromo- fluor-benzeno na ampola com 200 ml de THF. Adicionar então esta solução de modo a manter um ligeiro refluxo. Fm seguida ferver ainda a r'iscura 5.í reaccão durante mais 1 hora sob refluxo e depois arrefecer a 50°C.
b) Num segundo balão eliminar o oxigénio de uma solução I
?.e 52,0 g (C, 24 mol) de 2-bromo-6-isopropil-fenol em 150 ml de ruF absoluto, através da passagem de azoto ' õurante 20 minutos. Adicionar 1,7 g \1,5 m..ol) de tetrakis(trifenilfosfina)paládio(o), minimizando o contacto com oxigénio.
Fm seguida transferir a solução de Ofignard de a) para esta solução, utilizando uma cânula dupla (Flex-Needle , firma Aldrich), sob pressão de azoto, verifica-se um desenvolvimento de calor. A velocidade da transferência é seleccionada de modo a manter um ligeiro refluxo. Sm seguida dei..ar ferver soo refluxo durante mais 6 horas. Arrefecer a mistura de reacção a vazar soore 500 g de gelo/ΙΟΟ ml de ácido clorídrico concentrado. Separar a fase orgânica e extrair a fase aquosa com 3 χ 1OO ml de éter. Lavar as fases orgânicas reunidas com 100 ml de solução de NaCl satu rada, secar e evaporar o solvente. Destilar ◦ resíduo no vácuo de bomba através de uma coluna VIgreux de 30 cm. Depois de uma fase inicial (3O-65°c/O,2 Torr), o composto puro destila (p.e. 107-109°c/0, 5 Torr) sob a forma de óleo incolor, que cristaliza no recipiente e em parte também logo na ponto de destilação (p.f.
44—46°c)· A fim de evitar um entupimento da ponte.
tenrçperá-la a aprox. 50°C. Rendimento 37,8 g do compoa)to em epígrafe (164 mrtol); 68,4% do valor teórico. Análise por GC (coluna de fused silica DB-5 de 30 m, PolYdifenildimetilsiloxana, espessura da camada 0,25 um, diâmetro interno C,32 mm, 180°G, inj. 24O°C, car Nj/ · -rets 4,46 min, pureza 99,9%. j
R..N (270 ...íz): 5 = 1,28 (d, 6H, 2.; $) ; 3,32 (sept. li-í, ( G.J? 5,08 (s, 1.., O.i); c,9-7,5 I (m, 7 -i, arom. - .). l
:.S cdCI, isocutano): m/e » 231 (..+λγ), 23o (..r),
215 C-í+ - .
!
EXEMPLO DS PROCESSO 3 ί í
2-p (p-Fluorfenil) -;-tiocianato-e-isopropii-fenol (escuema 1, í fórmula -J ' \git ar durante 20 minutos à temperatura ambiente uma suspensão de 70,9 g (838 πμοΙ, 5,C eouivalentes) ce tiocianato de sóoio em 200 ml de metanol. dicionar 40,0 g (173,8 mAol), 1,0 equivalentes) de 2-(p—fluorfenil)-ó—iso— propil-fenol e agitar a mistura durante 20 minutos, dissolver 14,32 ml (277, 8 milol, 1,6 eguilaventes) de bromo em 50 ml de metanol (etotérmico) e adicionar esta solução durante 20 minutos, a 15-20 G, à solução de reacção acima in içada.
•A mistura de reacção toma uma coloração amarela e o fenol dissolve-se completamente. Agitar a mistura de reacção durante 30 minutos. A GCF (tolueno/ciclohexano 1:1) revelou a transformação total do composto a partida (Rf = o,54). Para além do composto em epigrafe (Rf =» 0,32) obtem-se como impureza apenas uma quantidade reduzida do respectivo composto para-bromado, gue é cromatografado junto com o composto de partida (Rf « 0,54), mas pode ser distinguido deste graças à sua diferente coloração. Vazar a mistura de reacção sobra 400 g de gelo//400 ml de ácido clorídrico 2N, e extrair 4 x com 200 ml da tolueno· Lavar oa extracto» com solução
aquosa de sulfito de sódio, filtrar, lavar aom solução salina saturada, secar e evaporar no vácuo.
; i
O composto amarelo assim obtido é dissolvido em 5oo ml da ciclo?,exano guante, e juntar 5 g de carvão , activo. 3m seguida ferver sobre refluxo durante 5 minutos, j e filtrar a suspensão quente no vácuo. Lavar o carvão activo filtrado com 20 ml de cicloqexano quente. Deixar arrefecer lentamente o filtrado quase incolor e depois arrefecer ainda durante 12 horas a 10°C.
os cristais incolores (composto em epígra-| fe) são filtrados por aspiração e secos no vácuo. 47,6 g j (165, 7 mhol) ; j rendimento: 95,3%« p. i. s 94, 5 - 96°C.
RMN (60 ?lhz) 3 1,26 (<a, 5L, CL^}, 3,3 2 (sept., 1., 0.4);
5,46 (s, IH, C-i); Ί,Ο-Ί,·ό (m, 6.i), arom.-H).
MS (DGI, isobutano); m/e 3 288 (M+.i'*’), 272 (.·. r-c.i^), 261 ι (M* - CM)
EXEMPLO OL rROCESSO 4
2- (p-Pluorfenil)-4-mercapto-6-isopropil-fenol (esquema 1, ,; fórmula III/2)
X uma suspensão de 7,5 g (133 m.:ol) de hidreto de alumínio e lítio em 20 ml de THF aos. adicionar gota ·· a gota uma eolução de 32,5 g (113 mMol) de 2-(p-fluorfenil)-4-tiocianato-6-isopropil-fenol em 150 ml de THF abs. Ferver :!
sob refluxo durante 90 minutos a mistura de reacção. A CCF j (GH/EE 9»1; Rf do tiocianato: 0,16; Rf do mercaptanos ií 0,26) revelou uma reacção quantitativa. Sob arrefecimento com gelo adicionar à mistura cuidadosamente 100 ml de ácido cloj rídrioo oonc. (gota a gota). Desta forma dissolvem-se os sai· ι de alumínio. Extrair várias vezes os extractos reunidos com
éter. Lavar oe extracto* reunidos com solução salina saturada, secar e evaporar os solventes no vacuo. Filtrar o resíduo através de coluna de silicagel· com o solvente acima indi-j cado, sob pressão de azoto. Obtem-se 27,3 g (104 raMol) do commpoeto puro (composto em epígrafe), sob a forma de óleo ι inoolor (rendimento: 92,1%). ί
RMN (60 MHz): f, » 1,27 (d, 6H, CH3), 3,30 (sept, IH, CM) 3,40 (s, IH, SH), 5,06 (s, lH, C.J 6, 93-7,63 (m, 6H, arom. -.).
MS (DCI, isobutano): m/e = 262 (M+), 247 (:i+—dí^)
IR (CHCl-J : 3555 (Oh), 2560 (fraco, 3H), 1510, 1455, -1J
840 cm
1223, composto é sensível à oxciidação e tem de ser manuseado sob exclusão quase total de oxigénio. j
EXEMPLO DE PROCESSO 5
4,4-(Isopropilideno-ditio)-ois-/ (2-isopropil-o-p-f luorofe- ! nil)fenol_/ (esquema 1, fórmula III/3)
Dissolver 27,2 g (104 mmol) ia 2-(p-fluorofenil)-4-mercapto-6-isopropil-fenol am 100 ml da benzeno, previamente liberto de oxigénio por 'aio is passagem de azoto. Adicionar 13,5 g (16 ml, 130 mmol) ». a 2, 2-di met óxi-propano, e depois aprox. 100 mg (aprox, o,5 mmol) de écido p-tolueno-sulfónico monohidratado. Agitar a mistura de reacção durante 30 minutos â temperatura ambiente, depois ferver sob refluxo durante 8 horas. Lavar com solução aquosa de acetato de sódio, e depois com solução salina saturada, secar e evaporar no vácuo. Cromatografar o óleo assim obtido (29,0 g) com ciclohexano/tolueno 1:1 2 1 % de trietilamina sobre silicagel; obtem-se 26,0 g do composto em epígrafe (46,0 mrnol), rendimento 38,5 %), sob a forma de óleo amarelo, que cristaliza no frigorífico. Ponde praticamente à temperatura
ambiente.
RMN (60 MHz):£=» 1,28 (d, 12H, C(CH3)2); 1,53 (β, 6H, -S-C(GH3) 2-S); 3,32 (eept., 2H, CH) ; 5,26 (e, 2H, OH); 7,0-7,7 (m, 12H, arom.-H) ·
MS (FAB, 3-NBA/Lil) m/e: 751 (M+Li+); 303 (fórmula da pég 54)
EXEMPLO DE PROCESJO 6
2-(p-Fluorfenil)-4-(p-fluorfeniltio)-6-isopropil-fenol (esquema 1, fórmula III/l)
VPreparar como no exemplo ds processo 2 uma solução em THF (100 ml) de brometo de p-fluorfenil-magnésio (a partir de 3,11 g (128 mmol) de magnésio e 22,0 g (13,8 ml, 126 mmol) de p-bromo-fluoro-benzeno). .Adicionar gota a gota, a 50°C, a solução de 6,04 g (21 mmol) de 2- (p-fluorfenil)-4-tiocianato-6-isopropil-fenol (do exemplo de processo 3) em 50 ml de THF, e agitar ainda durante mais 2 horas a 4O-5O°C. Arrefecer a mistura e vazar sobre 500 ml de écido clorídrico 2N gelado. Extrair por 3 vezes com 200 ml de éter. Lavar os extractos reunidos com solução salina, secar e evaporar o solvente no vécuo. O óleo assim obtido (composto em epigrafe) (7,5 g, 21 mmol), rendimento aprox, 1OO%) revelou -se puro de acordo com a CCF (ciclohexano/aoetato de etilo 9:1) e a ^H-RMN.
- 58 RMN (60 MHz)x £> =» 1, 25 (d, 6H, CH3); 3,31 (sept., ÍH, CH) ;
5,22 (β, ÍH, OH); 6,8-7,8 (m, 10H, arom. -h)
MS (DCI, isobutano): m/e =· 339 (M+H+); 338 (M+)
EXEMPLO DE PROCES30 8
2-(p-Fluorfenil)-4-(isopropiltio)-ó-isopropil-fenol (esquema 1, fórmula Ill/l)
A 200 ml de isopropanol adicionar 910 mg (39,6 n.mol) de pedaços de sedio, e agitar até o mecal se dissolver completamente. A solirçSo assim obtida adicionar gota a gota ^urante uma hora, a solução de 2, 5 g (3, 7 mmol) de 2- (p-f-uorfenil)—*-tiocianato-ó-isopropil-fenil) (do exettuplo de processo 3) em 50 ml de isopropanol. Deixar rerver a mistura de reacçSo sob refluxo curante 30 minutos, depois vazar em 100 ml de ácido sulfurico 2N e extrair com 3x 100 ml de éter. Lavar os extractos reunidos com solurão salina saturada, secar a evaporar no vácuo. Cromatografar o resíduo oleoso (2,42 g) com ciclohexano/acetato de etilo 2»1, depois lsl, obtendo-se assim 640 mg (2,1 mmol, rendimento 24, A) de um óleo viscoso, amarelado (composto em epí^rere).
RMN (60 . .2) : £) = (d, 5A, 30(0.1^) ; 1,20 ; j, 5.., ;(CH3>2); 3,00-3,90 (2x sept., 1 ., ;
3,20 (s# li, OA); 3,3-7,7 (m, arom.- í)
MS (DCI, isobutano); m/e » 305 (n+HT), 30¾ C>+)
EXEMPLO DS PROCESSO 9
2-Bromo-6-ciclopropil-fenol (esquema 1, fórmula VIII)
Em analogia com o exemplo de processo 1 preparar a partir de orto-ciclopropilfenol (Y.S. Shaborov,
V. κ. Potapov, R. γ. Levina, J. Gen. Chem. USSR 34, 3171 (1964)) o composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor, oom um rendimento de 38%.
RMN (60 MHz): 0,73 (m, 4H, CH2); 1,77
5,42 (s, ÍH, OH), 6,4 - 7,2 (m, 3H, arom.-H)
MS (DCI, isobutano): m/e = 213/215 Gl+H+); 212/214 (H+)
EXBMPLO DE Y ROCES.SC 10
2-(p-Pluorfenil)-6-ciclopropil-fenol (esquema 1, fórmula IX)
Yreparar em analogia com o exemplo de processo 2, preparar o composto em epígrafe a partir de 2-bromo-6-ciclopropil-fenol, sob a forma de composto sólido incolor com um rendimento de 47%
RMN (60 MHz) : 5 0,78 (m, 4H, T/ í 1,35 (qui, l.t, C..);
5,00 (s, ÍH, C.i)? 6,7 - 7,5 (m, 7., arom.-.i) rS (DCI, isobutano): m/e =« 229 (H+H+), 228 (M+)
EXEMPLO DE 2ROCCS30 11
2-(p—Fluorfenil)-4-tiocianato-ó-ciclopropil-fenol (esquema 1, fórmula x)
Em analogia com o exemplo de processo 3, preparar a partir de 2-(p-fluorfenil)-ó-ciclopropil-fenol o composto em epígrafe sob a forma de composto sólido amarelo claro, com um rendimento de 62% (p.f. 82-Q5°G).
RMN (60 MHz) í £> 0,79 (m, 4H, CH2) ; 1,88 (qui, ÍH, CH);
5,36 (s, ÍH, OH); 6,9-7,6 (m, 6H, arom.-H)
MS (DCI, isobutano)» m/e » 286 (M-»H+); 259 (M2-CN).
EXEMPLO DE PROCESSO 12
2-(p-Fluorfenil)-4-(p-fluorfeniltio)-6_ciclopropil-fenol (esquema 1, fórmula III/l)
Em analogia com o exemplo de processo 6, preparar a partir de 2-(p-fluorfenil)-4-tiocianato-ó-ciclopropil-fenol o composto em apigrafe soo a forma de óleo
viscoso, amarelo claro.
RMN (θθ i lliz); S C, 73 (m. 4H, Ci,); 1,8 7 (qui. IX, CX);
\S9 lH, 0 i); 6,7-7,7 (m. 10
arom.-H)
MS (DCI, isobutano); m/e =« 355 (M+H+) ΐ 354 (M +)
EXEMPLO .RO ISSO 13
2-(p-Fluor-m-metil-fenil)-6-isopropil-fenol (esquema 1, fórmula IX)
Em analogia com o exemplo da processo 2, preparar a partir de 2-bromo-b-isopropil-fenol (do exemplo de processo 1) e do reagente de Grignard de p—fluor-m-metil-oen— zeno, o composto em acígrafe soo a forma de composta sólido
incolor, com um rendimento da 68%.
RMN (60 MHz): 1,25 (d, 6H, CII3); 2,3 5 (s. 3.., C...U J
3,30 (sept., 1Π, CH), 5,00 (s, r , l-i.
OH), 6,7-7,5 (m, 6H,
arom.-X)
MS (Dd, isobutano): m/e » 245 (M+H+), 244 (M+) ; 229 (M^-CH^)
EXEMPLO DE PROCESSO 14
2-(p-Flúor-m-metil-fenil)-4-tiocianato-6-isopropi1-fenol (esquema 1, fórmula x)
Bm analogia cora o exemplo de processo 3 preparar a partir de 2-(p-floor-m-metilfenil)-6-isopropil- fenol, o aompoeto em epigrafe sob a forma de composto sólido amarelo claro, com um rendimento de 59% (p.e. 96-98°C).
RMN (60 MHz): 5 1, 26 (d, 6H, GHj); 2,35 (s, 3H, CH-j) ; |
3,32 (sept., IH, OH); 5,47 (s, IH, OH); 7,0-7,6 (m, 5H, arom. -h)
MS (DCI, isobutanc): m/e » 30 2 (m+H+), 286 (M*-CHq), 275 (m2-cn).
EXEMPIO DE PROCESSO 15
2-(p-Flúor-m-metil-fenil)-4-(p-f1uorfeniltio)-6-isopropil-fe-i nol (esquema 1, fórmula III/l)
I
I
Bm analogia com o exemplo de processo
6, preparar a partir de 2-(p-f luor-m-metilf enil)-4-tioci anato-6-isopropil-fenol, o composto em epigrafe sob a forma de am óleo amarelo claro, viscoso.
RMN (60 MHz): <$1,25 (d, 6H, CH-j) 7 2,34 (s, 3H, CH3)
3,31 (sept., IH, CH) ; 5,23 (s, IH, OH); 6,8-7,8 (m, 9H, j arom.-H)
MS (Dd, isobutano): m/e » 371 (M+H+), 370 (il*).
SXEMPLO DE PROCESSO 16
1, Acetil-2,5-diisopropil-benzeno (esquema 3, fórmula XIV)
A uma suspensão de 200 g (1,5 mmol) de tricloreto de aluminio em 260 ml de sulfureto de carbono, arrefecida a -1O°C, adicionar gota a gota durante 2 horas uma solução de 142 ml (157 g, 2,0 mmol) de cloreto de acetilo em 362 ml (310 g, 1,91 mmol) de 1,4-diisopropil-benzeno. Agitar durante meie 1,5 hora· a -1O°C, observando a redução do
desenvolvimento de gás clorídrico. Adicionar mais 10O g (0,75 mmol) de tricloreto de aluminio, em porções, a agitar durante mais uma hora. Vazar cuidadosamente a mistura de reac-M ção sohre 1 kg de gelo/100 ml de ácido clorídrico 2N (fortemente exotermicc). Separar a fase orgânica oleosa e extrair i a fase aquosa 2x com éter. Lavar as fases orgânicas reunidas com solução diluída de carbonato de sódio e depois com água, ! e secar sobre cloreto de cálcio. Evaporar os solventes, e destilar o residuo através de uma coluna Vigreux de 30 cm sob pressão reduzida. Após um destilado prévio (7O-91°C/O,6 j Torr, ólao incolor, 10,9 g) obtem-se o composto em epígrafe (p.e. 92-95°C/O,6 Torr, óleo incolor, 344,3 g 1,69 mol) com j o .
um rendimento de 38,4%. O destilado final (p.e. 97-104 0/ /1,0 Torr, 10, 25 g) é um óleo incolor gue solidifica de imediato. O composto é puro de acordo com a CCF (ciclohexano/ /acetato de etilo 5:1; Rf = 0,45),
EXEMPLO DE PROCESSO 17 l-(2-Hidróxi-2-propil)-2,5-diisopropil-benzeno (esquema 3, fórmula XV)
A 468 ml (1,4 mmol) de uma solução comer- j ciai, 3-molar da iodeto de metil-magnésio am ater adicionar j gota a gota 197 g (0,97 mol) de l-acetil-2,5-dlisopropil- ! -benzeno de modo a manter um refluxo ligeiro. -=ixar ferver ainda durante 1 hora sob refluxo, e depois vazar cuidadosamente sobre 1,5 1 de solução de cloreto de amónia aquosa e gelada; separar a fase orgânica e extrair 2x com éter. Lavar as fases orgânicas reunidas com soluçSo salina saturada, j secar e evaporar os solventes no vácuo.
Obtem-se 213,1 g (rendimento loo%) de um óleo viscoso (CCFj ciclohexano/acetato de etilo 5:1, Rf « =» 0,26). A partir deste conqposto bruto podem obter-se p l-(2-hidróxl-2-propil)-2,5-diisopropil-benzeno puro atravás de cr tal ização com aprox. 400 ml de éter de petróleo a -2D°C. A
formação dos cristais demora imitas vezes vários dias.
RMN (eo MHz) » 5 1,25 (d, 12H, CH3), 1,68 (s, 6H, CHj),
1,74 (s, 1H, OH), 2,86 (sept. 1H, CH),
3,82 (sept., 1H, CH), 6,96-7,42 (m, 3H, arom.-H) i
vantajoso utilizar directamente o álcool bruto sem purificação previa.
EXEMPLO DE PROCESSO 18
1,2,5-Triisopropil-benzeno (esquema 3, fórmula XVII)
Deixar ferver sob refluxo num separador j da água, o álcool bruto do exemplo de processo 17 (213,1 { g, 0,97 mmol) com 800 ml de tolueno e duas espátulas (pita- j das) de ácido para-tolueno-sulfónico nidratado. Duraste 1 hora são eliminados 15 ml de água A CCF (100% de tolueno) revelou i uma transformação completa do álcool (Rf = c, 17) em olefina j (Rf » 0,79). Evaporar o tolueno no vácuo, em banho a 2D°C. j
I
Sob atmosfera de azoto, adicionar 4, 7 g de paládio a 10% so- j bre carvão e agitar a mistura à temperatura ambiente, sob ί pressão de 1 atm de hidrogénio. Durante 12 horas são absorvidos 21,2 1 de hidrogénio. Filtrar o catalisador por aspiração sobre Celite^, e levar com n-hexano. Evaporar o filtrado sob pressão reduzida em banho a 20°c. Destilar o resíduo oleoi no vácuo de bomba de água, através de uma coluna vigreux de 30 cm. Recolher em fracções o destilado com um ponto de ebulição entre 7O-128°C/12 Torr (178,5 g). Após análise por CCF, verifica—se que todas as fracções contém o composto (Rf 0,65) para além de uma impureza polar (Rf » 0,05), cuja percentagem aumenta com a progressão da destilação (CCF com ciclo» hexano a 100%). Eliminar a impureza por meio de cromatografia em coluna (ciclohexano a 1OO%).
Obtem-se 166,2 g (0,81 mol) do composto em epígrafesob a forma de óleo incolor, rendimento 83,8%.
RMN («0 MHz) 5 1,18 (d, 18H, CHg) / 2,63-3,60 (3xeept.,
3H, CH), 6,87-7,30 (rn, 3H, arom.-fi)
MS (Dd, isobutano) * m/e · 205 (M+H+), 204 (M+), 189 (M*-CH3)
GC (coluna fused silica DB-51’ da 30 m, polidifenilmetilsiloxano, espessura da camada 0,25 um, diâmetro interno 0,32 | mm, 160 C, inj. 24O°c, 1 bar de hélio): !
tret4,39 min., pureza 97,1%.
I
EXEMPIO DE PROCESSO 19 !
I l-Bromo-2, 4, 5-trlÍ3opropil-benzeno (esquema 3, fórmula XVIII) \ uma solução de 301,3 g (1,47 mol) de j
1,2,5-triisopropil-benzeno em 6C0 ml de tetracloreto de car- ’ bono adicionar a -10°C uma ponta de espátula ae pó de ferro J e juntar gota a gota, sob exclusão quase total de luz, a solu-j ção de 76 ml (236, 2 g, 1,48 mol) de bromo em 100 ml de tetra— i cloreto de carbono. A prinOipio não se observa gualquer desenvolvimento significativo de gás bromídrico, mantendo a cor do bromo na solução de reacção. Após adição total deixar aquecer a 0 C iniciando-se assim um forte desenvolvimento de gas bromídrico. Agitar durante mais 90 minutos à temperatura anw ^lente, revelando depois a CCF (ciclohexano a ΙΟυ/ο) um desaparecimento quase total do composto de partida (Rf - 0,51) (composto em epígrafe Rf » 0,57; composto secundário
Rf - O,64).
Distribuir a solução de reacção entre cloreto de metileno e solução de tiossulfato de sódio a 10%. Separar a fase orgânica e extrair a fase aquosa ainda uma vez com cloreto de metileno. Lavar as fases orgânicas reunida· oo» solução de cloreto de sódio, secar e evaporar no vácuo.
Fr accionar o resíduo oleoso em vácuo de bomba, através de uma coluna Vigreux de 20 ca»
1) destilado prévio, 5,3 g de óleo incolor, p.e. 71-1O3°C/ /1 Torr
- 65 2) destilado principal, 265,4 g (0,94 mol) do composto em epigrafe, p.e. 1O5-11O°C/1 Torr, óleo amarelo mol to claro, rendimento 64,0%
3) destilado final, 35,8 g de óleo amarelo, p.e. 114-120°C/l Torr, composto em epigrafe + composto secun dário.
OG do destilado principal (coluna DB-5, condições como no
exemplo d3 processo 1) í t * ret 3,81 min», pureza 98,4%
RMN (¢0 MHz) t $ 1, 24 (d. 18H, CK-,); 3,19 (sept., ÍH, CH) /
7, 12 («» ÍH, arom.-H) ; 7,33 (s, lH, aroitu-H)
MS (PCI, isobutano): m/e =« 285/283 (M+H+), 284/282 (M+),
269/267 (M+-CH3), 243/241 (X+- .)
EXEMPLO DE PROCESSO 20
1-(p-Fluorfenil)-2,4, 5-triisopropil-benzeno (esquema 3, fórmula xix)
A 22,3 g (0,92 mol) de limalha de magnésio adicionar alquns cristais de iodo e aquecer com um secador de mão até formação de vapores violetas de iodo. Adicionar aprox. 50 ml de THF absoluto, seguido de aprox.
ml de um total de 251 g (0,89 mol) de l-oromo-2, 4, 5-tri— isopropil-benzeno. Assim que se inicia a reacção (eventualmente necessário aquecer sob refluxo), juntar 150 ml de THF abe. através do condensador, diluir o restante composto bromado numa ampola de decantação com aprox. 300 ml de THF e adicionar esta solução gota a gota, de modo a manter um refluxo suave. Após adição conqpleta ferver ainda durante 30 minutos sob refluxo, e obtem-se assim uma solução límpida, ligeiraroente esverdeada, que é arrefecida a aprox. 4O°C.
Numa segunda aparelhagem, eliminar o oxigénio da uma solução de 162,6 g (0,93 mol) âe 4-bromo- 66 *'S
-fluor-benzeno em 800 ml de TH? abe, fazendo borbulhar azoto através da aoluçBo (30 minutos). Adicionar 10 g (8,6 mmol) de tetrakie(trifenilfoeflna)-paládio(0) e agitar a aoluçBo durante 10 minutos à temperatura ambiente. Em seguida pressionar a aoluçSo de Grignard acima desorlta para dentro desta aoluçBo, utilizando uma oânula dupla e azoto (aprox. | minutos), Aqueoer durante 2 horas sob refluxo, formando- j -sa um preoipitado branoo na eoluçBo de reaoçBo inicial- ί mente limpida. Deixar arrefecer, e vazar a mistura de reao- j ção sobre éter e ácido clorídrico 2N, eliminando-se o bro- j meto de magnésio precipixado quase na totalidade por de- í cantaçâo. Separar a fase orgânica e lavar eucessivamente com ácido clorídrico 2N, água, aoluçBo saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada;
depois secar, filtrar e evaporar no vácuo.
Destilar o residuo no vácuo de bomba,
3em coluna, utilizando uma ponte curta e arrefecida a ar.
Após o destilado prévio (25,5 g, p.e. 25-101°G/0.15 Torr), destila o composto (137,5 g, 628 mmol, p,e, 114°C/ 0,05 Torr), que cristaliza de imediato obtendo-se assim um composto sólido, duro, inooior (composto em epígrafe) (p.f. 75-78°C).
RHN (60 i4Hz): 5 » 1,10-1,36 (3xd, 18H, ; 2.30-3.56 (m, 3H, CH); 6,36-7,40 (m, 6H, aroa,-H) j
MS (DCI, isobutano): m/β = 299 (M+H+), 198 (M+), 257 (M+-C^Hp.
ι
EXEMPLO DE PROCESSO 21 i
2-(p-Pluorfenil)-3,5,6-triieopropil-l,4-benzoquinona (esquema 3, fórmula XX) > Num balBo de 2 1 com agitador mecânico, condensador de refluxo eficaz, ampola de deoantaçSo, termómetro interno e eietema de introdução de gáe inerte/oontador i de bolhae, vazar 60,0 g (201 mol) de l-(p-fluorfenil)-2,4,5I -trileopropil-benzeno. Adioionar gota a gota a -20°C, a eo- 67
luçSo de 68 ml de peróxido ie hidrogénio aquoso a 70^ em 333 al de áoido trifluor-aoático. Retirar o banho de gelo aaa manter pronto a ser utilizado de novo assim que necessário.
A mistura de reaoçBo aqueoe durante 30 minutos a aprox.
+20°C. Neesa altura inicia-ββ uma reacção muito exotérmica, , cujo controle oareoe de arrefecimento imediato oorn gelo seoo/banho de gelo. Apesar deste arrefecimento, a mistura de reaoçBo aqueoe à temperatura de refluxo. Manter o arrefe-í c Imento de modo a assegurar um refluxo moderado. Passados
10-15 minutos a reaoçBo decai e a OOP (oiclohexano/tolueno 1:1) revelou a transformaçSo completa do oomposto de par- , tida (Rf = 0*72) no composto de reaoçBo amarelo (Rf = 0,45) 1 e compostos secundários polares. j
Vazar ouidadosamente a mistura de reacção sobre uma soluçBo gelada de bicarbonato de sódio e extrair 3x oom éter. Lavar as fases etéreas reunidas 2x oorn solução ds bioarbonato ds sódio, e depois oom soluçBo salina, seoar e evaporar. Oromatografar o residuo sobre silicagel com ciclohexano/tolueno 2:1, obtendo-se assim 14,6 g (44,5 mmol, rendimento 22,170 de um oomposto sólido fortemente amarelo (oomposto em epigrafe), com p.f. 122-124°C. !
í
De acordo com a Sí-RMN e MS o compoeto em epigrafe assim obtido oontém aprox. 10^ de impurezas j não separáveis por cromatografia (MO » 344). 1
RMN (60 MHz): 5 » 1.15-1.40 (o, 1SH, OH^); 1,98 (sept., ;
IH, OH); 2,63 (sept,. 1K, CH); 3,24 j (sept., IH, OH); 7,08 (AA*BB’-System = = sistema ΑΑ'ΒΒ*
MS (GDI, isobutano): m/3 3 329 (M+H+).
I EXEMPLO DE PROCESSO 22 i í
I
2-(p-Pluorfenil)-3#5,6-triisopropil-lt4-’hidroquinona I (esquema 3, fórmula III/4)
A uma solução d· 11,1 g (33,8 mmol) J de quinona do exemplo de prooesso 21 em 740 ml de etanol adicionar à temperatura ambiente, e sob atmosfera de azoto, 6,3 g (166,5 mmol) de borohidrsto de sódio. Depois ds agitar durante I hora v&rifica-se descoloração da soluçfio amarela, ^vaporar o etanol no váouo, e borbulhar oom azoto (ao oon- j taoto oom azoto verlflca-se a re-oxidação da hidroquinona formada, voltando a surgir a oor amarela). Sob arrefecimento oom gelo, juntar cuidadosamente 500 ml de áoido clorídrico 2N lavado com azoto (forte desenvolvimento de hidrogénio, aquecimento moderado) e agitar oom 500 ml de éter decantado de hidreto de alumínio e lítio. Separar a fase etérea, evaporar no vácuo e vaporizar com azoto. Secar ο ί resíduo no alto váouo, agitar com n-pentano, e depois se- j car no alto vácuo. Obtem-se 9,65 g (29,2 mmol, rendimento ! 86,4/j) de um composto sólido incolor (composto em epígrafe), p.f. 193-196°C.
M (60 MHz): á = 1,23 (d, 6H, GH^ >; 1,34 (d, 6H, CH^);
1,42 (d, 6H, CH3)j 2,66 (sept., ÍH,
GH); 3,40-3,70 (a, muito largo, prova- j velmente rotação dos grupos isopropilo , limitada, 2H, GH). i
I1S (DGI, isobucano: m/e = 330 (M+).
3XEMPL0 DE PROCESSO 23 !
2,5,6-Triisopropil-3-(p-fluorfenil)-4-aoetÓxi-fenol (eeque-l ma 3, fórmula III/5)
A 4,04 g (12,23 mmol) da hidroquinona do exemplo de prooesso 22, adicionar sob arrefecimento com gelo, 1,73 ml (18,34 mmol, 1,5 equiv,) ds anidrido aoátioo, seguidos de 23 ml de piridina anidra, desgaseifloada. Deixar repousar a mistura de reaoção durante 3 dias no frigo- I rífioo a 0°G, sob atmosfera d· argon s oom exclusão ds humidade. A CCF (oiolohexano/éter diisopropílioo 4:1) revelou transformação quase total do coaposto de partida
(Rf = 0,60) e fornaçSo do composto em epígrafe (Rf » 0,36) cono oomposto principal, para além do diacetato (esquema 3, fórmula XXI) (Rf = 0,21) e do mono-aoetato regio-isómero (esquema 3, fórmula III/6) (Rf » 0,41) oomo composto secundários. Vazar a mistura de reaoçSo sobre 200 ml de áoido olorídrioo 2N e 300 ml de éter, e agitar. Lavar a faee etérea suoessivamente oom 2x 100 al de HCl 2N, 100 ml de eoluçlo de bioarbonato de aódio, 30 al de soluçfio saturada, filtrar e evaporar.
Dissolver o resíduo (4,10 g) num pouco de tolueno, aquecendo, a aplicar esta soluçSo sobre uma coluna de eilicagel e eluir oom oiolohexano/éter diisopropílico 3:1. A seguir a um pouoo do composto de partida (200 mg, 0,61 mmol), sSo eluidos primeiro 150 mg (0,40 mol) de 2,3,5-triisopropil-acetóxi-6-(p-fluorfenil)-fenol (esquema 3, fórmula III/6), seguidos de 2,14 g (5,75 mmol, rendimento 47,0%) de composto em epígrafe, seguido de 940 mg (2,27 mmol) de l,4-diacetóxi-2,3,5-triisopropil-6-(p-fluorfenil)-benzeno (esquema 3, fórmula XXI). Rendimento total de tolos os compostos aoetilados, relativamente ao composto de partida transformado: 72,5%, ooopoeto em epígrafe obtem-se sob a ί forma de composto sólido incolor, com p.f. 192-195°G.
RMN (60 MHz): 5 » 1,15-1,55 (5xd, 18H, GH^)j 1,72 (·, 3H, CO-GH3), 2,3-3,8 (m, 3H, CH)j 4,81 (s,
ÍH, OH), 6,98-7,26 sistema ΑΑ’ΒΒ»).
MS (DCI, isobutano): m/e = 373 (M+H+), 372 (M+), 330 (M+H* - OHjCO).
| EXEMPLO DE PROCESSO 24 !
! l,4-Diaoetóxi-2,3,5-trUsopropil-6-(p-fluorfenil)-benzeno (esquema 3, fórmula XXI)
A 4*04 g (12,25 mmol) da hldroquinona do exemplo de processo 22 juntar, sob arrefecimento oom gelo, 3,46 ml (36,7 mmol, 3,0 equiv,) de anidrido aoótioo, } seguidos ds 23 ml de piridina anidra. Realização da reaoção tratamento e purifioação cromatográfioa conforme indicado no exemplo de processo 25. Para além de pequenas quantidades dos mono-acetatos regio-seleotlvos, obtem-se 3,03 g (8,22 mmol, rendimento 67,2^) do composto em epígrafe sob a forma de um composto sólido inoolor, p.f. 172 - 173°0.
5-'N (60 MHz): $ = 0,9-1,6 (m, 18H, GH^, rotação prejudica- !
da, 1,70 (a, 3H, GO-CH^), 2,35 (a, 3H, GO-CH3), 2,43-3,73 (m, 3H, GH), 6,97-7,201 (sistema ΑΑ·,3Β*, 4H, arom,-H). j
MS (PCI, iaobutano;: m/e = 415 (M+H+), 414 (M+), 375 ι (m+h+)-ch2=o=o). 372 (m+-gh2=g=g),
331 (M+H+-2 CH2«C»0), 350 (M*-2 GHo=C=0).
EXEMPLO DE PROCESSO 25 '
2,3,5-Triisopropil-4-acetóxi-6-(p-fluorfenil)-fenol (esque- ! ma 3, fórmula IiI/6) ’
Á uma solução de 1,8 g (4,34 mmol) do ! diaoetato do exemplo de processo 24 em 30 ml de 1,2-dimeto- j xi-etano, adicionar a solução de 114,2 (4,77 mmol, 1,1 equivp de hidróxido de lítio em 9,83 ml de água. Agitar a mistura de reaoção à temperatura ambiente. Passado pouco tempo preoipita um composto sólido inoolor, e depois de agitar durante 5 dias obtem-se uma solução limpida. A GCP (ver exemplo de prooeseo 20) revelou apenas vestígios do diaoetato, o composto ea epígrafe oomo produto prinoipal. para além do mono-acetato reglo-isómero oomo composto ssoundário.
Vazar a mistura de reacção sobre HCl j 2N e extrair com éter. Lavar o extracto com soluçBo de bi- j carbonato de sódio e depois com solução salina saturada. Secar e evaporar. A oromatografia em coluna (ver exemplo de processo 23) forneceu 980 mg (2,65 mmol, rendimento 60,6 /) do composto em epígrafe sob a forma de composto sólido incolor, p.f. 174-177°C. Para além disso, obtem-se 480 mg (1,20 mmol, rendimento 29*7/0 de um composto que é idêntico ao do exemplo de processo 23.
R/TT (60 MHz): è = 0,85-1,55 (m, 18H, CH^, rotaçSo prejudicada), 2,32 (s, 3H, 00-CH5), 2,40- í
- 3,65 (m, 3H, CH), 4,40 (s, 1H, OH), j
7,0-7,36 (ra, 4H, arom,-H). i í
CXEMPLO DE PROCESSO 26 (3R,5S)-6-Metileulfonilóxi-3,5-0-iaopropilideno-3,5-dihidroxi-hexanocarboxilato de tert.-butilo (fórmula IV)
A uma solução de 175,7 g (676 mmol) j de (3R,5S)-6-hidróxi-3,5-0-isopropilideno-3»5-dihidroxi-hexanocarboxilato de tert.-butilo (ver EPA 0 319 847) em
1,7 1 de clorsto de metileno absoluto e 1,7 1 de piridina absoluta, adicionar gota a gota a 0-5°C, 116,2 g !
(1,01 mol, 1,5 equiv.) de cloreto de metano-sulfonilo,. j
Agitar durante 90 minutos arrefecendo com gelo, depois concentrar a mistura no vácuo a 30 C e remover a maior parte da restante piridina no vácuo, depois de retomar com tolueno. Retomar o resíduo em tolueno e lavar 2x com água, lx com soluçfio saturada de bicarbonato de sódio, lx com solução saturada de NaCl, e depois secar, filtrar e evapo.j rar no vácuo. 0 óleo assim obtido cristaliza à temperatura ί ambiente ao fim de poucos minutos. Filtrar os cristais ί I ! por aspiração, triturá-los no filtro, lavar oom éter de pe|j tróleo frio e aeoar no váouo.
*ií ·'<
• í
Obtem-se 192,0 g (568 mmol) de um composto sólido, inoolor, p.f. 75-76°C. A evaporação do filtrado, flltraç&o dos orlstale e lavagem oom um pouoo de éter de petróleo frio fornece ainda 34,8 g (103 mmol) de : composto ligeiramente impuro, p.f. 69-75°C.
Rendimento total do oomposto em epígrafe: 226,8 g (671 mmol, 99,3 /o).
RMH (270 MHz, OD2C12): 5 1,18-1,33 (m, ÍH, CH2, axial), 1,36 (β, 3H, CH3), 1,42 (s, 9H, tert.-Bu), 1,46 (s, 3H, CH^), 1,56 (dt, ÍH, 0H2, equat.), 2,36 (AB- parte AB do sistema ABI; e 2H, CH2), 3,03 (β, 3H, CH,-S02), 4,09-4,23 (m, 3H, 0CH2 e Ó-CH), 4,24-4,37 (m, ÍH, OCH).
MS (DCI, isobutano): m/e = 283 (M+H+) - > =)
EXEMPLO DE PROCESSO 27 { 2,2-Dimetil-4( S)-/(2-p-fluorfenil-4-p-fluorfeniltio-6-isopropil)-fenóximetil/-6(R)-tert,-butoxicarbonllJ -1,5-dioxolan (fórmula V)
A solução de 4,0 g (11,2 mmol) de 2—(p—fluorfenil)-4-p-fluorfeniltio-6-isopropil-fenol (exemplo de processo 6) em 25 ml de hexametil-fosforil-triamida (HMPT) anidra adicionar 2,02 g (14,6 mmol, 1,3 equiv.) de carbonato de potássio pulverizado aprox, 10 mg de cronen-éter 18-croxn-16 (firma Aldrioh). Agitar a suspensão durante 20 minutos à temperatura ambiente, juntar depois 4,55 g (15,5 mmol, 1,2 equiv.) de (3R,5S)-6-metilsulfonilóxi-3,5-0-isopropilideno-3,5-dihidroxihexanocarboxilato de tert.-butilo (exemplo de processo 26) e agitar durante 2 dias a 75-80°C. A mistura de reaoção torna-se escura e espessa. Vazar em 200 ml de solução aquosa de hidrogenofosfato de sódio e extrair várias vezea oomóter. Lavar oa extra tos reunidos com solução salina saturada, seoar s evaporar c—
no váouo; obtea-ae 8,64 g de ua óleo acastanhado. Oroaatografia ea ooluna (ololohexano/aoetato de etilo 10:1 maia 1% de trietil-amina) forneoe 4,96 g (8,28 mmol, rendimento 74,0%) de um óleo viaooso, amarelo claro (composto em epigrafe).
! í
RMN (270 MHz, CgDg): 5 » 0,98-1,07 (m, 2H, CH2) 1,19 + + 1,20 (2xd, 6H, CH(CH3)2, 1,38 (a, 9H, tert.-Bu), + 1,41 (2xa, 6H, 0C(CH5)2, 2,12 (dd, ÍH,
Í GH2GO2), 2,42 (dd, ÍH, CH2CO2),
3,27 (dd, ÍH, O-CH2), 3,37 (dd, J ÍH, 0-GH2), 3.65 (aept., ÍH, !
GH(CH3)2), 3,65-3,76 (a, ÍH,
0—CH), 4,10-4,21 (m, ÍH, 0-CH), j
6,60+6,82 Sistema ΑΑ'ΒΒ', 4H, arom.-H), 7,12-7,18 (m, 2H, arom. -H), 7.22-7,29 (m, 3H, arom.-H), | 7.45 (d, ÍH, arom.-H)
ÍIS (DCI, ieobutano): m/e = 598 (M+), 543 (M + H+ - > =),
485.
EXEMPLO DE PROCESSO 28
3(R),5(S)-Dihidroxi-6-/(2-p-fluorfenil-4-p-fluorfeàiltio- j -6-ieopropil)-fenóxi/hexano-carboxilato de tert.-butilo ; (fórmula Il/l) ii I !| ι
Agitar durante 16 horas à temperatu'l : ra ambiente a solução de 4,47 g (7,47 mol) da aoetonida de exemplo de prooeaso 27 em 50 ml de tetrahidro-furano, 50 ml de etanol e 5 ml de HCl 2N. A CC? (ciolohexano/aoetato de etilo 1:1) revelou uma transformaçSo quase quantitativa do composto de partida (Rf = 0,78) em oompoato desejado (Rf = 0,59). Vazar a mistura de reaoçBo numa aoluçfio aquosa de bicarbonato da sódio e extrair várias vazes oom éter. Lavar oa extraotoe ooa aoluçfio salina saturada, aeoar e evaporar no váouo. Purificar o residuo (4,46 g da ua óleo
acastanhado) por meio de cromatografia em ooluna (oiolohexano/acetato de etilo 2:1), obtendo-se assim 5,37 g (6,03 mmol) do composto em epígrafe sob a forma de óleo incolor (rendimento 80,8%).
RMN (270 MHz, CgDg): 5 1,1 - 0®· 1,4 (m, encoberto em parte por fortes singletosj 2H,
CH2). 1.18 (d, 6H, CH(CH3)2, 1,31 (3, 9H, tert.-Bu), 2.00 (dd, ÍH, CH2-CO2), 2,13 (dd, ÍH, CH2-CO2),
3,15 (a, largo, ÍH, OH), 3,36 (AB- parte AB de sistemas ABX; 2H, 0CH2), 3,52 (a, largo, ÍH, OH),
3,56 (sept„, ÍH, 0H(GH3)2, 3,76-3,96 (m, 2H, 2x CHOH), 6.61+6.79 sistema ΑΑ’,ΒΒ·), 4H, arom.-H), 7.14-7.27 (m, 5H, arom.-H). 7.45 (d, ÍH, arom.-H).
MS (FAB, 3-NBA); m/e = 558 (M+), 519, 503 (M+ - > = + H+), 356 (M+ do componente fenólioo)
3XEMPL0 DE PROCESSO 29
2,2-Dimetil-4(S)-/(2-p-fluorfenil-4-p-fluorfeniltio-6-ciclopropil)-fenoximetil/6(R)-tert.-butoxicarbonil-metil 1 -1,3-dioxolan (fórmula V) i
Em analogia com o exemplo de processo 27, preparar a partir de 2,0 g (5,6 cimol) de 2-(p-fluorf enil)-4-(p-fluorfeniltlo)-6-oiolopropil-fenil (exemplo de processo 12), 2,44 g (4,09 mol), rendimento 73,0%) do composto em epígrafe sob a forma de óleo viscoso, amarelo claro.
RMN (270 MHz, G6D6): $ 0,78 (m, 4H, CH2), 0,98-1,07 (m,
2H, CH2), 1,38 (β, 9H, tert.-Bu), 1,39+1,41 (2xs, 6H, 00(01^)2, 1,87 (qui, ÍH, OH), 2,13 (dd, ÍH,
CH2CO2), 2.42 (dd, IH, CH2C02), 3,52, parte AB de siatema ABX;
2H, OCH2), 3,64-3,77 (o, IH, O-CH),
4.10- 4,22 (m, JLH, 0-CH), 6,61+6,83 (sistema ΑΑ'ΒΒ*, 4H, arom.-H),
7.10- 7.30 (m, 5H, arom.-H), 7.46 (d, IH, arom.-H).
MS (DGI, ieobutano): m/e = 596 (M+), 541 (?1+H+ - > -).
EXEMPLO DE PROCESSO 30
3(3),5(S)-Dihidroxi-6-/(2-p-fluorfenil-4-p-fluorfeniltio-6-ciclopropil)-fenóxi/-hexano-carboxilato de tert.-butilo (fórmula Il/l)
Em analogia com o exemplo de processo
28, preparar a partir de 2,44 g (4,09 mmol) de acetonida do exemplo de proceeeo 29, 1,64 g (2,95 mmool, rendimento 72,1#) do composto em epígrafe sob a forma de óleo viscoso, incolor.
RMN (270 MHz, GgDg): s 0,77 (m, 4H, GH2), 1,10-1,35 (m, em parte encoberto? 2H, CH2), 1,31 (β, 9H, tero.-Bu), 1.87 (qui, IH, CH), 1.95-2.18 (AB-parte do sistema ABX, 2H, CH2CO2-), 3.15 (a, largo, IH, OH), 3,37 parte AB do sistema ABX 2H, OCH2), 3,53 (s, largo,
IH, OH), 3.75-3,97 (a, 2H, GHOH), 6.61+6.80 (siatema ΑΑ'ΒΒ1, 4H, •roa.-H), 7.13-7.28 (m, 5H, arom.-H), 7.45 (d, IH, arom.-H).
MS (PAB, 3-NBÀ: m/e » 556 (M+), 354 (M+ da componente fenólica).
- 76 EXEMPLO DE PROCESSO 31
í 2,2-Dimetil-4(S)-//2-(p-fluor-m-metil-fenil)-4-p-fluor- j feniltio-6-ieopropil/fenóximet11/-6(R)-tert.-butóxi-oarbonilmetil j -1,3-dioxolano (fórmula V)
Em analogia com o exemplo 27 preparar a partir de 4,2 g (11,35 mmol) de 2-(p-fluor-m-meiil-fenil)«· -4-(p-fluorfeniltio)-6-ieopropil-fenol (exemplo de processo 15) e 4,55 g (15,5 mmol) do mesilato (exemplo de preparaçSo 26), e após cromatografia, 5,15 g (8,41 mmol, rendimento 74,1%) do composto em epígrafe puro, sob a forma de óleo viscoso, incolor.
luJÍ (270 MHz, G6L6): S 0,97 - 1,09 (m, 2H, CH2), 1,20 (d, bem separado, 6H, CII(CH^)2),
1,38 (s, 9H, tart.-Bu), 1,39-1,41 (2xs, 6H, OC(CH5)2J, 2,13 (dd, 1H, GH2GO2), 2,35 (a, 3H, CH.,), 2,43 (dd, 1H, 0H2CO2), 3,28 (dd, 1H, O-CH2), 3,38 (dd, UI, 0-CH2),
3,65 (sept,. 1H, GH(CH3)2, 3,65- I -3,76 (a, 1H, 0-CH), 4,09-4,22 (ο, 1H, O-CH), 6,60-7,44 (m, 9H,
I arom.-H).
MS (DOI, isobutano); m/e = 612 (M+), 557 (M+H+) - > = ). EXEMPLO DE PROCESSO 32
3(R),5(8)-Dihidroxi-6-/(2-p-fluor-m-metll-fenil-4-p-fluorfeniltio-6-ieopropil)fenóxi/-hexano-oarboxilato de tert·-butilo (fórmula ll/l)
Em analogia oorn o exemplo 28 preparar a partir de 5,10 g (8.33 mmol) da acetonida do exemplo de prooesao 31, e após cromatografia, 3,70 g (6,47 mmol, rendimento 77,7%) de um óleo incolor.
MS (PAB, 3-NBA); m/e = 562 (M+), 517 (M+ - > » + H+), 370 * (M da componente fenólica).
EXEMPLO DE PROCESSO 33
2,2-Dimetil-4(S)-/'(2-p-fluorfenil-4-fèniltio-6-iaopropll-fenóxlmat11/-6(S)-tert.-butoxioarbo nilmetil -1,3-dioxolano (fórmula V)
Em analogia com o exemplo de processo 27 obtem-se a partir de 4,7 g (13,90 mmol) de 2-p-fluorfenil-4-feniltio-6-isopropil-fenol (exemplo deprocesso 7), e apóe cromatografia, 5,4 g (9,31 mmol, rendimento 67,9% j de um óleo visooso, inoolor. !
RMN (270 MHz, G6D6): = 0,97 - 1,08 (m, 2H, CHg), 1,20 (2xd, 6H, GH(GH^222, 1,37 (a,
9H, tert.-Bu), 1,39+1,41 (2xs, ! 6H, 0C(GH5)2), 2,13 (dd, ÍH,
GHgCOg), 2,42 (dd, ÍH, OHgCOg),
3,32 (Parte AB de siatema ABXj.
2K, OCHg), 3,66 (sept., ÍH, GH(CH3)2), ~3.65-3,77 (m, ÍH, [
O-CH), 4,09-4,22 (m, ÍH, O-CH), i
6.62-7,28 (m, 11H, arom.-H).
í MS (DCI, isobutano): m/e = 580 (M+), 525 (M+H+ - >=»), 467.
EXEMPLO DE PROCESSO 34 |l i 3(R),5(3)-Dihidróxi-6-/(2-p-fluorfenil-4-feniltio-6-iaoi propil)-fenóxi/-hexanocarboxilato de tert.-butilo (fórmuI la II/l) i
I
Em analogia oom o exemplo de processo il li 28 obtem-ee a partir de 5,35 g (9,2 mmol) da acetonida do ! exemplo de prooesao 33, apóe cromatografia, 3,65 g (6,76 mmol, rendimento 73,3%) de um óleo Tieooeo, inoolor.
MS (FAB, 3-NBA): m/e = 540 (M+), 501, 485 (M+ - > = + Η+), 358 (M+ da componente fenólica).
EXEMPLO DE PROOESSO 35
2,2—Dimetil-4(S)—/2-p-fluorfenil-4-isopropiltio-6-isopropil-fenoximetil/6(R)-tert,-butoxicarbonilmetil j -dioxolana (fórmula V)
-MAquecer a suspensão de 206 mg (0,68 nmol) de 2-(p-fluorfenil)-4-(isopropiltio)-6-laopropil- [
-fenol (exemplo de processo 3), 271 mg (0,80 mmol) de !
(3R,5S)-6-metilsulfoniloxi-3,5-0-iaopropilideno-3,5-dihidroxi-hexanocarboxllatc de tert.-butilo (exemplo de processo} 26), 221 mg (1,60 mmol) de carbonato de potássio pulverizado e uma ponta de micro-espátula (1-2 mg) de crono-éter 18-erown-ó em 6.8 ml de hexametil-fosforilamida anidra, vurante 12 horas a 65-7O°O e depois mais 6 horas a 80°0.
A JOF (ciclohexano/acetato de etilo 5:1) revelou transformação completa do fenol de partida. Arrefecer a mistura de reacção, vazar cobre solução de bicarbonato de sódio j j
o extrair duas vezes com éter. Lavar as fases etéreas reuniH das duas vezes com água, uma vez com solução salina satu- ’ rada, secar, filtrar e evaporar. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com tolueno/acetato de etilo 30:1 e depois 20:1. Obtem-se:
nas fracções 6-8: 40.1 mg de um composto de reacção não identificável. (tolueno/acetato de etilo 20:1) » 0,40 nas fracções 10-15:
nas fracções 23-27:
110,3 mg do composto em epígrafe, R^» = 0,32, óleo viscoso amarelo olaro:
32,5 mg de ua oompoato, que de aoordo oom a ^Ή-ΗΜΝ e MS tem a estrutura
nas fraoçCes 3O-35|
40,7 ng de um composto que de acordo oóa a ^-RMN e MS tem a estrutura
V /
= 0,08. óleo viscoso, amarelo olaroj
Espectros do composto em epígrafe (fracções 10-15): I
RMN (270 MHa)| 5 = 0.97 (d, 6H, SC(CH3)2, 1,22 (d, bem separado, 6Η, 311 (011^)» 1,15-1,33 (a, Ui, CH2), 1,38 (β, 3H, CH^), 1,42 (β, 3H, CH3), 1,45 (a, 9H, tert.-Bu), 1,82 (dt, 1H, CH2), 2,37 )parte AB do sistema ABX)
2H, CH2), 2,87 (dd, ÍH, 0CH2), 3,09 (dd, ÍH, 0GH2), 3,45 (sept. ÍH, OH)
3,64 (sept. Ui, CH), 4,02 (m, Ui, CH) 4,23 (a, JLH, CH), 7,03 - 7.53 (a, 6H, arom-H).
- 80 '1
MS (DCI, isobutano): m/e » 546 (M+), 489 (M+-tert.-butilo), 433
Espectros das fracções 23-27
RMN (270 MHz): 6 =. 1,06 (AB-Sistema, 4H, CH ), 1,20+1,21
4b (2xd, 12H, CH(CH3) 2, 1,32 (s, 6H,
C(CH3) 2, 1,40 (s, 6H, C(CH3)2), 1,43 (s, 18H, tert.-3u), o, 33 (parte AB do sistema ABX, 4H, CH^GO * 3, 2O_3, 51 (m, 6H, 0CH2 e CH(CH3)2), 3,89 (m, 2H, CH), 4,19 (m, 2H, CH), 7,00-7,51 (m, 12H, arom.-il).
.IS (FAB): m/e =* 1006 (ii+), 223
Espectros das fracções 30-35:
R.N (270 . ia)i ã = 1,07 (qua, IH, CH ), 1,16-~1,30 encoberto, 2K, CH2), 1,24 (2xd, 6H, : :(CII3)2, 1,32 (s, 3h), CH ), 1,37 (s, 3H, ΟΗβ), 1,39 (g, 3?„, CM3), 1,41 (s, , CH3), 1,43+1,44 (2xs, 18H, tert.— 3u), 1,80 (dt, IH, CH ), 2,21-2,48 (2xAB-parte AB do sistema ABX, Sistema, 4.3, CH2GO2), 2,37 (dd, lH, 3CH ), 3,08 (nd, l.i, ,3CH2), 3,26 (dd, IH, OC^), 3,37 (dd, IH, 0CH2), 3,47 (sept., IH, GH(CH3)2), 3,89 (m, IH, CH), 4,0 2 (m, 1Π, CM), 4,22 (m, 2H, Cii), 7,03-7,26 (m, 4H, arom.-rí), 7,45-7,52 (m, 2H, arom.-a).
MS (DCI, isobutano): m/e » 748 (M+), 689 (M+ - tert.-butilo), 577, 519.
EXEMPLO DE PROCESSO 36 * 3 (R),5(S)-Dihidróxi-6-/2-p-fluorfenil-4-isopropiltio-6-ieopropil)-fenóxi/-bexanocarboxilato de tert.-butilo (fórmula ” II/l)
Sm analogia oom o exemplo de processo 28 obtem-se a partir de 100 mg da acetonlda (exemplo de processo j 35, fracçSes 10-15), e após cromatografia, 74 mg de um óleo viscoso, incolor.
I
MS (FAB, 3-M3A) í m/e » 506 (M+), 451 (?/ - > » + 304 (ii+ da componente fenólica).
ι
EXEMPLO ΌΕ PROCESSO 37 <2, 2-Dimetil-4 (S)- 2-lsopropil-4/ (3-isopropil-4-bidróxi-5-p-fluorfenil-l-feniltio)-2-propil-2-tio ^/-3-o-fluorfenil- í -fenoximetil -6 (R)-tert-butoxicarbonilmetil > -1, 3-dioxolanai (esquema 2, fórmula V/l)
4, 4— (isopropilidenoditio)-bis- < 1-/” (2S,4R)-2,4-C-isopropili-l dano-2,4-d ibidroxi-5-tert.-butoxi carbonil __/-pen tóxid 2-i sopro— ! pil-6-p-fluorfenil-benzeno > (esquema 2, fórmula . II)
produto de dupla acoplação*'
Reacção 1 : Formação preferencial do produto de mono-acopla- ;
i ção
Agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente a suspensão de 4,30 g (7,61 mmol) de 4, 4-(isopropilidenoditio)-bis-/~-2-isopropil-6-p-fluorfenil) fenol_7 (exemplo de processo 5), 2,50 g (18,09 mmol) ca carbonato de potássio pulverizado e 10 mg de crono-éter 13-crown-ó em 50 ml de HMPT anidro. Adicionar 3,09 g (9,13 anpl, 1,2 equivalentes) de (3R,53)-6-metileulfoniloxi-3,5-0-isopropilideno-3, 5-dinidroxi-nexanocarboxilato de vert.-butilo (exemplo de processo 26) e agitar a mistura de reacção durante 12 0 horas a 30-85 C. Vazar a mistura arrefecida em solução de bicarbonato de sódio aquoso a 25%, e extrair 2x com éter. Lavar os extractos com solução salina saturada, secar e evaporar.
O residuo revela na análise por CCF (ciclohexano/tolueno/aceta— to de etilo/trietilamina 10:10:1:1o-3) para além de vestígio· do fenol de partida (Rf » 0,49), dois compostos (Rf » 0,34 e 0,26). A cromatografia em coluna sobre silicagel com o mesmo eluente forneceu 2,598 g (3,22 mmol) do produto de mono-acoplação menos polar, rendimento 42,3% sob a forma de composto sólido incolor, p.f. 47-5O°C e 1,704 g (1,62 mmol) do composto de dupla acoplação polar, rendimento 21.3%, composto sólido incolor, p. f. 48-51°C.
Eapectroa do corepoato do «ooo-aooplaçloi
RMN (270 MHz, CgDg) ί$- O, 98-1,07 (re, 2F, CHj),
1,24/1,28/1.30 (3xa, 12H, Q1(3H3)
1,38 (a, 9h, fcert.-3u). 1,38/1.3» (2χ·, 6H, OC(CH3)2), 1,67 (s, 6H,
S-C(CK3) 2-S). 2,12 (d«3, IH, CHjOO j),
2.42 (dd, IH, GH2IO2), 3.22-3,4 2 0%
3H, OCH2+CH(CH3)2), 3,62-3,68 («,
211, CH + Ol(Ci3)2), 4,10-4.22 (re, \ I-ί, C*i) , 6, 62—7, 15 (re, 6Π, arore·—H) ·
7,32-7,41 (re, 2h, arom.-tí),
7,51/7,67/7.78/7,87 (4xd, 4xlH, ar o®.-ri).
MS ((FAB—3—NBA/Lil) : m/· =» 813 (M+Li*), 625 , 303.
Espectros do compoeto d· dupla acoplaçãos
RMN (270 m, C.D.) «S- 0,90-1,08 (re, 4H. ChJ, 1,28 β o o 2
1,32 (d, 12H, CdtCH3) ,), 1.39 (a,
18H, terc.-3u), 1,40 (2xa, 12ii,
OC(CH3)2), 1,66 (a, 6H,
3-C(CH3) 2-ò), 2,12 (dd, 2H, ca2ao2),
2.43 ídd, 2H, Cli.GOj), 3,27 (dd, 2H,
OCH2), 3,39 (dd, 2ri, 0Cd2),
3,63-3,78 (re, 4H, GH(CH3)2 β CH),
4,11-4,23 (re. 2n, CH), 6,82-6,91 (re,
I 4H, aroau-H), 7,32-7,42 (re, 4H, aronu-H), 7,68 (a, 2H, arore.h),
7,88 (d, 2H, aroau-H).
í! *
MS (FAB, 3—NBA/LiX)t re/a - 1055 (M+Ld ), 746, 625, 431, 303.
II { Raaeçlo 2» Fortnaçlo prafarancial do corepoato da dupla acoplo» í' Çl°
Agitar durante IS reinutoa i tareparatora arebleata a irapuili da 26,0 g (46 renal) do fenol («xao» pio do praoaaao 5), 15,3 g (120,4 rereol, 2.4 eçulvalentea)
âe carbonato de potássio e 50 mg de 18-crown-6 em 150 ml de HMPT anidro. Adicionar 23,3 g (69 mmol), 1,5 equivalentes) do meeileto (exemplo de processo 26), e agicar a mistura de reao* çãO durante 15 hora3 a 85JC. Diluir a mistura de reaução i
viscosa com maio lGO ml de HMPT, e aquecer durante mais 1 4 horas a 85°C. Vazar a mistura de reacção arrefecida sobre ác do clorídrico 2N/gelo (1:1), extrair com éter, lavar os ex- ί tractos com solução salina, secar e evaporar. A cromatografia em coluna (ciclohexano/tolueno/acetato de etilo (30,0; 1 - >10:10:1) fornece 11,84 g (rendimento 31,9%) do composto de mono-acoplação e 19,30 g (rendimento <*1,0%) do composto de dupla acoplação.
í
I
EXEMPLO DE PROCESSO 33 (R),5(S)-Dfuidroxi-ó- ) 2-isooropi1-4-/ (3-isopropil-4I
-hidrox i-5-p-f1corfen i1-1-fen iltio)-2-propil-2-tio_/-6-ρ- I
-fluorfenil-fenoxi J -hexanocarboxilato de tert.-outilo (fórmula II/l)
Apitar durante 16 noras à temperatura ambiente uma solução de 11,34 g (14,7 T~iol) do composto de mono-acoplação (exemplo de processo 37), reacção 1) em 50 ml de THE, 50 ml de etanol e 10 ml de iCl 2N. Vazar a mistura de reaccão sobre solução de bicarbonato de sódio, extrair 3x com éter, e lavar os extractos com solução salina, secar e evaporar. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com tolueno/acetato de etilo (20:1 - ^> 5:1); obtem-se assim 7,8 g (10,17 mmol, rendimento 69,3%) de um óleo viscoso, incolor. |
RMN (270 .Hz, C,D,): S» 1,03-1,22 (m, 2.x, 1,26/1,27 a o 2.
(2xd, 12H, CX(CH3)2), 1,32 (s, 9H, tert.-Bu); 1,67 (s, 6H,
S-C(CH3)2-S), 2,00 (<sd, IX, CH (X>2),
2,14 (<5d, IX, CH2CO2), 3,08 (d, 1H, OH), 3.28-3,42 (m, 3H, 0CH2 e CH(CH3)2), 3,51 (d, 1H, OH), 3,59
(sept., ÍH, CH(CH ) ), 3,77-3,96 (m, 2H, CH), 4.97 (s, ÍH, OH), 6,63-6,98 (m, 6H, arom.-H), 7,32 (m, 2H, arom.-H), 7,51/7,67/7.’ 8/7, 37 (4xd, 4x111, arom.-H).
MS (FAB, 3-NBA/LiI): m/e = 773 (ll+Li+) , 415, 303.
EXEMPLO LJ i ROCES20 39
4,4- (Isopropilicenoditio)-bis- í l-/”(23,4R)-dib-c.róxi-5-tert.-outoxicarconil_/pentóxi-2-isopropi1-o-p-fluorfenil J -benzeno >
Agitar durante 12 horas à temperatura ambiente uma solução de 12,2 g (11,3 mmol) do composto de dupla acoplação (exemplo de processo 37, reacção 2), em 250 ml de THF, 250 ml de etanol e 20 ml de ..Cl 211. Vazar a mistura de reacção em solução aquosa de bicarbonato cie sódio, extrair 3x com éter e lavar os extractos com solução salina, secar e evaporar. Após cromato ,raii3 (silicayel) do resíduo com tolueno/acetato cie etilo ó»l obtem-se 798 mg (rendimento 6,8 de um óleo incolor, no qual apenas um dos doía grupos acetcnídeos se apresenta 'nidrolizado, e que tem a seguhte fórmulas
Outra eluição com cloreto de metileno/ J /metanol 10:1 forneceu 3,67 g (rendimento 77%) do composto j em epigrafe sob a forma de óleo viscoso.
RMN (270 MHz, CgDg) : £ * 1,12-1,23 (m, 2H, GHj), 1, ’8 (d,
12H, CH(CH3)2)* 1.32 (s. 18H, tert.-Bu), ”1,35-1,4 2 (m, 2H, CH2). 1,66 (3, 6H, S-C(CH3) 2-3), 2,01 (dd, 2H, CH2OO2), 2,14 (r>d, 2H, 3'13 íd* 2H* OH)* 3,36 (parte AB do sistema ABX, 4H,
OCH2), 3.53 (d, 2R, CR), 3,60 (2R, sepc., ÇH(CH3) 2, 3, 78-3,96 (4h, m, CH), 6,82 (m, 4h, arom.-ít), 7,32 (m, 4’R, arom.-H), 7,56 (d, 2R, ] arom.-R), 7,37 (d, 2x1, arom.-n).
XS (FAB, 3—NBA/Lil): m/9 - 975 (M+Li+), 455, 449, 415.
EXEMPLO DE PROCES30 40
2, 2-Dimetil-4 (S)-/(2,3, 5-triisopropil-4-acetóxi-o-p-fluorfenil)-fenóxlmetil_76(R)-tert.-butoxicarbonilmetil 3 -1,3-dioxolana (fórmula v)
Agitar durante 12 horas a 70°O uma suspensão de 650 mg, (1,75 mmol) de 2,3,5-triisopropil-4-acetóxi-6-p-fluorfenil-fenol (exemplo de processo 25), 652 mg (1,90 nvnol) de (3R,5S)-6-metilsulfonilóxi-3,5-O-isopropilideno-3,5-dihidroxi-hexano carboxilato de tert.-butilo (exemplo de processo 26), 518 mg (3,75 mmol) de carbonato be potássio em pó e um cristal de 18-crown-6 em 9,6 ml de DMSO aba. A suspensão torna-se viscosa. Adicionar nais 9,6 ml de DMSO e aumentar a temperatura para 75-8O°C. Passados 30 minutos adicionar mais 320 mg (0,95 mmol) do mesilato de 240 mg (1,75 mmol) de carbonato de potássio em pó. Passadas IO horas deixar arrefecer, vazar a mistura de reaoçlo sobre eoluçlo aquosa de bicarbonato de sódio e extrair 3x com eter. Lavar os ex- 87 -
tractoa etéreos reunidos com solução de bicarbonato de sódio, depois oom égua, depois com solução de NaCl, e ar, filtrar e evaporar. Cromatografar o residuo através de silicagel oom ci clohexano/acetato de etilo 10:1 + 1% de triatil-a nina (silicagel de 35-70 um). Obtem-se 770 mg (1,25 mmol, rendimento 71,4%) de um composto sólido incolor (composto em epígrafe), p.e. 145-147°C.
RMN (270 Kz, CLD,-) 9 o o »/1,08 (m), 1,22 (d). 1.27 (a).
1,32 Ç,), 1,41 (s), 1,47 (d), no tctal 35'i, 3xCH(CT-i^) 2» CH^ .zs iiS (DCI, isobutano) rr/e
C-C(CH3)2-O, tert.-Bu, aparentemente rotação prejudicada dos grupos isopropilo^?, 1,34 (g, 3H,
OAc), 2,17 (dd. IH, C:l2-O2).
2,48 (dd, Li, CH2CO2). 3,01 (sept IH, CHÍCI-ig) 2). 3,2-4,0 (m, 5ri, 0CH2, CH. 2xCH(CK3) 2, sinais dos grupos isopronilo muito largos, aparentemente rotação rejudicada, 4,16 (m, 1.4, CH), 6,71-7,28 (m, 4H, arom.-n).
' 614 (M+), 599 (M+-CH3), 572 (M+-CB2=C=>O), 559, 557, (il+-tert.-Bu), 501.
EXEMPLO DE PROCESSO 41 (R), 5 (S)-Dihidroxi-6-/ (2, 3, 5-triisopropil-4-acetóxi-6-p-fluorfenil)-fenoxi_/hexanocarboxilato de tert.-butilo (fórmula II/l)
Agitar durante 18 horas à temperatura ambiente uma solução de 765 mg (1,15 mmol) da acetonida (exemplo de processo 4o) em 13 ml de etanol, 13 ml de THF ·
1,3 ml de HCl 2N· A CCF (ciclohexano/acetato de etilo 2tl) revelou uma transformação praticamente qtantitativa da aceto-.
- 88 _____
nida (Rf 3 0,63) no composto (Rf 3 0,26). Neutralizar a mistura de reacção com pós de bicarbonato de potássio, juntar éter e água e depois de agitar vigorosamente, separar a fase etérea. Lavá-la com solução salina, secar, filtrar e evaporar, cromatografar o resíduo sobre silicagel com ciclohexano/tolueno 2:1 + l/«o de trietilamina; obtem-se assim 632 mg (1,10 mol, rendimento 95,6 >s) de um composto sólido incolor (composto em epígrafe), p.f. 119-122°C.
RMN (270 MHZ, J : 5 3 O, 9-1, 5 (m, 29H, 3xCH (CdJ _, □ o □ tert.-3u, GH2' rotação prejudicada dos grupos isopropilo; 1,93 (g.
3 1, CAc), 2,12 çarte do sistema
A3X: 2H, CH2C0 2, /~2, 99 (m. 2?I)
e 3,38-4,12 (m, 7 i),
3xCH(CH3)2, OC.-7, 2xC:í, 2x0 H,
rotação prejudicada dos yrupos
isopropiI02/, 7,03 (m. 2.x, arom.-i-l).
MS (DCI, isobutano): m/e 3 575 (M+H+), 574 (.i*), 519 (μ+η'*' 2 >3), 330 (M da componente hidroquinona)
EXEMPLO OE PROCE5-5O 4 2 f 2, 2-Dimetil-4 (S)-/~ 2, 5, 6-tri isopropi 1- 7-p-fluorfenil-4-acetóxi-fenoximetil_7-6(R)-tert.-butoxicarbonilmetil£ -1,3-dioxilana (fórmula v)
Agitar durante .12 horas a 70°C uma suspensão de 1,28 g (3,4 mmol) de 2,5,6-triisoproDÍl-3-p-flvorfenil-4-acetóxi-fanol (exemplo de processo 23), 1,28 g (3,8 mmol) de (3R, 5S)-6-metilsulfoniloxi-3,5-O-isopropilideno-3,5-dihidroxihexanocarboxilato de tert.-butilo (exemplo de processo 26),1,0 2 g (7,6 mmol) de carbonato de potássio em pó e um cristal de 18-crown-6 em 19 ml de DMSO abs.
Em seguida, aumentar a temperatura para 75-30°C. Passados 30 minutos adicionar mais 575 mg (1,7 mmol) do mesilato e 470 mg (3,4 mmol) de carbonato de potássio em pó. Passadas
horas deixar arrefecer
Tratamento e cromatografia confcrme indicado no exemplo de processo 40. Obtew-se 1,23 g (2,0 nmol, !
rendimento 60%) de um composto incolor (composto em epígrafe), p.f. 151-153°C.
RMN (270 rliz, C,D.): Sa 1,04-1, 55 /m, 38U, 3xCH(CH,) ,
O-úCCHjJj-0» tert.-3u, Ch2, OAc? aparentemente rotação prejudicada dos grupos isopropilo2, 22 (r}d,
ÍH, CH2GO 2) , ol (dd, 1’·:, 2^ *
3,39 (m, largo lxx, CH (C.-x^) » 3,58 ' (sept., ÍH, Ch(CU3)2), 3,71 j parte A3 do sistema AB.., 2.x, CCHj), j
4,03-4,37 (m, 3-x, C.., ..ç(C;3) 2) , '
6,71-7,42 (m, 4ii, arom.-*). | i
MS (DCI, isobutano): m/e 3 614 (M*), 572, 559, 501 j
EXEMPIO DE PROCES 30 4 3 ί
I (R), 5 (c) —Dihidróxi—ò—(2, 5, 6-triisopropil-3-p-fluorfenil-4-acetoxi)-fenoxi_/-hexacarboxilato de tert.-outilo (fórmula Il/l)
Agitar durante 18 horas à temperatura ambiente uma eolução de 1,22 (2,0 mmol) de acetonida (exemplo de processo 42) em 25 ml de etanol, 25 ml ac THF e 2,5 ml ce HCl 2N. Tratamento e cromatografia conforme inciçado no exemplo ds processo 41. Obtem-se 1,03 g (1,8 mmol, rendimento 90%) do composto em epígrafe sob a forma de composto sólido incolor, p.f. 61-63°c. De acordo co· a \n-RMN este oonpoeto apresenta aprox. 5% de impurezas.
RMN» A 27°c (CgDg) a maior parte dos sinais revelou-se alargada e complexa. No mesmo solvente e a 7O°C definiram-se os •inale:
15Η, 2xCH(CH3) 2+ O Ac), 1,69 (Sistema ΑΒ, 2H, CH2), 2,25 parte AB do sistema ABX, 2H,
CHjOOj), 3,03 (s, 1H, OH), 3,31 (β, lH, OH), 3,35 (sept. 1H, CH(CH3)2)· 3,56 (sept., 1H.
CH(CH3)2), 3,77 (parte AB do sistema ABX, 2H, OCH2), 4,02 (sept., 1H, ΟΧ(αΧ3)2), 4,17 («qui,
1H, CH), 4,28 (-qui, 1H, CH), 6,83 (m, 2H, arom.-H), 6,98-7,17 (m,
2H, arom.-n).
MS (DCI, isobutano): m/e =» 575 (M+H+), 574 (::+), 519 (M+H+»), 330 (M* da componente hidroquinona) í
EXEMPLO 1 (R), 5 (S)-Dihidroxi-6-/ 2-p-fluorfenil-4-p-fluorfeniltià-6-isopropil)-fenoxi __7hex ano carboxi la to de sódio (fórmula II/2).
Agitar durante 3 horas à temperatura ambiente uma suspensão de 3,07 g (5,50 mmol) do éster tert.-butílico (exemplos de processo 28) em 30 ml de etanol e 5,56 ml (5,56 mmol, 1,01 equivalentes) de NaOH IN. Obtem-se uma solução limpida e a CCF (clorofórmio/metanol 4:1) revela transformação completa do éster tert.-butÍlico (Rf * 0,82) no composto polar (Rfo, 62). Evaporar os solventes no vécuo. Adicionar aoresiduo duas vezes tolueno e evaporar respectivamente no vécuo, a fim de eliminar resíduos de égua de forma azeotrópica. Lavar o resíduo cristalino com ciclohexano e depois secar no alto vécuo até peso constante.
Ok»te«»-se 2,67 g (rendimento 93%) de um eoqposto sólido amarelo claro (composto em epígrafe), que
cura).
RMN (270 MHz, DMSO-d,) » - 1,18 (d, 6H, (CH_) _), 1,29 (t,
O J Z
2H, CH2)» 1,40 (g, ÍH, CH), 1,77 (dd, lH, CH2CO2), 1,99 (dd,
ÍH, GH2CX>2/, 3,21 parte AB de sistema ABX, 2H, OCHj),
3,46 (sept., ÍH, CH (CH^) 2^«
3,66 (m, 2h, Ch), 4,88 (g, br..
ÍH, OH), 7,04 (d. ÍH, arom.-u)
7,18-7, 28 (m. 5H, arom.-n).
7,37-7,57 (m. 4H, arom.H).
EXEMPLO 2 i
3(R), 5 (S)-Dihidroxi-6-/“ 2-p-fluorfeni1-4-p-r luorfentiltio-6-ciclopropil)-fenóxi_7-hexanocarboxilato de sódio (fórmula II/2)
Em analogia com o exemplo 1, obtem-se a partir de 1,63 (2,93 mmol) do éster tert.-butilico (exemplo de processo 30), 1,25 g de um composto sólido (composto em epígrafe) gue funde a 19O-197°C sob decomposição.
RMN (270 MHz, DÍ4SO—άθ) í 5 « 0,78 (m, 4ri, CH2), 1,29 (t, 2H,
CH2)# 1»41 (g, ÍH, OH), 1,78 (d<J„ lH, CH2002), 1,88 (qui, ÍH, CH), 2,00 (dd, ÍH, CH2OO2), 3,22 (parte AB do sistema ABX, 2H, 0CH2), 3,67 (m, 2H, CH), 4,89 (3, br., ÍH, OH), 7,05 ld, lH, arom.-H), 7,16-7,29 (m, 5H, arom.-H), 7,36-7,58 (ra, 4H, arom.-i).
EXEMPLO 3 (R), 5(S)-Dibidroxi-6-/~2-p-fluor-m-metil-fenil-4-p-fluor· feniltio-6-isoproO.il)-fenóxi_7-bexanocarboxilato de sódio (fórmula II/2).
Em analogia com o exemplo 1, obtem-se a partir de 3,69 g (6,45 mmol) de éster tert.-butilIco (exemplo de processo 32), 3,21 g de um composto incolor (composto em epígrafe), gue funde a 197-2ol°C sob decomposição.
RMN (270 JHZ, DMSO-dg): £ »1,19 (d, óu, C^C.^) ), 1,29 (t,
2H, CH^, 1,41 (s* lh* °H)' 1,78 (dd, ÍH, CH2-3O)2), 1,98 (dd, ÍH, ΟΗ2Ο°2) · 2»35 («* 3··' gh3)» 3,22 parte AB de sistema ABX,
2h, OCH2), 3,47 (sept., ÍH, CH(CH3)2, 3,66 (m, 2a, CH), 4,90 s, br., lx-í, Jri), 7,0 5 (d, 1H, arom.-H), 7,17-7,56 vn, 3H, arom.H).
EXEMPLO 4 (R), 5 (S)-Dihidro-6-/- (2-p-fluorfenil-4-feniltio-6-isopropil) -fenóxi_/-hexanocarboxilato de sódio (fórmula IT/2
I
Em analogia com o exemplo 1, obtem-se a partir de 3,64 g (6,74 mmol) do éster tert.-butilico (exemplo de processo 34), 3,13 g de um composto sólido amarelo claro (composto em epígrafe, que funde a 19O-193°C sob decomposição.
EXEMPLO 5 i
I (R), 3 (S)-Dihidróxi-6-/- (2-p-fluorfenil-4-isopropiltio-6-isopropil)-fenóxi_7-hemanocarboxilato de sódio (fórmula II/2)
Etn analogia com o exemplo 1, obtem-se a partir de 55 mg (0,13 nr*ol) do éster tert.-butilico (exemplo de processo 36), 54 mg de um composto sólido amarelado (composto em epígrafe).
EXEMPLO 6 (R), 5(s)-Dihidroxi-ó- { 2-isopropil-4-/“(3-isopropil-4-sódio-oxi-5-ρ-fluorfenil-1-feniltio)-2-propil-2-tio_/-6-p-fluorfenil-fenóxi J -hexanocarboxllico de sódio (fórmula II/
!)
A uma solução de 7, 8 g (10,17 mmol) do éster tert-butllico (exemplo de processo 38) em 75 ml de etanol, adicionar 20,5 ml (20,5 mmol, 2,02 equivalentes) de NaOH IN e agitar durante 2 horas A temperatura ambiente.
Λ CCF (cloreto de metileno/metanol 10»1) reveloW transforma- ί ção quantitativa do éster (Rf » 0,70) no composto polar (Rf » 0,37). Evaporar o solvente no vácuo. Retomar quatro vezes com etanol e evaporar respectivamente o solvente no vácuo. Lavar o resíduo co» ciclohexano, e depois secar no alto vácuo até peso constante. Obtem-se 7,35 g (9,74 mmol, rendimento 95,7%) de um composto sólido amarelado (composto em epígrafe, que começa a fundir a 185°C sob decomposição, e que a 20O-2lO°C forma uma fusão negra.
RMN (270 iiHz, DMSO-d^í «S »1,14 (d, finamente separado.
6H, CK(CH3)2), 1,22 (d, ÓH,
1,32 (t, 2H, CIi2), 1,40 (s, 6H, S-C(CH3) 2-S), 1,82 (dd, 1H, ck2co2), 2,0 3 (dc1, la, cí2<x>2), 3,15-3,55 (m, 6H, OC.ij, 2x0H, 2xCH(GH3)2), 3,68 (~qui, 2H, CH), 6,86 (d, 1H, aramu-H), 7,00 (ΑΑ·ΒΒ·, 2H, arocn.-H), 7,07 (d, lH, arom.-H), 7,22 (ΑΑ’ΒΒ·, 2H, arotn.-H), 7,33 (d, lH, aronu-H),
7,50-7,62 (m, 3H, arom.-H)·
EXEMPLO 7
4,4- (Isopropilidenodlttio) -bis-^~ 1-Z” (2S, 4R) -dih idroxi-5- sódio-carboxipentóx i~ 2-isopropi 1-6-p-fluor fenil 5 -benzeno/ J (fórmula II/2)
A uma soluçSo de 5,5 g (5, 65 mmol) do éster tert.-butilico (exemplo de processo 39) em 73 ml de etanol, adicionar 11,4 ml (1,4 mmol, 2,20 equivalentes) de NaOH IN e agitar durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporar o solvente no vácuo, retomar o resíduo 5 vezes com metanol e evaporar respectivamente no vácuo à secura. Lavar o residuo com ciclohexano, depois secar no alto vácuo até peso constante. Obtem-se 5,08 g (5,64 mmol, rendimento 1OO%) de um composto sólido incolor, que se decompõe a 225-25O°C tomando uma cor escura.
RMN (270 MHz, DMSO-dg) »5 - 1,21 (d, 12H, 0H(CH3) ), 1,32 (t,
2H, CH2), 1, SO (a, 6H,
S-C(Cli3) 2-S) ) . 1,79 tac, ÍH,
GH 2^0 2) , 2,01 (dd, l*i, GHjOO 2^* 3,23 (m, 4H, 0CH2)* 3, 39-3,56 (ra, 2H, GH(CH3) 2), 3,58-3,74 (m, 4H, GH), 4,90 (s, br., 2H, OH), 7,12-7,37 e 7,48-7,62 (m, 12H, arom.-H).
EXEMPLO 8
Em banho de gelo arrefecer uma suspensão de 363 mg (O,63 mmol) do éster tert.-butílico (exemplo de processo 41) em 3,6 ml de etanol abs. e juntar oom uma seringa 1,21 ml (1,21 mmol, 2.02 equllaventes) de NaOH IN. Agitar a mistura de reacção à temperatura ambiente e esta transforma-se rapidamente numa solução praticamente total do composto de partida. A OCF (clorofórmio/metanol 5:1) após hora· revelou uma transformação praticamente total do composto de partida (R£-0,97) no composto desejado (Rf - 0,28).
Evaporar oa solventes, retomar o resíduo 2 vezes oom tolueno e evaporar respectivamente à secura. Lavar os resíduo duas vezes com éter diisopropilico, uma vez com éter e obtem-se 34! mg de um po fino. Incolor, que se decompõe a 239-242°G tomando uma cor castanha. Este material contém 1 mo1-equivalente de acetato de sódio. Assim, a sua fórmula bruta é G27H36ro6Na x - C29 ^39 ro8Na2 590,60). O rendimento foi de
94% do composto em epígrafe.
EXEMPLO 9 (R), 5 (S)-Dihidróxi-6-/“2, 5, 6-triisopropil-3-p-fluorfenil)-4-hidróxi-fenoxi_7-hexanocarboxilato de sódio (fórmula II/2)
Arrefecer em banho de gelo uma suspensão de 549 mg (0,96 mmol) de éster tert.-butilico (exemplo de processo 43) em 5,8 ml de etanol abs. e adicionar com uma seringa 1,94 ml (1,94 mmol, 2,02 equivalentes) de NaOH IN.
Ao contrário do exemplo 8, a mistura de reacçSo mantem-se ume í
suspensão. Apesar disso, a CCF apos 3 horas revelou uma transformação praticamente quantitativa. Tratamento como no exemplo 8 forneceu 519 mg de um composto sólido incolor, que funde e se decompõe a 239-240°C tomando uma cor castanha.
Este material contém 1 mole-equivalente de acetato de sódio. Assim, a sua fórmula bruta é c29H39P08Na2 (FM 580 , 60). O > rendimento do composto em epígrafe é de 93,6 %.
!j EXEMPLO 10 j 4 (R)-Hidróxi-6 (S)-/T 2-p-fluor fenil-4-p-fluorfaniltio-6I -i sopropi 1) - fenoxi metil _J?3,4, 5, 6-tetrahidro— 2H-pirano—2-ona ι (fórmula I) ι
: I
A ume solução de 5,59 g (10,0 mmol) do •eter tert.-butilloo (exemplo de prooesso 28) em 30 ml de cloreto de metileno adicionar gota a gota 5 ml de ácido trifluor-acático. Agitar a mistura de reaoçSo durante 2 horae á temperatura ambiente. A CCF (ciclohexano/acetato de etilo 1:1) revela transformação quantitativa do éster tert.-butilico (Rf 0,37) na lactona (P£ » 0,12), e alqumas impurezas não polares. Tamponar a mistura de reacção com hidrogenocarbonato de sódio em pó, e depois neutralizar com caroonato de sódio em pó, em seguida vazar em água e extrair várias j vezes com éter. Lavar as fases etéreas reunidas com solução de bicarbonato de sódio, e depois com solução salina, secar, filtrar e evaporar. Cromatografar o resíduo sobre silicagel com ciclohexano/acetato de etilo 1:1. C^tem-se 3,88 g (8,0 mtnól, rendimento 80',») de um composto sólido incolor (coraposto em epígrafe), p.f. 103-ll0°c.
RMN (270 L3z): 5 - 1, 30+1, 32 (2xd, 63, 33(C3,) , 1,72-1,94 (rn, 23, e C.J, 2,27 parte
A8 de sistema
3,47 (sept., 1.*, C3(C..3)3), 2,29 parte AB de sistema ΑΒλ, ?.í,
CC32). 4,40 (m, 12, R.-C J, 4,77 (m, 13, C3-COC), ó, 3C-7, 2 2 (m, i.03, arom.- J.
MS (Dd, isobutano) : m/e =* 484 (A), ^67 (3r-o.3)
SXEMPLO 11 (R), 5(S)-Dihidroxi-(2-p-fl jorfenil-4-p-fluorfeniltio-6-isopropil)-fenóxi_J7hexanocarboxilato de sódio (fórmula IX/2) j i
λ uma solução de 485 mg (1,0 mmol) da lactona (exemplo 10) em lo ml de etanol adicionar, arrefecendo com gelo, 1,0 ml (1,0 mmol) de NaOH IN e agitar durante I horas a 0°c. Evaporar o solvente no vácuo. Retomar o residi* 2 vezes com tolueno eevaporar respectivamente à secura. !
Lavar o residuo com n-pentano e sectir no alto vácuo até peso ! constante. O^tem-se 512 mg (0,98 mmol, rendimento 97, ó /□) I de um composto sólido (composto em epigrafe), aue é idêntico I i
ao do exemplo 1.
SXEMPLO 12 (R)-Hidróxi-6 (S)-/~ (2-p-fluorfenil-4-p-fluorfeniltio-ó-isopropiD-fenoximetil__/-3,4, 5, 6-tetrahidro- 2*-p.irano-2-oaa (fórmula l)
Dissolver quase na totalidade 1,05 3 (2,0 mmol) do carboxilato de sódio (exemplo 1) em 3 2 ml de água destilada. Arrefecendo com gelo, adicionar 2 ml de HCl 2M (4,0 mmol, 2 equivalentes). Extrair o ácido carooxilico que precipita com acetato de etilo 52x 20 ml). Lavar os extractos 2 vezes com solução salina saturada, secar rapidamente, filtrar, evaporar no vácuo e secar o resíduo no alto vácuo. Rendimento 1,00 g (1,99 mmol) de um composto sólido incolor.
Dissolver este ácãdo carboxilico livre em 10 ml de TRF abs.
O i e a 0-10 C adicionar rapidamente gota a gota 30 2 >il (221,5 i
mg, 2,19 mmol, 1,1 eguiv.) de trietil-amina, agitar durante 10 minutos a O C, depois arrefecer a -10°C e adicionar lentamente gota a gota 200 jil (226,8 mg, 2,09 mmol, 1,0 5 equivalentes) de cloroformiato de etilo. Agitar a mistura de reacção durante 1 hora a -5°C, distribuir entre éter e solução salina semi-saturada, e separar as fases. Extrair a fase
aquosa ainda duas vezes com éter e lavar novamente os extractos reunidos com solução salina. 3ecar os extractos, filtrar, evaporar no vácuo e cromatografar sobre coluna de silicaçel com ciclohexano/acetato de etilo 1:1.
Obtem-se 320 mg (1,69 nmol, rendimento 35%) da um composto sólido incolor (composto em epígrafe) que é idêntico ao do exemplo 10.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES _ ia _ rrocesso para prepara ão de ΐ-ni'róxi-tetrahidropirano-2-onas da fórmula geral I na qual
    X e Y podam aer iguaia ou diferentes e representam um átomo da oxigénio ou de enxofre.
    Rl e R5 representam ambos um grupo isopropilo, ou s3o diferentes e representam um radical isopropilo, clcloprogllo ou fenilo, podendo este último ser substituído no núcleo uma a três vezes com fluor, cloro, bromo, trifluor-metilo e/ou alquilo ou alcoxi com respectivamente 1 a 4 átomos de carbono/
  2. 2 4
    R e R podem ser iguais ou diferente· e representam hidrogénio ou um radical isopropilo, iclclopropilo ou fenilo, podendo este último ser substituído no núcleo uma a trés vezes com fluo, cloro, bromo, trifluoro-metilo e/ou alquilo ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono/
    R representa a) hidrogénio, metilo ou etilo,
    b) um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 3 a 8 átomos de carbono, que pode ser substituído com um radical da fórmula em que x, Rl, R2, R4 e R5 tem as definiçdes anteriores e z representa ou um átomo de hidrogénio, ou um catião farmaaologicamente tolerável, ou o radical 4(R)-hidroxi 6(S)—metileno-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano-2-ona da fórmula loo ___ ou o respectivo radical 3(R),5(S)- j
    -dihidroxihexanocarboxi-6-ilo da i fórmula bem como os seus sais cora bases farmaco logicamente toleráveis ou os seus ésteres farmacologicamente j toleráveis.
    c) cicloalquilo com 3-6 átomos de car- í i
    bonc, ou um radical fenilo que pode çor substituido no núcleo uma a trás vezes com halogénio, trifluor-metilo e/ou alquilo ou alcoxi com res- i pectivamente 1 a 4 átomos de carbono^ ou ί
    I
    d) acetilo, na condiçSo de Y represen— { tar oxigénio;
    a partir dos respectivos ácidos dihidroxi-carboxilicos de cadeia aberta, da fórmula geral II
    101 na qual Rl, R2, R3, R4, R5, .. e Y tem as definições anteriores, bem corro os seus sais com bases farmacologicamente toleráveis e os seus ésteres farmacologicamente toleráveis, caracterizado por
    a) se fazerem reagir os fenóis ou tiofenóis respectivamente substituídos da fórmula geral III na qual X, Y, Rl, R2, R3, R4 e R5 tem as definiçOes indicadas para a fórmula geral I, com o mesilato opticamente poro da fórmula geral IV
    102
    b)
    IV da modo a obter o aostonido da fórmula garal v
    -Xo
    ae trame formaram oe oompostoe da fórmula garal V, atrawa da eliminação do grupo da protaoção, am P, $ dihldroxi-carboxilatos de tert.-butilo da fórmula II/l
    OH OH O
    II/l na qual x, Y. Rl» R2» R3, R4 a R5 tam as defiaiçdes indicadas para a fórmula Ir
    e) aa saponiflcaram os óstaras tart.-butilloos du la II/l da modo a obter sais da fórmula II/l
    - 103
    OH OH O
    II/2 na qual X, Y, Rl, R2, .3, R4 e R5 tem as definições indicadas para a fórmula geral I e il representa um catião farmacologicamente tolerável, podendo igualmente ser eliminados os grupos de proteeção eventualmente presentes;
    d) se ciclizarem os ésteres tert.-butílico da fórmula
    II/1 ou eventualmente os sais da fórmula II/2, de modo a obter as -hidroxi-lactonas da fórmula geral I . ·) ee transformarem eventualmente as hidroxi-lactonas ‘ da fórmula I nos respectivos ácidos dihidroxi-carbo- li xí licos de cadeia aberta da fórmula II, nos quais teas
    - 104 - sais ou ésteres, ?u aventualmante os sais ou ésteres nos ácidos dihidroxi-carboxilicoa livres da fórmula II, ou eventualmente os ácidos dihidroxi-carboxílicos j da fórmula II nos seus sais ou esteres»
    - 2« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos das fórmulas gerais I ou II, nas quais
    X representa oxigénio,
    Y representaoxigénio ou enxofre;
    Rl representa isopropilo ou ciclopropilo,
    R2 representa nidrogénio, isopropilo ou p-fluorfenilo,
    R3 representa hidrogénio, acetilo, isopropilo, p-fluorfenilo ou um dos radicais
    - 105 avu».
    (Μ - hidrogénio ou sódio)
    R representa hidrogénio, isopropilo ou p-fluorfenilo,
    R5 representa isopropilo ou p-»£luorfenilo, bem como os seus sais com base farmacologicamente toleráveis ou os seus ésteres farmacologicamente toleráveis.
    - 3« trocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter, nomeadamente um composto com aa seguintes fórmulas I
    106 -
    CH3 - G - CH3 p-fluorfenilo p-fluor-m-metil-fenilo ou Isopropilo bera como os respectivos ácidos dihidroxi-carboxilicos da cadeia aberta da fórmula geral II, os seus sais oom bases farmecologicamente toleráveis ou os seus ésteres farmacologicamente toleráveis.
    - 4« Processo para preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar oomo ingrediente activo um composto quando obtido de acordo com a reÍTÍx>>
    dl cação 1, numa formulação galénica adequada.
    - 107 - 5* Processe ce ace rdo om a reivindicação 1, caracterizado por se isolar um composto da fórmula geral III
    III na qual Rl, R2, R3, R4, R5, λ e Y tem as definições indicada· na reivndicaçâo 1 para a fórmula geral 1.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 8 de Setembro de 1989, sob o Na.
    ! P 39 29 913.9.
PT95237A 1989-09-08 1990-09-07 Processo de preparacao de 4-hidroxi-tetrahidropirano-2-onas e dos respectivos derivados de acidos dihidroxi-carboxilicos, sais e esteres, bem como de composicoes farmaceuticas que os contem e de compostos intermediarios PT95237B (pt)

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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL90249A (en) * 1988-05-13 1994-01-25 Hoechst Ag 4-Hydroxytetrahydropyran-2-lobes, history of appropriate dihydrocarboxylic acids and salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
DE4312034A1 (de) * 1993-04-13 1994-10-20 Hesch Rolf Dieter Prof Dr Med Neuartige Androgene und Anabolika
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
IL113567A0 (en) * 1994-05-06 1995-08-31 Upjohn Co Compounds useful to treat retroviral infections
US5925672A (en) 1996-12-06 1999-07-20 Neurosciences Research Foundation, Inc. Methods of treating mental diseases, inflammation and pain
EA009370B1 (ru) 1997-05-14 2007-12-28 Атеродженикс, Инк. Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
EP1468989A3 (en) * 1997-05-14 2008-12-03 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
US6852878B2 (en) 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
KR20010020611A (ko) 1997-07-01 2001-03-15 아테로제닉스, 인코포레이티드 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상
US6083497A (en) 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
WO1999063994A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. MULTIBINDING INHIBITORS OF HMG-CoA REDUCTASE
CA2403823A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
WO2001077072A2 (en) 2000-04-11 2001-10-18 Atherogenics, Inc. Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
CA2444429A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US7273948B2 (en) 2003-01-13 2007-09-25 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US20050113445A1 (en) * 2003-02-20 2005-05-26 Daniele Piomelli Methods of treating mental diseases, inflammation and pain
US7294737B2 (en) 2004-04-20 2007-11-13 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US20060194981A1 (en) * 2005-02-26 2006-08-31 Jass Paul A Process for preparation of probucol derivatives
WO2008118948A1 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
WO2008118946A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes
WO2019076269A1 (zh) 2017-10-16 2019-04-25 清华大学 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3674521D1 (de) * 1985-08-29 1990-10-31 Hoechst Ag 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte.
DE3632893A1 (de) * 1986-09-27 1988-04-07 Hoechst Ag 4-(r)-hydroxy-6(s)-arylthiomethyl-tetrahydropyran-2-one, deren entsprechende sulfoxide und sulfone, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US4789682A (en) * 1987-03-17 1988-12-06 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
IT1217402B (it) * 1988-04-12 1990-03-22 Donegani Guido Ist Procedimento per la preparazione di difenoli monoesteri sostituiti con gruppi arilici e prodotti cosi' ottenuti
DE3819999A1 (de) * 1988-06-11 1989-12-21 Hoechst Ag Neue 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one und 6-thiphenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2 -one, sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zur herstellung dieser verbindung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und neue phenole sowie thiophenole
IL90249A (en) * 1988-05-13 1994-01-25 Hoechst Ag 4-Hydroxytetrahydropyran-2-lobes, history of appropriate dihydrocarboxylic acids and salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5093363A (en) * 1989-08-22 1992-03-03 Shionogi & Co., Ltd. 2,4,6-substituted phenol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK0418648T3 (da) 1995-06-12
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EP0418648A1 (de) 1991-03-27
ATE116979T1 (de) 1995-01-15

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