FI108642B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-hydroksitetrahydropyran-2-onien sekä vastaavien dihydroksikarboksyylihappojen sekä niiden suolojen ja estereiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-hydroksitetrahydropyran-2-onien sekä vastaavien dihydroksikarboksyylihappojen sekä niiden suolojen ja estereiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI108642B
FI108642B FI904395A FI904395A FI108642B FI 108642 B FI108642 B FI 108642B FI 904395 A FI904395 A FI 904395A FI 904395 A FI904395 A FI 904395A FI 108642 B FI108642 B FI 108642B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
isopropyl
mmol
fluorophenyl
salts
Prior art date
Application number
FI904395A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI904395A0 (fi
Inventor
Gerhard Beck
Guenther Wess
Kurt Kesseler
Heiner Jendralla
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI904395A0 publication Critical patent/FI904395A0/fi
Priority to FI963396A priority Critical patent/FI963396A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI108642B publication Critical patent/FI108642B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/20—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms
    • C07C1/24—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms by elimination of water
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2632—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving an organo-magnesium compound, e.g. Grignard synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/10—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
    • C07C46/04—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures of unsubstituted ring carbon atoms in six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/24—Quinones containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i j 108642
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-hydroksitet-rahydropyran-2-onien sekä vastaavien dihydroksikarboksyy-lihappojen sekä niiden suolojen ja estereiden valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on patenttivaatimuksen 1 mukai nen menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-hydroksi-tetrahydropyran-2-onien sekä vastaavien avoketjuisten di-hydroksikarboksyylihappojen sekä näiden suolojen ja este-reiden valmistamiseksi.
10 Entsyymillä 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoent- syymi-A-reduktaasi (HMG-CoA-reduktaasi) on keskeinen osa kolesterolin biosynteesissä [A. Endo, J. Med. Chem. i 28(1985) 401]. Tämän entsyymin inbiittoreita, erityisesti mevinoliini, synvinoliini ja eptastatiini, on testattu 15 kliinisesti sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on korkea verenkolesteroliarvo. Näiden yhdisteiden rakenteeltaan yksinkertaistettuja, täyssynteettisiä analogeja on esitetty [T.-J. Lee, TIPS 8 (1987) 442]. Melko pitkään on myös keskusteltu lipidien peroksidaation osuudesta arterioskle- 20 roottisten leesioiden muodostumiseen. On havaittu, että pienitiheyksisen lipoproteiinin (LDL) hapettamalla muunnetut muodot aiheuttavat kolesteroliestereiden voimakkaan kasaantumisen makrofageihin [M. A. Fogelman et ai., Proc.
: Natl. Acad. Sei. USA 77 (1980) 2214] ja johtavat lisäksi * · · : 25 lysosomaalisten entsyymien ja patogeenisten välittäjäai- . * : neiden vapautumiseen suuremmassa määrin. Vasta hiljattain ·;· osoitettiin probukolia käyttämällä, että ateroskleroottis-
ItM
ten ilmiöiden välttämiseksi LDL:n hapettumisen esto on olennaisempaa kuin sen vaikutus seerumin kolesterolitasoon « t t 30 [D. Steinberg et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 84 (1987) 7725].
Lääketieteessä probukolia, jonka kaava on
• I
I I (
Xs_ ch3 —(*
35 HO-C^S-C-S-O-OH
ch3 V
1 I
2 108642 käytetään hyperlipoproteinemian hoitamiseen.
Epätäydellisestä tutkitun mekanismin mukaan probu-koli alentaa sekä LDL:ä että HDL:ä. Probukoli nopeuttaa LDL:n kataboliaa [P. J. Nestel ja T. Billington, Athero-5 sclerosis 38 (1981) 203] ja lisää kolesterolin biliaarista erittymistä. Voimakkaaseen kolesterolin biosynteesin inhi- i biittoriin (kuten mevinoliiniin) verrattuna on probukolin plasman kolesterolia alentava vaikutus tosin vain heikosti erottuva. Nykyään probukolin terapeuttinen hyväksikäyttö 10 perustuu pääasiallisesti siihen, että probukoli estää in vivo LDL:n muuttumisen hapettumalla [symposiumi: New Developments in the Treatment of Hypercholesterolemia - Pro-bucol, eri kirjoittajia, Am. J. Cardiol. 57 (1986) 1H -54H].
15 Probukolin hapettumisenesto- ja radikaalinvastaan- otto-ominaisuudet perustuvat siihen, että probukoli ottaa vastaan vapaita, radikaaliketjureaktiota ylläpitäviä radikaaleja ("chain propagating radicals") hydroksyyliryhmien-sä vetyatomeja luovuttamalla. Probukoli muuttuu tällöin 20 oksiradikaleiksi, jotka ovat para-asemassa sijaitsevien rikkiatomien kanssa tapahtuvan resonanssin vuoksi elektro-nistabiloituja eivätkä kykene steerisesti estävien orto-t-butyylisubstituenttien vuoksi jatkamaan radikaaliketjua [W. A. Pryor et ai., J. Am. Chem. Soc. 110 (1988) 2224].
25 Arterioskleroosin synnystä muodostuu tällä hetkellä » · » ••S' siis lyhyesti esitettynä seuraava osittaiskuva: • 1
Hyperkolesterolemia on mm. seurausta puutteellises-·;;1 ta LDL-reseptorien säätelyn ja/tai rakenteen aiheuttamasta *;··' patologisesti hidastuneesta LDL:n poistumisesta. LDL-hiuk- *·1 1 30 kasten pidentynyt puoliintumisaika plasmassa lisää niiden oksidatiivisen muuttumisen todennäköisyyttä. Hapettunut LDL vahingoittaa endoteeliä sytotoksisten ominaisuuksiensa vuoksi ja joutuu makrofageihin erityisten sieppaajaresep-torien kautta ilman takaisinkytkentäkontrollia, jolloin . 35 lipidien ylikuormittamien "vaahtosolujen" muodossa olevat · • · · M · k 3 108642 reseptorit kuolevat, vapauttavat endoteeliä vahingoittavia lysosomaalisia entsyymejä ja käynnistävät muita patogeenisiä mekanismeja [SMC-proliferaation (SMC = verisuonen seinämän sileän lihaksen solu) jne.]. Vaahtosolujen muodos-5 tumista ja SMC-proliferaatiota pidetään anatomispatologi-sesti kliinisesti vielä havaitsemattoman arterioskleroosin varhaisilmiöinä.
Vaikuttaa siis erittäin toivottavalta, että löydettäisiin vaikuttavia aineita, jotka suun kautta antamisen 10 ja hyvän resorption jälkeen saavat aiheuttamansa HMG-CoA-reduktaasin voimakkaan inhibition kautta aikaan plasman kolesterolitason voimakkaan alenemisen ja joilla samalla on probukolityyppisiä hapettumista estäviä radikaaliaksep-toriominaisuuksia. Koko tähän saakka tunnettujen, lipidi-15 tasoa alentavien vaikuttavien aineiden joukossa [katsaus: D. R. Illington, Drugs 33 (1987) 259] tämä ominaisuuksien yhdistelmä on kuitenkin tuntematon.
Mahdollisuus probukolityyppisiin ominaisuuksiin pitäisi olla ainoastaan sellaisilla HMG-CoA-reduktaasi-20 inhibiittoreilla, jotka täyttävät sen välttämättömän ehdon, että sopivalla tavalla substituoitu aromaattinen ryhmä on sitoutunut heteroatomin X kautta HMG-CoA-reduktaasi-inhibition kannalta olennaiseen 4(R)-hydroksi-6(S)-mety-, leeni-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oniryhmään (kaava A) 25 tai sen dihydroksikarboksyylihappomuotoon, jossa rengas on ··.·. avautunut (kaava B): • · • · hoa ^ o a o
’** ’ 30 -I' OH OH
: RS0f^^CO2H
···1: r2/L>c!nr4' R3/kr^R5 ... R3 « ....: 35 (A) (B) 1 1 • · • · 4 108642
Yleiskaavoja A ja B vastaavia yhdisteitä, joissa X on hap-| pi tai rikki, on kuvattu a) EP-hakemusjulkaisussa 0 216 127, b) DE-hakemusjulkaisussa 3 632 893 ( = Derwent-referaatti 5 88-99366/15), c) DE-hakemusjulkaisussa 3 819 999 (joka vastaa EP-hake-musjulkaisua 0 341 681) ja d) artikkelissa C. E. Stokker et ai., J. Med. Chem. 28 (1985) 347, sivulla 350.
10 DE-hakemus julkaisun 3 819 999 mukaan erityisen voi makkaita HMG-CoA-reduktaasi-inhibiittoreita ovat sellaiset kaavaa A tai B vastaavat yhdisteet, joissa R1' on isopro-pyyli tai syklopropyyli ja R5' on substituoitu fenyyli, erityisesti p-fluorifenyyli. Sellaiset yhdisteet olivat in 15 vitro ja in vivo tehokkaampia kuin mevinoliini. Vaikka nämä orto-substituentit ovat niiltä vaadittavan steerisen eston suhteen lähellä probukolin kahta t-butyylisubsti-tuenttia, hakemusjulkaisun c mukaisilla yhdisteillä ei ollut vastaavia ominaisuuksia kuin probukolilla.
20 Nyt on yllättäen havaittu, että korvattaessa p- substituentti R3' ryhmällä Y-R3, jossa Y tarkoittaa rikki-tai happiatomia ja R3 tarkoittaa tarkoittaa probukolissa esiintyvän ryhmän kanssa analogista ryhmää .·1.·. 25 R^_^R1 ··.·. [esim. ryhmää C(CH3 )2-S-\Q/- OK) ] ·:· Ϊ& ^R5 • ♦ · ♦ · · • 1 '···’ saadaan yleiskaavaa I vastaavia yhdisteitä, joilla on pro- • · · * 30 bukolin hapettumista estävät ominaisuudet ja jotka osaksi ovat hyvin voimakkaita HMG-CoA-reduktaasi-inhibiittoreita.
On todettu, että yhdisteet, jotka vastaavat yleis- * : kaavaa I tai II, • · 1 5 108642 HO. n ηολ 9 pr 5 , t- -, r- R1 J. r5 r|Y^r5 r2/^v"’x r4 R2'^-'rN R4
Y Y
R3 r3 10 i 1 1 sekä niiden farmakologisesti sopivat emässuolat ja niiden esterit 15 a) inhiboivat HMG-CoA-reduktaasientsyymiä voimakkaammin kuin mevinoliini ja suunnilleen samassa määrin kuin DE-hakemusjulkaisun 3 819 999, esimerkin 8a, mukainen yhdiste C {3(R),5(S)-dihydroksi-6-[2-(4-fluorifenyyli)-4,6-di-isopropyylifenoksi]heksaanihapon natriumsuola}; 20 b) inhiboivat soluviljelmässä kolesterolin biosynteesiä eli alentavat kolesterisisältöä voimakkaammin kuin mevinoliini ja yhdiste C, erityisesti kuitenkin huomattavasti voimakkaammin kuin pelkästään niiden HMG-CoA-reduktaasiin kohdistuvan inhibitiovaikutuksen perusteella olisi odotet-25 tavissa; \\ c) alentavat kaneilla peroraalisen annon (5 mg/kg/vuoro- i » kausi) jälkeen plasman kolesterolitasoa huomattavasti voi-’!!! makkaammin kuin mevinoliini samanlaisena annoksena, eri- i · tyisesti kuitenkin huomattavasti voimakkaammin kuin pel-*·* 30 kästään niiden HMG-CoA-reduktaasiin kohdistuvan inhibitio vaikutuksen perusteella olisia odotettavissa (vrt. tauluk-·" ko 4, jossa on esitetty myös tiedot yhdisteelle C); d) saavat Wistar-rotilla p.o. annon (100 mg/kg/vuorokausi) jälkeen aikaan VLDL:n laskun ja voimakkaan LDL:n laskun iii>: 35 alentamatta HDL:ä (päinvastoin kuin kuin klofibraatti ja » » ·
» I
6 108642 probukoli); plasman kolesterolitason aleneminen rottakokeessa ei epäilemättä perustu HMG-CoA-reduktaasi-inhibi-tioon, koska entsyymisynteesin nopean ja voimakkaan vasta-säätelyn ("entsyymi-induktion") vuoksi HMG-CoA-reduktaasi-5 inhibiittori ei aiheuta rotilla minkäänlaista plasman ko lesterolitason alenemista [tutustukaa esim. artikkeliin Y. Tsujita et ai., Biochim. Biophys. Acta 877 (1986) 50]; ja e) estävät in vitro mikrosomaalista lipidien peroksidaa-tiota ja ovat siis radikaali-inhibiittoreita/antioksidant-10 teja.
Tapauksissa, joissa kaavaa I tai II vastaavilla yhdisteillä ei ollut (mainittavasti) näitä ominaisuuksia, niitä havaittiin yhdisteiden perustana olevilla fenolirakenne-osilla, jotka vastaavat kaavaa III: 15
XH
R r5
Rap4
Y
20
Viimeksi mainittuja tavattiin päämetaboliitteina annettaessa yhdisteen I tai II reagoida maksahomogenaatin kanssa, , ja mahdollisesti niitä esiintyy siis kaavaa I tai II vas- li· · 25 taavien yhdisteiden metaboliitteina in vivo.
Tämä keksintö koskee siksi menetelmää 4-hydroksi- • · tetra-hydropyran-2-onien valmistamiseksi, jotka vastaavat .’!] yleiskaavaa I, • · · i:*; ho j- o σ
It··· — ' * /' ·· X' _ ' : r1 jl Rs , *' · 1
1; O
. 35 r2'^T R^
..... Y
\ _
RJ
UI I I
t * 1 * > * » » li ·
» I
f 7 108642 j ossa X tarkoittaa happiatomia, Y tarkoittaa happi- tai rikkiatomia, R1 ja R5 tarkoittavat kumpikin isopropyyliä tai ovat eri-5 laisia ja tarkoittavat isopropyyli-, syklopropyyli- tai fenyyliryhmää, jolloin viimeksi mainittu voi sisältää ytl-messään 1-3 fluori-, kloori-, bromi-, trifluorimetyyli-, Ci-4-alkyyli- ja/tai Ci-4-alkoksyylisubstituenttia, R2 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä 10 tai isopropyyli-, syklopropyyli- tai fenyyliryhmää, jolloin viimeksi mainittu voi sisältää ytimessään 1-3 fluori-, kloori-, bromi-, trifluorimetyyli-, C14-alkyylija/tai Cl 4-alkoksyylisubstituenttia, ja R3 tarkoittaa vetyä, isopropyyliä, p-pluorifenyyliä tai 15 ryhmää 20 r1
-C(CH3)2 -5Λ oz r4^RS
25 jossa symboleilla R1, R2, R4 ja R5 on edellä ilmoitetut . merkitykset ja Z tarkoittaa joko vetyä, 4(R)-hydrok- ' ; si-6(S)-metyleeni-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oniryhmää, • · · *;· jonka kaava on V : 30 HO . ^ o X? ch2 •; " : Λ 35 t · 8 108642 tai vastaavaa 3(R),5(S)-dihydroksiheksaanihappo-6-yyliryh-mää, jonka kaava on
OH OH
5 \CH2AA/c02H
tai sen natriumsuolaa tai R3 tarkoittaa asetyyliä sillä edellytyksellä, että Y on 10 happi, sekä vastaavien avoketjuisten dihydroksikarboksyy-lihappojen valmistamiseksi, jotka vastaavat yleiskaavaa II, HO .
“V^COzH
15
r1 JL rS
A.
Y
\ Λ 20 R-= I 1 sekä niiden farmakologisesti sopivien emässuolojen ja nii- • « « · 25 den farmakologisesti sopivien estereiden valmistamiseksi.
. Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa sub- ; stituentit R1 ja R5 eivät ole samanaikaisesti fenyyli ja ·;;; substituoitu fenyyli tai eri tavoin substituoituja fenyy- '··' lejä.
.· * 30 Yleiskaavoissa I ja II esiintyvillä ryhmillä on edullisesti seuraavat merkitykset: 9 108642 X : happi Y : happi tai rikki R1: isopropyyli tai syklopropyyli R2: vety, isopropyyli tai p-fluorifenyyli 5 R3: vety, isopropyyli, p-fluorifenyyli, r2 r1
-C(CH3>2 -S OH
10 r5 H0 A _ o
Vt
15 R2 R1 Rs-(Rl OH OH
-C(CH3)2-5-<^^)-0^ tai -C(CH3)2-5-<^^-°\XV^· C°2
R* RS R4 R:S
20 (M = vety tai natrium) tai asetyyli, silloin kun Y on happi, R4: vety, isopropyyli tai p-fluorifenyyli R5: isopropyyli tai p-fluorifenyyli .·. Erityisen edullisia ovat seuraavat yhdisteet, jot- * * · · 25 ka vastaavat yleiskaavaa I: ► t * » ίο i 108642
HO . _ O
Λ HO . o
Xf, 9 ’ o^p ;4°
Ss SR3 F CH3-C-CH3 K-3 ' 5 10
_0L
, PT
Π 15 R3 = p-fluorifenyyli, R3 = vety p-fluori-m-metyyli- tai asetyyli fenyyli tai iso- propyyli 20 sekä vastaavat avoketjuiset dihydroksikarboksyylihapot, jotka vastaavat yleiskaavaa II, niiden farmakologisesti sopivat emässuolat ja niiden farmakologisesti sopivat esterit .
, Keksinnön mukaiselle menetelmälle edellä määritel- * < · t .'j'. 25 tyjen, terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavaa I vastaa- ··.·. vien 4-hydroksitetrahydropyran-2-onien sekä niitä vastaa- (i, vien avoket juisten dihydroksikarboksyylihappojen, jotka '!!) vastaavat kaavaa II, niiden farmakologisesti sopivien ;;; emässuolojen sekä niiden farmakologisesti sopivien este- '·' ' 30 reiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) sopivalla tavalla substituoidut fenolit, jotka vastaa-vat kaavaa III, - I » » M I I > · 108642 11 * a XH c R1 l r5 ¢( R2 R4 c \ 5 r3 1 1 1 jossa symboleilla X, Y, R1, R2, R3, R4 ja R5 on kaavaa I varten ilmoitetut merkitykset, muunnetaan optisesti puh-10 taan mesylaatin avulla, joka vastaa kaavaa IV, 0^0 o
H3' \ο2/0'^Λ-Λοχ 15 IV
asetonideiksi, jotka vastaavat kaavaa V, 20 x 3
'Y'5l'RS
V
’>.* ϊ 25 b) kaavaa V vastaavat yhdisteet muunnetaan suojausryhmä : poistaenfi,6-dihydroksikarboksyylihappo-t-butyyliestereik- « * · ; si, jotka vastaavat kaavaa II/l, R1 OH OH o ir, » „00^ K 0 R5 R4 r · ..... 11/1 :*·: 35 ; 12 1 08642 jossa symboleilla X, Y, R1, R2, R3, R4 ja R5 on kaavaa I varten ilmoitetut merkitykset, c) kaavaa II/l vastaavat t-butyyliesterit saippuoidaan suoloiksi, jotka vastaavat kaavaa II/2, 5 o 1 OH OH o
XjOC
R4 10 I I / 2 j jossa symboleilla X, Y, R1, R2, R3, R4 ja R5 on kaavaa I varten ilmoitetut merkitykset ja M tarkoittaa emäksen farmakologisesti sopivaa kationia, edullisesti natriumkatio-15 nia, jolloin myös mahdollisesti läsnä olevat suojausryhmät voidaan lohkaista pois, d) kaavaa II/l vastaavat t-butyyliesterit tai mahdollisesti kaavaa II/2 vastaavat suolat syklisoidaan β-hydroksi-laktoneiksi, jotka vastaavat kaavaa I, 20 o X? 25 RV^5fR5 (I) !:7 R2/S-r4 . ' : y ‘ Sr3 I » 30 e) kaavaa I vastaavat hydroksilaktonit muunnetaan mahdollisesti vastaaviksi avoketjuisiksi dihydroksikarboksyyli-hapoiksi, jotka vastaavat kaavaa II, niiden suoloiksi tai niiden estereiksi, suolat tai esterit muunnetaan mahdolli-V sesti vapaiksi dihydroksikarboksyylihapoiksi, jotka vas- ' 35 taavat kaavaa II, tai dihydroksikarboksyylihapot II muun- ; 13 108642 netaan mahdollisesti suoloiksi tai estereiksi.
Niin kuin edellä esitetystä menetelmästä ilmenee, j yleiskaavoja I ja II vastaavia yhdisteitä sekä niiden suo loja ja estereitä saatiin valmistetuksi optisesti puhtaina 5 ja absoluuttiselta konfiguraatioltaan piirrosten mukaisina. Absoluuttiselta konfiguraatioltaan tällaisina yhdisteet muodostavat tämän keksinnön erityisen edullisen kohteen. Koska omenahappoa, kaavaa IV vastaavan mesylaatin valmistuksen lähtöainetta, on saatavissa kaupallisesti 10 myös absoluuttiselta konfiguraatioltaan käännettynä [D-(+)-omenahappona] tai rasemaattina (DL-omenahappona), voidaan samalla tavalla valmistaa myös yleiskaavoja I ja II vastaavien yhdisteiden sekä niiden suolojen ja estereiden antipodit tai rasemaatit. Yleiskaavoja I ja II vastaavien 15 yhdisteiden sekä niiden suolojen ja estereiden rasemaa-teista voidaan vielä saada klassisilla rasemaatinjakomene-telmillä optisesti enemmän tai vähemmän rikastuneita yhdisteitä, joilla on kumpikin absoluuttinen konfiguraatio. Yleiskaavoja I ja II vastaavien yhdisteiden antipodit sekä 20 niiden suolat ja esterit, rasemaatit sekä optisesti rikastuneet yhdisteet kuuluvat siten myös keksinnön piiriin.
Menetelmän vaihe a)
Kaavaa IV vastaava mesylaatti saadaan mesyloimalla optisesti puhdas hydroksiyhdiste, joka vastaa kaavaa VI: : 25
:T: X
0 0 0 ΗΟν\ΛΛ0χ 30 Kaavaa VI vastaavan yhdisteen valmistus kaupallisesti saatavissa olevasta L-(-)-omenahaposta on esitetty EP-hake-tii: musjulkaisussa 0 319 847. Hydroksiyhdisteen VI reaktio mesylaatiksi toteutetaan esimerkiksi antamalla sen reagoi-da metaanisulfonihappokloridin kanssa heikon emäksen ol-1 ’ 35 lessa mukana. Metaanisulfonihappokloridia käytetään edul-
I I
108642 14 lisesti hiukan ylimäärin (1,05 - 1,5 ekvivalenttia). Mety-leenikloridi-pyridiiniseoksen käyttäminen liuottimena on edullista. Monien mesylaattien heikon termisen stabiili-suuden vuoksi on suositeltavaa toteuttaa reaktio jäähdy-5 tyksen kera. Reaktiolämpötila on edullista pitää jäillä jäähdyttämällä lähellä 0 °C:ta. Eristettäessä tuote tarkoituksenmukaisella tavalla (ks. menetelmäesimerkki 26) mesylaatti kiteytyy itsestään ja voidaan saada suodattamalla ja pesemällä talteen hyvällä saannolla ja erittäin 10 puhtaana.
Yhdisteiden III ja IV liittäminen yhteen tapahtuu edullisesti aproottisessa polaarisessa liuottimessa emäksen ol-| lessa mukana. Erityisen hyväksi on osoittautunut kalium- karbonaatin käyttö emäksenä ja DMSOrn tai HMPT:n käyttö 15 liuottimena. Käytettäessä rikkiä sisältävää yhdistettä III (ts. Y = S) liuottimena on tarkoituksenmukaista käyttää HMPT:tä. Katalyyttisen määrän 18-kruunu-6:ta käyttäminen kiihdyttää joskus reaktiota ja parantaa yhdisteen V saantoa. Mesylaattia IV on tarkoituksenmukaista käyttää hiukan 20 ylimäärin (noin 1,1 ekvivalenttia). Liittäminen voidaan toteuttaa 40 °C:n ja noin 90 °C:n välillä olevassa lämpötilassa. Raakatuotteen puhtaus alenee selvästi reaktioläm-pötilan kohoamisen myötä. Edullisin lämpötila ja sitä vastaava reaktioaika riippuvat kaavan III mukaisen yhdisteen • · '··! ' 25 sisältämien substituenttien luonteesta, erityisesti nukle- » I f * ofiilistä ryhmää XH ympäröivästä eteerisestä esteestä.
: V Erityisen edullisten yhdisteiden valmistamiseksi oli edul- *:* lista käyttää 60 - 70 °C:n reaktiolämpötilaa ja noin 12 - 18 tunnin reaktioaikaa. Asetonidiryhmän ohella voivat 30 luonnollisesti myös mesylaatin IV molemmat hydroksyyliryh- i mät olla varustettu muilla suojausryhmillä, jotka kestävät <iti. emäksiset liittämisolosuhteet, esimerkiksi t-butyylidi- I 4 ,,, f enyylisilyyli ryhmillä.
t » • i « i v 11(11 »
' I I
r I * » > i 108642 15
Menetelmän vaihe b
Kaavaa II/l vastaavien yhdisteiden valmistamiseen voidaan periaatteessa käyttää mitä tahansa niistä lukuisista menetelmistä, joita kirjallisuudessa on esitetty 5 ketaalien hajottamiseen. Edullista on käyttää suolahapon 2 N vesiliuosta, joka toimii katalysaattorina, homogeenisessa orgaanisessa liuoksessa (THF/etanoli) huoneen lämpötilassa.
Menetelmän vaihe c 10 Tämä vaihe on esterin saippuointi emäksellä. Se voidaan toteuttaa lukuisilla farmakologisesti sopivilla emäksillä vesiliuottimessa, veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa tai, kun emäksenä käytetään metallihydroksideja, myös orgaanisissa aproottisissa liuottimissa. Edullista on 15 käyttää seosta, joka sisältää tarkalleen 1,0 ekvivalenttia natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta ja sellaisen määrän etanolia, että niiden tilavuussuhde on 1:1, huoneen lämpötilassa. Natriumhydroksidiylimääriä tulisi välttää, koska natriumhydroksidi ja natriumsuola II/2 ovat molemmat suh-20 teellisen hyvin veteen liukenevia ja siksi vaikeasti erotettavissa. Saippuoitumisen etenemistä voidaan seurata silikageeli-TLC:n (kloroformi-metanoliseos, 5:1) avulla.
• t »
Useimpien (mutta ei kaikkien) kaavaa II/l vastaavien este- • · ♦ reiden tapauksessa mainituissa olosuhteissa pitkälle eden- • · : ·’ 25 nyt saippuoituminen tunnistetaan siitä, että alkususpensio muuttuu kirkkaaksi homogeeniseksi liuokseksi.
• 1 · ·...· Menetelmän vaihe d 'm· · Yleiskaavaa II/l vastaavien t-butyyliestereiden muuntaminen suoraan hydroksilaktoneiksi, jotka vastaavat ·;··· 30 kaavaa I, onnistuu ylimäärällä jotakin monista vahvoista .·1·. hapoista, edullisesti orgaanisista hapoista. Periaatteessa • · ♦ • . jokainen sellainen orgaaninen liuotin, joka liuottaa hyvin t-butyyliesterin ja on riittävän inertti vahvan hapon suh- • 1 teen, soveltuu käytettäväksi. Edullista on käyttää tri- ·/’1: 35 fluorietikkahappoa metyleenikloridiliuoksessa huoneen läm- • 1 · · · I · « · 108642 16 ! pötilassa. Reaktiolämpötila on yleensä 1 - tuntia. Reaktion kulun TLC-seuranta on suositeltavaa sivureaktioiden i välttämiseksi. On edullista vähentää reaktioseoksen happamuutta lisäämällä siihen natriumvetykarbonaattia samalla 5 jäähdyttäen ja tehdä se sitten neutraaliksi natriumkarbonaatilla. Natriumkarbonaattiylimäärää tulee välttää, koska laktonit I saippuoituvat myös emäksisissä olosuhteissa hyvin helposti suoloiksi II/2. Laktonit I voidaan saada uuttamalla talteen hyvällä saanolla ja erittäin puhtaina.
10 Suoloista II/2 voidaan saada laktoneja I erilaisil la menettelytavoilla. Kaikissa tapauksissa suolat II/2 muunnetaan vapaiksi dihydroksikarboksyylihapoiksi, jotka vastaavat kaavaa II, varovasti hapottamalla, jota seuraa etyyliasetaattiuutto. Ne voidaan syklisoida laktoneiksi I 15 1-1,5 ekvivalentilla vedenlohkaisureagenssia, esimerkik si N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä tai edullisesti vesiliukoista karbodi-imidiä, kuten N-sykloheksyyli-N'-[2'-(N* '-metyylimorfolinium)etyyli]karbodi-imidi-p-tolueeni-sulfonaattia (ks. M. Fieser, Reagents for Organic Synthe-20 sis, osa 1, s. 181 ja osa 11, 151), jossakin inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti metyleenikloridis-.·. sa, 10 - 35 eC:n lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpö- tilassa. Parempia saantoja ja puhtaampia tuotteita saavu-, tetaan yleensä silloin, kun kaavaa II vastaavien dihydrok- • 25 sikarboksyylihappojen karboksyyliryhmä muunnetaan joksikin ···· väli johdannaiseksi, joka on δ-hydroksyyliryhmän intermole- \,.: kuularista nukleofiilistä reagointia ajatellen aktiivisem- : pi. Kirjallisuudessa on esitetty suuri joukko menetelmiä karboksyyliryhmän aktivoimiseksi. Hyvin yleistä on happo-:**: 30 halogenidien, happoimidatsolidien, aktiivisten estereiden • tai seka-anhydridien muodostus. Kaavaa II vastaavan kar- * . boksyylihapon annetaan edullisesti reagoida 1,1 ekvivalen tin kanssa trietyyliamiinia ja 1,0 ekvivalentin kanssa ‘ * kloorimuurahaishapon etyyliesteriä vedettömässä THF:ssa 35 0 - -10 °C:n lämpötilassa. 1-2 tuntia kestävän reaktion • · » 108642 17 aikana muodostuu kaavaa I vastaavia laktoneja lähes kvantitatiivisella saannolla.
Menetelmän vaihe e Nämä muutokset ovat triviaaleja ja ovat toteutet-5 tavissa tunnetulla tavalla, esimerkiksi emäksillä suolan muodostuksen ollessa kysymyksessä.
Menetelmän a-vaiheen toteuttamiseksi tarvitaan lähtöaineiksi substituoituja fenoleja, jotka vastaavat kaavaa III. Yhdisteet, jotka vastaavat kaavaa III, jossa 10 symboleilla X, Y, R1, R2, R3, R4 ja R5 on kaavaa I varten ilmoitetut merkitykset, ovat uusia. Ne on esitetty jakamalla erotetussa FI-patenttihakemuksessa 963396.
DE-hakemusjulkaisussa 3 819 999 on esitetty menetelmä fenolien asyloimiseksi, jossa menetelmässä fenoleil-15 le suoritetaan ensin aromaattisen ytimen elektrofiilinen halogenointi (halogeeni = bromi tai jodi) ja monohalo-geenifenoli käsitellään sitten aryyli-Grignard-yhdisteellä palladium(O)katalysaattorin ollessa mukana, jolloin tapahtuu paikkaspesifinen halogeeni-aryylivaihto: aryyliryhmä 20 sijoittuu juuri siihen asemaan, jossa aikaisemmin oli ha-logeeniatomi. Kaavaa III vastaavat yhdisteet syntetisoi- • j · tiin käyttämällä avainvaiheena tätä reaktiota.
« · · * · · * · · • · » · • · · «
IMI
• · · • ·
III
• · · • · · • · • · · • · · • ·
t I I
j 18 2 108642
LH TI mm LD
* dc "S g a oc x -“-> i-Q-S x & a a a i o
✓N I
m ^ 2. ^ c H CD .'o m « £ ,*§ £ ro +} f· +jO i
Σ · Jg '' CT
1 1 _n _m __ ._ϋ _ lh -o dc o: HC G- \/ —- \ /
= I |§ K
LT) ^ t“ "fr LO ^ll o: n n ^ a oc ns \-/ DC — Π3 m N-( oj (C Π3 n X /zSX / — > DC I K\ I \ C* CD pc; t , X‘VT - u Χ'ΡΤ Ξ SÄ» CDqc X, aj (ö II X, aj 4-> -
-7· \_/ _ H- Dc (O >- DCq; m M II
γη x /x-n\ _ +j m ns m j? X-Q) > 5 | >M>H .
£ r, ra .*. a dc * * · 3 ! t 9 · _p (Ν' * · · -H —' »*·/-) m • » · *J m
. 5 S
: V3 S o
·: ·| t u. S
. · s _ ns ;;; « t m λ : :·η g o g ::: 5 mg : : : · <β , ·Η Σ Λ - >. ω χ ' >1 ^ (Μ «- χ ΙΓ)
-•il χ „ VV
'li" - )cC-^ S
:-r - JMr s f *
^ U- ^ LH (H -m AJ
""S X/H = xm /£ - * n .:A > oj °-°ν'υ I H 5 : £ - ru H o :·'.*. x a _ VV ^ ns ns ' ’ ^^ £j > u x m J [β m
x . o; > 4*4 DC
19 1 08642 i
Kaavaa III vastaavien yhdisteiden valmistuksen : lähtöaineita ovat kaavion 1 mukaisesti fenolit, jotka vas taavat yleiskaavaa VII, tai kaavion 3 mukaisesti bentsee-nit, jotka vastaavat kaavaa XIII. Kaavaa VII vastaavia yh-i 5 disteitä on kaupallisesti saatavissa tai ne ovat kirjalli suuden perusteella tunnettuja, kunhan R2 tai R4 ei tarkoita (substituoitua) fenyyliryhmää. Mikäli R2 tai R4 tarkoittaa kaavassa III (substituoitua) fenyyliryhmää, kaavaa VII vastaavia yhdisteitä voidaan valmistaa edellä esitet-10 tyä reaktiota vastaavalla tavalla tai käytetään kaavion 3 mukaista synteesiä.
N-halogeeniamiinien avulla voidaan kirjallisuustietojen mukaan saavuttaa fenolien paikkaspesifinen or-to-halogenointi [E. Schmitz ja I. Pagenkopf, J. Prakt. 15 Chem. 327 (1985) 998]. Schmitz ja Pagenkopf ovat kuvanneet yksityiskohtaisesti menetelmän käyttöaluetta ja muunnelmia. Edullisesti 1,1 ekvivalenttia kaupallisesti saatavissa olevaa 40-:ista dimetyyliamiinin vesiliuosta muunnetaan noin -10 °C:ssa natriumhypobromidin vesiliuoksella, joka 20 on muodostettu 3,2 ekvivalentista natriumhydroksidia ja j 1,02 ekvivalentista bromia, N-bromidimetyyliamiiniksi, jo- , ka uutetaan hiilitetrakloridilla ja kuivataan sen jälkeen.
* 1 * · Tämä liuos lisätään sitten pisaroittain noin -10 °C:ssa ··.·. liuokseen, joka sisältää noin 1 ekvivalentin yhdistettä t!i 25 VII hiilitetrakloridissa. Orto-bromattu dimetyyliammonium- suola saostuu, erotetaan imusuodattamalla ja muunnetaan 2 I” N rikkihapon kanssa keittämällä vapaaksi yhdisteeksi VIII.
» · · ’·* ' Koska kaavion 1 mukaan ryhmäksi R5 liitetään fenyyli tai substituoitu fenyyli, yhdisteet VIII muunnetaan fenyy-30 li-Grignard-reagenssilla R5-MgBr palladiumkatalysaattorin > · · ‘ti>· läsnä ollessa yhdisteiksi, jotka vastaavat kaavaa IX.
Liittämisreaktion toteutusvaihtoehtoja ja vaihtoehtoja I · • palladiumille on esitetty DE-hakemusjulkaisussa 3 819 999.
. Yhdisteiden VIII ja IX muuntamista varten valmistetaan 3 35 ekvivalenttia Grignard-reagenssia R5-Br:stä ja pienestä 108642 20 ylimäärästä magnesiumlastuja THF:ssa, ja tämä liuos siirretään sitten 60 °C:ssa liuokseen, joka sisältää 1 ekvivalen- I tin yhdistettä VIII ja 3 - 5 mol-% tetrakis(trifenyy- | lifosfiini)palladium(O):a THF:ssa. Seurauksena on täydel- 5 linen reagointi substituenttien R1, R2, R4 ja R5 luonteesta riippuen 1-12 tunnissa 60 °C:n lämpötilassa. Para-aseman rikkifunktionalisointi, jolloin syntyy yhdiste X, tapahtuu rodanoimalla. Tämän vaiheen toteuttamiseen on olemassa useampia menettelytapoja, joita on kuvattu yksityis-10 kohtaisesti ja vertailtu [esim. J. L. Wood, Org. React. 3 (1946) 240 - 266 ja J. H. Clark et ai., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 81] . Edullisesti 1 ekvivalentti yhdistettä, joka vastaa yleiskaavaa IX, ja 5 ekvivalenttia natriumtio-syanaattia suspendoidaan metanoliin ja suspensioon lisätään 15 hitaasti noin 15 °C:ssa liuos, joka sisältää 1,5 ekviva lenttia bromia metanolissa. Reaktio perustuu dirodaanin (SCN)2 muodostumiseen ja in situ reagointiin.
Lisättäessä edullisesti 6 ekvivalenttiin alkyyli-tai aryyli-Grignard-yhdistettä R3-MgBr, joka on edullisesti 20 liuotettu THFriin, pisaroittain 25 - 50 °C:ssa yleiskaavaa X vastaavan tiosyanaatin liuos saadaan tioeetteri, joka •"I · vastaa yleiskaavaa III/l. R3:n ollessa alifaattinen ryhmä saadaan myös tioeetteri III/l, kun liuoksen, joka sisältää ]'··. yleiskaavaa X vastaavaa tiosyanaattia ja ylimäärin natrium- .:. 25 alkoholaattia R30Na (edullisesti noin 2 ekvivalenttia) ai- • · · · o ,···, koholissa R OH, annetaan kiehua palautusjäähdyttimen alla.
!’.! Kaavan III/l mukaiset tioeetterit vastaavat yleiskaavaa III
• ta sillä rajoituksella, että Y:n on oltava rikki. Tunnetaan lukuisia menetelmiä tiosyanaattien muuntamiseksi vastaavik-30 si tioleiksi. Eräs katsaus löytyy esimerkiksi lähteestä ’...· K.-D. Gundermann ja K. Humke, Methoden der organischen
Chemie (Houben-Weyl) , nide Ell, Organische Schwefel-verbindungen, Teil 1, Thieme Verlag, Stuttgart, 1985, s. 59: "Thiole aus Thiocyanestern". Yleiskaavaa X vastaavien ·...' 35 tiosyanaattien hajottaminen pelkistämällä tioleiksi, 108642 21 j jotka vastaavat yleiskaavaa III/2, toteutetaan edullisesti noin 1,7 mooliekvivalentilla litiumalumiinihydridiä tetra-hydrofuraanissa seosta refluksoiden. Saannot ovat tätä menettelytapaa käytettäessä hyvin korkeita (>90 %). Ilman : 5 hapen ollessa läsnä yleiskaavaa III/2 vastaavat tiolit di- meroituvat hapettumalla nopeasti vastaaviksi disulfideik-si. Siksi niiden valmistus on tarkoituksenmukaista toteuttaa inertin kaasukehän alla sen jälkeen, kun reaktioliuok-selle on tehty perusteellinen kaasunpoistokäsittely.
10 Yleiskaavan III/2 mukaiset tiolit vastaavat kaavaa III sillä rajoituksella, että Y on rikki ja R3 on vety.
On olemassa useampia vaihtoehtoisia menetelmiä tioliryhmän tuomiseksi yleiskaavaa IX vastaaviin aromaattisiin yhdisteisiin. Eräs katsaus löytyy esimerkiksi läh-15 teestä K.-D. Gundermann ja J. Hiimke, Methoden der orga-nischen Chemie (Houben-Weyl), nide Ell, Organische Schwe-felverbindungen, Teil 1, Thieme Verlag, Stuttgart, 1985, s. 32 - 63: "Herstellung von Thiolen". Syntetisointitapa on esitetty yksityiskohtaisesti kaaviossa 1.
20 Yleiskaavaa III/2 vastaavat tiolit on periaattees sa mahdollista muuntaa asetonidiketaaleiksi, jotka vastaani : vat yleiskaavaa III/3, asetonilla happokatalysaattorin ol- lessa mukana probukolille esitetyn menetelmän mukaisesti [M. B. Neuworth et a^., J. Med. Chem. 13 (1970) 722]. Kaa-25 van III/3 mukaisia yhdisteitä saadaan 85 - 100 %:n saan-nolla, kun kaavan III/2 mukaisia tioleita kuumennetaan !!! inertissä liuottimessa, edullisesti bentseenissä, noin 80 °C:ssa 1,25 - 1,50 ekvivalentin kanssa 2,2-dimetoksipro- paania katalyyttisen määrän p-tolueenisulfonihappoa olles-' ’ 30 sa mukana. Reaktioaika riippuu substituenttien R1, R2, R4 ja R5 luonteesta ja on yleensä 2-12 tuntia. Reaktion välituotteena esiintyy polaarinen happi-rikkisekaketaali,
I I
joka vastaa yleiskaavaa XI
. 108642 / ; 22 R1 R2 rH_ I “x rts-r0CH3 ^ 5 '-' CH3 0 r5 r4 d
X I
ja on päätuote toteutettaessa reaktio huoneen lämpötilassa 10 (reaktioaika 1-2 tuntia). Se muuttuu reaktioseoksessa huoneen lämpötilassa hitaasti mutta noin 80 °C:ssa nopeasti poolittomammaksi tuotteeksi, joka vastaa kaavaa III/3. Kaavan III/3 mukaiset tioketaalit vastaavat yleiskaavaa III silliä rajoituksella, että Y on rikki ja R3 on ryhmä 15 R2 r1
-C<CH3)2-5~^^-XH R4 RS
20
Keksinnön mukaista menetelmää valaisee sitten yh-:,· I disteiden III/3 muuntaminen kaavaa I vastaaviksi loppu- • tuotteiksi kaavion 2 mukaisesti.
Kaavaa III/3 vastaavien tioketaalien reaktio mesy- • · 25 laatin IV kanssa menetelmän vaiheen a mukaisesti johtaa ···. kahteen erilaiseen liittymistuotteeseen, nimittäin mono- !” kytkentätuotteeseen V/l ja dikytkentätuotteeseen XII.
» * * ’ Tuotteet V/l ja XII voidaan erottaa pylväskromatografises- ti ongelmitta. Niitä molempia syntyy kytkentäreaktiossa > » * » · 30 aina, mutta niiden osuuteen voidaan vaikuttaa reaktio-olo-suhteiden välityksellä. Esimerkiksi käytettäessä moolia kohden tioketaalia III/3 1,2 moolia mesylaattia IV tuot- teitä V/l ja XII syntyy suunnilleen suhteessa 2:1 (noin 70 % kokonaissaannosta). Jos sitä vastoin moolia kohden ’...· 35 tioketaalia III/3 käytetään 2,5 moolia mesylaattia IV ja • > · i 108642 23 reaktioaika pidennetään, tuotteiden V/l ja XII suhde on alle 1:3.
Erotetut tuotteet V/l ja XII voidaan sitten muuntaa menetelmän vaiheiden b, c, d ja mahdollisesti e mukaisesti 5 mono(hydroksilaktoneiksi, jotka vastaavat kaavaa 1/1, bis-(hydroksilaktoneiksi), jotka vastaavat kaavaa 1/2 (molemmat kaavat ovat yleiskaavan I erikoistapauksia), niitä vastaaviksi avoketjuisiksi dihydroksikarboksyylihapoksi, jotka vastaavat yleiskaavaa II, niiden suoloiksi tai nii-10 den estereiksi.
I » » · » » t · I · · MM I * » I · r I · » » V k k 108642 i V 24 i 35 X*> .5 1, <1 X *& ο=Π ΐ, ^ “ί/? ) X ) > / %T V-c1" - § ΐ-ν*-, °-( / * s ? “ 1 °x / ?'·"( xv £ . s Γ oj / ^\ / ) <5 -
X) /“ m / °'·"\ 5 V
*>r“ % / o) o=Q i f\J m I / O ro ns ro %/< )( . I > a X / X „ — 0-0-0 „ \ Ό w \ ~ \ a m t- \ ~ •-Ö-'· ! \ 1
.X Lf) \ -P
i dc ro \ )( ® ,:: o \ o 2
"' ’ O \ J -H
,* · x \ Λ > x :ί \xj I »ci
\ OK $ O^I"I w I
ri / * 1 1 k : W
. «»-i --0-¾ 1 "; ' oj' ' OJ' ' ki • ~ DC ^ Γ _X dc m \ χ ^ 10 “ ro / ro ^ 7 α ro / ro — H 71 : to x / x > x / x 4? £ 0-0-0 fti 0-0-0 id £ H OJ \ OJ \ > 0 ,;.: n I “-Q-* '“fl-* 3 . ·Η +ί xio xm $ ro
> % X DC X DC g DC
<0 Ö : , , <o a) : : x :s 25|-Π 108642 ί _> ί ϊ ö ι-?ύ ~> i.l“ >—( ΰ >—( S t- VO V Ο Ό \ CL Γ (\J Ή κ Γ Η .κ n X i't H « * td P U- tv tn o rd il cl cl > X, co g « S i Λ^Λ a „ * ·* o \ g
o d V^>7 « Il u \ -H
<5 5 ' \ Π3 n \ H -H
OJ -P vO \ P >" \ P P
Ϊ I “ > Ιχΐ \ 31
(M _ \ <D G
L \ M ft m \ S ^ cd f~-
N \ § rO DC CL
CL 'P \ 44 tn o N_( o fl; , . + PSÖS 5 **\ ö i ί-n / * ^ >—\ x ·' a / t a λ td “ “ / ~ ' s" a 7 •tö /ts -H O \1/ P P -π Ct ··> ^
“-o CD
P -ί; -P “ v ry
-P CD p M C. CL
tn σ> To h CL II
44 X td H I ^ ω ro tn - «y +1 X >i — m td " “ ,. O | P CD n m te *- ··· & J3 i m a ί I « - O / P — I 1 II o-/( )Vo „ ^ o o / >1 tn -o CD 11 \V^y/ td n <0 / 3 h- x cl cl _ ;-( <0 ” n / H CL o vo \ -P >- / p j-C ~ ~ -1 o: / Hj .. ro / * ω UX\ -> - ™ / > X CL / *.44 \V_y/ ~ - / ; * cl /=υ cd n .5 / .·. p ' CL CL O / ;. · g Π X_, I -H rH / S X /P~\\ 44 -P >t / <:,tv n K U X o e G p / .<* u U J/ „ H ai -H 0) / * · ‘ · 04 V-—// V- Φ G =0 tn / ··. 2 V Λ tn -h p td / : ; ό ^ vd\ o>a> -h/ ... 1-1 ^ rv )- E -p P -a / .. .^ ^ e* / ai -h tn / . > v SP ' w p ai / V *K O ___ Ί
• o O "M G CL
"vfi' \V 5 S L CD
... 04 O Φ o n a \,.;£ \η & π ru "
" · 0) -L' 4d * CL CO
* -H X H CL
, ,,, JP CJ \ / tn h ** : :S >1 h VO *- P P CL C**
____tn td „ CL
‘ ’tn N CD s 44 ® ^ ^ 11 . ^ CL CL CL ^CL CL td CL ^ :¾ 01 -0-»*0* 1! fi ’ 1 5 vo vo \_ v0 \ tn «CL 04 /" >xq: 108642 26 !
Substituoituja hydrokinoneja (fenoleja, jotka vastaavat III, jossa X ja Y tarkoittavat happea), jotka vastaavat yleiskaavoja III/4, III/5 ja III/6 ja ovat kaikki yleiskaavan III mukaisten rakenneosien erikoistapauksia,
5 voidaan valmistaa kaaviossa 3 esitetyn synteesiketjun mukaisesti. Tämän menetelmän erikoisuus on se, että molemmat hydroksyyliryhmät muodostetaan yleiskaavaa XIX vastaavaan aromaattiseen hiilivetyyn vasta ketjun lopussa. Yleiskaavan II1/4 mukaisten yhdisteiden kaksi hydroksyyliryhmä 10 voidaan täydentävällä menettelyllä edelleen derivatisoida niin, että kumpikin hydroksyyliryhmä erikseen pystyy osallistumaan spesifiseen kytkentäreaktioon mesylaatin IV kanssa. Monoasetaateissa, jotka vastaavat yleiskaavaa III/5, esimerkiksi hydrokinonien III/4 "ylempi" hydroksyy-15 liryhmä suojataan ja ainoastaan "alempi" hydroksyyliryhmä säilyy kytkentäreaktiokykyisenä kaavaa IV vastaavien yhdisteiden kanssa ja saa siis yleiskaavan III XH-ryhmän merkityksen X:n ollessa silloin happi. Kaavan III/5 iso-propyyliryhmä ja substituentti R7 vastaavat siten yleiskaa-20 vojen I - III substituentteja R1 ja R5, kun taas kaavan II1/5 substituentit R6 ja R8 vastaavat kaavojen I - III
i substituentteja R2 3 ja R4.
t · ·
Yleiskaavaa III/6 vastaavassa monoasetaatissa sitä » · · / , vastoin hydrokinonin III/4 "alempi" hydroksyyliryhmä on • % • ·* 25 suojattu. Niinpä kaavassa III/6 "ylemmällä" hydroksyyli- ryhmällä on yleiskaavan III XH-ryhmän merkitys X:n ollessa i · silloin happi. Kaavan III/6 isopropyyliryhmä ja substi-* · · 7 v · tuentti R vastaavat siten yleiskaavojen I - III substi tuentteja R2 ja R4, kun taas kaavan II1/6 substituentit R6 :··: 30 ja R8 vastaavat kaavojen I - III substituentteja R1 ja R5.
On tunnettua, että täydentävän monoasetylointimene- * , telmän valinnan mukaan substituenttipareille R6/R8 ja i- • » » » ·
Pr/R7 voidaan antaa yleiskaavojen I ja II mukaisissa loppu-' ‘ tuotteissa orto-substituenttien R1/R5 tai meta-substituent- i 35 tien R2/R4 merkitys. Vaihtoehtona kaksivaiheiselle menette- 1 * » » · 2 t t 3 • · 108642 27 lylle, joka koostuu diasetyloinnista ja sitä seuraavasta kemoselektiivisestä saippuoinnista, on vielä yleiskaavaa III/4 vastaavien yhdisteiden suora kemoselektiivinen este-röinti. Substituenttiparilla i-Pr/R7 on joko suurempi tai 5 pienempi eteerinen estovaikutus kuin substituenttiparilla R6/R8·
Monoasetyloituminen tapahtuu miedoissa olosuhteissa selvästi nopeammin steerisesti vähemmän estetyllä ryhmällä yhdisteen III/4 kahdesta hydroksyyliryhmästä. Aiheutetta-10 essa sitä vastoin ankarampien reaktio-olosuhteiden avulla ja ylimäärällä asetylointiainetta diasetyloituminen yhdisteeksi XXI vapautuu myöhemmässä saippuoitumisessa steerisesti vähemmän estetty hydroksyyliryhmä selvästi nopeammin kuin estetympi. Saadaan siis suoraan monoasetylointiin 15 verrattuna suosituksi päinvastaista tuotetta.
Hydrokinonien II1/4 tai täydentävästi suojattujen hydrokinonien, jotka vastaavat kaavoja III/5 ja III/6, synteesin lähtöaineet ovat yleiskaavan XIII mukaisia subs-tituoituja bentseenejä, jotka ovat kirjallisuuden perus-20 teella tunnettuja ja suureksi osaksi kaupallisesti saatavissa. Sen mukaan, kumpi kahdesta komplementaarisesta ase-tyloinnista myöhemmin toteutetaan, R6:llä on kaavan I yh- l i * teydessä R1:lle tai R5:lle ilmoitettu merkitys ja R7:llä on r i i , kaavan I yhteydessä R2:lle tai R4:lle ilmoitettu merkitys • · ; ·' 25 tai päinvastoin. Yhdisteitä, jotka vastaavat yleiskaavaa 1 * · ...ϊ XIV, saadaan bentseenien XIII Friedel-Crafts-asetyloinnil- * « · la. Reaktio toteutetaan käyttämällä pientä moolista yli- ; · i 1/ · määrää, edullisesti noin 1,05 ekvivalenttia, asetyyliklo- ridia ylimäärän Lewis-happoa, edullisesti noin 1,2 ekviva- -;<· 30 lentin alumiinikloridia, ollessa mukana jossakin inertissä kuivassa liuottimessa, edullisesti hiilidisulf idissä.
• r t * » * ( Edullinen reaktiolämpötila ja -aika riippuvat substituent- IMI» tien R6 ja R7 luonteesta. Yleensä lähellä -10 °C:ta oleva » ’ * lämpötila ja noin 1-6 tunnin reaktioaika ovat edullisia.
t 35 Asetyloituminen tapahtuu lähes yksinomaan orto-asemaan i « # i * a I * I t · • · 108642 23 substituenttiin R6 tai R7 nähden. Jos R6 ja R7 ovat identtisiä, syntyy vain yksi tuote. Mikäli R6 ja R7 ovat erilaisia, muodostuu kaksi tuotetta, jotka täytyy erottaa. Me-tyyliketoneiden XIV puhdistus tai erotus voidaan yleensä 5 tehdä suuressa alipaineessa tislaamalla. Alkoholeja, jotka vastaavat yleiskaavaa XV, syntyy käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisella saannolla, kun metyyliketönin XIV eet-teriliuokseen lisätään sillä tavalla pisaroittain ylimäärin, edullisesti noin 1,4 ekvivalenttia, kaupallista me-10 tyylimagnesiumhalogenidin eetteriliuosta (esimerkiksi kaupallisesti saatavissa olevaa metyylimagnesiumjodidin eetteriliuosta), että saavutetaan jatkuva refluksoituminen. Alkoholit XV voidaan periaatteessa eristää näistä reaktio-seoksista uuttamalla ja puhdistaa kiteyttämällä. On kui-15 tenkin edullista lohkaista raakatuotteina saatavista alkoholeista suoraan vettä antamalla niiden kiehua vedenero-tuslaitteistossa palautusjäähdyttimen alla jossakin sellaisessa liuottimessa, joka muodostaa veden kanssa matalalla kiehuvan atseotroopin mutta on sen kanssa vain niu-20 kasti sekoittuva, edullisesti bentseenissä tai tolueenis-sa, katalyyttisen määrän vahvaa happoa, edullisesti p-to-lueenisulfonihappoa, ollessa mukana.
. Raakatuotteina saatavat olefiinit, jotka vastaavat • · · kaavaa XVI, muunnetaan katalyyttisesti hydraamalla yhdis- • · · ’;*t* 25 teiksi, jotka vastaavat kaavaa XVII. Kirjallisuudessa on • · : ·* esitetty suuri joukko katalysaattoreita, jotka soveltuvat sellaisiin reaktioihin. Turvallisuuden ja helpomman toteu- • e * tettavuuden vuoksi hydraus toteutetaan edullisesti huoneen : : : lämpötilassa 100 kPa:n vetypaineessa. Lisäksi on osoittau- 30 tunut edulliseksi käyttää 1-2 paino-% katalysaattoria, joka sisältää 10 % palladiumia hiilellä, ja liuottimena n-.···. heksaania. Kaavaa XVII vastaavat yhdisteet voidaan yleensä • t puhdistaa alipainetislauksella, mutta kysymykseen tulevat ’ * luonnollisesti myös muut fysikaaliset erotusmenetelmät, ’* * 35 kuten uudelleenkiteytys ja kromatografia.
t · » » « 108642 29
Elektroneihin liittyvien ja steeristen seikkojen yhdistelmästä johtuen elektrofiilinen aromaattinen bromau-tuminen tapahtuu miedoissa olosuhteissa suurella regiose-lektiivisyydellä, jolloin muodostuu yleiskaavaa XVIII vas-5 taavia yhdisteitä. Ylibromautumisen välttämiseksi bromi-ylimäärän käyttöä tulee välttää. Hyväksi inertiksi liuot-timeksi on osoittautunut hiilitetrakloridi ja hyväksi katalysaattoriksi spaattelinkärjeilinen rautajauhetta. Suuren selektiivisyyden saavuttamiseksi reaktio toteutetaan 10 edullisesti -10 °C:ssa tai sen alapuolella.
Yhdisteen XVIII bromiatomin vaihtaminen (substitu-oituun) aryyliryhmään R8 tapahtuu parhaiten niin, että yhdiste XVIII muunnetaan ekvivalenttisella määrällä magne-siumlastuja THF:ssä reaktioseoksen kiehuessa palautusjääh-15 dyttimen alla vastaavaksi Grignard-yhdisteeksi. Tämä Grig-nard-liuos lisätään sitten inertin kaasukehän alla liuok-! seen, joka sisältää noin 1,05 ekvivalenttia (substituoi- tua) aryylibromidia tai aryylijodidia R8-Hal ja noin 0,01 ekvivalenttia palladium(0katalysaattoria, edullisesti 20 tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium(O):a, THFrssa ja reaktioseoksen annetaan kiehua palautusjäähdyttimen alla. Reaktio voidaan usein toteuttaa myös valmistamalla Grig-. nard-yhdiste R8-MgHal ja lisäämällä se sitten liuokseen, joka sisältää aryylibromidia XVIII ja katalyyttisen määrän '·* 25 Pd(PPh3)4:ä THF:ssa. Muunnelmia liittämisreaktion toteut- : tamiseksi ja vaihtoehtoja palladiumille on esitetty (ks.
DE-hakemusjulkaisu 3 819 999). Yleiskaavaa XIX vastaavat tuotteet voidaan yleensä puhdistaa pumpulla aikaansaata-vassa alipaineessa tislaamalla.
30 Hiilivedyt, jotka vastaavat yleiskaavaa XIX, saa- daan muunnetuiksi yleiskaavan XX mukaisiksi kinoneiksi • · .···. monilla eriaisilla hapettimilla. Reaktion saanto kohoaa yleensä selvästi lähtöyhdisteen substituution lisääntyes- • · sä.
· · • * 1 0 8 6 4 2 30 i i
Hiilivetyyn XIX lisätään edullisesti noin -20 °C:ssa suuri ylimäärä seosta, joka sisältää tri-fluorietikkahappoa ja 70-%:ista vetyperoksidin vesiliuosta tilavuussuhteessa 5:1. Tässä lämpötilassa ei havaita mi-5 tään lämmön kehittymistä tai reaktiota. Kun jäähdytyshaude sitten poistetaan ja seosta sekoitetaan sen lämmetessä huoneen lämpötilaan, havaitaan noin +10 - +20 °C:ssa reaktion äkillinen, voimakkaasti eksoterminen käynnistyminen. Tehokas jäähdytys ja palautusjäähdytin ovat silloin tar-10 peellisia reaktion pitämiseksi hallinnassa. Reaktion raa-katuotteita saadaan puhtaita, voimakkaankeltaisia kinoneja XX pylväskromatografiän avulla tai yksinkertaisemmin uudelleen kiteyttämällä. Yleiskaavaa XX vastaavat kinonit voidaan pelkistää hydrokinoneiksi, jotka vastaavat yleis-15 kaavaa III/4, monenlaisilla reagensseilla. Erään katsauksen ovat esittäneet H. Ulrich ja R. Richter teoksessa Me-thoden der organischen Chemie (Houben-Weyl) , nide VII/3a, Chinone, Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, s.
648 - 653: "Umwandlung von p-Chinonen durch Reduktion". On 20 edullista lisätä kinonien XX etanoliliuokseen noin 5 moo-liekvivalenttia natriumboorihydridiä inertin kaasukehän alla. Reaktion eteneminen havaitaan siitä, että alunperin ;.· · keltaisesta liuoksesta häviää väri. Etanoli poistetaan : : : sitten alipaineessa, ja jäännös hajotetaan kaasunpoistokä- 25 sitellyllä suolahapolla samalla voimakkaasti jäähdyttäen.
Vesifaasi uutetaan heti kaasunpoistokäsitellyllä dietyyli- ,···. eetterillä, ja eetteri poistetaan alipaineessa. Yleiskaa- vaa III/4 vastaavat hydrokinonit jäävät jäljelle värittöminä jauheina, jotka pestään esimerkiksi n-pentaanilla ja 30 imusuodatetaan inertin kaasukehän alla. Nämä hydrokinonit hapettuvat hyvin helposti, erityisesti liuoksessa, jolloin ...* ne muuttuvat takaisin keltaisiksi kinoneiksi XX. Sen vuok- si yhdisteitä III/4 valmistettaessa kaikkien liuottimien tulisi olla hapettomia. Hydrokinonit III/4 on parasta • 35 muuntaa suoraan, niinikään hapettomissa olosuhteissa, mo- noasetaateiksi III/5 tai III/6, jotka tuskin ovat herkkiä • ’.· hapettumaan.
108642 31 noasetaateiksi III/5 tai III/6, jotka tuskin ovat herkkiä hapettumaan.
Monoasetaattien, jotka vastaavat kaavoja III/5 ja/tai III/6, valmistamiseksi regioselektiivisesti kaavan 5 II1/4 mukaisten hydrokinonien annetaan esimerkiksi reagoida 0 °C:ssa 1,1 - 1,5 ekvivalentin kanssa etikkahappoan-hydridiä emäksen ollessa mukana, edullisesti vedettömässä pyridiiniliuottimessa. Substituenttien R6, R7 ja R8 luonteesta riippuen reaktioaika on 1 - 3 vuorokautta. Pienien 10 määrien lähtöainetta III/4 ja diasetaattia XXI lisäksi saadaan molempia monoasetaatteja III/5 ja III/6 selektii-visyydellä, joka substituenttien R6, R7 ja R8 luonteesta riippuen vaihtelee suhdearvosta 4:1 suunnilleen suhdear-voon 20:1.
15 Kyseiset kaksi monoasetaattia voidaan erottaa toi sistaan samoin kuin kinonista XX ja diasetaatista XXI kromatografisesta silikageelipylväässä. Sykloheksaani-etyyli-asetaattieluentissa (9:1) steerisesti estetymmällä (vähemmässä määrin muodostuneella) monoasetaatilla on hiukan 20 suurempi Rf-arvo kuin steerisesti vähemmän estetyllä (suuremmassa määrin muodostuneella) monoasetaatilla (päätuotteella). Diasetaatti XXI on selvästi polaarisempi. Monoja diasetaatit, jotka vastaavat kaavoja III/5, III/6 ja • · 1 "/ XXI, ovat kiinteitä aineita, jotka voidaan tarvittaessa I · · ’·' 25 puhdistaa tarkemmin uudelleen kiteyttämällä.
»t · : .1 Kun tarkoituksena on valmistaa diasetaatteja, jotka vastaavat yleiskaavaa XXI, kaavan III/4 mukaisten hydroki-: nonien annetaan reagoida ylimäärän, edullisesti 3-4 ek- viValentin, kanssa etikkahappoanhydridiä emäksen ollessa 30 mukana, edullisesti vedettömässä pyridiiniliuottimessa. Reaktiolämpötila vaihtelee substituenttien R6, R7 ja R8 .···. luonteesta riippuen noin 0 °C:sta 40 °C:seen ja reaktio- ’·1 aika noin 1 tunnista muutamaan päivään.
t * Sekä mono- että diasetyloinnissa voidaan etikkahap- “·“· 35 poanhydridin sijasta käyttää myös muita asetylointiainei- · 1 • · • · } 108642 32 ta, esimerkiksi asetyylikloridia, etikkahapon seka-anhyd-ridejä, etikkahappoimidatsolidia jne.
Saannot paranevat mono- tai diasetyloinnissa joskus selvästi, kun katalysaattorina käytetään 4-dimetyyliamino-5 pyridiiniä (DMAP, edullisesti 5-10 mol-%), emäksenä tri-etyyliamiinia ja asetylointiaineena etikkahappoanhydridiä [G. Höfle, W. Steglich ja H. Vorbruggen, Angew. Chem. Int.
Ed. 17 (1978) 569]. Yleiskaavaa XXI vastaavien diasetaat-tien kemoselektiiviseen (regioselektiiviseen) saippuoin-10 tiin voidaan periaatteessa käyttää kaikkia mietoja este-rinhajotusmenetelmiä. Nämä menetelmät ovat nykyisin tunnettua tekniikkaa. Ratkaisevaa on, että emästä käytetään vain hiukan enemmän kuin 1 ekvivalentti (molempien asetyy-liryhmien saippuoitumisen välttämiseksi) ja että reaktio-15 lämpötila pidetään niin alhaisena, että saippuoituminen kestää muutaman vuorokauden (mahdollisimman suuren selek-tiivisyyden saavuttamiseksi). On tarkoituksenmukaista käyttää 1,1 ekvivalenttia litiumhydroksidia 1,2-dimetok-sietaanin ja veden seoksessa (tilavuussuhde 3:1). Edulli-20 sin reaktiolämpötila ja -aika riippuvat substituenttien R6, R7 ja R8 luonteesta. Saippuointi huoneen lämpötilassa, mikä edellyttää useimmiten 1-5 vuorokauden reaktioaikaa, joh-.·. taa yleensä selektiivisyyteen 2:1 - 5:1.
Korkea kolesterolitaso samoin kuin LDL:n muuttumi-• 25 nen hapettumalla ja sen tuloksena tapahtuva "vaahtosolu- jen" muodostuminen patogeenisine seurausilmiöineen on yh-*;;; distetty moniin sairauksiin, joiden katsotaan olevan seu- rausta arterioskleroosista, esimerkiksi sepelvaltimotau-v * tiin ja sydäninfarktiin. Siksi sellaisten sairauksien en- 30 naltaehkäisyn ja hoidon terapeuttisena tavoitteena on ko-honneen kolesterolitason alentaminen ja LDL:n hapettumisen ·'*: välttäminen. Lähtökohtana on endogeenisen kolesterolisyn- • I t teesin estäminen tai hidastaminen. HMG-CoA-reduktaasia in- • · . hiboivat aineet pysäyttävät kolesterolin biosynteesin var- 35 haiseen vaiheeseen. Sen vuoksi ne soveltuvat sellaisten • »·
• I I
• · • a ί 108642 33 sairauksien ennaltaehkäisyyn ja hoitoon, jotka aiheutuvat kohonneesta kolesterolitasosta. Endogeenisen syhteesin hi-j dastaminen johtaa kolesterolin lisääntyneeseen soluunottoon | plasmasta. Lisävaikutus on mahdollista saavuttaa antamalla 5 samanaikaisesti sappihappoa sitovia aineita, kuten anionin-vaihtoaineita. Lisääntynyt sappihapon erittyminen johtaa voimistuvaan uudissynteesiin ja siten lisääntyvään kolesterolin muodostumiseen [M. S. Brown, P. T. Kovanen ja J. L. Goldstein, Science 212 (1981) 628; M. S. Brown ja J.L. Gold-10 stein, Spektrum der Wissenschaft 1985, 96]. Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat HMG-CoA-redukaasi-inhibiit-toreita. Siksi ne soveltuvat kolesterolin biosynteesin estämiseen tai hidastamiseen ja siis veren kohonneesta kolesterolitasosta aiheutuvien sairauksien, erityisesti sepelvalti-15 motaudin, ateroskleroosin ja muiden samankaltaisten sairauksien, ennaltaehkäisyyn ja hoitoon. On olemassa viitteitä siitä (ks. taulukot 1-4), että keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on lisäksi plasman kolesterolia toisenlai-sellakin mekanismilla alentava vaikutus, joka mekanismi voi-20 mistaa HMG-CoA-reduktaasi-inhibitiomekanismilla saavutetta vaa plasman kolesterolin alenemista. Keksinnön mukaisesti i | saatavilla yhdisteillä ja/tai niiden rakenneosilla, jotka vastaavat yleiskaavaa III, on lisäksi hapettumista estävä /;·, radikaali-inhibitorinen vaikutus. Yleiskaavan III mukaisissa • · .! . 25 rakenneosissa on sitä paitsi kysymys keksinnön mukaisesti ' ; saatavien yhdisteiden metaboliiteista.
« « * • ;·| Farmaseuttisia valmisteita, jotka perustuvat kaavan I mukaisiin yhdisteisiin tai vastaaviin, kaavan II mukaisiin i < · V · dihydroksikarboksyylihappoihin tai niiden suoloihin tai es- 30 tereihin, sekä näitä yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä, erityisesti hyperkolesterolemian hoitamiseen.
Yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa I tai II, sekä ’ . vastaavia suoloja tai estereitä annetaan erilaisissa annos- tusmuodoissa, edullisesti suun kautta tablettien, kapselei-35 den tai nesteiden muodossa. Vuorokausiannos on potilaan ruu-miinpainosta ja yleisrakenteesta riippuen 1 - 2500 mg, edullisesti kuitenkin 10 - 100 mg.
| » 108642 34
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää laktonien, jotka vastaavat yleiskaavaa I, vapaiden happojen, jotka vastaavat kaavaa II, tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai estereiden muodossa ja farma-5 kologisesti vaarattomiin orgaanisiin liuottimiin, kuten yksi- tai moniarvoisiin alkoholeihin, esimerkiksi etanoliin tai glyseroliin, triasetiiniin, öljyihin, esimerkiksi auringonkukkaöljyyn tai kalanmaksaöljyyn, eettereihin, esimerkiksi dietyleeniglykolidimetyylieetteriin, tai poly-10 eettereihin, esimerkiksi polyetyleeniglykoliin, liuotettuina tai suspendoituina tai myös muiden farmakologisesti vaarattomien polymeeristen kantaja-aineiden, kuten esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonin, tai muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden, kuten tärkkelyksen, syklo-15 dekstriinin tai polysakkaridien, ollessa mukana. Lisäksi keksinnön mukaisesti’saataviin yhdisteisiin voidaan yhdistää sappihappoja sitovia lisäaineita, erityisesti myrkyttömiä emäksisiä anioninvaihtohartseja, jotka sitovat sappihappoja resorboitumattomassa muodossa ruuansulatuskana-20 vassa. Dihydroksikarboksyylihappojen suoloja voidaan antaa | myös vesiliuoksina.
I Keksinnön mukaisesti saatavien, kaavoja I ja II
. : : vastaavien yhdisteiden aikaansaama kolesterolin biosyntee- • · · sin inhibitio ja plasman kolesterolitason aleneminen mää- *·.·. 25 ritettiin erilaisilla dm vitro ja in vivo -testaussystee- » · meillä.
'··>' 1) HMG-CoA-reduktaasiaktiivisuuden inhibitio rotan * · ‘d! maksan mikrosomeista valmistetuilla liukoisilla entsyymi- • · t » · · preparaateilla 30 HMG-CoA-reduktaasiaktiivisuus mitattiin koleste- *’’* ryyliamiinilla (CuemidR) suoritetun päivä-yörytmin muutta- misen jälkeen indusoitujen rottien maksamikrosomeista val- ____: mistetuilla, liukoisiksi tehdyillä entsyymipreparaateilla.
____: Substraattina toimi (S, R)-14C-HMG-CoA, ja NADPH-pitoisuus » * 35 I » I t 108642 35 ylläpidettiin inkuboinnin aikana uudistuvan systeemin avulla. 14C-mevalonaatti erotettiin substraatista ja muista tuotteista (esim. 14C-HMG:stä) pylväseluutiolla, jolloin saatiin selville kunkin yksittäisen näytteen eluutiopro-5 fiili. 3H-mevalonaatin jatkuvasta mukaanotosta luovuttiin, koska määrityksessä on kysymys suhteellisista inhibitio-vaikutustiedoista. Testisarjassa käsiteltiin aina entsyymiä sisältämätön vertailunäyte, entsyymiä sisältävä nor-maalinäyte (100 %) ja näytteet, joihin tehty valmisteli-10 säykset, yhdessä. Valmisteina käytettiin tässä testissä aina yleiskaavaa II vastaavien dihydroksikarboksyylihappo-jen natriumsuoloja. Kukin yksittäisarvo muodostui kolmen rinnakkaisnäytteen keskiarvosta. Valmistetta sisältämättömien ja sisältäneiden näytteiden välisten keskiarvoerojen 15 merkitystä arvioitiin t-testin mukaisesti. Edellä kuvatulla menetelmällä saatiin keksinnön mukaisesti saataville, yleiskaavaa II vastaaville yhdisteille esimerkiksi seuraa-vat inhibitioarvot HMG-CoA-reduktaasin suhteen [IC50 (mol/1); se yhdisteen pitoisuus mooleina litraa kohden, 20 joka vaaditaan 50-%risen inhibition saavuttamiseksi].
» 1 i I » » » 4 «
> I
36 1 08642
Taulukko 1 5 IC50 (mol/1)
Standardi 8 x 10“9 mevinoliinin natriumsuola 10 Yhdiste C {DE - hakemus j ui- 2,3 x 10~9 kaisun 3 819 999 esimerkki 8a)
Esimerkki ICcn (mol/1) 1 i 6 · 10"9 i
I I
I I
15 i 2 i 2 · 10‘9 j
1 I I
I I I
i 3 j 4 -10'9 J
I I I
I I I
i 4 '8 -10'9 i
I I I
I I I
| 5 j 8 ·10-9 |
*.: : i i I
s 6 |3 ·10-8 !
ί j I
20 I 7 ! ί · io~8 j ,:. i j j
! 8 j 2 · ΙΟ'8 I
;' ”: i i i i 9 i 4 ·ιο-9 i * ; : j_ί ί 2) Kolesterolin biosynteesin inhibitio soluviljel- t * * a · 25 missä (HEP G2 -solut) 14C-natriumasetaatin kolesteroliin liittymisen inhi-• ···j bition määritys HEP G2 -soluista muodostettuja yksisolukerroksia • esi-inkuboitiin lipoproteiinittomassa väliaineessa 1 tun- t > I *
t t I
» ft 108642 37 nin ajan erilaisten pitoisuuksien kanssa kaavaa II vastaavien dihydroksikarboksyylihappojen natriumsuoloj a. 14C-mer-kityn natriumasetaatin lisäyksen jälkeen inkubointia jatkettiin 3 tuntia. Sisäiseksi standardiksi lisättiin tri-5 tiumilla merkittyä kolesterolia, ja osa soluista saippuoitiin alkalilla. Lipidit uutettiin kloroformi-metanoliseok-sella (2:1). Kantajakolesterolin lisäyksen jälkeen lipidi-seos erootettiin preparatiivisesti TLC-levyillä kloroformi -asetoni seosta (9:1) hyväksi käyttäen. Kolesterolivyöhy-10 ke tehtiin jodihöyryvärjäyksellä näkyväksi, detektoitiin lisäksi TLC-radioskannerilla ja kaavittiin sitten pois. Muodostunut 14C-kolesterolimäärä määritettiin skintigrafi-sesti ja laskettiin milligrammaa kohden soluproteiinia.
Sama menettely toteutettiin samanlaisen viljelmän soluilla 15 ilman esi-inkuboitia testattavan yhdisteen kanssa (ns. "liuotinvertailu"). Testiyhdisteiden vaikutuksen voimakkuus määritettiin vertaamalla testeissä ja liuotinvertai-lussa biosyntetisoitunutta 14C-kolesterolimäärää. Ulkoisena standardina oli mevinoliinin natriumsuola. IC50- ja IC70-20 arvot [IC50 tai IC70 on se yhdisteen molaarinen pitoisuus (mol/1), joka on tarpeen 50-%:isen tai 70-%:isen inhibition saavuttamiseksi] vaihtelivat hiukan eri testinäyt-teillä. Keskiarvot mevinoliinin natriumsuolalle olivat » * · seuraavat: IC50 = 5·10'8 M, IC70 = 1,5*10-7 M. Testiyhdis-
• I
. 25 teille (kaavaa II vastaavien dikarboksyylihappojen nat- * \ riumsuoloille) mitattuja IC50-arvoja (taulukko 2) korjat- * · · ·*·* tiin mevinoliinin natriumsuolan poikkeamalla keskiarvos- ·.·* taan. Mevinoliinin natriumsuolan vaikutuksen suhteellisek- *.· · si voimakkuudeksi merkittiin 100.
I m« * k » » » · * · » · » * » » · j 108642 38
Taulukko 2 5 ^ . ^ l ^Vaikutuksen ^ I II (suhteellinen!
I_j IC50 (M) I IC70 (M) |v°^kuus I
1 Standardi 1
I tnevinoliinin natrium- | III
I . suola_I 5,0 · 10~8 I 1,5 · 10-7 I 100_I
j Yhdiste C I 2,7 · ΙΟ'8 | 7 · ΙΟ'8 | 185 (214)|
I I I I I
15 I_I_j_J_)
I Esimerkki I III
I_1_I_I_I
I I I I I
I 1 I 4,3 · 10-9 |~ 8 · 10-101 1163 |
20 I III (18750) I
I 2 I 2,2 · ΙΟ"9 I I 2273 |
I 3 I 3,8 · ΙΟ"9 I I 1316 I
f/ 25 I 4 I 8,0 · ΙΟ"9 I I 625 |
I 5 I 9,2 · ΙΟ-9 I I 543 I
;T: I 6 j 1,7 · 10-6 | | 3 j
30 j I III
,...: I 7 I 9,2 · 10-7 I I 5 I
I 8 I 4,0 · ΙΟ"9 I I 1250 I
35 I_9_1 7,5 · IQ'9 1 1,2 · IQ'8 1 667 (1250)1 t * 108642 39 ! 3) Vaikutus seerumin lipoproteiineihin ja muihin urosrottien aineenvaihduntaparametreihin subkrooni-sessa kokeessa
Menetelmä: 5 Kantaan HOE: WISKf (SPF 71) kuuluvista urosrotista, joiden paino oli alussa yli 180 g, koostuvat ryhmät saivat päivittäin aamuisin testivalmisteita (yleiskaavaa II vastaavien dikarboksyylihappojen natriumsuoloja) polyetylee-niglykoli 400:ssa mahaletkun kautta; kulloinenkin vertai-10 luryhmä sai ainoastaan väliainetta. Viimeinen (7.) anto tapahtui 24 tuntia ennen verenottoa ja eläimen lopettamista. Ruokaa ja vettä oli kokeen aikana vapaasti saatavissa. 24 tuntia ennen verenottoa, joka tapahtui retro-orbi-taalisesti lievässä eetterinarkoosissa ennen käsittelyjak-15 soja ja niiden jälkeen (siis 1. ja 8. päivänä), ruoka vietiin pois. Kunkin yksittäisen eläimen seerumista määritettiin kokonaiskolesteroli (Boehringer Mannheim -yhtiön CHODPAP high performance -menetelmä), ja ryhmän kaikkien eläinten yhdistetystä seerumista määritettiin triglyseri-20 dien kokonaismäärän mittana kokonaisglyseroli niinikään analyyttisesti (GPO-PAP high performance -menetelmä, Boehringer Mannheim).
Välittömästi verenoton jälkeen eläimet lopetettiin 1 · 1 !!.' katkaisemalla niiden selkäranka ja määritettiin maksan t · · , 25 suhteellinen paino, ruumiinpainon kehitys ja ravinnon ku- • 1 1’ lutus.
• « · ! 40 1 08642
Proteiinin määritys tehtiin Lowryn et ai. menetelmällä [O. H. Lowry, N. J. Roseborough, A. L. Farr ja R. J. Randell, J. Biol. Chem. 193 (1951) 265].
» » * » · tn · * * · I · · • · · • I • · • · < · · t • II» I t f I t # · * f ♦ * I » I · t * · · » ! t I I » * » i ( · » •
(IMI > I
• 1*11» I · » 1 · t · t * » » * · » · * ·
Taulukko 3 108642 41 ! 5 I _IMuutos vert.ryhmään nähden (%)_|
Esimerkki, jonka mu- 1 III
Ikäinen testiaine | Annos | Kokonaiskolesteroli | Proteiini |Glys. | |_| tnq/kg | VLDL | LDL | HDL | VLDL I LDL I VLDL |
10 I I I I I I I I I
| 7 | 100 | -23 | -52 | + 9 | -15 | - B | - 3 | | 6 | 100 | +13 | -16 | - 3 | - 2 |+3|-8 | | 6_| 30 | +12 | -26 |+13 | - 4 | -24 | + B |
I Klofibraatti- I I I I I I I I
I standardi | 100 I _40 | -19 | -29 | -16 | - 9 | + 4 |
Probukoli- 15 Istandardi I 30 | + 4 | -24 | -11 | - 6 | -23 | +24 | | Ei mitään (vertailu) | _ |_ |_|_ |_ | - | -_| 20
Jatkoa taulukkoon 3: _I .Keskiarvon muutokset (¾)__I Kolesteroli !
Suhteessa vertailu- Suhteessa * , 25 ' I tyhmään | lähtöpainoon I HDL/LDL |
1 I I I Esimerkki, jonka mu- I Maksan I Ravinnon I Ruumiinpaino I I
,[ . Ikäinen testiaine I paino I kulutus I I I
: Y I__I_I_I__I I
i i i i i i
:***: 30 I 7 I - 1 I ±0 I +5 | 2,25 I
| 6 | + l | -l | +5 I 1,15 I
I 6_1+31-1 1+5 | 1,27 I
| Klofibraatti- III II
....: I standardi j +15 | +1 | +8 | 0,88 I
• * Probukolistandardi
... I I + 5 | +0 | +5 | 0,97 I
1 Ei mitään (vertailu) I _ ] | +4 I 1,00* | 35 • · ★ : Vertailuryhmän arvo normalisoitu l,00:ksi
l f I M
108642 42 4) Hypokolesteroleeminen aktiivisuus kaneilla pero- raalisen annon jälkeen
Valkeat urospuoliset uusseelantilaiset kanit, joiden ruumiinpaino oli 3 - 3,5 kg ja joilla seerumin lipidi-5 taso oli normaali, jaettiin viiden eläimen ryhmiin. Kukin ryhmistä sai päivittäin aamuisin jotakin testattavista yhdisteistä (yleiskaavaa II vastaavien yhdisteiden nat-riumsuoloista) 5, 10 tai 20 mg/kg/vuorokausi suspendoituna j l-%:iseen metyyliselluloosan (TyloseR MH 300) vesiliuokseen I 10 mahaletkun kautta. Vertailuryhmään kuuluvat eläimet saivat ainoastaan Tylose MH 300:a. Kaikilta eläimiltä otettiin joka 3. - 4. päivä laskimoverinäyte 20 tunnin kuluttua suun kautta tapahtuneesta antamisesta. Verinäytteistä määritettiin entsymaattisesti seerumin kokonaiskolesteroli
15 Boehringer Mannheim -yhtiön testiyhdistelmällä (CHOD-PAP
high performance -menetelmä). Käsiteltyjen eläinten seerumin kolesterolitasoja verrattiin vertailuryhmien kolesterolitasoihin. 20-päiväiseen "käsittelyvaiheeseen" liittyi "poistovaihe", jossa seerumin kolesterolitason muuttumista 20 seurattiin edelleen.
Ennen käsittelyvaihetta, kolmesti sen aikana ja poistovaiheessa määritettiin myös vertailuryhmään ja kä-sittelyryhmiin kuuluneiden eläinten turvallisuusparametrit (seerumin SG0T, SGPT, aP, bilirubiini ja kreatiniini).
, : : 25 Niissä ei ilmennyt mitään merkittäviä muutoksia.
Ennen käsittelyvaihetta, kuudesti sen aikana ja poistovaiheessa määritettiin myös vertailuryhmään ja kä-sittelyryhmiin kuuluneiden eläinten ruumiinpaino. Seurauk-_ sena ei ollut mitään merkittäviä muutoksia suhteessa läh- 30 töarvoihin (±1 %).
43 108642 i I oo
! CN I HO
CN I
+
H v£) tO O CN
H H
1 + I + I ^ ω 5 n- co h
! tO rH CN
I > I I I I
! 0 ' 4-> I ·“ o CN ro ^
CL) 00 <N rH rH
III +
O 00 I v£J vO
CN ^ CO CN
* ii c
•H CD
I «η τι r*^ <N r- S ^ 1 3 1-1 ^ 1 η ™ a) C Λ! 1 1 1 4J I 3
[AC rH
a) «η >i
HmÖH^co LT) H f·'
® H ^ H CO CN
m >, m 1 1 1 i -H M (1) cd 3 π e h n
S ·π ° ^ CN CN O
g +! rH H CO CO
X Sh S i il I
<u <e d > n
% O X 00 e- CN
3 4-1 O CO Nf H
(D 3 -P I I + , ω e e ω g < _ ifd i «d
H > I I
,J4 ifd -H -rH -H
1-1 r-r r-^ Hd Hti :<d > O O ft ft-> ft- v -h -h o (d id id ns x -¾ h λ* h o h ,* H Id Id —.VH ΗΛίΗΛί , m h > > ¢--- -r-id'-'id o\ — — id —« «d iti ; ·;: s σ' CnwtyiidtT'WD'Wi £ ε i g1 ε e ε 3 £ e ε e ... C C _ lld _ Id _ Ild _ :ld • o !(ö O nj O :<d O :(ö ... tn tnH>cNmH>cN> ω
-P
. tn H (Tl -rl ..... -h e
· Ν’ TS -rH -H cj -H
rd Ai .M H
”·, O >i X X (1) H
λ; -h p 3 -p o · · x H-i ο) ω m e
3 m g g -H -H
. H λ; -H -H TS >
•; ·: 3 as to £0 .e <D
Id EH W H >H g . Eh 108642 j j 44 t
Taulukosta 4 voidaan havaita, että esimerkin 1 mukainen yhdiste saa pienemmästä annostuksesta huolimatta aikaan huomattavasti suuremman plasman kolesterolin alenemisen kuin mevinoliini tai yhdiste C. Lisäksi on havaitta-5 vissa, että esimerkin 1 mukaisen yhdisteen vaikutus alkaa hyvin aikaisin. Maksimivaikutus oli käytännöllisesti katsoen saavutettu jo ensimmäisessä mittauksessa kolmen kä-sittelypäivän jälkeen.
5) Mikrosomaalisen lipidien peroksidaation inhibi-10 tio (in vitro)
Lipidien peroksidaation inhibitio mitattiin koeolosuhteissa, jotka ovat esittäneet H. Wefers ja H. Sies,
Eur. J. Biochem. 174 (1988) 353 - 357. Mikrosomit saatiin siinä em. lähteessä mainitun kirjallisuuden mukaisesti.
15 IC50 tarkoittaa sitä testiyhdisteen pitoisuutta mooleina litraa kohden, joka saa aikaan lipidien peroksidaation 50-%risen inhibition.
I , , » t t · » · t · · I ♦ • · • ·
» » I
i « » I · ) i i 108642 45
Taulukko 5
5 Menetelmäesimerkki/- 1 ' Inhibitio pi- I
| esimerkki | IC50 | toisuudella | I__l_l 10-5 nol/1 1
lii II
I 4 I I 4,4 · 10-6 I 90 % I
10 I 5 1 I - I 11 % I
I 6 I I 3,0 · ΙΟ-6 I 95 % I
I 7 I I 4,0 · 10-6 I 92 % I
I 8 I I - I 1 % I
I 11 I I 1,5 · 10-6 1 99 % I
15 I 22 I I 1/6 · 10-6 I 99 % | I 23 I I 2,8 · 10-6 I 98 % | I 25 I I 4,8 · ΙΟ"6 I S3 % | I I 1 I - I <10 % 1 I I 2 1 - I <10 % 1
20 I I 5 I - I 0 % I
I I 6 I 2,7 · ΙΟ'6 I 98 % | I I 7 1 - I <10 % 1 I I 8 I - I 27 % 1
I_ I 9 1_:_I <10 % I
25 . 6) Cu21-katalysoidun LDL:n hapettumisen inhibitio in ·;· vitro • 1 1 t 11 LDL eristettiin sian plasmasta, joka sisälsi EDTAa .1·,·. 30 (1 mg/ml), NaCl/NaBr-suolaliuoksissa, joiden tiheys oli 1,019 - 1,063 g/cm3, ultrasentrifugoimalla [ks. R. J. Havel . et ai., J. Clin. Invest. 43 (1955) 1345]. LDL dialysoitiin sitten fosfaattipuskuroitua suolaliuosta vastaan (160 mM ·;1 NaCl, 10 mM NaH2P04, pH 7,4), ja sitä säilytettiin typen 35 alla 4 °C:ssa. Ennen hapetusprosessia LDL-fraktiot laimen-
I > M I
t t « I · • · · 1 · 108642 46 ! nettiin fosfaattipuskuroidulla suolaliuoksella loppuprote-iinipitoisuuteen 0,1 mg/ml ja 2,5 ml:n eriä esi-inkuboi-tiin testattavien yhdisteiden (25 μΐ etanoliliuosta) kanssa 1 tunti 37 °C:ssa [ks. McLean et ai., Biochemistry 28 5 (1989) 321]. LDL:n Cu2+-katalysoitua hapetusta varten ku hunkin näytteeseen lisättiin 12,5 μΐ 1 mM CuS04-liuosta, jolloin saatiin aikaan Cu2+-pitoisuus 5 μΐηοΐ/ΐ. Suoritettiin 2 tunnin inkubointi ilmakehässä 37 °C:ssa. Mitattiin fluoresenssin intensiteetti aallonpituudella 430 nm (akti-10 vointiaallonpituus 365 nm) [ks. U. P. Steinbrecher, J.
Biol. Chem. 262 (1987) 3603]. ICso-arvo (se testattavan yhdisteen pitoisuus mooleina litraa kohden, joka saa aikaan LDL:n hapettumisen 50-%:isen inhibition) saatiin fluoresenssin suhteellisen intensiteetin alenemasta (LDLox 15 = 100) . Yhteenveto arvoista on esitetty taulukossa 6. Lisäksi siinä on esitetty inhibitio (%) testiyhdisteen pi toisuudella 10”5 mol/1.
Taulukko 6 20 ___ _____
Menetelmäesimerkki Esimerkki IC50 Inhibitio μπιοΐ/ΐ pitoisuudella ΙΟ"5 mol/1 . 6 1,0 • ’ · · 25 25 0,15 i 1 >10 41 % j :8 - 1,1 i » 1 '!!! 9 6,0 j
10 >10 i 23 % J
; ; : 30 _______
Probukolistandardi 0,50 • L— » » ·
Seuraavissa menetelmäesimerkeissä kuvataan keksinnön 35 mukaisesti saatavien yhdisteiden, jotka vastaavat yleis-kaavoja I ja II, valmistamiseen tarvittavien esituotteiden ,·*·, valmistusta. Esimerkeissä kuvataan keksinnön mukaisesti i > i 108642
AI
saatavien, yleiskaavoja I ja II vastaavien yhdisteiden sekä niiden estereiden ja suolojen valmistusta. Menetelmä-esimerkit ja esimerkit eivät ole luonteeltaan keksinnön piiriä millään tavalla rajoittavia.
5 Yleinen 'työskentelytekniikka
Reaktiot toteutettiin lasisissa laitteistoissa inertin typpikaasukehän alla. Ellei toisin ole ilmoitettu, reaktioissa ja kromatografiassa käytettiin teknisiä liuottimia puhdistamatta tai kuivaamatta niitä tarkemmin. Rea-10 genssien puhtausaste oli vähintään 97 % (useimmiten >99 %). Reaktiouutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ellei toisin ole ilmoitettu. Ohutkerroskromatogra-fia-analyysit (TLC) tehtiin valmiilla TLC-lasilevyillä Kieselgel 60, joissa oli mukana fluoresenssi-indikaattoria 15 F254 (Merck) . Tuotetäplien detektio tapahtui UV-valon avul la ja käyttämällä värjäykseen ruiskutettavia reagensseja.
Pylväskromatografiset erotukset toteutettiin lasi-pylväissä ja olosuhteissa, jollaisia on flash-kroma-tografiaa varten esitetty [W. C. Still et ai., J. Org.
20 Chem. 43 (1978) 2923]. Niissä käytettiin silikageeliä, jonka raekoko oli 35 - 70 μπι ja huokosten läpimitta 60 Ä tai 7 0 - 200 μΐη (huokosläpimitaltaan 60 Ä:n Ämicon-yh- tiöltä).
, 1H-NMR-spektrit ajettiin BrukerR WP60 tai WM270 t * ’;) * 25 -spektrometrillä. Liuottimena oli CDCI3, ellei toisin ole » t * ilmoitettu. Kemialliset siirtymät on ilmoitettu ppm:inä » * % : ’.· suhteessa sisäisenä standardina käytettyyn tetrametyy- < lisilaaniin.
Massaspektrit ajettiin KratosR MS9 (FAB) tai MS80 30 (CI) -spektrometrillä.
Sulamispisteet määritettiin Biichi-kapillaarisula-mispistelaitteistolla (tri Tottolin mukaan) , ja ne ovat > · ...t korjaamattomia.
» I > f < t k » I · i 108642 48
Menetelmäesimerkki 1 2-bromi-6-isopropyylifenoli (kaavio 1, kaava Vili)
Liuokseen, joka sisälsi 470 g natriumhydroksidia 2 litrassa vettä, lisättiin pisaroittain -5 - 0 °C:ssa 5 198,1 ml (3,85 mol) bromia. Seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia tässä lämpötilassa. Syntynyt natriumhypobromidi-liuos lisättiin pisaroittain -5-0 °C:ssa liuokseen, joka sisälsi 464 g 40-%:ista dimetyyliamiinin vesiliuosta (4,11 mol) 50 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin vielä 30 10 minuuttia, jonka jälkeen orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 750 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin lyhyesti magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos lisättiin pisaroittain -10 °C:ssa liuokseen, joka sisälsi 500 g 15 (3,67 mol) o-isopropyylifenolia 900 ml:ssa metyleeniklori dia. Kun noin 2/3 suodoksesta oli lisätty, muodostui kiin-| teä aine ja reaktioseos muuttui viskoosiksi ja vaikeasti sekoitettavaksi. Siihen lisättiin -10 °C:ssa 500 ml metyleenikloridia, ja seosta sekoitettiin vielä 1 tunti. Kiin-20 teä aine erotettiin suodattamalla, pestiin pienellä määrällä kylmää metyleenikloridia ja suspendoitiin 1,5 litraan 2 N rikkihappoa, ja suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa, kunnes kaikki kiinteä aine oli muuttunut öljyksi. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutet-25 tiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin keittosuolaliuoksella ja kuivattiin, ja liuotin . ♦ · . poistettiin alipaineessa. Jäännös tislattiin vesisuihku- · * 1' pumpulla aikaansaadussa alipaineessa Vigreux-kolonnin läpi i * * 1 - 1 ( 30 cm).
t i t
30 391,7 g (1,82 mol) väritöntä öljyä, kp. 122 - 124 °C
/ : (2,8 kPa); saanto 49,5 % NMR (60 MHz): δ = 1,20 (d, 6 H, CH3), 3,23 (sept., 1 H, ·:··! CH), 5,42 (s, 1 H, OH), 6,4 - 7,2 (m, 3 H, arom. H) | 49 108642 i
Menetelmäesimerkki 2 2-(p-fluorifenyyli)-6-isopropyylifenoli (kaavio 1, kaava IX) a) 18,7 g:aan (0,77 mol) magnesiumlastuja lisättiin 5 3 jodikidettä ja lisäyskohtaa kuumailmapuhaltimella (FönR), kunnes kolvissa oli havaittavissa jodihöyryä. Kolvi jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja siihen lisättiin 20 ml vedetöntä THF:a. 131,3 g (0,75 mol) p-bromifluoribentsee-niä laitettiin 500 ml:n tiputussuppiloon ja noin 2 ml sii-10 tä lisättiin reaktiopulloon. Reaktioseoksen ruskea väri hävisi nopeasti ja seurauksena oli voimakas lämmön kehittyminen aina refluksoitumiseen asti. Reaktioseokseen lisättiin viipymättä 50 ml lisää vedetöntä THF:a, ja tipu-tussuppilossa oleva p-bromifluorifenoli laimennettiin 15 200 ml:11a THF:a. Sen jälkeen lisättiin tämä liuos niin, että lievä refluksoituminen pysyi yllä. Reaktioseosta ref-luksoitiin sitten vielä 1 tunti, jonka jälkeen se jäähdytettiin 50 °C:seen.
b) Liuoksesta, joka sisälsi 52,0 g (0,24 mol) 2-20 bromi-6-isopropyylifenolia 150 ml:ssa vedetöntä THF:a, poistettiin toisessa kolvissa liuennut happi johtamalla sen läpi typpeä 20 minuutin ajan. Siihen lisättiin 1,7 g (1,5 mmol) tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium(0):a hap-pikontakti minimoiden.
* . : : 25 Vaiheessa a valmistettu Grignard-liuos siirrettiin sitten kaksoisputken (Flex-NeedleR, Aldrich) avulla typpi-paineen alaisena tähän liuokseen, jolloin ilmeni lämmön • · kehittymistä. Siirron nopeus valittiin sellaiseksi, että « I t t lievä refluksoituminen pysyi yllä. Refluksointia jatket- i li!t 30 tiin sitten vielä 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja ’ kaadettiin jään (500 g) ja väkevän suolahapon (100 ml) seokseen. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutet- lilt· ‘ ’ tiin kolmella 100 ml:n erällä eetteriä. Yhdistetyt orgaa- ,niset faasit oestiin 100 ml:11a kylläistä keittosuolaliu-» ;.·! 35 osta ja kuivattiin, ja liuottimet poistettiin. Jäännös » » i » I I * I * · I * 108642 50 tislattiin pumppualipaineessa Vigreux-kolonnin (30 cm) läpi. Esitisleen (30 - 65 °C/27 Pa) jälkeen tislautui puhdas tuote (kp. 107 - 109 °C/67 Pa) värittömänä öljynä, j joka kiteytyi vastaanottoastiässä ja osaksi myös jo sitä 5 ennen, "tislaussillassa" (sp. 44 - 46 °C). Tislaussillan tukkeutumisen välttämiseksi sen lämpötila säädettiin noin 50 °C:ksi. Saatiin 37,8 g otsikon mukaista yhdistettä (164 mmol, 68,4 % teoreettisesta); GC-analyysi (30 m pitkä kvartsilasikolonni DB-5 "Polydiphenyldimethylsiloxan", 10 kerrospaksuus 0,25 pm, sisäläpimitta 0,32 mm, 180 °C, inj.
240 °C, 1 bar H2): tret = 4,46 min; puhtausaste >99,9 %.
NMR (270 MHz); δ = 1,28 (d, 6 H, CH3), 3,2 (sept., 1 H, CH), 5,08 (s, 1 H, OH), 6,9 - 7,5 (m, 7 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani): m/e = 231 (M + H+), 230 (M+), 215 15 (M+ - CH3)
Menetelmäesimerkki 3 2- (p-fluorifenyyli) -4-tiosyanaatti-6-isopropyylife-noli (kaavio 1, kaava X)
Suspensiota, joka sisälsi 70,9 g (838 mmol, 5 ekvi-20 valenttia) natriumtiosyanaattia 200 ml:ssa metanolia, se- ; koitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Lisättiin 40,0 g (173,8 mmol, 1,0 ekviv.) 2-(p-fluorifenyyli)-6-iso-propyylifenolia, ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia.
• * · · .··.·, 14,32 ml (277,8 mmol, 1,6 ekviv.) bromia liuotettiin .! . 25 50 ml:aan metanolia (eksotermi), ja tämä liuos lisättiin ‘ I 15-20 °C:ssa pisaroittain 20 minuutin aikana edellä val- mistettuun reaktioliuokseen. Reaktioseos värjäytyi keltai- • · '··** seksi ja fenoli liukeni täysin. Reaktioseosta sekoitettiin v * 30 minuuttia. TLC (tolueeni-sykloheksaaniseos, 1:1) osoit- 30 ti lähtöaineen (Rf = 0,54) reagoineen täydellisesti. Otsi-kon mukaisen yhdisteen (Rf = 0,32) ohella syntyi epäpuhtau-• tena ainoastaan vähäinen määrä vastaavaa p-bromiyhdistet- tä, joka liikkuu kromatografiässä lähtöaineen mukana (Rf = . 0,54) mutta voidaan erottaa erilaisen värjäytymisen perus- 35 teella. Reaktioseos kaadettiin jään (400 g) ja 2 N suola- » ♦ 51 108642 hapon (400 ml) seokseen ja uutettiin neljällä 200 ml:n erällä tolueenia. Uuttoliuokset pestiin natriumsulfiitin vesiliuoksella, suodatettiin, pestiin kylläisellä keitto-suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa.
5 Jäljelle jäänyt keltainen kiinteä aine liuotettiin 500 ml:aan kuumaa sykloheksaania, ja liuokseen lisättiin 5 g aktiivihiiltä. Seosta refluksoitiin sen jälkeen 5 minuuttia, ja kuuma suspensio suodatettiin alipaineessa. Imusuodattamalla erotettu aktiivihiili pestiin vielä 10 20 ml:11a kuumaa sykloheksaania. Lähes väritön suodos jäähtyi hitaasti, ja sitä pidettiin sitten vielä 12 tuntia 10 eC:ssa.
Värittömät kiteet (otsikon mukainen yhdiste) erotettiin imusuodattamalla ja kuivattiin alipaineessa.
15 47,6 g (165,7 mmol) vastaa 95,3 %:n saantoa; sp. 94,5 - 96 °C.
NMR (60 MHz): δ = 1,26 (d, 6 H, CH3), 3,32 (sept., 1 H, CH), 5,46 (s, 1 H, OH), 7,0 - 7,6 (m, 6 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani): m/e = 288 (M + H*), 272 (M* - CH3), 20 261 (M+ - CN)
Menetelmäesimerkki 4 2-(p-fluorifenyyli)-4-merkapto-6-isopropyylifenoli (kaavio 1, kaava III/2)
Suspensioon, joka sisälsi 7,5 g (198 mmol) litium- » · · ··,·, 25 alumiinihydridiä 20 ml;ssa vedetöntä THF: a, lisättiin pi- ! saroittain liuos, joka sisälsi 32,5 g (113 mmol) 2-(p- * « · f luorif enyyli ) -4-tiosyanaatti-6-isopropyylif enolla ’··’ 150 ml:ssa vedetöntä THF:a. Reaktioseosta refluksoitiin 90 *.* * minuuttia. TLC (CH-EE, 9:1; tiosyanaatin Rf = 0,16, merkap- 30 taanin Rf = 0,26) osoitti reaktion tapahtuneen kvantitatii- visesti. Seokseen lisättiin varovasti ja hiilihappojäällä samalla jäähdyttäen 100 ml väkevää suolahappoa. Alumiini-suolat liukenivat silloin. Reaktioseos uutettiin useaan • · . kertaan eetterillä. Yhdistetyt uuttoliuokset pestiin kyl- 35 Iäisellä keittosuolaliuoksella ja kuivattiin, ja liuotti- » · 108642 52 met poistettiin alipaineessa. Jäännös suodatettiin typpi-paineen alaisena silikageelipylvään läpi edellä mainittua eluenttia käyttäen. Saatiin 27,3 g (104 mmol) puhdasta tuotetta (otsikon mukaista yhdistettä) värittömänä öljynä 5 (saanto 92,1 %) .
NMR (60 MHz): δ = 1,27 (d, 6 H, CH3) , 3,30 (sept., 1 H, CH), 3,40 (s, 1 H, SH), 5,06 (s, 1 H, OH), 6,93 - 7,63 (m, 6 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani) : m/e = 262 (M+) , 247 (M+ - CH3) 10 IR (CHC13) : 3555 (OH), 2560 (heikko, SH), 1510, 1455, 1223, 840 cm'1
Tuote napettuu herkästi ja sitä on käsiteltävä häpeitä hyvin suojattuna.
Menetelmäesimerkki 5 15 4,4-(isopropylideenlditio)-bis[(2-isopropyyli-6-p- fluorifenyyli)fenoli] (kaavio 1, kaava III/3) 1 27,3 g (104 mmol) -(p-fluorifenyyli)-4-merkapto-6- isopropyylifenolia liuotettiin 100 mitään bents.eeniä, josta oli sitä ennen poistettu happi johtamalla sen läpi typ-20 peä. Liuokseen lisättiin 13,5 g (16 ml, 130 mmol) 2,2-dimetoksipropaania ja sen jälkeen noin 100 mg («0,5 mmol) p-tolueenisulfonihappomonohydraattia. Reaktioseosta :,· : sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sen jäl- · keen 8 tuntia palautusjäähdyttimen alla kiehumislämpöti- 25 lassa. Seos pestiin natriumasetaattiliuoksella ja sen jäl-··· keen kylläisellä keittosuolaliuoksella, kuivattiin ja ,···. haihdutettiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt öljy (29,0 g)
I I I
käsiteltiiin kromatograf isesti silikageelillä käyttäen » · · eluenttina sykloheksaani-tolueeniseosta (1:1), joka sisäl-. 30 si 0,1 % trietyyliamiinia, jolloin saatiin 26,0 g otsikon I I · t ’>t’ mukaista yhdistettä (46,0 mmol, saanto 88,5 %) kellertävä- ·«·’ nä öljynä, joka kiteytyi jääkaapissa. Se suli lähellä huo- ·;··· neen lämpötilaa.
NMR (60 MHz): δ = 1,28 (d, 12 H, C(CH3)2), 1,53 (s, 6 H, 35 -S-C(CH3)2-S) , 3,32 (sept., 2 H, CH) , 5,26 (s, 2 H, OH), • · \ 108642 j 53 | 7,0 - 7,7 (m, 12 H, arom. H) MS (FAB, 3-NBA-LlI): m/e = 571 (M + Li*), 303 ! 5 CH3 0 10
Menetelmäesimerkki 6 2-(p-fluorifenyyli) -4- (p-f luorifenyylitio) -6-iso-propyylifenoli (kaavio 1, kaava 111/1)
Valmistettiin p-f luorifenyylimagnesiumbromidin THF-15 liuos (100 ml) menetelmäesimerkin 2 mukaisesti [3,11 g:sta (128 mmol) magnesiumia ja 22,0 g:sta (13,8 ml, 126 mmol) p-bromifluoribentseeniä]. Siihen lisättiin pisaroittain 50 °C:ssa liuos, joka sisälsi 6,04 g (21 mmol) 2-(p-fluo-rifenyyli)-4-tiosyanaatti-6-isopropyylifenolia(menetelmä-20 esimerkistä 3) 50 ml:ssa THF:a, ja seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia 40 - 50 eC:ssa. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin 500 ml:aan jääkylmää 2 N suolahappoa. Seos uutet-. tiin kolmesti 200 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt uuttoliuok- set pestiin keittosuolaliuoksella ja kuivattiin, ja liuo-25 tin poistettiin alipaineessa.
: ·' Jäljelle jäänyt öljy (otsikon mukainen yhdiste) (7,5 g, 21 mmol, saanto n. 100 %) oli TLC:n (sykloheksaa-’,,,· ni-etyyliasetaattiseos, 9:1) ja ^-NMR:n perusteella puh- ; : : dasta.
30 NMR (60 MHz): δ = 1,25 (d, 6 H, CH3), 3,31 (sept., 1 H, ; CH), 5,22 (s, 1 H, OH), 6,8 - 7,8 (m, 10 H, arom. H) . MS (DCI, isobutaani): m/e = 357 (M + H*), 356 (M*) » * 108642 54
Menetelmäesimerkki 7 2- (p-f luorifenyyli) -4- (fenyylitio) -6-isopropyyli fenoli (kaavio 1, kaava III/l)
Vastaavalla tavalla kuin menetelmäesimerkissä 6 5 saatiin otsikon mukaista yhdistettä 95 %:n saannolla an- nettaessa 6 ekvivalentin fenyylimagnesiumbromidia reagoida 2-(p-fluorifenyyli)-4-tiosyanaatti-6-isopropyylifenolin (menetelmäesimerkistä 3) kanssa THFrssa 40 - 50 °C:ssa.
NMR (60 MHz): 6 = 1,25 (d, 6 H, CH3), 3,30 (sept., 1 H, 10 CH), 5,20 (s, 1 H, OH, 6,9 - 7,8 (m, 11 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani): m/e = 339 (M + H+), 338 (M+) Menetelmäesimerkki 8 2- (p-fluorifenyyli) -4- (isopropyylitio)-6-isopropyy-lifenoli (kaavio 1, kaava III/l) 15 20 ml:aan isopropanolia lisättiin 910 mg (39,6 mmol) natriumpaloja ja niitä sekoitettiin, kunnes metalli oli kokonaan hävinnyt. Saatuun liuokseen lisättiin pisaroittain tunnin aikana liuos, joka sisälsi 2,5 g (8,7 mmol)2-(p-fluorifenyyli)-4-tiosyanaatti-6-isopropyy-20 lifenolia (menetelmäesimerkistä 3) 50 ml:ssa isopropanolia. Reaktioseosta refluksoitiin 30 minuuttia, jonka jälkeen se kaadettiin 100 ml:aan 2 N rikkihappoa ja uutettiin kolmella 100 ml:n erällä eetteriä. Yhdistetyt eetteriuut- • · · · toliuokset pestiin kylläisellä keittosuolaliuoksella, kui- ··.·, 25 vattiin ja haihdutettiin alipaineessa. Öljymäinen jäännös ! (2,42 g) käsiteltiin kromatografisesti käyttäen eluenttina * *"I sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (2:1, myöhemmin 1:1) ja saatiin 640 mg (2,1 mmol, saanto 24,1 %) viskoosia kel- • · · '·’ * lertävää öljyä (otsikon mukaista yhdistettä).
30 NMR (60 MHz): δ = 0,97 (d, 6 H, SC(CH3)2), 1,20 (d, 6 H, C(CH3)2), 3,0 - 3,90 (2 x sept., 2 H, CH), 5,20 (s, 1 H, ' i OH), 6,9 - 7,7 (m, 6 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani): m/e = 305 (M + H+), 304 (M+) » · t · · • · i 108642 55
Menetelmäesimerkki 9 2-bromi-6-syklopropyylifenoli (kaavio 1, kaava VIII)
Vastaavalla tavalla kuin menetelmäesimerkissä 1 5 saatiin o-syklopropyylifenolista [Y. S. Shaborov, V. K. Potapov ja R. Y. Levina, J. Gen. Chem. USSR 34 (1964) 3171] otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä 38 %:n saannolla.
NMR (60 MHz): δ = 0,73 (m, 4 H, CH2), 1,77 (kvint., 1 H, 10 CH), 5,42 (s, 1 H, OH), 6,4 - 7,2 (m, 3 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani): m/e = 213/215 (M + H+), 212/214 (M+) Menetelmäesimerkki 10 2-(p-fluorifenyyli)-6-syklopropyylifenoli (kaavio 1, kaava IX) 15 Vastaavalla tavalla kuin menetelmäesimerkissä 2 saatiin 2-bromi-6-syklopropyylifenolista otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena 47 %:n saannolla.
NMR (60 MHz): 6 = 0,78 (m, 4 H, CH2), 1,85 (kvint., 1 H, CH), 5,00 (S, 1 H, OH), 6,7 - 7,5 (m, 7 H, arom. H) 20 MS (DCI, isobutaani): m/e = 229 (M + H+), 228 (M+) Menetelmäesimerkki 11 2- (p-fluorifenyyli) -4-tiosyanaatti-6-syklopropyyli-fenoli (kaavio 1, kaava X) • · · ·
Vastaavalla tavalla kuin menetelmäesimerkissä 3 25 saatiin 2-(p-fluorifenyyli)-6-syklopropyylifenolista ot- • · ’ ’ sikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena kiinteänä ai- • · neena (sp. 82 - 85 °C) 62 %:n saannolla.
:···: NMR (60 MHz): 6 = 0,79 (m, 4 H, CH2), 1,88 (kvint., 1 H, V : CH), 5,36 (s, 1 H, OH), 6,9 - 7,6 (m, 6 H, arom. H) 30 MS (DCI, isobutaani): m/e = 286 (M + H+), 259 (M+) 'Menetelmäesimerkki 12 2- (p-fluorifenyyli) -4- (p-fluorifenyylitio) -6-syklo-’ . propyylifenoli (kaavio 1, kaava III/l) . Vastaavalla tavalla kuin menetelmäesimerkissä 6 35 saatiin 2-(p-fluorifenyyli)-4-tiosyanaatti-6-syklopropyy- 108642 56 ! lifenolista otsikon mukaista yhdistettä viskoosina, vaaleankeltaisena öljynä.
NMR (60 MHz): δ = 0,78 (m, 4 H, CH2), 1,87 (kvint., 1 H, CH), 5,12 (s, 1 H, OH), 6,7 - 7,7 (m, 10 H, arom. H) 5 MS (DCI, isobutaani): m/e = 355 (M + H1), 354 (M+) Menetelmäesimerkki 13 2- (p-fluori-m-metyylifenyyli) -6-isopropyylifenoli (kaavio 1, kaava IX)
Vastaavalla tavalla kuin menetelmäesimerkissä 2 10 saatiin 2-bromi-6-isopropyylifenolista (menetelmäesimer-kistä 1) ja p-fluori-m-metyylibromibentseenistä valmistetusta Grignard-reagenssista otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena 68 %:n saannolla.
NMR (60 MHz): δ = 1,25 (d, 6 H, CH3), 2,35 (s, 3 H, CH3), 15 3,30 (sept., 1 H, CH), 5,00 (leveä s, 1 H, OH), 6,7 - 7,5 (m, 6 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani): m/e = 245 (M + H+), 244 (M+), 229 (M+ - CH3)
Menetelmäesimerkki 14 20 2- (p-fluori-m-metyylifenyyli)-4-tiosyanaatti-6-iso- propyylifenoli (kaavio 1, kaava X)
Vastaavalla tavalla kuin menetelmäesimerkissä 3 , saatiin 2-(p-fluori-m-metyylifenyyli)-6-isopropyylifeno- • 1 · i lista otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena ··.·. 25 kiinteänä aineena (sp. 96 - 98 °C) 59 %:n saannolla.
• NMR (60 MHz): δ = 1,26 (d, 6 H, CH3), 2,35 (s, 3 H, CH3), 3,32 (sept., 1 H, CH), 5,47 (s, 1 H, OH), 7,0 - 7,6 (m, 5 • · "1 H, arom. H) I I · '·1 MS (DCI, isobutaani): m/e = 302 (M + H1), 286 (M+ - CH3), 30 275 (M+ - CN) * ’ ’ · Menetelmäesimerkki 15 • t » 2- (p-fluori-m-metyylifenyyli) -4- (p-fluorifenyyli-tio)-6-isopropyylifenoli (kaavio 1, kaava III/l) ____; Vastaavalla tavalla kuin menetelmäesimerkissä 6 . 35 saatiin 2-(p-fluori-m-metyylifenyyli)-4-tiosyanaatti-6- » » · » · • 1 » • · • » 108642 57 isopropyylifenolista otsikon mukaista yhdistettä viskoosina vaaleankeltaisena öljynä.
NMR (60 MHz): 6 « 1,25 (d, 6 H, CH3), 2,34 (s, 3 H, CH3), 3,31 (sept., 1 H, CH), 5,23 (s, 1 H, OH), 6,8 - 7,8 (m, 5 9 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani): m/e = 371 (M + H+), 370 (M+) Menetelmäesimerkki 16 l-asetyyli-2,5-di-isopropyylibentseeni (kaavio 3, kaava XIV) 10 -10 °C:seen jäähdytettyyn suspensioon, joka sisälsi 200 g (1,5 mol) alumiinitrikloridia 260 ml:ssa hiilidisul-fidia, lisättiin pisaroittain 2 tunnin aikana liuos, joka sisälsi 142 ml (157 g, 2,0 mol) asetyylikloridia 362 ml:ssa (310 g, 1,91 mol) 1,4-di-isopropyylibentseeniä.
15 Seosta sekoitettiin vielä 1,5 tuntia -10 eC:ssa, jolloin vetykloridin kehitys heikkeni voimakkaasti, sitten lisättiin vähitellen 100 g (0,75 mol) lisää alumiinitrikloridia ja seosta sekoitettiin vielä 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin varovasti jään (1kg) ja 2N suolahapon ((100 ml) 20 seokseen (voimakas eksotermi). Öljymäinen orgaaninen faasi erotettiin, ja vesifaasi uutettiin kahdesti eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin laimealla natriumkar-bonaattiliuoksella ja sen jälkeen vedellä ja kuivattiin kalsiumkloridilla. Liuottimet poistettiin, ja jäännös tis-··.·, 25 lättiin pumppualipaineessa Vigreux-kolonnin (30 cm) läpi.
^ Esitisleen (kp. 70 - 91 °C/80 Pa, väritön öljy, 10,9 g) jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (kp. 92 -95 °C/80 Pa, väritön öljy, 344,3 g, 1,69 mol, saanto v : 88,4 %). Jälkitisle (kp. 97 - 104 °C/133 Pa, 10,25 g) oli 30 väritön öljy, joka jähmettyi heti. Tuote oli TLC:n (syklo-heksaani-etyyliasetaattiseos, 5:1) mukaan puhdas (Rf = 0,45).
I · * » » » · i ·
I i I
• I · | » > 1 · 108642 58
Menetelmäesimerkki 17 1- (2-hydroksi-2-propyyli) -2,5-di-isopropyylibent-seeni (kaavio 3, kaava XV) 468 ml:aan (1,4 mol) kaupallista 3 M metyylimagne-5 siumjodidin eetteriliuosta lisättiin 197 g (0,97 mol) 1-asetyyli-2,5-di-isopropyylibentseeniä pisaroittain niin, että lievä refluksoituminen pysyi yllä. Seosta refluksoi- i tiin vielä 1 tunti, jonka jälkeen se kaadettiin varovasti 1,5 litraan jääkylmää ammoniakin vesiliuosta, orgaaninen 10 faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin vielä kahdesti eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kylläisellä keittosuolaliuoksella ja kuivattiin, ja liuotin poistettiin alipaineessa.
Saatiin 213,1 g (saanto 100 %) viskoosia öljyä 15 (TLC: sykloheksaani-etyyliasetaattiseos, 5:1, Rf = 0,26).
Tästä raakatuotteesta voidaan saada puhdasta l-(2-hydrok-si-2-propyyli)-2,5-di-isopropyylibentseeniä noin 400 ml:sta petrolieetteriä -20 eC:ssa kiteyttämällä. Kiteiden muodostuminen vaatii usein muutaman päivän.
20 NMR (60 MHz): δ = 1,25 (d, 12 H, CH3), 1,68 (s, 6 H, CH3), 1,74 (s, 1 H, OH), 2,86 (sept., 1 H, CH), 3,82 (sept., 1 H, CH), 6,96 - 7,42 (m, 3 H, arom. H)
Raakatuotealkoholin on edullista antaa reagoida » 11 · suoraan edelleen.
I » ··,·' 25 Menetelmäesimerkki 18 ! 1,2,5-tri-isopropyylibentseeni (kaavio 3, kaava ·;;; xvii) » » *··* Seosta, joka sisälsi menetelmäesimerkissä 17 saatua I · * ’·’ * raakatuotealkoholia (213,1 g, 0,97 mol), 800 ml tolueenia 30 ja kaksi spaattelinkärjellistä p-tolueenisulfonihappohyd-raattia, refluksoitiin vedenerotuslaitteistossa. Tunnin aikana erottui 15 ml vettä. TLC (100-%:inen tolueeni) I » * ’(i. osoitti alkoholoin (Rf = 0,17) muuttuneen täydellisesti . olefiiniksi (Rf = 0,79). Tolueeni poistettiin alipaineessa » I · · « 35 hauteen lämpötilan ollessa 20 °C. Öljymäinen jäännös liuo- • · »M » * » • · 108642 59 tettiin 160 ml:aan n-heksaania. Liuokseen lisättiin typen alla 4,7 g katalysaattoria, joka sisälsi 10 % palladiumia hiilellä, ja seosta ravistettiin huoneen lämpötilassa 100 kPa:n vetypaineen alaisena. 12 tunnin aikana kului 5 21,2 1 vetyä. Katalysaattori erotettiin piimään (esim.
CeliteR) läpi imusuodattamalla ja pestiin n-heksaanilla. Suodos haihdutettiin alipaineessa hauteen lämpötilan ollessa 20 °C. Öljymäinen jäännös tislattiin vesisuihkupum-pulla aikaansaatavassa alipaineessa Vigreux-kolonnin 10 (30 cm) läpi. Kiehumispistealueella 70 - 128 °C (160 Pa) kertynyt tisle (178,5 g) kerättiin jakeiksi. Kaikki jakeet sisälsivät TLC-analyysin (100-%:inen sykloheksaani) mukaan tuotetta (Rf = 0,65) polaarisen epäpuhtauden (Rf = 0,05) ohella, jonka osuus kasvo! tislauksen edetessä. Epäpuhtaus 15 poistettiin kromatografiapylväässä (100-%:inen sykloheksaani ).
1 Saatiin 166,2 g (0,81 mol) otsikon mukaista yhdis tettä värittömänä öljynä. Saanto oli 83,8 %.
NMR (60 MHz): δ = 1,18 (d, 18 H, CH3), 2,63 - 3,60 (3 x 20 sept., 3 H, CH), 6,87 - 7,30 (m, 3 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani): m/e = 205 (M + H+), 204 (M+), 189 (M+ - CH3) .·. GC (30 m pitkä kvartsilasikolonni DB-5 "Polydiphenyldi- pit · methylsiloxan", kerrospaksuus 0,25 pm, sisäläpimitta • · . 25 0,32 mm, 160 °C, inj. 240 °C, 1 bar heliumia): tret = • » ‘ i 4,39 min; puhtausaste 97,1 %.
« * · ··** Menetelmäesimerkki 19 • · · I t '··*’ l-bromi-2,4,5-tri-isopropyylibentseeni (kaavio 3, : kaava XVIII) 30 Liuokseen, joka sisälsi 301,3 g (1,47 mol) 1,2,5- i tri-isopropyylibentseeniä 600 ml:ssa hiilitetrakloridia, **”: lisättiin -10 °C:ssa spaattelinkärjeilinen rautajauhetta
Ml * . ja sen jälkeen pisaroittain ja valolta hyvin suojattuna t · . liuos, joka sisälsi 76 ml (236,2 g, 1,48 mol) bromia 35 600 ml:ssa hiilitetrakloridia. Aluksi ei tapahtunut mitään > * 108642 60 mainittavaa vetybromidin kehittymistä ja reaktioliuoksessa säilyi bromin väri. Sen jälkeen kun koko liuos oli lisätty, seoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen, jonka jälkeen käynnistyi voimakas vetybromidin kehittyminen. Seosta se-5 koitettiin vielä 90 minuuttia lisää huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen TLC (100-%:inen sykloheksaani) osoitti lähtöaineen (Rf = 0,51) suurin piirtein hävinneen (tuotteen Rf = 0,57, sivutuotteen Rf = 0,64).
Reaktioliuos uutettiin metyleenikloridin ja 10 10-%risen natriumtiosulfaattiliuoksen seoksella sen jaka miseksi. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin vielä kerran metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa. Öljymäinen jäännös jakotislat-15 tiin pumppualipaineessa Vigreux-kolonnissa (20 cm):
1) esitisle, 5,3 g väritöntä öljyä, kp. 71 - 103 °C
(130 Pa) 2) päätisle, 265,4 g (0,94 mol) otsikon mukaista yhdistettä, kp. 105 - 112 °C (130 Pa), hyvin vaaleankeltainen öl- 20 jy, saanto 64,0 % 3) jälkitisle, 35,8 g keltaista öljyä, kp. 114 - 120 °C (130 Pa), otsikon mukaista yhdistettä ja sivutuotetta Päätisleen GC (kolonni DB-5, olosuhteet kuten menetelmä-esimerkissä 18): tret = 8,81 min; puhtausaste 98,4 % •V. 25 NMR (60 MHz): 6 = 1,24 (d, 18 H, CH3), 3,19 (sept., 1 H, : ; CH), 7,12 (s, 1 H, arom. H), 7,33 (s, 1 H, arom. H) * * * ·;;; MS (DCI, isobutaani): m/e = 285/283 (M + H+), 284/282 (M+), 269/267 (M+ - CH3), 243/241 (M+ - ks. merkki sivulla 62 ri-; Viliä 30) 30 Menetelmäesimerkki 20 t 1- (p-fluorifenyyli) -2,4,5-tri-isopropyylibentseeni (kaavio 3, kaava XIX) 22,3 g:aan (0,92 mol) magnesiumlatuja lisättiin • · . muutama jodikide ja niitä kuumennettiin kuumailmapuhalti- > I · · t , 35 mella (FönR), kunnes muodostui violettia jodihöyryä. Lisät- • » | » » • · 108642 61 tiin noin 50 ml vedetöntä THF:a ja sen jälkeen noin 20 ml kaikkiaan 251 g:sta (0,89 mol) l-bromi-2,4,5-tri-isopro-pyylibentseeniä. Heti reaktion käynnistyttyä (kuumennus refluksoitumislämpötilaan mahdollisesti tarpeen) lisättiin 5 palautusjäähdyttimen kautta 150 ml vedetöntä THF:a, tipu- tussuppilossa jäljellä ollut bromiyhdiste laimennettiin noin 300 ml:11a THF:a ja tämä liuos lisättiin reaktioseok-seen pisaroittain niin, että lievä refluksoituminen pysyi yllä. Koko liuoksen lisäyksen jälkeen seosta refluksoitiin 10 vielä 30 minuuttia, ja saatiin kirkas, hiukan vihertävä I liuos, joka jäähdytettiin noin 40 °C:seen.
Liuoksesta, joka sisälsi 162,6 g (0,93 mol) 4-bro-mifluoribentseeniä 800 ml:ssa vedetöntä THF:a, poistettiin toisessa laitteistossa happi johtamalla sen läpi typpeä 15 (30 min). Siihen lisättiin 10 g (8,6 mmol) tetrakis(trife- nyylifosfiini)palladium(0):a, ja liuosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tähän liuokseen lisättiin sitten kaksoisputken ja typen avulla edellä valmistettu Grignard-liuos (noin 15 minuutin aikana). Seosta refluk-20 soitiin 2 tuntia, jolloin aluksi kirkkaasta reaktioliuok-sesta erottui valkea sakka. Seoksen annettiin jäähtyä ja se kaadettiin eetterin ja 2 N suolahapon seokseen, ja saostunut magnesiumbromidi poistettiin tällöin suurimmaksi * » * · osaksi dekantoimalla. Orgaaninen faasi erotettiin ja pes-··,·, 25 tiin perätysten 2 N suolahapolla, vedellä, kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kylläisellä keittosuo-laliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin I » ;;;* alipaineessa.
i i i ’·’ Jäännös tislattiin pumppualipaineessa ilman kolon- 30 nia käyttäen lyhyttä, ilmajäähdytteistä siltaa. Esitisleen (25,5 g, kp. 25 - 101 °C/20 Pa) jälkeen tislautui tuote ’ : (187,5 g, 638 mmol, kp. 114 °C/7 Pa), joka kiteytyi heti i(’t; värittömäksi, kovaksi kiintoaineeksi (otsikon mukainen * ♦ . yhdiste), sp. 75 - 78 °C.
\ ‘ 35 NMR (60 MHz): δ = 1,10 - 1,36 (3 x d, 18 H, CH3), 2,80 - t · I t S • * » I · 108642 62 3,56 (m, 3 H, CH), 6,86 - 7,40 (m, 6 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani): m/e = 299 (M + H+), 298 (M+), 257 (M+ - C3H5.)
Menetelmäesimerkki 21 5 2- (p-fluori f enyyli) -3,5,6-tri-isopropyyli-l,4-bent- sokinoni (kaavio 3, kaava XX) 60,0 g (201 mmol) l-(p-fluorifenyyli)-2,4,5-tri-isopropyylibentseeniä laitettiin 2 litran kolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, tehokkaalla 10 palautusjäähdyttimella ja inerttikaasunsyöttöputkella/pu-hallusmittarilla. Siihen lisättiin -20 °C:ssa pisaroittain liuos, joka sisälsi 68 ml 70-%:ista vetyperoksidin vesi-liuosta 333 ml:ssa trifluorietikkahappoa. Jäähdytyshaude poistettiin mutta pidettiin valmiina pikaista uutta käyt-15 töä varten. Reaktioseos lämpeni 30 minuutin aikana +20 °C:seen. Tässä vaiheessa käynnistyi voimakkaasti eksoterminen reaktio, jonka hallitseminen vaati nopeata jäädytystä hiilihappojäähauteella. Tästä jäähdytyksestä huolimatta reaktioseos kuumeni kiehuvaksi. Jäähdytystä jatket-20 tiin sitten niin, että lievä refluksoituminen pysyi yllä.
10 - 15 minuutin kuluttua eksoterminen reaktio vaimeni, ja TLC (sykloheksaani-tolueeniseos, 1:1) osoitti lähtöaineen (Rf = 0,72) muuttuneen täydellisesti keltaiseksi reaktio- • · t ♦ tuotteeksi (Rf = 0,45) ja polaarisiksi sivutuotteiksi.
• * * ·».·, 25 Reaktioseos kaadettiin varovasti jääkylmään nat- * · I riumvetykarbonaattiliuokseen ja uutettiin kolmesti eette- ♦ * * * rillä. Yhdistetyt eetterifaasit pestiin kolmesti natrium- < · vetykarbonaattiliuoksella ja sen jälkeen keittosuolaliuok-
I · I
’·* * sella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin 30 kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina syk- t loheksaani-tolueeniseosta (2:1), ja saatiin 14,6 g •(44,5 mmol, saanto 22,1 %) voimakkaankeltaista kiinteätä ainetta (otsikon mukaista yhdistettä), sp. 122 - 124 °C.
» · , Näin valmistettu otsikon mukainen yhdiste sisälsi • * « * * 35 1H-NMR:n ja MS:n mukaan noin 10 % epäpuhtautta (M = 344), t i » > > t I I t > I * » » * I · k · 63 1 08 64 2 joka ei ollut erotettavissa kromatografisesti.
NMR (270 MHz): δ = 1,15 - 1,40 (m, 18 H, CH3), 1,98 (sept., 1 H, CH), 2,63 (sept., 1 H, CH), 3,24 (sept., 1 H, CH), 7,08 (AA'BB'-systeemi, 4 H, arom. H) 5 MS (DCI, isobutaani): m/e = 329 (M + H+)
Menetelmäesimerkki 22 2-(p-fluorifenyyli)-3,5,6-tri-isopropyyli-l,4-hyd-rokinoni (kaavio 3, kaava I1I/4)
Liuokseen, joka sisälsi 11,1 g (33,8 nunol) menetel-10 mäesimerkissä 21 saatua kinonia 740 ml:ssa etanolia, lisättiin huoneen lämpötilassa typpikaasukehän alla 6,3 g (166,5 mmol) natriumboorihydridiä. Tunnin sekoituksen jälkeen keltainen liuos muuttui värittömäksi. Etanoli poistettiin alipaineessa ja jäännökseen puhallettiin typpeä 15 (hapen päästessä kosketuksiin sen kanssa muodostunut hydrokinoni hapettuu takaisin keltaisen värin palatessa samalla). Jäännös laimennettiin varovasti 500 ml:11a 2 N suolahappoa (voimakasta vedyn kehittymistä, lämmön kehittymistä), joka oli huuhdottu typellä, ja sitä ravistettiin 20 500 ml:n kanssa eetteriä, josta litiumalumiinihydridi ero tettiin dekantoimalla. Eetterifaasi erotettiin ja haihdutettiin alipaineessa, ja jäännökseen puhallettiin typpeä. Jäännös kuivattiin suuressa alipaineessa, sitä sekoitet-tiin n-pentaanin kanssa, ja se erotettiin typpikaasukehän » · · . 25 alla imusuodattamalla, pestiin n-pentaanilla ja kuivattiin • » • ·* sitten suuressa alipaineessa. Saatiin 9,65 g (29,2 mmol, .··· saanto 86,4 %) väritöntä kiinteätä ainetta (otsikon mu- • · · ·...’ kaista yhdistettä), sp. 193 - 196 °C.
•j : NMR (270 MHz): 6 = 1,23 (d, 6 H, CH3), 1,34 (d, 6 H, CH3), 30 1,42 (d, 6 H, CH3), 2,66 (sept., 1 H, CH) 3,40 - 3,70 (hy- *:*·: vin leveä s, todennäköisesti isopropyyliryhmien rajoitettu ···*; rotaatio, 2 H, CH), 4,12 (s, 1 H, OH), 4,39 (s, 1 H, OH), * , 7,12 - 7,28 (m, 4 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani): m/e = 330 (M+) * • · · • · · • · • * i 108642 64
Menetelmäesimerkki 23 2,5,6-tri-isopropyyli-3- (p-fluorifenyyli) -4-asetok- sifenoli (kaavio 3, kaava III/5) 4,04 g:aan (12,23 mmol) menetelmäesimerkissä 22 5 saatua hydrokinonia lisättiin jäillä samalla jäähdyttäen 1,73 ml (18,34 mmol, 1,5 ekviv.) etikkahappoanhydridiä ja sen jälkeen 23 ml kuivaa pyridiiniä, josta oli poistettu kaasut. Reaktioseoksen annettiin seistä argonkaasukehän alla ja kosteudelta suojattuna 3 vuorokautta jääkaapissa 10 0 °C:ssa. TLC (sykloheksaani-di-isopropyylieetteriseos, 4:1) osoitti lähtöaineen (Rf = 0,60) reagoineen suurimmaksi osaksi ja päätuotteena muodostuneen otsikon mukaista yhdistettä (Rf = 0,36) sivutuotteina syntyneiden diasetaatin (kaavio 3, kaava XXI; Rf = 0,21) ja regioisomeerisen mono-15 asetaatin (kaavio 3, kaava III/6; Rf = 0,41) ohella. Reak-tioseos kaadettiin 2 N suolahapon (200 ml) ja eetterin (500 ml) seokseen ja seosta ravistettiin. Eetterifaasi pestiin perätysten kahdella 100 ml:n erällä 2 N suolahappoa, 100 ml:11a natriumvetykarbonaattiliuosta ja 50 ml:11a 20 kylläistä keittosuolaliuosta, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.
Jäännös (4,10 g) liuotettiin lämmittäen pieneen määrään tolueenia, ja tämä liuos siirrettiin silikageeli- pylvääseen ja eluoitiin sykloheksaani-di-isopropyylieette- 25 riseoksella (5:1). Pienen lähtöainemäärän (200 mg, : ·* 0,61 mmol) jälkeen eluoitui ensin 150 mg (0,40 mmol) • · » ...: 2,3,5-tri-isopropyyli-4-asetoksi-6-(p-fluorifenyyli)feno- • · · ·...· lia (kaavio 3, kaava III/6), sen jälkeen 2,14 g • · · :: ί (5,75 mmol, saanto 47,0 %) otsikon mukaista yhdistettä ja 30 sitten 940 mg (2,27 mmol) 1,4-diasetoksi-2,3,5-tri-isopro- ·;··· pyyli-6-(p-fluorifenyyli Jbentseeniä (kaavio 3, kaava XXI).
.··*. Kaikkien asetylointituotteiden yhteen laskettu saanto oli • · · 72,5 % reagoineen lähtöaineen mukaan laskettuna. Otsikon mukainen yhdiste saatiin värittömänä kiinteänä aineena, 35 sp. 192 - 195 °C.
t 9 * · 108642 65 NMR (60 MHz): δ = 1,15 - 1,53 (3 χ d, 18 H, CH3), 1,72 (s, 3 H, CO-CH3), 2,3 - 3,8 (m, 3 H, CH), 4,81 (s, 1 H, OH), j 6,98-7,26 (AA'BB'-systeemi, 4 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani): m/e = 3,73 (M + H+), 372 (M+), 330 5 (M + H+ - CH3CO)
Menetelmäesimerkki 24 1,4-diasetoksi-2,3,5-tri-isopropyyli-6-(p-fluorife-nyyli)bentseeni (kaavio 3, kaava XXI) 4,04 g:aan (12,23 mmol) menetelmäesimerkissä 22 10 saatua hydrokinonia lisättiin jäillä samalla jäähdyttäen 3,46 ml (36,7 mmol, 3,0 ekviv.) etikkahappoanhydridiä ja sen jälkeen 23 ml kuivaa pyridiiniä. Reaktion toteutus, eritys ja kromatografinen puhdistus tapahtuivat menetelmä-esimerkin 23 mukaisesti. Sen lisäksi, että saatiin pieniä 15 määriä regioselektiivisiä monoasetaatteja, saatiin 3,06 g (8,22 mmol, saanto 67,2 %) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena, sp. 172 - 173 °C.
NMR (60 MHz): 6 = 0,9 - 1,6 (m, 18 H, CH3, estynyt rotaatio), 1,70 (s, 3 H, CO-CH3), 2,35 (s, 3 H, C0-CH3), 2,43 -20 3,73 (m, 3 H, CH), 6,97 - 7,20 (AA'BB'-systeemi, 4 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani): m/e = 415 (M + H+), 414 (M+), 373 (M + H+ - CH2=C=0), 372 (M+ - CH2=C=0), 331 (M + H* - 2CH2=C=0), 330 (M+ - 2CH2=C=0) • · ’ 25 Menetelmäesimerkki 25 • · • ·* 2,3,5-tri-isopropyyli-4-asetoksi-6-(p-fluorifenyy- li)fenoli (kaavio 3, kaava III/6) • · ·
Liuokseen, joka sisälsi 1,8 g (4,34 mmol) menetel- • « · : mäesimerkissä 24 saatua diasetaattia 30 ml:ssa 1,2-dime- 30 toksietaania, lisättiin liuos, joka sisälsi 114,2 mg ·:*· (4,77 mmol, 1,1 ekviv.) litiumhydroksidia 9,83 ml:ssa vet- tä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Lyhy-•, en ajan kuluttua saostui väritöntä kiinteätä ainetta, mut ta 3 vuorokauden sekoituksen jälkeen saatiin kirkas liuos.
35 TLC (vrt. menetelmäesimerkki 20) osoitti enää vain mität- • · · 1 t » · · 1 · · • * ) 108642 66 tömiä määriä diasetaattia olevan jäljellä, päätuotteena olevan otsikon mukainen yhdiste ja sivutuotteena regioiso-meerinen monoasetaatti.
Reaktioseos kaadettiin 2 N suolahappoon ja uutet-5 tiin eetterillä. Uuttoliuos pestiin natriumvetykarbonaat-tiliuoksella ja sitten kylläisellä keittosuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Pylväskromatografia (vrt. menetelmäesimerkki 23) antoi tuotteeksi 980 mg (2,63 mmol, saanto 60,6 %) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä 10 kiinteänä aineena, sp. 174 - 177 °C. Lisäksi saatiin 480 mg (1,29 mmol, saanto 29,7 %) yhdistettä, joka oli identtinen menetelmäesimerkissä 23 saadun yhdisteen kanssa.
NMR (60 MHz): 6 = 0,85 - 1,53 (m, 18 H, CH3, estynyt rotaa-15 tio), 2,32 (s, 3 H, C0-CH3), 2,40 - 3,65 (m, 3 H, CH), 4,40 (s, 1 H, OH), 7,0 - 7,36 (m, 4 H, arom. H)
Menetelmäesimerkki 26 (3R,5S)-6-metyylisulfonyloksi-3,5-0-isopropylidee-ni-3,5-dihydroksiheksaanihapon t-butyyliesteri 20 (kaava IV)
Liuokseen, joka sisälsi 175,7 g (676 mmol) (3R,5S)- 6-hydroksi-3, 5-0-isopropylideeni-3,5-dihydroksiheksaanihapon t-butyyliesteriä (ks. EP-hakemusjulkaisu 0 319 847) 1,7 litrassa vedetöntä metyleenikloridia ja 1,7 litrassa » · ♦ ·' ’ 25 vedetöntä pyridiiniä, lisättiin pisaroittain 0-5 °C:ssa • · : 116,2 g (1,01 mol, 1,5 ekviv.) metaanisulfonihappoklori- dia. Seosta sekoitettiin 90 minuuttia jäillä samalla jääh- • · · : dyttäen, reaktioseos haihdutettiin sitten 30 °C:ssa ali- ; paineessa, ja pääosa jäljelle jääneestä pyridiinistä pois- 30 tettiin tolueeniin liuottamisen jälkeen alipaineessa.
Jäännös liuotettiin tolueeniin, ja liuos pestiin kahdesti .···, vedellä, kerran kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuok- *·’ sella ja kerran kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kui- ‘ ‘ vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäl- 35 jelle jäänyt öljy kiteytyi huoneen lämpötilassa muutamassa 108642 67 minuutissa käytännöllisesti katsoen täydellisesti. Kiteet erotettiin imusuodattamalla, murskattiin imusuodattimessa, pestiin kylmällä petrolieetterillä ja kuivattiin alipaineessa.
5 Saatiin 192,0 g (568 mmol) väritöntä kiinteätä ai netta, sp. 75 - 76 “C. Suodoksen haihdutus ja kiteiden erotus imusuodattamalla ja pesu pienellä määrällä kylmää petrolieetteriä tuottivat vielä tulokseksi 34,8 g (103 mmol) lievästi epäpuhdasta tuotetta, sp. 69 - 73 °C.
10 Otsikon mukaisen yhdisteen koknaissaanto: 226,8 g (671 mmol, 99,3 %).
NMR (270 MHz, CD2C12): δ = 1,18 - 1,33 (m, 1 H, CH2, aksiaalinen), 1,36 (s, 3 H, CH3), 1,42 (s, 9 H, t-Bu), 1,46 (s, 3 H, CH3), 1,56 (dt, 1 H, CH2, ekvat.), 2,36 (ABX-systeemin 15 AB-osa, 2 H, CH2), 3,03 (s, 3 H, CH3-S02), 4,09 - 4,23 (m, 3 H, 0-CH2 ja 0-CH), 4,24 - 4,37 (m, 1 H, O-CH) MS (DCI, isobutaani): m/e = 283 (M + H* - >=) Menetelmäesimerkki 27 {2,2-dimetyyli-4(S) - [ (2-p-fluorifenyyli-4-p-fluori-20 fenyylitio-6-isopropyyli)fenoksimetyyli]-6(R)-t- butoksikarbonyylimetyyli}-l,3-dioksolaani (kaava V) Liuokseen, joka sisälsi 4,0 g (11,2 mmol) 2-(p-fluorifenyyli )-4-( p-fluorifenyylitio )-6-isopropyylif enolla · (menetelmäesimerkki 6) 25 ml:ssa kuivaa heksametyylifosfo- V* 25 rihappotriamidia (HMPT), lisättiin 2,02 g (14,6 mmol, : *.· 1,3 ekviv. ) jauhettua kaliumkarbonaattia ja noin 10 mg >f|:' kruunueetteriä 18-Crown-6 (Aldrich). Suspensiota sekoitet- : > : tiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia, jonka jälkeen sii- hen lisättiin 4,55 g (13,5 mmol, 1,2 ekviv.) (3R,5S)-6-30 metyylisulfonyloksi-3,5-0-isopropylideeni-3,5-dihydroksi-heksaanihapon t-butyyliesteriä (menetelmäesimerkki 26) ja ,···, seosta sekoitettiin 75 - 80 °C:ssa 2 vuorokautta. Reaktio- '!* seos värjäytyi tummaksi ja muuttui jäykkäliikkeisemmäksi.
’·"· Se kaadettiin 200 ml:aan natriumdivetyfosfaatin vesiliuos- "*’ί 35 ta ja uutettiin muutamaan kertaan eetterillä. Yhdistetyt > · · | · « ·
• · I
• · · » » • · j 68 1 08642 uuttoliuokset pestiin kylläisellä keittosuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 8,64 g ruskehtavaa öljyä. Pylväskromatografia (syklohek-saani-etyyliasetaattiseos suhteessa 10:1 plus 0,1 % tri-5 etyyliamiinia) tuotti tulokseksi 4,96 g (8,28 mmol, saanto 74,0 %) vaaleankeltaista viskoosia öljyä (otsikon mukaista yhdistettä).
NMR (270 MHz, C6D6) : δ = 0, 98 - 1,07 (m, 2 H, CH2) , 1,19 + 1,20 (2 x d, 6 H, CH(CH3)2), 1,38, (s, 9 H, t-Bu) , 1,39 + 10 1,41 (2 x s, 6 H, OC(CH3)2), 2,12 (dd, 1 H, CH2C02) , 2,42 (dd, 1 H, CH2C02), 3,27 (dd, 1 H, 0-CH2) , 3,37 (dd, 1 H, 0-CH2), 3,65 (sept., 1 H, CH(CH3) 2), 3,65 - 3,76 (m, 1 H, O-CH), 4,10 - 4,21 (m, 1 H, O-CH) , 6, 60 + 6,82 (AA'-BB'-systeemi, 4 H, arom. H), 7,12 - 7,18 (m, 3 H, arom.
15 H), 7,22 - 7,29 (m, 3 H, arom. H), 7,45 (d, 1 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani) : m/e = 598 (M+) , 543 (M + H+ - >=) , 485
Menetelmäesimerkki 28 3(R),5(S)-dihydroksi-6-[(2-p-fluorifenyyli-4-p-20 fluorifenyylitio-6-isopropyyli)fenoksi]heksaaniha- pon t-butyyliesteri (kaava II/l)
Liuosta, joka sisälsi 4,47 g (7,47 mmol) menetel-. : : mäesimerkissä 27 saatua asetonidia tetrahydrofuraanin (50 ml), etanolin (50 ml) ja 2 N suolahapon (5 ml) seoksessa, 25 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. TLC (syklo-heksaani-etyyliasetaattiseos, 1:1) osoitti lähtöaineen [···. (Rf = 0,78) muuttuneen lähes täydellisesti tuotteeksi (Rf = !!! 0,59). Reaktioseos kaadettiin natriumvetykarbonaatin vesi- 1 1 · > ♦ · * liuokseen ja uutettiin muutamaan kertaan eetterillä. Uut- 30 toliuokset pestiin kylläisellä keittosuolaliuoksella, kui-
. I S II
‘ * vattiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös (4,46 g ’...· ruskehtavaa öljyä) puhdistettiin kromatograf iapylväässä ....: (sykloheksaani-etyyliasetaattiseos, 2:1) ja saatiin 3,37 g (6,03 mmol) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljyn . 35 (saanto 80,8 %) .
> · t 1 08642 69 i ] NMR (270 MHz, C6D6): δ = 1,1 - noin 1,4 (m, osaksi vahvojen singlettien peittämä, 2 H, CH2), 1,18 (d, 6 H, CH(CH3)2), 1,31 (s, 9 H, t-Bu), 2,00 (dd, 1 H, CH2-C02), 2,13 (dd, 1 H, CH2-C02), 3,15 (leveä s, 1 H, OH), 3,36 (ABX-systeemin 5 AB-osa, 2 H, 0-CH2), 3,52 (leveä s, 1 H, OH), 3,56 (sept., 1 H, CH(CH3)2), 3,76 - 3,96 (m, 2 H, 2 x CHOH), 6,61 + 6,79 (AA’BB'-systeemi, 4 H, arom. H), 7,14 - 7,27 (m, 5 H, arom. H), 7,45 (d, 1 H, arom. H) MS (FAB, 3-NBA): m/e = 558 (M+), 519, 503 (M* - >= + H*), 10 356 (fenolirakenneosan M+)
Menetelmäesimerkki 29 {2,2-dimetyyli-4(S) - [ (2-p-fluorifenyyli-4-p-fluori-fenyylitio-6-syklopropyyli)fenoksimetyyli]-6(R)-t-butoksikarbonyylimetyyli}-l,3-dioksolaani (kaava V) 15 Vastaavalla tavalla kuin menetelmäesimerkissä 27 saatiin 2,0 g:sta (5,6 mmol) 2-(p-fluorifenyyli)-4-(p-fluori fenyy1itio)-6-syklopropyy1i fenoli a (menetelmäesi- merkki 12) 2,44 g (4,09 mmol, saanto 73,0 %) otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena viskoosina öljynä.
20 NMR (270 MHz, C6D6): 6 = 0,78 (m, 4 H, CH2), 0,98 - 1,07 (m, 2 H, CH2), 1,38 (s, 9 H, t-Bu), 1,39 + 1,41 (2 x s, 6 H, 0C(CH3)2), 1,87 (kvint., 1 H, CH), 2,13 (dd, 1 H, ! .·. CH2C02), 2,42 (dd, 1 H, CH2C02), 3,32 (ABX-systeemin AB- osa, 2 H, 0-CH2), 3,64 - 3,77 (m, 1 H, 0-CH), 4,10 - 4,22 , 25 (m, 1 H, 0-CH), 6,61 + 6,83 (AA’BB’-systeemi, 4 H, arom.
• · • H), 7,10 - 7,30 (m, 5 H, arom. H), 7,46 (d, 1 H, arom. H) • ••ί MS (DCI, isobutaani): m/e = 596 (M+), 541 (M + H+ - >=) • · • · ’...· Menetelmäesimerkki 30 V : 3(R),5(S)-dihydroksi-6-[(2-p-fluorifenyyli-4-p- 30 fluorifenyylitio-6-syklopropyyli)fenoksi]heksaani- ·;··: hapon t-butyyliesteri (kaava II/l)
Vastaavalla tavalla kuin menetelmäesimerkissä 28 • , saatiin 2,44 g:sta (4,09 mmol) menetelmäesimerkissä 29 saatua asetonidia 1,64 g (2,95 mmol, saanto 72,1 %) otsi-’ 35 kon mukaista yhdistettä värittömänä viskoosina öljynä.
I i t » · • · t I * » · » · t « 108642 70 ί NMR (270 MHz, C6D6): 6 » 0,77 (m, 4 H, CH2), 1,10 - 1,35 (m, osaksi peitossa, 2 H, CH2), 1,31 (s, 9 H, t-Bu), 1,87 (kvint., 1 H, CH), 1.95 - 2,18 (ABX-systeemin AB-osa, 1 H, CH2-C02), 3,15 (leveä s, 1 H, OH), 3,37 (ABX-systeemin AB-5 osa, 2 H, 0-CH2), 3,53 (leveä s, 1 H, OH), 3,75 - 3,97 (m, 2 H, CHOH), 6,61 + 6,80 (AA'BB'-systeemi, 4 H, arom. H), 7,13 - 7,28 (m, 5 H, arom. H), 7,45 (d, 1 H, arom. H) MS (FAB, 3-NBA): m/e = 556 (M+), 354 (f enolirakenneosan M+) 10 Menetelmäesimerkki 31 {2,2-dimetyyli-4(S) - [ [2- (p-fluori-m-metyylifenyy-li ) -4-p-f luorif enyylitio-6-syklopropyyli] fenoksime-tyyli ] -6 (R) -t-butoksikarbonyylimetyyli}-l, 3-diokso-laani (kaava V) 15 Vastaavalla tavalla kuin menetelmäesimerkissä 27 saatiin 4,2 g:sta (11,35 mmol) 2-(p-fluori-m-metyylifenyy-li )-4-(p-fluorifenyylitio)-6-syklopropyylifenolia (menetelmäesimerkki 15) ja 4,55 g:sta (13,5 mmol) mesylaattia (menetelmäesimerkki 26) kromatografisen käsittelyn jälkeen 20 5,15 g (8,41 mmol, saanto 74,1 %) puhdasta otsikon mukais ta yhdistettä värittömänä viskoosina öljynä.
NMR (270 MHz, C5D6): δ = 0,97 - 1,09 (m, 2 H, CH2), 1,20 (d, tarkasti erottunut, 6 H, CH(CH3)2), 1,38 (s, 9 H, t-Bu), 1,39 - 1,41 (2 x s, 6 H, OC(CH3)2), 2,13 (dd, 1 H, 25 CH2C02), 2,35 (s, 3 H, CH3), 2,43 (dd, 1 H, CH2C02), 3,28 : (dd, 1 H, 0-CH2), 3,38 (dd, 1 H, 0-CH2), 3,65 (sept., 1 H, ·-:* CH(CH3)2), 3,65 - 3,76 (m, 1 H, 0-CH), 4,09 - 4,22 (m, 1 H, • · · 0-CH), 6,60 - 7,44 (m, 9 H, arom. H) V : MS (DCI, isobutaani): m/e = 612 (M*), 557 (M + H* - >=) 30 Menetelmäesimerkki 32 *:··· 3(R), 5(S) -dihydroksi-6-[ (2-p-fluori-m-metyylifenyy- .***: li-4-p-f luorif enyylitio-6-isopropyyli) f enoksi ]hek- • · # saanihapon t-butyyliesteri (kaava II/l)
Vastaavalla tavalla kuin menetelmäesimerkissä 28 ' * 35 saatiin 5,10 g;sta (8,33 mmol) menetelmäesimerkissä 31 » · · k i > t » * · * I · I · • · 108642 71 saatua asetonidia kromatografisen käsittelyn jälkeen 3,70 g (6,47 mmol, saanto 77,7 %) väritöntä öljyä.
MS (FAB, 3-NBA): m/e = 572 (M1), 517 (M+ - >= + H1), 370 (fenolirakenneosan M+) 5 Menetelmäesimerkki 33 {2,2-dimetyyli-4(S)-[(2-p-fluorifenyyli-4-fenyyli-tio-6-isopropyyli)fenoksimetyyli] -6 (R) -t-butoksi-karbonyylimetyyli}-l,3-dioksolaani (kaava V) Vastaavalla tavalla kuin menetelmäesimerkissä 27 10 saatiin 4,7 g:sta (13,90 mmol) 2-p-fluorifenyyli-4-fenyy-litio-6-isopropyylifenolia (menetelmäesimerkki 7) kromatografisen käsittelyn jälkeen 5,4 g (9,31 mmol, saanto 67,0 %) väritöntä viskoosia öljyä.
NMR (270 MHz, C6D6): δ = 0,97 - 1,08 (m, 2 H, CH2), 1,20 15 (2 x d, 6 H, CH(CH3)2), 1,37 (s, 9 H, t-Bu), 1,39 + 11,41 (2 x s, 6 H, OC(CH3)2), 2,13 (dd, 1 H, CH2C02), 2,42 (dd, 1 H, CH2C02), 3.32 (ABX-systeemin AB-osa, 2 H, 0-CH2), 3,66 (sept., 1 H, CH(CH3)2), noin 3,65 - 3,77 (ra, 1 H, O-CH), 4,09 - 4,22 (m, 1 H, O-CH), 6,62 - 7,28 (m, 11 H, arom. H) 20 MS (DCI, isobutaani): m/e = 580 (M1), 525 (M + H+ - >=), 467
Menetelmäesimerkki 34 3(R),5(S)-dihydroksi-6-[(2-p-fluorifenyyli4-fenyy- • t 1 litio-6-isopropyyli)fenoksi]heksaanihapon t-butyy-25 liesteri (kaava II/l) • · • ·’ Vastaavalla tavalla kuin menetelmäesimerkissä 28 • · · • saatiin 5,35 g:sta (9,2 mmol) menetelmäesimerkissä 33 saa-• · · ‘,..’· tua asetonidia kromatografisen käsittelyn jälkeen 3,65 g • 1 · V : (6,76 mmol, saanto 73,3 %) väritöntä viskoosia öljyä.
30 MS (FAB, 3-NBA): m/e = 540 (M+), 501, 485 (M+ - >= + H+), ;··· 338 (fenolirakenneosan M+) • · · • · | » I I · • t • · · » 1 • · 1 1 72 1 08 6 42 !
Menetelmäesimerkki 35 {2,2-dimetyyli-4(S) - [ (2-p-f luorifenyyli-4-isopro-pyylitio-6-isopropyyli) fenoksimetyyli] -6(R) -t-bu-toksikarbonyylimetyyli}-l,3-dioksolaani (kaava V) 5 Suspensiota, joka sisälsi 206 mg (0,68 mmol) 2-(p- fluorifenyyli)-4- ( isopropyylitio)-6-isopropyylifenolia (menetelmäesimerkki 8), 271 mg (0,80 mmol) (3R,5S)-6-me-tyylisulfonyloksi-3,5-0-isopropylideeni-3,5-dihydroksihek-saanihapon t-butyyliesteriä (menetelmäesimerkki 26), 10 221 mg (1,60 mmol) jauhettua kaliumkarbonaattia ja pienen spaattelinkärjellisen (1 - 2 mg) kruunueetteriä 18-Crown-6 6,8 mlrssa kuivaa heksametyylifosforihappotriamidia, pidettiin 12 tuntia 65 - 70 °C:ssa ja sen jälkeen vielä 6 tuntia 80 °C:ssa. TLC (sykloheksaani-etyyliasetaattiseos, 15 5:1) osoitti lähtöainefenolin reagoineen täydellisesti.
Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin natriumvetykarbo-naattiliuokseen ja uutettiin kahdesti eetterillä. Yhdistetyt eetteriuuttoliuokset pestiin kahdesti vedellä ja kerran kylläisellä keittosuolaliuoksella, kuivattiin, suoda-20 tettiin ja haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin kromatogra-fisesti silikageelillä käyttäen eluenttina tolueeni-etyy-liasetaattiseosta suhteessa 30:1 ja myöhemmin 20:1, jolloin saatiin « I · jakeista 6 - 8 indentifioimatonta reaktiotuotetta • · 25 (40,1 mg); Rf (tolueeni-etyyliasetaattiseos 20:1): 0,40, • · : ·' jakeista 10 - 15 otsikon mukaista yhdistettä (110,3 mg, ...i vaaleankeltainen viskoosi öljy); Rf: 0,32, jakeista 23 - 27 yhdistettä (32,5 mg, vaaleankeltainen : ί ’ viskoosi öljy), jonka rakenne on ^-NMR^ ja MS:n perus- 30 teella • · » · · » » %» · » * *
Ml·· • · • » * | · I t • I · a » · » · » • a » · 73 1 08 642 s
X X
0 0 0 v/ v/ ooo χοΛΛΛαΧ Χ^ΧΛΛοχ 0^5·£ Oi
Γ F
Rf: 0,14, 10 jakeista 30 - 35 yhdistettä (40,7 mg, vaaleankeltainen viskoosi öljy), jonka rakenne on ^-NMRin ja MS:n perusteella
X
0 0 0 is JConaAA0x xxy%r 20 Rf: 0,08.
Otsikon mukaisen yhdisteen (jakeet 10 - 15) spektrit: NMR (270 MHz): 6 = 0,97 (d, 6 H, SC(CH3)2), 1,22 (d, tarkasti erottunut, 6 H, CH(CH3)2), 1,15 - 1,33 (m, 1 H, CH2), 1,38 (s, 3 H, CH3), 1,42 (s, 3 H, CH3), 1,45 (s, 9 H, t-*' ‘ 25 Bu), 1,82 (dt, 1 H, CH2), 2,37 (ABX-systeemin AB-osa, 2 H, : V CH2), 2,87 (dd, 1 H, 0CH2), 3,09 (dd, 1 H, 0CH2), 3,45 < (sept., 1 H, CH), 3,64 (sept., 1 H, CH), 4,02 (m, 1 H, CH), 4,23 (m, 1 H, CH), 7,03 - 7,53 (m, 6 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani): m/e = 546 (M+), 489 (M+ - t-Bu), 433 30 Jakeiden 23 - 27 spektrit: NMR (270 MHz): δ = 1,06 (AB-systeemi, 4 H, CH2), 1,20 + 1,21 (2 x d, 12 H, CH(CH3)2), 1,32 (s, 6 H, C(CH3)2), 1,40 "* (s, 6 H, (C(CH3)2), 1,43 (s, 18 H, t-Bu), 2,33 (ABX-systee- ‘ ’ min AB-osa, 4 H, CH2C02), 3,20 - 3,51 (m, 6 H, 0CH2 ja 35 CH(CH3)2), 3,89 (m, 2 H, CH), 4,19 (m, 2 H, CH), 7,00 - t » » t i > I t I t I I * * I · t · ! 108642 74 i 7,51 (m, 12 H, arom. H) MS (FAB): m/e = 1006 (M+), 223 Jakeiden 30 - 35 spektrit: NMR (270 MHz): δ = 1,07 (*q, 1 H, CH2), 1,16 - 1,30 (peit-5 tynyt, 2 H, CH2), 1,24 (2 x d, 6 H, CH(CH3)2), 1,32 (s, 3 H, CH3), 1,37 (s, 3 H, CH3), 1,39 (s, 3 H, CH3), 1,41 (s, 3 H, CH3), 1,43 + 1,44 (2 x s, 18 H, t-Bu), 1,80 (dt, 1 H, CH2), 2,21 - 2,48 (ABX-systeemin AB-osa, 4 H, CH2C02), 2,87 (dd, 1 H, SCH2), 3,08 (dd, 1 H, SCH2), 3,26 (dd, 1 H, 10 OCH2), 3,37 (dd, 1 H, OCH2), 3,47 (sept., 1 H, CH(CH3)2), 3,89 (m, 1 H, CH), 4,02 (m, 1 H, CH), 4,22 (m, 2 H, CH), 7,03 - 7,26 (m, 4 H, arom. H), 7,45 - 7,52 (m, 2 H, arom.
H) MS (DCI, isobutaani): m/e * 748 (M+), 689 (M+ - t-Bu), 577, 15 519
Menetelmäesimerkki 36 3(R), 5(S)-dihydroksi-6- [ (2-p-f luorifenyyli-4-iso-propyylitio-6-isopropyyli)fenoksi]heksaanihapon t-butyyliesteri (kaava Il/l) 20 Vastaavalla tavalla kuin menetelmäesimerkissä 28 saatiin 100 mg:sta asetonidia (menetelmäesimerkki 35, ja- keet 10 - 15) kromatografisen käsittelyn jälkeen 74 mg , väritöntä viskoosia öljyä.
* * MS (FAB, 3-NBA): m/e = 506 (M+), 451 (M* - >= + H+), 304 t · »’ ’ 25 (fenolirakenneosan M+) ; ’* Menetelmäesimerkki 37 t ,,'1' {2,2-dimetyyli-4(S) -{2-isopropyyli-4-[ (3-isopropyy- :>t: li-4-hydroksi-5-p-fluorifenyyli-l-fenyylitio)-2- propyyli-2-tio] -6-p-fluorifenyylifenoksimetyyli}-30 6(R)-t-butoksikarbonyylimetyyli}-l,3-dioksolaani (kaavio 2, kaava V/l) • * « * * > · * i i * k 3 1*1» k * • (III· » · 1 1 · · 1 · I · 11» t k k I · · B · » » 108642 ! 75 i H3C CH3 Λ'-v 9H3 /-A O V0
5 H0 0 \A\A\x C02-H
0 tH3 0
! F ^ ^ F
10 "monokytkentätuote" ja 4,4 - ( isopropylideeniditio)bis{[l-((2S,4R)-2,4-0-isopropylideeni-2,4-dihydroksi-5-t-butoksikarbonyy-li)pentoksi-2-isopropyyli-6-p-f luorifenyyli] bent-15 seeni} (kaavio 2, kaava XII) CH3 CH3 H3C CH3
X X
0 0 '0 Λ_v CH3 -Λ 0 0 0 x oAAX°-0>-·5-?·-5 -((3)-1°ΧΛΑχ
» r0 X
"dikytkentätuote"
Valmistuserä 1: Monokytkentätuotteen muodostus 25 edullisesti # Suspensiota, joka sisälsi 4,30 g (7,61 mmol) 4,4-• · • ·’ (isopropylideeniditio)bis[(2-isopropyyli-6-p-fluorifenyy- • * · li)fenolia] (menetelmäesimerkki 5), 2,50 g (18,09 mmol) jauhettua kaliumkarbonaattia ja 10 mg kruunueetteriä 18-X · 30 Crown-6 50 mlrssa kuivaa HMPT:a, sekoitettiin huoneen läm pötilassa 30 minuuttia. Siihen lisättiin 3,09 g ·:··· (9,13 mmol, 1,2 ekviv. ) (3R,5S)-6-metyylisulfonyloksi-3,5- .·*·. 0-isopropylideeni-3,5-dihydroksiheksaanihapont-butyylies- • t teriä (menetelmäesimerkki 26), ja reaktioseosta sekoitet- 35 tiin 80 - 85 °C:ssa 12 tuntia. Jäähdytetty seos kaadettiin » · · I 76 108642 25-%:iseen natriumdivetyfosfaatin vesiliuokseen ja uutettiin kahdesti eetterillä. Uuttoliuokset pestiin kylläisel- i lä keittosuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. TLC-analyysi (sykloheksaani-tolueeni-etyyliasetaatti-tri-5 etyyliamiiniseos, 10:10:1:10~3) osoitti jäännöksen sisältävän jäljellä olevan mitättömän lähtöainefenolimäärän (Rf = 0,49) ohella kahta tuotetta (Rf = 0,34 ja 0,26). Kromatografinen käsittely silikageelipylväässä tätä eluenttia käyttäen antoi tulokseksi 2,598 g (3,22 mmol, saanto 10 42,3 %) poolittomampaa monokytkentätuotetta värittömänä kiinteänä aineena (sp. 47 - 50 °C) ja 1,704 g (1,62 mmol, saanto 21,3 %) polaarista dikytkentätuotetta värittömänä kiinteänä aineena (sp. 48 - 51 °C).
Monokytkentätuotteen spektrit: 15 NMR (270 MHz, C6D6): δ = 0,98 - 1,07 (m, 2 H, CH2), 1,24 + 1,28 + 1,30 (3 x s, 12 H, CH(CH3)2), 1,38 (s, 9 H, t-Bu), 1.38 + 1,39 (2 x s, 6 H, OC(CH3)2), 1,67 (s, 6 H, S-C(CH3)2- S), 2,12 (dd, 1 H CH2C02), 2,42 (dd, 1 H, CH2C02), 3 , 22 -3,42 (m, 3 H, 0CH2 + CH(CH3)2), 3,62 - 3,68 (m, 2 H, CH + 20 CH(CH3)2), 4,10 - 4,22 (m, 1 H, CH), 6,62 - 7,15 (m, 6 H, arom. H), 7,32 - 7,41 (m, 2 H, arom. H), 7,51 + 7,67 + 7,78 + 7,87 (4 x d, 4 x 1 H, arom. H) MS (FAB, 3-NBA-LiI): m/e = 813 (M + Li+), 625, 303 Dikytkentätuotteen spektrit: 25 NMR (270 MHz, C6D6): 6 = 0,90 - 1,08 (m, 4 H, CH2), 1,28 ja ! 1,32 (d, 12 H, CH(CH3)2), 1,39 (s, 18 H, t-Bu), 1,40 (2 x : ;1 s, 12 H, OC(CH3)2), 1,66 (s, 6 H, S-C(CH3)2_s), 2,12 (dd, 2 • : H, CH2C02), 2,43 (dd, 2 H, CH2C02), 3,27 (dd, 2 H, 0CH2), 3.39 (dd, 2 H, 0CH2), 3,63 - 3,78 (m, 4 H, CH(CH3)2 ja CH), V : 30 4,11 - 4,23 (m, 2 H, CH), 6,82 - 6,91 (m, 4 H, arom. H), 7,68 (d, 2 H, arom. H), 7,88 (d, 2 H, arom. H) ·:·: MS (FAB, 3-NBA-Lii): m/e = 1055 (M + Li+), 746, 625, 431, -·2: 303.
» · • · i 2 t » 108642 77
Valmistuserä 2: Dikytkentätuotteen muodostus edullisesti
Suspensiota, joka sisälsi 26,0 g (46 mmol) fenolia (menetelmäesimerkki 5), 15,3 g (110,4 mmol, 2,4 ekviv.) 5 kaliumkarbonaattia ja 50 mg kruunueetteriä 18-Crown-6 150 mlrssa kuivaa HMPT:a, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Siihen lisättiin 23,3 g (69 mmol, 1,5 ekviv.) mesylaattia (menetelmäesimerkki 26), ja reak-tioseosta sekoitettiin 85 °C:ssa 15 tuntia. Jäykkäliikkei-10 nen reaktioseos laimennettiin vielä 100 ml:11a HMPT:a, ja sitä pidettiin vielä 4 tuntia 85 °C:ssa. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin 2 N suolahapon ja jään seokseen (1:1) ja uutettiin eetterillä, ja eetteriuuttoliuokset pestiin keittosuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Pyl-15 väskromatografia (sykloheksaani-tolueeni-etyyliasetaatti- seos, 30:10:1 -> 10:10:1) tuotti tulokseksi 11,84 g (saanto 31,9 %) monokytkentätuotetta ja 19,80 g (saanto 41,0 %) dikytkentätuotetta.
Menetelmäesimerkki 38 20 3(R),5(S)-dihydroksi-6-{2-isopropyyli-4-[(3-isopro- pyyli-4-hydroksi-5-p-fluorifenyyli-l-fenyylitio) -2-propyyli-2-tio]-6-p-fluorifenyylifenoksiJheksaa-nihapon t-butyyliesteri (kaava 11/1)
Liuosta, joka sisälsi 11,84 g (14,7 mmol) monokyt- > · · 25 kentätuotetta (menetelmäesimerkki 37, valmistuserä 2) . THF:n (50 ml), etanolin (50 ml) ja 2 N suolahapon (10 ml) : *‘ seoksessa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia.
I · · .*·’· Reaktioseos kaadettiin natriumvetykarbonaattiliuokseen ja t > » uutettiin kolmesti eetterillä, ja uuttoliuokset pestiin • · · V · 30 keittosuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jään nös käsiteltiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen *:··· eluenttina tolueeni-etyyliasetaattiseosta (50:1 -» 5:1) ja saatiin 7,8 g (10,17 mmol, saanto 69,5 %) väritöntä vis- * * * •. koosia öljyä.
' 35 NMR (270 MHz, C6D6): δ = 1,08 - 1,22 (m, 2 H, CH2), 1,26 + ί 78 108642 1,27 (2 x d, 12 H, CH(CH3)2), 1,32 (s, 9 H, t-Bu), 1,67 (s, 6 H, S-C(CK3)2-S), 2,00 (dd, 1 H, CH2C02), 2,14 (dd, 1 H, CH2C02), 3,08 (d, 1 H, OH), 3,28 - 3,42 (m, 3 H, OCH2 ja CH(CH3)2), 3,51 (d, 1 H, OH), 3,59 (sept., 1 H, CH(CH3)2), 5 3,77 - 3,96 (m, 2 H, CH), 4,97 (s, 1 H, OH), 6,63 - 6,98 (m, 6 H, arom. H), 7,32 (m, 2 H, arom. H), 7,51 + 7,67 + 7,78 + 7,87 (4 x d, 4 x 1 H, arom. H) MS (FAB, 3-NBA-LiI): m/e = 773 (M + Li*), 415, 303 Menetelmäesimerkki 39 10 4,4- (isopropylideeniditio)bis{ [1- ((2S, 4R) -dihydrok- si-5-t-butoksikarbonyyli)pentoksi-2-isopropyyli-6-p-fluorifenyyli]bentseeni}
Liuosta, joka sisälsi 12,2 g (11,3 mmol) dikytken-tätuotetta (menetelmäesimerkki 37, valmistuserä 2) THF:n 15 (250 ml), etanolin (250 ml) ja 2 N suolahapon (20 ml) seoksessa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos kaadettiin natriumdivetyfosfaatin vesiliuokseen ja uutettiin kolmesti eetterillä, ja uuttoliuokset pestiin keittosuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutet-20 tiin. Jäännöksen kromatografinen käsittely silikageelipyl-väässä käyttäen eluenttina tolueeni-etyyliasetaattisesota (6:1) antoi tuotteeksi 798 mg (saanto 6,8 %) väritöntä öljyä, jossa vain toinen kahdesta asetonidiryhmästä oli hydrolysoitunut ja joka vastasi seuraavaa kaavaa: 25 V : :Y nH4H 9¾ 0ΟΧΟ 0
::: O
: : : 30
F
1 · MS (FAB, 3-NBA-Lii): m/e = 1015 (M + Li+), 449, 303 • t Jatkoeluointi metyleenikloridi-metanoliseoksella 35 (10:1) tuotti tulokseksi 8,67 g (saanto 77 %) otsikon mu- I ·
IM
] 108642 79 kaista yhdistettä viskoosina öljynä.
NMR (270 MHz, C6D6): 6 = 1,12 - 1,23 (m, 2 H, CH2), 1,28 (d, 12 H, CH(CH3)2), 1,32 (s, 18 H, t-Bu), noin 1,35 - 1,42 (m, 2 H, CH2), 1,66 (s, 6 H, S-C( CH3 )2-S), 2,01 (dd, 1 H, 5 CH2C02), 2,14 (dd, 1 H, CH2C02), 3,13 (d, 1 H, OH), 3,36 (ABX-systeemin AB-osa, 4 H, OCH2), 3,53 (d, 2 H, OH), 3,60 (sept., 2 H, CH(CH3)2), 3,78 - 3,96 (m, 4 H, CH), 6,82 (m, 4 H, arom. H), 7,32 (m, 4 H, arom. H), 7,56 (d, 2 H, arom.
H), 7,87 (d, 2 H, arom. H) 10 MS (FAB, 3-NBA-LiI): m/e = 975 (M + Li+), 455, 449, 415 Menetelmäesimerkki 40 {2,2-dimetyyli-4(S)-[(2,3,5-tri-isopropyyli-4-ase-toksi-6-p-fluorif enyy1i)fenoks imetyy1i]-6(R)-t-bu-toksikarbonyylimetyyli}-l,3-dioksolaani (kaava V) 15 Suspensiota, joka sisälsi 650 mg (1,75 mmol) 2,3,5- tri-isopropyyli-4-asetoksi-6-p-fluorifenyylifenolia(menetelmäesimerkki 25), 652 mg (1,90 mmol) (3R,5S)-6-metyyli-sulfonyloksi-3,5-0-isopropylideeni-3, 5-dihydroksiheksaani-hapon t-butyyliesteriä (menetelmäesimerkki 26), 518 mg 20 (3,75 mmol) kaliumkarbonaattijauhetta ja yhden kiteen kruunueetteriä 18-Crown-6 9,6 ml:ssa vedetöntä DMS0:a, sekoitettiin 70 °C:ssa 12 tuntia. Suspensio muuttui jäyk-käliikkeiseksi. Siihen lisättiin vielä 9,6 ml DMS0:a ja lämpötila nostettiin 75 - 80 °C:seen. 30 minuutin kuluttua 25 lisättiin vielä 320 mg (0,95 mmol) mesylaattia ja 240 mg *·* (1,75 mmol) kaliumkarbonaattijauhetta. 10 tunnin kuluttua • · · • · : reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja se kaadettiin natrium- vetykarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin kolmesti eette- » » « : rillä. Yhdistetyt eetterifaasit pestiin natriumvetykarbo- 30 naattiliuoksella, sen jälkeen vedellä ja sitten NaCl-liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelillä (35 - .···. 70 pm) käyttäen eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaatti- ·’ seosta (10:1), joka sisälsi 0,1 % trietyyliamiinia. Saa- * ’ 35 tiin 770 mg (1,25 mmol, saanto 71,4 %) väritöntä kiinteätä 108642 80 ainetta (otsikon mukaista yhdistettä), sp. 145 - 147 °C.
NMR (270 MHz, C6D6): 6 = [1,08 (m), 1,22 (d), 1,27 (s), 1,32 (d), 1,41 (s) ja 1,47 (d) yhteensä 35 H, 3 x CH(CH3)2,CH2, 0-C(CH3)2-0, t-Bu, isopropyyliryhmien estynyt 5 rotaatio ilmeinen], 1,94 (s, 3 H, OAc), 2,17 (dd, 1 H, CH2C02), 2,48 (dd, 1 H, CH2C02), 3,01 (sept., 1 H, CH(CH3)2), 3,2 - 4,0 (m, 5 H, 0CH2, CH, 3 x CH(CH3)2, isopropyyliryhmien signaalit hyvin leveitä, estynyt rotaatio ilmeinen), 4,16 (m, 1 H, CH), 6,71 - 7,28 (m, 4 H, arom. H) 10 MS (DCI, isobutaani): m/e = 614 (M+), 599 (M+ - CH3), 572 (M+ - CH2=C=0), 559, 557 (M+ - t-Bu), 501 Menetelmäesimerkki 41 3(R), 5 (S)-dihydroksi-6-[(2,3,5-tri-isopropyyli-4-asetoksi-6-p-fluorifenyyli)fenoksi]heksaanihapont-15 butyyliesteri (kaava II/l)
Liuosta, joka sisälsi 765 mg (1,15 mmol) asetonidia (menetelmäesimerkki 40) etanolin (13 ml), THF:n (13 ml) ja 2 N suolahapon (1,3 ml) seoksessa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. TLC (sykloheksaani-etyyliasetaat-20 tiseos, 2:1) osoitti asetonidin (Rf = 0,63) muuttuneen siististi ja käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti tuotteeksi (Rf = 0,26). Reaktioseos neutraloitiin kaliumve-tykarbonaattijauheella. Lisättiin eetteriä ja vettä, ja voimakkaan ravistuksen jälkeen eetterifaasi erotettiin. Se I t « 25 pestiin keittosuolaliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja .! . haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti sili- • · I · • * kageelillä käyttäen eluenttina sykloheksaani-etyyliase- •••| taattiseosta (2:1), joka sisälsi 0,1 % trietyyliamiinia, ja saatiin 632 mg (1,10 mmol, saanto 95,6 %) väritöntä .· · 30 kiinteätä ainetta (otsikon mukaista yhdistettä), sp. 119 - 122 °C.
:··: NMR (270 MHz, C6D6): 6 = 0,9 - 1,5 (m, 29 H, 3 x CHiCH^, t-Bu, CH2, isopropyyliryhmien estynyt rotaatio ilmeinen), 1,93 (s, 3 H, OAc), 2,12 (ABX-systeemin AB-osa, 2 H, 35 CH2C02), [2,99 (m, 2 H) ja 3,38 - 4,12 (m, 7 H), 3 x 108642 81 ! CH(CH3)2, OCH2, 2 x CH, 2 x OH, isopropyyliryhmien estynyt rotaatio ilmeinen], 6,78 (m, 2 H, arom. H), 7,03 (m, 2 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani): m/e = 575 (M + H+), 574 (M+), 519 5 (M + H+ - >=), 330 (hydrokinonirakenneosan M+)
Menetelmäesimerkki 42 [2,2-dimetyyli-4(S)-(2,5,6-tri-isopropyyli-3-p-fluorifenyyli-4-asetoksifenoksimetyyli)-6(R)-t-bu-toksikarbonyylimetyyli]-1,3-dioksolaani (kaava V) 10 Suspensiota, joka sisälsi 1,28 g (3,4 mmol) 2,5,6- tri-isopropyyli-3-p-fluorifenyyli-4-asetoksi)fenolia (menetelmäesimerkki 23), 1,28 g (3,8 mmol) (3R,5S)-6-metyyli-sulfonyloksi-3,5-0-isopropylideeni-3, 5-dihydroksiheksaani-hapon t-butyyliesteriä (menetelmäesimerkki 26), 1,02 g 15 (7,6 mmol) kaliumkarbonaattijauhetta ja yhden kiteen kruu- nueetteriä 18-Crown-6 19 ml:ssa vedetöntä DMSO:a, sekoitettiin 70 °C:ssa 12 tuntia, jonka jälkeen lämpötila nostettiin 75 - 80 °C:seen. 30 minuutin kuluttua lisättiin vielä 575 mg (1,7 mmol) mesylaattia ja 470 mg (3,4 mmol) 20 kaliumkarbonaattijauhetta. 10 tunnin kuluttua reaktioseok-sen annettiin jäähtyä.
Eristys ja kromatografinen puhdistus tehtiin mene-telmäesimerkin 40 mukaisesti. Saatiin 1,23 g (2,0 mmol, saanto 60 %) väritöntä kiinteätä ainetta (otsikon mukaista 25 yhdistettä), sp. 151 - 153 °C.
:V NMR (270 MHz, C6D6): δ = 1,04 - 1,55 (m, 38 H, 3 x CH(CH3)2, ; 0-C(CH3)2-0, t-Bu, CH2, OAc, isopropyyliryhmien estynyt ro- ;· taatio ilmeinen), 2,22 (dd, 1 H, CH2C02), 2,51 (dd, 1 H, CH2C02), 3,39 (leveä m, 1 H, CH(CH3)2), 3,58 (sept. 1 >H, : : 30 CH( CH3 )2), 3,71 (ABX-systeemin AB-osa, 2 H, 0CH2), 4,08 - 4,37 (m, 3 H, CH, CH(CH3)2), 6,71 - 7,42 (m, 4 H, arom. H) ;·*: MS (DCI, isobutaani): m/e = 614 (M+), 572, 559, 501 > 108642 82
Menetelmäes imerkki 43 3(R) ,5(S)-dihydroksi-6-[ (2,5,6-tri-isopropyyli-3-p-fluorifenyyli-4-asetoksi)fenoksi]heksaanihapon t-butyyliesteri (kaava II/l) 5 Liuosta, joka sisälsi 1,22 g (2,0 mmol) asetonidia (menetelmäesimerkki 42) etanolin (25 ml), THF:n (25 ml) ja 2 N suolahapon (2,5 ml) seoksessa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Menetelmäesimerkin 41 mukaisesti tehty eristys ja kromatografinen puhdistus antoivat tuot-10 teeksi 1,03 g (1,8 mmol, saanto 90 %) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena, sp. 61 - 63 °C. 1H-NMR:n mukaan tämä tuote sisälsi noin 5 % epäpuhtautta.
NMR: 27 °C:ssa (C6D6) useimmat signaalit olivat leveitä ja komplisoituneita. Signaalit määriteltiin 70 °C:ssa ja sa-15 massa liuottimessa seuraaviksi: 6 = 1,17 (2 x d, 6 H, CH(CH3)2), 1,37 (s, 9 H, t-Bu), 1,42 - 1,47 (2 x d + 1 x s, 15 H, 2 x CH(CH3)2 + OAc), 1,69 (AB-systeemi, 2 H, CH2), 2,25 (ABX-systeemin AB-osa, 2 H, CH2C02), 3,03 (s, 1 H, OH), 3,31 (s, 1 H, OH), 3,35 (sept., 1 H, CH(CH3)2), 3,56 20 (sept., 1 H, CH(CH3)2), 3,77 (ABX-systeemin AB-osa, 2 H, 0CH2), 4,02 (sept., 1 H, CH(CH3)2), 4,17 («kvint., 1 H, CH), 4,28 (»kvint., 1 H, CH), 6,83 (m, 2 H, arom. H), 6,98 -7,17 (m, 2 H, arom. H) MS (DCI, isobutaani): m/e = 575 (M + H+), 574 (M+), 519 25 (M + H+ - >=), 330 (hydrokinonirakenneosan M*) ! : i :
Esimerkki 1 > · · 3(R),5(S)-dihydroksi-6-[(2-p-fluorifenyyli-4-p-fluorifenyy1itio-6-isopropyy1i)fenoksi]heksaaniha-pon natriumsuola (kaava 11/2) ;: 30 Suspensiota, joka sisälsi 3,07 g (5,50 mmol) t-bu- tyyliesteriä (menetelmäesimerkki 28) 30 ml:ssa etanolia ja ..·· 5,56 ml (5,56 mmol, 1,01 ekviv. ) 1 N natriumhydroksidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tällöin syntyi • > kirkas liuos ja TLC (kloroformi-metanoliseos, 4:1) osoitti 35 t-butyyliesterin (Rf = 0,82) muuttuneen täydellisesti po- 108642 83 1 laariseksi tuotteeksi (Rf = 0,62). Liuottimet poistettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin kahdesti tolueenia ja se haihdutettiin kummallakin kerralla alipaineessa jäljellä olevan veden poistamiseksi atseotrooppisesti. Kiteinen 5 jäännös pestiin sykloheksaanilla ja kuivattiin sitten suuressa alipaineessa vakiomassaan.
Saatiin 2,67 g (saanto 93 %) lievästi keltaista kiinteätä ainetta (otsikon mukaista yhdstettä), joka sulaa 192 - 195 eC:ssa hajoten samalla.
10 NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18 (d, 6 H, CH(CH3)2), 1,29 (t, 2 H, CH2), 1,40 (s, 1 H, OH), 1,77 (dd, 1 H, CH2C02), 1,99 (dd, 1 H, CH2C02), 3,21 (ABX-systeemin AB-osa, 2 H, OCH2), 3,46 (sept., 1 H, CH(CH3)2), 3,66 (m, 2 H, CH), 4,88 (leveä s, 1 H, OH), 7,04 (d, 1 H, arom. H), 7,18 - 7,28 15 (m, 5 H, arom. H), 7,37 - 7,57 (m, 4 H, arom. H)
Esimerkki 2 3(R),5(S)-dihydroksi-6-[(2-p-fluorifenyyli-4-p-fluori fenyy1itio-6-syklopropyy1i)fenoksi]heksaani-hapon natriumsuola (kaava II/2) 20 Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 saatiin 1,63 g:sta (2,93 mmol) t-butyyliesteriä (menetelmäesimerk-ki 30) 1,25 g kiinteätä ainetta (otsikon mukaista yhdistettä), joka sulaa 190 - 197 °C:ssa hajoten samalla.
NMR (270 MHz, DMS0-d6): 6 = 0,78 (m, 4 H, CH2), 1,29 (t, 2 25 H, CH2), 1,41 (s, 1 H, OH), 1,78 (dd, 1 H, CH2C02), 1,88 ‘ (kvint., 1 H, CH), 2,00 (dd, 1 H, CH2C02), 3,22 (ABX-sys- ί ·’ teemin AB-osa, 2 H, 0CH2), 3,67 (m, 2 H, CH), 4,89 (leveä s, 1 H, OH), 7,05 (d, 1 H, arom. H), 7,16 - 7,29 (m, 5 H, • · · • itt* arom. H), 7,36 - 7,58 (m, 4 H, arom. H) : : 30 Esimerkki 3 3(R) ,5 (S)-dihydroksi-6-[ (2-p-fluori-m-metyylifenyy- li-4-p-fluorifenyylitio-6-isopropyyli) f enoksi ]hek-.···. saanihapon natriumsuola (kaava II/2) • Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 saatiin ' * 35 3,69 g:sta (6,45 mmol) t-butyyliesteriä (menetelmäesimerk-
, > I M
i » » * > I · * 108642 84 ki 32) 3,21 g väritöntä kiinteätä ainetta (otsikon mukaista yhdistettä), joka sulaa 197 - 201 °C:ssa hajoten samalla.
NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 1/19 (d, 6 H CH(CH3)2), 1,29 (t, 2 H, CH2) , 1,41 (s, 1 H, OH), 1,78 (dd, 1 H, CH2C02) , 1,98 (dd, ! 5 1 H, CH2C02), 2,35 (s, 3 H, CH3) , 3,22 ABX-systeemin AB-osa, 2 H, 0CH2), 3,47 (sept., 1 H, CH(CH3)2), 3,66 (m, 2 H, CH) , 4,90 (leveä s, 1 H, OH), 7,05 (d, 1 H, arom. H), 7,17 - 7,56 (m, 8 H, arom. H)
Esimerkki 4 10 3(R),5(S)-dihydroksi-6-[(2-p-fluorifenyyli-4-p- fluorifenyyltio-6-isopropyyli)fenoksi]heksaani-hapon natriumsuola (kaava II/2)
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 saatiin 3,64 g:sta (6,74 mmol) t-butyyliesteriä (menetelmäesimerkki 34) 15 3,13 g vaaleankeltaista kiinteätä ainetta (otsikon mukaista yhdistettä), joka sulaa 190 - 193 °C:ssa hajoten samalla.
Esimerkki 5 3(R),5(S)-dihydroksi-6-[(2-p-fluorifenyyli-4-iso-propyylitio-6-isopropyyli)fenoksi]heksaanihapon 20 natriumsuola (kaava II/2)
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 saatiin 65 mg:sta (0,13 mmol) t-butyyliesteriä (menetelmäesimerkki 36) 54 mg kellertävää kiinteätä ainetta (otsikon mukaista yhdistettä) .
25 Esimerkki 6 3 (R) ,5 (S) -dihydroksi-6-{2-isopropyyli-4- [ (3-iso-propyyli-4-natriumoksi-5-p-fluorifenyyli-l-fenyy- ! ’ *, *, litio) -2-propyyli-2-tio] -6-p-f luorifenyylifenok-';· si}-heksaanihapon natriumsuola (kaava II/2) 30 Liuokseen, joka sisälsi 7,8 g (10,17 mmol) t-bu- ;·, tyyliesteriä (menetelmäesimerkki 38) 75 mlrssa etanolia, • · lisättiin 20,5 ml (20,5 mmol, 2,02 ekviv.) 1 N natriumhyd-roksidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tun- il»· * * tia. TLC (metyleenikloridi-metanoliseos, 10:1) osoitti es- » i · 35 terin (Rf = 0,70) muuttuneen täydellisesti polaarisesti tuotteeksi (Rf = 0,37). Liuottimet poistettiin alipainees- » · . sa. Jäännös liuotettiin neljästi etanoliin, ja liuotin poistettiin kullakin kerralla alipaineessa. Jäännös pes-tiin sykloheksaanilla ja kuivattiin sitten suuressa ali- » J I » » · 108642 85 paineessa vakiomassaan. Saatiin 7,35 g (9,74 mmol, saanto 95,7 %) kellertävää kiinteätä ainetta (otsikon mukaista yhdistettä), joka alkaa sulaa 185 °C:ssa hajoten samalla ja muuttuu 200 - 210 °C:ssa mustaksi sulatteeksi.
5 NMR (270 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,14 (d, tarkasti erottunut, 6 H, CH(CH3)2), 1,22 (d, 6 H, CH(CH3)2 1,32 (t, 2 H, CH2) , I, 40 (S, 6 H, S-C(CH3)2-S) , 1,82 (dd, 1 H, CH2C02) , 2,03 (dd, 1 H, CH2C02) , 3,15 - 3,55 (m, 6 H, 0CH2, 2 x OH, 2 x CH(CH3)2), 3,68 (-kvint. , 2 H, CH) , 6,86 (d, 1 H, arom. H), 10 7,00 (AA'BB', 2 H, arom. H), 7,07 (d, 1 H, arom. H), 7,22 (ΑΑ'ΒΒ', 2 H, arom. H), 7,33 (d, 1 H, arom. H), 7,50 - 7,62 (m, 3 H, arom. H)
Esimerkki 7 4,4- (isopropylideeniditio)bis{[1-((2S,4R)-dihydrok-j 15 si-5-natriumkarboksx)pentoksi-2-isopropyyli-6-p- fluorifenyyli]bentseeni} (kaava ΪΙ/2)
Liuokseen, joka sisälsi 5,5 g (5,65 mmol t-butyyli-esteriä (menetelmäesimerkki 39) 73 ml:ssa etanolia, lisättiin 11,4 ml (11,4 mmol, 2,02 ekviv.) 1 N natriumhydroksi-20 dia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin viidesti metanoliin ja haihdutettiin kullakin kerralla kuiviin alipaineessa. Jäännös pestiin sykloheksaanilla ja kuivattiin sitten suuressa alipaineessa vakiomassaan. Saa-25 tiin 5,08 g (5,64 mmol, saanto 100 %) väritöntä kiinteätä t t t ’ ainetta, joka hajoaa 225 - 250 °C:ssa värjäytyen tummaksi.
: V NMR (270 MHz, DMSO-ds) : δ = 1,21 (d, 12 H, CH(CH3)2, 1,32 (t, 2 H, CH2) , 1,50 (s, 6 H, S-C (CH3) 2-S) , 1,78 (dd, 1 H, CH2C02) , 2,01 (dd, 1 H, CH2C02) , 3,23 (m, 4 H, OCH2) , 3,39 -;T: 30 3,56 (m, 2 H, CH(CH3)2), 3,58 - 3,74 (m, 4 H, CH) , 4,90 (leveä s, 2 H, OH), 7,12 - 7,37 ja 7,48 - 7,62 (m, 12 H, arom. H) I ·
I I I
• * t · > « » · · I · • » 1 ( r 1 « · · i · » t I ) » t · I I » 1 · 108642 86 !
Esimerkki 8 3 (R) , 5(S)-dihydroksi-6-[(2,3,5-tri.-isopropyyli.-4-hydroksi-6-p-f luorifenyyli) fenoksi] heksaanihapon natriumsuola (kaava II/2) 5 Suspensiota, joka sisälsi 363 mg (0,63 mmol) t-bu- tyyliesteriä (menetelmäesimerkki 41) 3,6 ml:ssa absoluuttista etanolia, jäähdytettiin jäähauteella ja siihen lisättiin ruiskulla 1,21 ml (1,21 mmol, 2,02 ekviv.) 1 N natriumhydroksidia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen 10 lämpötilassa, ja se mmuuttui nopeasti kirkkaaksi liuokseksi. TLC (kloroformi-metanoliseos, 5:1) osoitti 3 tunnin kuluttua lähtöaineen (Rf = 0,97) muuttuneen käytännöllisesti katsoen täydellisesti tuotteeksi (Rf = 0,28). Liuottimet poistettiin, ja jäännös liuotettiin kahdesti tolueeniin ja 15 haihdutettiin molemmilla kerroilla kuiviin alipaineessa. Jäännös pestiin lahdesti di-isopropyylieetterillä ja kerran eetterillä, jolloin saatiin 345 mg väritöntä hienoa jauhetta, joka hajosi 239 - 242 °C:ssa värjäytyen ruskeaksi ja suli. Tämä aine sisälsi 1 mooliekvivalentin natrium-2 0 asetaattia. Sen bruttokaava oli siis C27H36F06Na x C2H302Na = C29H39FOaNa2 (M = 580,60) . Otsikon mukaisen yhdisteen saanto oli 94 %.
Esimerkki 9 3 (R) ,5(S)-dihydroksi-6-[(2,5,6-tri-isopropyyli-3-p-;,· | 25 fluorifenyyli-4-hydroksi) fenoksi]heksaanihapon nat- ' : : riumsuola (kaava II/2) "·1; Suspensiota, joka sisälsi 549 mg (0,96 mmol) t-bu- i · tyyliesteriä (menetelmäesimerkki 43) 5,8 ml:ssa absoluut- iti· ,···, tista etanolia, jäähdytettiin jäähauteella ja siihen li- t ) 30 sättiin ruiskulla 1,94 ml (1,94 mmol, 2,02 ekviv.) 1 N natriumhydroksidia. Päinvastoin kuin esimerkissä 8 reak-tioseos säilyi suspensiona. Siitä huolimatta TLC osoitti 3 I I · · > tunnin kuluttua konversion käytännöllisesti katsoen täy- * » ...1 delliseksi. Eristettäessä tuote esimerkin 8 mukaisesti <;··· 35 saatiin 519 mg väritöntä kiinteätä ainetta, joka hajosi 239- 240 °C:ssa värjäytyen ruskeaksi ja suli. Tämä aine • sisälsi 1 mooliekvivalentin natriumasetaattia. Sen brutto-
• · I
( · • » I I t
* I
( » » » » I 87 ' u ö' 6 4 2 kaava oli siten C29H3gF08Na2 (M = 580,60). Otsikon mukaisen yhdisteen saanto oli 93,6 %.
Esimerkki 10 4(R) -hydroksi-6(S)-[(2-p-fluorifenyyli-4-p-fluori-5 fenyylitio-6-isopropyyli) fenoksimetyyli]-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-oni (kaava I)
Liuokseen, joka sisälsi 5,59 g (10,0 mmol) t-butyyliesteriä (menetelmäesimerkki 28) 20 ml:ssa mety- leenikloridia, lisättiin pisaroittaan 5 ml trifluorietik-10 kahappoa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. TLC (sykloheksaani-etyyliasetaattiseos, 1:1) osoitti t-butyyliesterin (Rf = 0,37) muuttuneen kvanti tatiivisesti laktoniksi (Rf = 0,12) ja mitättömiksi epäpo-laarisiksi epäpuhtauksiksi. Reaktioseokseen lisättiin nat- 15 riumvetykarbonaattijauhetta, jonka jälkeen se tehtiin i j neutraaliksi natriumkarbonaattijauheella, kaadettiin ve- f teen ja uutettiin muutamaan kertaan eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja sen jälkeen keittosuolaliuoksella, kuivat-20 tiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (1:1), jolloin saatiin 3,88 g (8,0 mmol, saanto 80 %) väritöntä kiinteätä ainetta (otsikon mukaista yhdistettä), sp. 108 - 110 °C.
f 25 NMR (270 MHz) : δ = 1.30 + 1,32 (2 x d, 6 H, CH(CH3)2), 1,72 - 1,94 (m, 3 H, CH2 ja OH), 2,67 (ABX-systeemin AB- i t : osa, 2 H, CH2C02), 3,47 (sept., 1 H, CH(CH3)2), 3,59 (ABX- systeemin AB-osa, 2 H, 0CH2) , 4,40 (m, 1 H, CH-OH) , 4,72 : (m, 1 H, CH-OCO), 6,80 - 7,55 (m, 10 H, arom. H) \ί : 30 MS (DCI,isobutaani): m/e = 484 (M+), 467 (M+ -OH), 129 S ·4>0Γ ) .0 il. Γ t I t . I i t > 108642 88
Esimerkki IX
3(R),5(S)-dihydroksi-6-[(2-p-fluorifenyyli-4-p-fluorifenyylitio-6-isopropyyli)fenoksi]heksaani-hapon natriumsuola (kaava II/2) 5 Liuokseen, joka sisälsi 485 mg (1, 0 mmol) laktonia (esimerkki 10) 10 ml:ssa etanolia, lisättiin jäillä samalla jäähdyttäen 1,0 ml (1,0 mmol) 1 N natriumhydroksidia ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 2 tuntia. Liuottimet poistettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin kahdesti tolueeniin 10 ja haihdutettiin kummallakin kerralla kuiviin alipaineessa. Jäännös pestiin n-pentaanilla ja kuivattiin suuressa alipaineessa vakiomassaan. Saatiin 512 mg (0,98 mmol, saanto 97,6 %) kiinteätä ainetta (otsikon mukaista yhdistettä), joka oli identtinen esimerkissä 1 saadun yhdisteen kanssa.
15 Esimerkki 12 4(R)-hydroksi-6(S)-[(2-p-fluorifenyyli-4-p-fluori-fenyylitio-6-isopropyyli)fenoksimetyyli]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni (kaava I) 1,05 g (2,0 mmol) natriumkarboksylaattia (esimerkki 20 1) liuotettiin suurimmaksi osaksi 32 ml:aan tislattua vet tä. Lisättiin 2 ml 2 N suolahappoa (4,0 mmol, 2 ekviv. ) jäillä samalla jäähdyttäen. Saostunut kiteinen karboksyy-lihappo uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Uuttoliu-okset pestiin kahdesti kylläisellä keittosuolaliuoksella, . | j 25 kuivattiin lyhyesti, suodatettiin ja haihdutettiin alipai-neessa, ja jäännös kuivattiin suuressa alipaineessa. Saa-tiin 1,00 g (1,99 mmol) väritöntä kiinteätä ainetta. Tämä # 1 vapaa karboksyylihappo liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä THF:a, ja liuokseen lisättiin 0-10 °C:ssa nopeasti pisa-30 roittain 302 μΐ (221,5 mg, 2,19 mmol, 1,1 ekviv.) trietyy-liamiinia, seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 10 minuuttia, sen jälkeen se jäähdytettiin -10 °C:seen ja siihen lisättiin '1”· hitaasti pisaroittain 200 μΐ (226,8 mg, 2,09 mmol, 1,05 • i · ekviv.) kloorimuurahaishapon etyyliesteriä. Reaktioseosta 35 sekoitettiin -5 °C:ssa 1 tunti, se uutettiin eetterin ja I · i>it; puolikylläisen keittosuolaliuoksen seoksella sen jakami- II·
• I I
· 108642 89 seksi, ja faasit erotettiin. Vesifaasi uutettiin vielä kahdesti eetterillä, ja yhdistetyt uuttoliuokset pestiin vielä keittosuolaliuoksella.
! Uuttoliuokset kuivattiin, suodatettiin, haihdu- 5 tettiin alipaineessa ja käsiteltiin kromatografisesti si-likageelipylväässä käyttäen eluenttina sykloheksaa-ni-etyyliasetaattiseosta (1:1).
Saatiin 820 mg (1,69 mmol, saanto 85 %) väritöntä kiinteätä ainetta (otsikon mukaista yhdistettä), joka oli 10 identtinen esimerkissä 10 saadun yhdisteen kanssa.
• · · • · · f 1 · I » · »

Claims (7)

108642 90
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4- ! hydroksitetrahydropyran-2-onien valmistamiseksi, joilla on 5 kaava I, sekä vastaavien avoketjuisten dihydroksikarbok-syylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava II, I XX 10 1=^ = R'f^RS R1vX'RS Λ. Y \ I \3 *3 15 I II joissa kaavoissa X tarkoittaa happiatomia, 20. tarkoittaa happi- tai rikkiatomia, R1 ja R5 tarkoittavat kumpikin isopropyyliä tai ovat erilaisia ja tarkoittavat isopropyyli-, syklopropyy- li- tai fenyyliryhmää, jolloin viimeksi mainittu voi sisältää ytimessään 1-3 fluori-, kloori-, bromi-, tri- i 25 fluorimetyyli-, Ci-4-alkyyli- ja/tai Ci-4-alkoksisubsti- ' : ί tuenttia, * ' R2 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat ··· vetyä tai isopropyyli-, syklopropyyli- tai f enyyliryhmää, .·*·. jolloin viimeksi mainittu voi sisältää ytimessään 1-3 30 fluori-, kloori-, bromi-, trif luorimetyyli-, Ci-4-alkyyli- » · · ja/tai Ci-4-alkoksisubstituenttia, ja . R tarkoittaa vetyä, isopropyyliä, p-fluorifenyy- liä tai ryhmää r2 r' ·:··: 35 -ccch3?2 -5 :··: R^ R5 » * * • » 108642 91 H0VV Rl_^’ OH OH R2 s' V tai -=(=Η3’2-5Ό-0^^ε02Μ 5 -0(CH3>3-S-Q-0/- Ri RS R4 R5 jolloin M on vety tai natrium, tai R3 tarkoittaa asetyyliä 10 sillä edellytyksellä, että Y on happi, sekä niiden farmakologisesti sopivien emässuolojen ja niiden farmakologisesti sopivien estereiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) sopivalla tavalla substituoidut fenolit, joilla 15 on kaava III, a1 XH e $ R2 J r4 20 ΠΙ jossa symboleilla X, Y, R1, R2, R3, r4 ja r* on edellä ilmoitetut merkitykset, muunnetaan optisesti puhtaan mesy-laatin avulla, jolla on kaava IV, : 25 <^0 o ;T; -c v^U0x * IV asetonideiksi, joilla on kaava V, . 30 > » · v oi o*o o s ·; 35 R4 v I » 108642 92 b) kaavan V mukaiset yhdisteet muunnetaan suojaus-ryhmä poistaen β,δ-dihydroksikarboksyylihappo-t-butyy- li-estereiksi, joilla on kaava II/l,
5. Rl °H2H 0 R4 I I / 1 10 jossa symboleilla X, Y, R1, R2, R3, R4 ja R5 on edellä ilmoitetut merkitykset, c) kaavan II/l mukaiset t-butyyliesterit saippuoi-15 daan suoloiksi, joilla on kaava II/2,
1 OH OH o R4 20 Π/2 jossa symboleilla X, Y, R1, R2, R3, R4 ja R5 on edellä ilmoitetut merkitykset ja M tarkoittaa farmakologisesti sopivaa kationia, jolloin myös mahdollisesti läsnä olevat '··’· * 25 suojausryhmät voidaan lohkaista pois, ' d) kaavan II/l mukaiset t-butyyliesterit tai mah- «i · : *.· dollisesti kaavan II/2 mukaiset suolat syklisoidaan '!* β-hydroksilaktoneiksi, joilla on kaava I, H0 5 Π 30 ^ • · Y .··. nr3 2 e) kaavan I mukaiset hydroksilaktonit muunnetaan 3 35 mahdollisesti vastaaviksi avoketjuisiksi dihydroksikarbok-syylihapoiksi, joilla on kaava II, niiden suoloiksi tai niiden estereiksi, suolat tai esterit muunnetaan mahdolli- 108642 I 93 sesti vapaiksi dihydroksikarboksyylihapoiksi, joilla on kaava II, tai kaavan II mukaiset dihydroksikarboksyyliha-pot muunnetaan mahdollisesti suoloiksi tai estereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteitä, joilla on kaava I tai II, joissa X tarkoittaa happea, Y tarkoittaa happea tai rikkiä, R1 tarkoittaa isopropyyliä tai syklopropyyliä,
10 R2 tarkoittaa vetyä, isopropyyliä tai p-fluorife- nyyliä, R3 tarkoittaa vetyä, isopropyyliä, p-fluorifenyy-liä tai ryhmää
15 R2 r1 -C(Ch3)2 - s -U)Voh R4 r5 Rw/1 OH OH -C < CH3) 2^N/N/N/ C02m on tai R4 R5 20 R2 r1 -c(Ch3)2-s-Q-o^ . R4 RS ;: 25 » * * 1. t • · : '.· jolloin M on vety tai natrium, tai R3 tarkoittaa asetyyliä sillä edellytyksellä, että Y on happi, R4 tarkoittaa vetyä, isopropyyliä tai p-fluorife-30 nyyliä ja R5 tarkoittaa isopropyyliä tai p-fluorifenyyliä, t>i; niiden farmakologisesti sopivia emässuoloja tai niiden ... farmakologisesti sopivia estereitä. *;* 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteitä, joilla on jokin seuraavista kaavoista (I): 108642 94 i “rr "xr· ““X1”, 5 ΑρΧίΟί” a^O0 ^0*^ ^iiOL S n - CH3-C-CH3 sr3 r3 : 10 1 _Ol M? R3 = R3 = vety tai ; 15 p-f luorifenyyli asetyyli O ^OH p-fluori-m-metyylifenyyli tai isopropyyli 20 vastaavia avoketjuisia dihydroksikarboksyylihappoja, la on yleiskaava II, niiden farmakologisesti sopivia suoloja tai niiden farmakologisesti sopivia estereltä. 108642 95
FI904395A 1989-09-08 1990-09-06 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-hydroksitetrahydropyran-2-onien sekä vastaavien dihydroksikarboksyylihappojen sekä niiden suolojen ja estereiden valmistamiseksi FI108642B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI963396A FI963396A (fi) 1989-09-08 1996-08-30 Substituoidut fenoli- ja tiofenolijohdannaiset

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3929913 1989-09-08
DE3929913A DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1989-09-08 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI904395A0 FI904395A0 (fi) 1990-09-06
FI108642B true FI108642B (fi) 2002-02-28

Family

ID=6388931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI904395A FI108642B (fi) 1989-09-08 1990-09-06 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-hydroksitetrahydropyran-2-onien sekä vastaavien dihydroksikarboksyylihappojen sekä niiden suolojen ja estereiden valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5294724A (fi)
EP (1) EP0418648B1 (fi)
JP (1) JP3053417B2 (fi)
KR (1) KR0162081B1 (fi)
AT (1) ATE116979T1 (fi)
AU (1) AU629977B2 (fi)
CA (1) CA2024849C (fi)
DE (2) DE3929913A1 (fi)
DK (1) DK0418648T3 (fi)
ES (1) ES2067609T3 (fi)
FI (1) FI108642B (fi)
GR (1) GR3015360T3 (fi)
HU (1) HU212103B (fi)
IE (1) IE66106B1 (fi)
IL (1) IL95599A (fi)
NO (1) NO175002C (fi)
NZ (1) NZ235194A (fi)
PT (1) PT95237B (fi)
ZA (1) ZA907134B (fi)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL90249A (en) * 1988-05-13 1994-01-25 Hoechst Ag 4-Hydroxytetrahydropyran-2-lobes, history of appropriate dihydrocarboxylic acids and salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
DE4312034A1 (de) * 1993-04-13 1994-10-20 Hesch Rolf Dieter Prof Dr Med Neuartige Androgene und Anabolika
IL113567A0 (en) * 1994-05-06 1995-08-31 Upjohn Co Compounds useful to treat retroviral infections
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
US5925672A (en) 1996-12-06 1999-07-20 Neurosciences Research Foundation, Inc. Methods of treating mental diseases, inflammation and pain
ES2283933T3 (es) 1997-05-14 2007-11-01 Atherogenics, Inc. Ester del acido succinico de probucol para la inhibicion de la expresion de vcam-1.
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
EP1464639B1 (en) * 1997-05-14 2007-03-07 Atherogenics, Inc. Succinic acid ester of probucol for the inhibition of the expression of VCAM-1
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
WO1999001118A2 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Atherogenics, Inc. Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions
US6083497A (en) 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
US6355810B1 (en) 1998-06-08 2002-03-12 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of HMG-CoA reductase
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
EP1272465A2 (en) 2000-04-11 2003-01-08 Atherogenics, Inc. Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
AU2002320025A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
SG142207A1 (en) 2003-01-13 2008-05-28 Atherogenics Inc Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US20050113445A1 (en) * 2003-02-20 2005-05-26 Daniele Piomelli Methods of treating mental diseases, inflammation and pain
WO2005102323A2 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US20060194981A1 (en) * 2005-02-26 2006-08-31 Jass Paul A Process for preparation of probucol derivatives
CN101686676A (zh) 2007-03-26 2010-03-31 沙路特里亚制药有限责任公司 用于治疗糖尿病的方法和普罗布考衍生物的组合物
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
CN111225672B (zh) 2017-10-16 2023-09-29 清华大学 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3674521D1 (de) * 1985-08-29 1990-10-31 Hoechst Ag 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte.
DE3632893A1 (de) * 1986-09-27 1988-04-07 Hoechst Ag 4-(r)-hydroxy-6(s)-arylthiomethyl-tetrahydropyran-2-one, deren entsprechende sulfoxide und sulfone, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US4789682A (en) * 1987-03-17 1988-12-06 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
IT1217402B (it) * 1988-04-12 1990-03-22 Donegani Guido Ist Procedimento per la preparazione di difenoli monoesteri sostituiti con gruppi arilici e prodotti cosi' ottenuti
IL90249A (en) * 1988-05-13 1994-01-25 Hoechst Ag 4-Hydroxytetrahydropyran-2-lobes, history of appropriate dihydrocarboxylic acids and salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE3819999A1 (de) * 1988-06-11 1989-12-21 Hoechst Ag Neue 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one und 6-thiphenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2 -one, sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zur herstellung dieser verbindung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und neue phenole sowie thiophenole
US5093363A (en) * 1989-08-22 1992-03-03 Shionogi & Co., Ltd. 2,4,6-substituted phenol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL95599A0 (en) 1991-06-30
CA2024849C (en) 2002-01-01
PT95237A (pt) 1991-05-22
NO903911D0 (no) 1990-09-07
DK0418648T3 (da) 1995-06-12
NO175002C (no) 1994-08-17
NO903911L (no) 1991-03-11
NZ235194A (en) 1992-06-25
HU212103B (en) 1996-02-28
HU905827D0 (en) 1991-03-28
ATE116979T1 (de) 1995-01-15
NO175002B (no) 1994-05-09
PT95237B (pt) 1997-06-30
JPH0399075A (ja) 1991-04-24
IE903262A1 (en) 1991-03-13
AU6227790A (en) 1991-03-14
EP0418648A1 (de) 1991-03-27
GR3015360T3 (en) 1995-06-30
IE66106B1 (en) 1995-12-13
JP3053417B2 (ja) 2000-06-19
IL95599A (en) 1999-07-14
DE3929913A1 (de) 1991-04-04
FI904395A0 (fi) 1990-09-06
DE59008238D1 (de) 1995-02-23
CA2024849A1 (en) 1991-03-09
ES2067609T3 (es) 1995-04-01
KR0162081B1 (ko) 1998-12-01
US5294724A (en) 1994-03-15
EP0418648B1 (de) 1995-01-11
KR910006263A (ko) 1991-04-29
ZA907134B (en) 1991-06-26
AU629977B2 (en) 1992-10-15
HUT56085A (en) 1991-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108642B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-hydroksitetrahydropyran-2-onien sekä vastaavien dihydroksikarboksyylihappojen sekä niiden suolojen ja estereiden valmistamiseksi
Gravestock et al. Acetylenic bond participation in biomimetic polyene cyclizations. Model studies directed toward the synthesis of 20-keto steroids. Synthesis of dl-progesterone and dl-. DELTA. 4-androstene-3, 17-dione
CA3019890A1 (en) Bioenzymatic synthesis of tetrahydrocannabivarin (thc-v), cannabinol (cbn), and cannabivarin (cbv) and their use as therapeutic agents
EP0001534A1 (fr) Nouveaux dérivés du pyrrole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
EP0428423A2 (fr) Nouveaux aryloxy alcoyl benzènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
EP0037327B1 (fr) Nouveaux dérivés substitués de l&#39;acide 3-formyl 4-méthyl pentanoique, leur préparation et leur application à la préparation d&#39;acide 3-formyl but-3-èn-1-oique substitué
Chen et al. Thia-Fries rearrangement of aryl triflinates to trifluoromethanesulfinylphenols
Seçinti et al. Synthesis of Two Natural Furan‐Cyclized Diarylheptanoids via 2‐Furaldehyde
EP0337885B1 (fr) Nouveaux dérivés triéniques de structure chroménique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2001226306A (ja) ２（３）−シクロペンタデセンー１−オンの製造方法
Saito et al. DPPH (= 2, 2‐Diphenyl‐1‐picrylhydrazyl= 2, 2‐Diphenyl‐1‐(2, 4, 6‐trinitrophenyl) hydrazyl) Radical‐Scavenging Reaction of Protocatechuic Acid Esters (= 3, 4‐Dihydroxybenzoates) in Alcohols: Formation of Bis‐alcohol Adduct
EP0685473B1 (fr) Composés benzohétérocycliques, en tant qu&#39;antioxydants
Setälä et al. Horse radish peroxidase-catalysed oxidative coupling of methyl sinapate to give diastereoisomeric spiro dimers
US5183942A (en) Ten-membered ring enediynediols and enediynediones having DNA cleaving properties
CA2209270C (fr) Procede de preparation d&#39;anthraquinones substituees et application a la preparation de rheines
Wagner et al. Synthesis of the New 5-Phosphomethyl-6-chromanyl Acetate of Vitamin K1 (20) by a Novel Cyclization Reaction
EP0432021A1 (fr) Nouveaux intermédiaires, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la synthèse des vitamines A et E
FR2759079A1 (fr) Procede de preparation d&#39;anthraquinones substituees et application a la preparation de rheines
FR2500441A1 (fr) Nouveaux medicaments derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one, produits derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one et leur procede de preparation
LU85138A1 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant des derives de l&#39;acide campho-methylidene cinnamique
JPS5944376A (ja) ６−ヒドロキシクロマン誘導体の製法
IE911144A1 (en) Substituted 3-thia- and 3-oxa-alkyl flavones, process for their preparation, their application and drugs based on these compounds as well as intermediates
FR2508900A1 (fr) Procede de reparation de composes dihalogenes geminaux non satures
EP0210886A1 (fr) Alcools tertiaires halogéno biphéniles utiles en thérapeutique dans le traitement de l&#39;athérosclérose

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT