JPS6048999A - ヒドロコ−チゾン−１７−オキソ−２１−チオエステル及びその製法、医薬的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗炎症作用を有するヒドロコーチシン化合物
に関する。

従来の技術 ベルギー特許第８９３９５７号は下記の式で示される化
合物を開示している。

ＣＨ，−８−Ｃｏ−Ａ す （但し、式中、ＡとＢとは相互に独立して、直鎖又は分
岐鎖の炭素数１乃至６個のアルキル基；或は炭素数１乃
至６のアルキル基、又は炭素数１乃至６のアルコキシ基
、又は）・ロダンによって単置換或は多置換されている
場合も含むフェニル基であり：ＴとＵとは相互に独立し
て、水素原子であるか、又は−緒になって二重結合を形
成する：Ｖは水素原子又はα位のメチル基：Ｗは水素原
子又はα位のハロダン原子：Ｘはβ位の水酸基でＹが水
素原子であるか、又はＸとＹとは一緒になって酸素原子
を示すことがあり：２１は水素原子、或はα又はβ位の
メチル基であ勺、ｚ、は水素原子であるが、ｚｌと２．
とは−緒になってメチレン基を表すことがある。）これ
らの化合物は、局部抗炎症作用化合物としては最優秀の
ものと認められているステロイドよりも、成るケースで
は１００倍優れた抗炎症作用を有することが知られてい
る。

発明が解決しようとする問題点 上記の最高品位の化合物の中で、欠配の２個即ち、３．
２０−ジオン−１１β−ヒドロキシプレグ（ｈｙｄｒｏ
ｘｙｐｒｅｇｎ）　−４−エン−２１−チオアセテート
−１７−ブチレート及び３．２０−ジオン−１１β−ヒ
ドロキシプレグ（ｈｙｄｒ。

ｘｙｐｒｅｇｎ）−４−工７−２１−チオプロピオネ−
）−１７−ブチレートは、格別の予期しない局所性の抗
炎症作用を示し、前記ベルギー特許に具体的に記載の最
高の化合物よりも更にすぐれていることが判った。

この様に、本発明は、選択発明として、上記２化合物を
説明し、これらの抗炎症医薬としての用途並びに化合物
の製法について開示する。

問題点を解決するだめの手段 本発明に係る化合物は、要点を云えば、次式で示される
２１−スルホネートステロイド、ＣＨ，−０−８ｏ、　
−Ｒ （但し、式中Ｒは炭素数１乃至６個のアルキル基を示す
） を次式で示されるアルカリ金属チオカル？キシレート化
合物 Ｍ−８−Ｃｏ−Ｒ１ （但し、式中Ｍはアルカリ金属原子、Ｒ１はメチル又は
エチル基を示す） と反応させることでつくられる。

これらの出発物質はそれ自体公知であシ、その製造は、
公知の方法（例、ベルギー特許８９３．９５７）で実施
し得る。

両化合物の間の縮合反敲例えばアセトン、・ヘキサメタ
ポルの様な適宜な中性溶媒中でなし得る。

得られた粗製生成物は通常カラムクロマトグラフによシ
、次いでアルコール、特に低分子のアルコール中での再
結晶によシ精製され、医薬用途として適当な粘度を有す
る医薬製品とする。

精製した生成物の純度は、薄層クロマトグラフ、紫外線
赤外線スペクトルグラフ、元素分析により定められる。

例示を目的とする下記の実施例では、本発明の化合物は
“メトラーＦＰＩ”装置による未補正の融点の測定及び
プロトン核磁気共鳴スペクトルの主要応答により特徴づ
けられている。此のスペクトルは、重陽子クロロホルム
の溶液中で６０　Ｍヘルツで行われ、化学的置換度は、
テトラメチルシランを標準物質としてｐｒｏ単位で表示
される。

実施例 実施例１ ３．２０−ジオン−１１β−ヒドロキシプレグ−４−エ
ン−２１−チオアセテ−）−１，７−ブチレート（又は
ヒドロコーチシン）。

１０、Ｏｆ　（０，１２９モル）のＳ−チオ酢酸及び２
２０−のへキサメタポルを反応器へ仕込んだ。

攪拌下、温度約２０℃で、２７．７　ｍｌの４．６５Ｎ
メチレー）Ｎｏメタノール溶液（ｏ、　１．２９モル）
を入れ、此のベージュ色の溶液を室温で１時間攪拌した
。１０分以内で、４４．Ｏｆ　（０，０８６モル）のコ
ーチゾル−２１−メシレート−１７−ブチレート溶液を
４４０−のへキサメタポルと共に反応器へ仕込んだ。

以后、室温で溶液を２時間中攪拌した。次いでオレンジ
色の溶液を氷水８リツトル中で沈澱させた。生成した不
溶物は濾過し、メチルエーテル中にとシ入れた。

このエーテル溶液は２５０ｆｆ１１！のＩＮ　ＮａＯＨ
溶液で２回抽出し、次いで５００−の飽和Ｎ＆Ｃｔ溶液
で３回抽出した。エーテル相を乾燥して後、溶媒は蒸溜
によシ除去した。

残留物（３９Ｆ）は“フロリシル“ＩＫｆを用いたカラ
ムクロマトグラフで精製した。

ジクロルメタン／アセトン９５　：　５　（ｖ／ｖ）混
合液による溶出によって精製生成物２１ｆを集めた。此
の生成物は、最終的にメタノール／水８　：　２　（ｖ
／ｖ）の混合液１７０−中で再結晶させた。

重量＝１９１、収率４４．３優、融点＝１３０℃。

Ｎ　Ｍ　Ｒ＝　１．　ＯＯ（ｓ　、　１８　ＣＨｓ　）
　：　１．４８（ｓ、１９ＣＨ３）：１．７０　（ｍ。

１１　βＯＨ）；２．３５　（ｍ、ＣＨ３エステルｉ　
ｎ　２１　）　；　３．８　（ｓ　、２１　ＣＨ２）：
　４．５５　（ｍ　、１　１　ＣＴ（）　：　５−７０
（ｓ、４ＣＨ）。

実施例２ ３．２０−ジオン−１１β−ヒドロキシプレグ−４−エ
ン−２１−チオプロピオネート−１７−ブチレート（又
はヒドロコーチシン）。

実施例１に記載の要領で、２２５Ｆ（０，４４モル）の
コーチゾル−２１−メシレート−１７−ｆｆＶ　−）　
、　５９．６　ｆ　（０，６６モル）のＳ−ｆ　、＋　
７’　ｏ　ヒオン酸と１４２−の４．６５ＮメチＬ’−
トＮ　ａメタノール溶液（０，６６モル）を反応させて
２００ｆの精製生成物を得た。そしてこれを最終的に４
５０−のメタノール中で再結晶した。

重量＝９５ｔｏ収率＝４２．８チ。融点＝１４０゜５℃
。

ＮＭＲ＝１．００　（ｓ、１８（！Ｈｓ　）：１．５０
（９） （Ｉ！Ｉ、１９　ＣＨ３）　：　１．７０　（”。

１１βＯＨ）：３．９０　（Ｂ、２１ＣＨ２）：　４．
５０　（ｍ−１１ＣＨ）　；　５．７５（ｓ＋、４ＣＨ
）。

成る種のステロイドの強力な作用は、全体及び／又は局
部投与によって、種々め疾病、阻害の治療を可能にし得
るが、この種の治療は簡単なものでなく、注意深い医学
的指導の下に行われなくてはならない。

これらのステロイド製品の抗炎症作用はしばしば併発す
る二次的副作用を伴い、これが場合によってはステロイ
ドの特性のためとシ返しの出来ない重大な結果を招くこ
とがある。

局部作用を有する製品については、それらの二次作用の
結果及び使用に際しての必要注意事項は、今迄多く報告
されているが、最近では、Ａ０フリツツ（ａｎｎ、　ｏ
ｆ　Ａｌｌｅｒｇｙ、　５０％、　Ａ２゜６８頁、１９
８３）の報文がある。

従って、これら主作用と二次作用を分離することが、此
の種の化合物の治療的使用に当って（１０） の重大な価値判断基準となる。予期せぬことに、本発明
の化合物は副次作用を伴わずに顕著な抗炎症作用を示す
のである。

局部抗炎症作用を有する製品の品位は、ヒト及び動物に
ついての慣用の試験によって決めることが出来る。

〔局部抗炎症作用の決定〕

ヒトの場合に、よく採用される方法は血管収縮試験であ
シ、これは、マツケンジー及びストウトンによる剥離試
験とも云われる（Ａｒｃｈ。

Ｄａ　ｒｍａ　ｔ　ｏ　１゜８６巻、６０Ｂ頁、１９６
２）。此の試験は忠実に製品の治療作用を反映する。動
物の場合に、最もよく用いられる方法はＣ，Ａ、。

ウィンター又はメイヤーによるコツトン・４レツト・肉
芽腫試験（Ｊ、　Ａｍ、　ｐｈａｒｍ、　Ａｓｓ、　、
　４６巻、４９，５１５頁、１９５７及びＥｘｐｅｒｅ
ｎｔｉａ、　６巻、６０８頁、１９６２）及びトネリに
よって発表された方法に基くクロトン油皮ふ紅斑試験（
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７７巻、６２５頁、１９
６５）がある。後者は血管収縮試験の結果に合致する結
果を与える。（０゜Ｊ、ロレンゼテイー　Ｃｕｒｒ、Ｔ
ｈｅｒａｐ、Ｒｅｓ、２５巻、４１゜９２頁、１９７９
）。従って、この方法による動物試験の結果はヒトの場
合の治療作用を最もよく表わすものである。

血管収縮試験との比較について、０゜Ｊ、ロレンゼテイ
とＮ、＆−ダー（既述の文献及びＪ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１６巻、３１８頁、１９８３）
は、皮ふ紅斑と肉芽腫試験について得た結果を記してい
るが、局部抗炎症剤（ロコイド）として著名な市販のヒ
ドロコーチシン−１７−ブチレートの実施例が、本出願
人のトネリによる皮ふ紅斑試験を本発明の製品試験に選
択する動機となった。

即ち、Ｎ、ｄ？−グーによれば、此の製品は肉芽腫試験
では局限された作用しか示さず、不作用乃至微作用物質
というクラスになったが、０゜Ｊ、ロゼンテイの報告し
た皮ふ紅斑試験の結果は血管収縮試験と比較し得る類似
性の良い作用を示した。

〔副次作用を含む全身作用の決定〕

これらの作用は胸腺作用による手段で評価した。

全身作用を有する医薬製品を繰返し投与すると生体器官
の防衛組織を弱化させる結果となる。

若い動物についてとりわけ、この傾向は細胞内皮組織の
２つの器官即ち、肺臓と胸腺の重量を減少させる結果を
もたらす。胸腺は最も敏感である。

以上の試験結果によシ作用比率即ち局部抗炎症作用／全
身作用が計算出来る。この比率が小さい程、よシ好まし
い有意性のある作用の分離を示すのである。

本発明化合物の興味ある性質については、下記の化合物
と比較したニ ーヒトμコーチシンー２１−プロピオネート−１７−ｆ
チレート。

一プレドニンロンー２１−アセテート−１７−バレレー
ト。

一ヒドロコーチシンー２１−チオビバレート。

（１３） 一ゾレドニソロンー２１−チオアセテート−１７−ノ々
レレート。

６−α−メチルプレドニソロ７−２１−−１−オア上テ
ート−１フーパレレート。

一ペタメタソンー２１−チオゾロビオネート−１７−ア
セテート。

一ペタメタソンー２１−チオアセテート−１７−ｆロピ
オネート 一ペタメタンンー２１−チオプロピオネート−１７−プ
ロピオネート ーデキサメタンー２１−チオ第３級ブチルアセテート−
１７−アセテート ーヘクロメタノンー２１−チオプロピオネート−１７−
ｆロピオネート （＊これらの化合物は、ベルギー特許８９３９５７の実
施例７．９．１０．１１．１４．１５に各別に順次対応
する。） 本明細書においては、ヒドロコーチシン−２１−アセテ
ートを標準物質として用いた。

操作手順と薬理的検討結果は後記の通り。

（１４） 一般に、水には溶けない性質に基いたルートで動物に投
与する時、本発明の化合物は急性毒性現象を示さない。

■操作手順 ■、１１局部抗炎症作用 この検討は、トネリの方法（Ｅｎｄｏｅｒｌｎ０１０ｆ
７．７７巻、６２５頁、１９６５）に基いた方法で実施
した。

試験は、マウスの耳に１クロトン油イースの炎症発生剤
溶液を塗って炎症を起す方法である。

上記の液に局部抗炎症剤を添加すれば炎症作用は低下す
るが、これを比較対照、即ち炎症開始剤のみの場合と比
較した。

此の検討の結果は、対照例と比較して炎症を５０％低下
させる効果をもたらす試験化合物の溶解濃度Ｐ／Ｖ％を
ＥＣｌ１Ｏで表示した。

■、２．全２．用 此の作用は、動物の胸腺の重量減少をもたらす試験化合
物の作用を検討することで決定した。

試験化合物をアラビャゴノ・中に５チＰ／Ｖ　’懸濁さ
せたものを経口投与で、連続４日間毎日ウィスター株の
若いネズミに与えた。

同じ条件で、対照区分にあるネズミに対しては、同一容
量の賦形剤のみを投与したつ最初の投与から９６時間後
、動物を殺して胸腺を取り出し、直ちに重量を測定した
。

この検討の結果は、５０チの胸腺の重量減少をもたらす
ことの出来るミリグラム単位での日間投与を動物型ｉｔ
　Ｉ　Ｋｙ当りについて、対照例と比較してＥＤ、。で
示した。

（■／〜・日） ■結果とコメント ■、１．結果 上述の試験結果は第１表に示す。

尚表中、局部抗炎症作用は上記の通シ １’−ＥＣ，。％Ｐ／Ｖベース・活性度／標準ヒドロコ
ーチシン−２１−アセテート」であり、全身作用は、「
ＥＤｌ、。ｒｎｇ／　Ｋ９　Ｊａｙペース活性度／標準
ヒドロコーチシン−２１−アセテート」である。

（１７） （１８） ■、２．結果の利用 第１表の結果から、 局部抗炎症作用／全身作用 の比率がめられる。

此の比率値は、両件用がどれだけ分離されているかを示
すものである。即ち、この値が小さい程、分離は大きい
。

此の値は、下記の式を用いて計算した：ＥＤ、ｏ全身作
用 標準物質（コーチシン−２１−アセテート）のＲとの比
較値も各試験物質について第■表に示した。

（２１） （２２） 作用、効果 本発明の化合物は、興味ある抗炎症作用を示す。全般的
に、作用の強さは比較対照物質として使用したステロイ
ドの２１−チオ−１７−オキシージエステルの作用に匹
敵する、特に強い作用を持つ基礎物質と考えられている
ペタメタソン、ベルクロメタソン、デキサメタノンのシ
リーズの類似の誘導体に匹敵する。

しかし、本発明の化合物は試験した酸素付加リ ジエステル・わ用比率−１か′低い。

ヒドロコーチシン−２１−チオヒハレートヲ除けば、本
発明の化合物は、比較対照物質に比べて作用分離の点俤
で驚く程低い値を示す。従って、此の試験に於て、実施
例１の化合物は、選択した２つの化合物の中では、劣る
方であっても、比較対照の中でペストであるプレドニソ
ロン−２１−チオアセテート−１７−バレレートよシも
６倍低い値を示す。

本発明化合物の作用分離比率椰の低いことは、明らかに
、比較対照の物質に比べて優秀である（２５） ことを示している。

実施例２の化合物について云えば、その作用分離は、そ
の同族体であり、フランス特許第２４２１４８０号によ
るヒドロコーチシン−２１−プロピオネート−１７−ブ
チレートよりも４５倍以上である。一方、プレドニソロ
ン・シリーズの中の２１−チオアセテ−）−１７−バレ
レートは（比較対照物質の２番目のものと４番目のもの
を比較すれば判るように）その同族の酸素付加物に比べ
て僅かに約１．５倍向上しているのみである。

本発明化合物のすぐれた性質は、抗炎症剤として興味を
もたらすものである。

本発明化合物を使用する医薬組成物は一般ルート及び局
部ルートの投与に適する様にすることが出来る。１回の
投与量は、上記の性質を考えると、０．１−１００■／
投与単位とするのがよい。又１日当シの投与量は、機能
原理と炎症箇所に依るが、０．１−５００■がよい。

一般ルートによる投与では、固形又は液体の（２６） 形が採用し得る。例えば注射、又は非注射用液体、サス
（ンジョン、更にタブレット、カプセル、ゼラチン被覆
ビル、粒剤等。

局部ルートとしては、例えば、軟膏、クリーム、エマル
ジョン、ローション、ドロラフ、浣腸、生薬、卵子状体
、点滴液、エアゾルの方法が適当である。

当然のことであるが、医薬組成物をつくるに当っては本
発明化合物と併用し得る他の医薬有効物質を包含させる
ようにし得る。例えば、限定的ではなく、保存剤、静菌
剤、抗生物質、抗真菌性物質、局部麻酔剤等を併用し得
る。

医薬組成物をサスペンションにする場合には、有効成分
は微粉状、例えば５ミクロンの平均粒にするのがよい。

エアゾルの場合には、約２ミクロンの大きさにすること
が必要である。

本発明の医薬組成物は、慣用のフォームレ−ジョン、条
件に従い、医薬業の基準に則って製剤できる。

本発明化合物の諸性質は、各種の原因による炎症の治療
に有効であるが、特に口腔内の粘膜及び気管内、特に喘
息の治療に有効である。更に湿疹、乾疹の様な皮ふ炎症
、又結腸、空腸の治療にも有効である。以上に加えて、
各種の原因による体内阻害、例えば関節炎、多発関節炎
、アレルギー疾病の治療にも採用し得ろ。

代理人　三　宅　正　夫　化１名 第１頁の続き ０発　明　者　ジャーンールイ　シュ　フランス匡ニア
ン　地 ０発　明　者　クロード　ポール　ジ　フランス匡ヨゼ
フ　ルー　地 ０発　明　者　プラン　ロベール　ト　フランス匡ロシ
アン　ン　パスタ １．７５０１６　パリ、プールバード　スチェ、８幡１
．７５０１４　パリ、スフエール　モンスリ、３旙１．
９２３４０　ブールーラーレーヌ、リュ　ジャビルル、
１１番地

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）３．２０−ジオン−１１β−ヒドロキシグレグ−
   ４−エン−２１−チオアセテート−１７−ブチレート。
2. （２）　３．２０−ジオン−１１β−ヒドロキシプレグ
   −４−エン−２１−チオプロピオネートー１７−ブチレ
   ート。
3. （３）式 ％式％ （但し式中Ｒは低級アルキル） で示される２１−スルフオネー・トステロイ１りと 式 ％式％ （但し式中Ｍはアルカリ金属原子でＲ１はメチル又はエ
   チル基） で示されるアルカリ金属チオカルΔぐキシレートとを反
   応させることを特徴とする３、２〇−ジオン−１１β−
   ヒト四キシプレグー４−エンーチオアセテート−１７−
   ブチレート及び３．２０−ジオン−１１β−ヒドロキシ
   プレグ−４−エン−チオプロピオ、ｔ、−）−１７−ブ
   チレートの製法。
4. （４）３．２０−ジオン−１１β−ヒドロキシプレグ−
   ４−エン−２１−チオアセテート−１７°−ブチレート
   又は３．２ｏ−ジオン−１１β−ヒドロキシプレグ−４
   −エン−２１−チオプロビオネート−１フーブｆレ−１
   ４含有する抗炎症作用医薬組成物。