JPH0419238B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
産業上の利用分野
本発明は、抗炎症作用を有するヒドロコーチゾ
ン化合物に関する。 従来の技術 ベルギー特許第893957号は下記の式で示される
化合物を開示している。 （但し、式中、ＡとＢとは相互に独立して、直鎖
又は分岐鎖の炭素数１乃至６個のアルキル基；或
は炭素数１乃至６のアルキル基、又は炭素数１乃
至６のアルコキシ基、又はハロゲンによつて単置
換或は多置換されている場合も含むフエニル基で
あり：ＴとＵとは相互に独立して、水素原子であ
るか、又は一緒になつて二重結合を形成する：Ｖ
は水素原子又はα位のメチル基：Ｗは水素原子又
はα位のハロゲン原子：Ｘはβ位の水酸基でＹが
水素原子であるか、又はＸとＹとは一緒になつて
酸素原子を示すことがあり：Z1は水素原子、或は
α又はβ位のメチル基であり、Z2は水素原子であ
るが、Z1とZ2とは一緒になつてメチレン基を表す
ことがある。） これらの化合物は、局部抗炎症作用化合物とし
ては最優秀のものと認められているステロイドよ
りも、或るケースでは100倍優れた抗炎症作用を
有することが知られている。 発明が解決しようとする問題点 上記の最高品位の化合物の中で、次記の２個即
ち、３、20−ジオン−11β−ヒドロキシプレグン
（hydroxypregn）−４−エン−21−チオアセテー
ト−17−ブチレート及び３、20−ジオン−11β−
ヒドロキシプレグン（hydroxypregn）−４−エン
−21−チオプロピオネート−17−ブチレートは、
格別の予期しない局所性の抗炎症作用を示し、前
記ベルギー特許に具体的に記載の最高の化合物よ
りも更にすぐれていることが判つた。なお、前記
の化合物はつぎの式で示される。 （但し式中R1はメチル基又はエチル基である。） この様に、本発明は、選択発明として、上記２
化合物を説明し、これらの抗炎症医薬としての用
途並びに化合物の製法について開示する。 問題点を解決するための手段 本発明に係る化合物は、要点を云えば、次式で
示される21−スルホネートステロイド、 （但し、式中Ｒは炭素数１乃至６個のアルキル基
を示す） を次式で示されるアルカリ金属チオカルボキシレ
ート化合物 Ｍ−Ｓ−CO−R1 （但し、式中Ｍはアルカリ金属原子、R1はメチ
ル又はエチル基を示す） と反応させることでつくられる。 これらの出発物質はそれ自体公知であり、その
製造は、公知の方法（例、ベルギー特許893957）
で実施し得る。 両化合物の間の縮合反応は、例えばアセトン、
ヘキサメタポルの様な適宜な中性溶媒中でなし得
る。 得られた粗製生成物は通常カラムクロマトグラ
フにより、次いでアルコール、特に低分子のアル
コール中での再結晶により精製され、医薬用途と
して適当な粘度を有する医薬製品とする。 精製した生成物の純度は、薄層クロマトグラ
フ、紫外線赤外線スペクトルグラフ、元素分析に
より定められる。 例示を目的とする下記の実施例では、本発明の
化合物は″メトラーFP１″装置による未補正の融
点の測定及びプロトン核磁気共鳴スペクトルの主
要応答により特徴づけられている。此のスペクト
ルは、重陽子クロロホルムの溶液中で60Mヘルツ
で行われ、化学的置換度は、テトラメチルシラン
を標準物質としてppm単位で表示される。 実施例 実施例 １ ３、20−ジオン−11β−ヒドロキシプレグン−
４−エン−21−チオアセテート−17−ブチレート
（以下 ヒドロコーチゾン−21−チオアセテート
−17−ブチレートと記すこともある）。 10.0ｇ（0.129モル）のＳ−チオ酢酸及び220ml
のヘキサメタポルを反応器へ仕込んだ。 撹拌下、温度約20℃で、27.7mlの4.65Nメチレ
ートNaメタノール溶液（0.129モル）を入れ、此
のベージユ色の溶液を室温で１時間撹拌した。10
分以内で、44.0ｇ（0.086モル）のコーチゾル−
21−メシレート−17−ブチレート溶液を440mlの
ヘキサメタポルと共に反応器へ仕込んだ。 以后、室温で溶液を２時間半撹拌した。次いで
オレンジ色の溶液を氷水８リツトル中で沈澱させ
た。生成した不溶物は濾過し、メチルエーテル中
にとり入れた。 このエーテル溶液は250mlのIN NaOH溶液で
２回抽出し、次いで500mlの飽和NaCl溶液で３回
抽出した。エーテル相を乾燥して後、溶媒は蒸溜
により除去した。 残留物（39ｇ）は“フロリシル”１Kgを用いた
カラムクロマトグラフで精製した。 ジクロルメタン／アセトン95：５（Ｖ／Ｖ）混
合液による溶出によつて精製生成物21ｇを集め
た。此の生成物は、最終的にメタノール／水８：
２（Ｖ／Ｖ）の混合液170ml中で再結晶させた。 重量＝19ｇ、収率44.3％、融点＝130℃。 NMR＝1.00（ｓ，18CH3）；1.48（ｓ，19CH3）；
1.70（ｍ，11βOH）；2.35（ｓ，CH3エステル
in21）；3.8（ｓ，21CH2）；4.55（ｍ，11CH）；
57.0（ｓ，4CH）。 実施例 ２ ３、20−ジオン−11β−ヒドロキシプレグン−
４−エン−21−チオプロピオネート−17−ブチレ
ート（以下 ヒドロコーチゾン−21−チオプロピ
オネート−17−ブチレート と記すこともある）。 実施例１に記載の要領で、225ｇ（0.44モル）
のコーチゾル−21−メシレート−17−ブチレー
ト，59.6ｇ（0.66モル）のＳ−チオピロピオン酸
と142mlの4.65NメチレートNaメタノール溶液
（0.66モル）を反応させて200ｇの精製生成物を得
た。そしてこれを最終的に450mlのメタノール中
で再結晶した。 重量＝95ｇ。収率＝42.8％。融点＝140.5℃。 NMR＝1.00（ｓ，18CHs）；1.50（ｓ，19CH3）；
1.70（ｍ，11βOH）；3.90（ｓ，21CH2）；4.50
（ｍ，11CH）；5.75（ｓ，4CH）。 或る種のステロイドの強力な作用は、全体及
び／又は局部投与によつて、種々の疾病、阻害の
治療を可能にし得るが、この種の治療は簡単なも
のでなく、注意深い医学的指導の下に行われなく
てならない。 これらのステロイド製品の抗炎症作用はしばし
ば併発する二次的副作用を伴い、これが場合によ
つてはステロイドの特性のためとり返しの出来な
い重大な結果を招くことがある。 局部作用を有する製品については、それらの二
次作用の結果及び使用に際しての必要注意事項
は、今迄多く報告されているが、最近では、A.
フリツツ（ann.of Allergy，50巻、No.２、68頁、
1983）の報文がある。 従つて、これら主作用と二次作用を分離するこ
とが、此の種の化合物の治療的使用に当つての重
大な価値判断基準となる。予期せぬことに、本発
明の化合物は副次作用を伴わずに顕著な抗炎症作
用を示すのである。 局部抗炎症作用を有する製品の品位は、ヒト及
び動物についての慣用の試験によつて決めること
が出来る。 〔局部抗炎症作用の決定〕 ヒトの場合に、よく採用される方法は血管収縮
試験であり、これは、マツケンジー及びストウト
ンによる剥離試験とも云われる（Arch.
Dermatol.86巻、608頁、1962）。此の試験は忠実
に製品の治療作用を反映する。動物の場合に、最
もよく用いられる方法はC.A.ウインター又はメ
イヤーによるコツトン・ペレツト・肉芽腫試験
（J.Am.pharm.Ass.，46巻、No.９、515頁、1957及
びExperentia、６巻、608頁、1962）及びトネリ
によつて発表された方法に導くクロトン油皮ふ紅
斑試験（Endocrinology，77巻、625頁、1965）
がある。後者は血管収縮試験の結果に合致する結
果を与える。（O.J.ロレンゼテイーCurr.Therap.
Res.25巻、No.１、92頁、1979）。従つて、この方
法による動物試験の結果はヒトの場合の治療作用
を最もよく表わすものである。 血管収縮試験との比較について、O.J.ロレンゼ
テイとN.ボーダー（既述の文献及びJ.Med.
Chem.16巻、318頁、1983）は、皮ふ紅斑と肉芽
腫試験について得た結果を記しているが、局部抗
炎症剤（ロコイド）として著名な市販のヒドロコ
ーチゾン−17−ブチレートの実施例が、本出願人
のトネリによる皮ふ紅斑試験を本発明の製品試験
に選択する動機となつた。 即ち、N.ボーダーによれば、此の製品は肉芽
腫試験では局限された作用しか示さず、不作用乃
至微作用物質というクラスになつたが、O.J.ロゼ
ンテイの報告した皮ふ紅斑試験の結果は血管収縮
試験と比較し得る類似性の良い作用を示した。 〔副次作用を含む全身作用の決定〕 これらの作用は胸腺作用による手段で評価し
た。 全身作用を有する医薬製品を繰返し投与すると
生体器官の防衛組織を弱化させる結果となる。若
い動物についてとりわけ、この傾向は細胞内皮組
織の２つの器官即ち、脾臓と胸腺の重量を減少さ
せる結果をもたらす。胸腺は最も敏感である。 以上の試験結果により作用比率即ち局部抗炎症
作用／全身作用が計算出来る。この比率が小さい
程、より好ましい有意性のある作用の分離を示す
ものである。 本発明化合物の興味ある性質については、下記
の化合物と比較した： −ヒドロコーチゾン−21−プロピオネート−17−
ブチレート。 −プレドニソロン−21−アセテート−17−バレレ
ート。 −ヒドロコーチゾン−21−チオピバレート。 −プレドニソロン−21−チオアセテート−17−バ
レレート。 ６−α−メチルプレドニソロン*−21−チオア
セテート−17−バレレート。 −ベタメタソン*−21−チオプロピオネート−17
−アセテート。 −ベタメタソン*−21−チオアセテート−17−プ
ロピオネート −ベタメタソン*−21−チオプロピオネート−17
−プロピオネート −デキサメタン*−21−チオ第３級ブチルアセテ
ート−17−アセテート −ベクロメタソン*−21−チオプロピオネート−
17−プロピオネート （＊これらの化合物は、ベルギー特許893957の実
施例７、９、10、11、、14、15に各別に順次対応
する。） 本明細書においては、ヒドロコーチンゾン−21
−アセテートを標準物質として用いた。 操作手順と薬理的検討結果は後記の通り。 一般に、水には溶けない性質に基いたルートで
動物に投与する時、本発明の化合物は急性毒性現
象を示さない。 操作手順 １ 局部抗炎症作用 この検討は、トネリの方法
（Endocrinology、77巻、625頁、1965）に基い
た方法で実施した。 試験は、マウスの耳に、クロトン油ベースの
炎症発生溶液を塗つて炎症を起す方法である。 上記の液に局部抗炎症剤を添加すれば炎症作
用は低下するが、これを比較対照、即ち炎症開
始剤のみの場合と比較した。 此の検討の結果は、対照例と比較して炎症を
50％低下させる効果をもたらす試験化合物の溶
解濃度Ｐ／Ｖ％をEC50で表示した。 ２ 全身作用 此の作用は、動物の胸腺の重量減少をもたら
す試験化合物の作用を検討することで決定し
た。 試験化合物をアラビヤゴム中に５％Ｐ／Ｖ懸
濁させたものを経口投与で、連続４日間毎日ウ
イスター株の若いネズミに与えた。同じ条件
で、対照区分にあるネズミに対しては、同一容
量の賦形剤のみを投与した。 最初の投与から96時間後、動物を殺して胸腺
を取り出し、直ちに重量を測定した。 この検討の結果は、50％の胸腺の重量減少を
もたらすことの出来るミリグラム単位での日間
投与を動物重量１Kg当りについて、対照例と比
較してED50で示した。 （mg／Kg・日） 結果とコメント １ 結果 上述の試験結果は第１表に示す。 尚表中、局部抗炎症作用は上記の通り
「EC50％Ｐ／Ｖベース・活性度／標準ヒドロコ
ーチゾン−21−アセテート」であり、全身作用
は、「ED50mg／Kgdayベース活性度／標準ヒド
ロコーチゾン−21−アセテート」である。
ン化合物に関する。 従来の技術 ベルギー特許第893957号は下記の式で示される
化合物を開示している。 （但し、式中、ＡとＢとは相互に独立して、直鎖
又は分岐鎖の炭素数１乃至６個のアルキル基；或
は炭素数１乃至６のアルキル基、又は炭素数１乃
至６のアルコキシ基、又はハロゲンによつて単置
換或は多置換されている場合も含むフエニル基で
あり：ＴとＵとは相互に独立して、水素原子であ
るか、又は一緒になつて二重結合を形成する：Ｖ
は水素原子又はα位のメチル基：Ｗは水素原子又
はα位のハロゲン原子：Ｘはβ位の水酸基でＹが
水素原子であるか、又はＸとＹとは一緒になつて
酸素原子を示すことがあり：Z1は水素原子、或は
α又はβ位のメチル基であり、Z2は水素原子であ
るが、Z1とZ2とは一緒になつてメチレン基を表す
ことがある。） これらの化合物は、局部抗炎症作用化合物とし
ては最優秀のものと認められているステロイドよ
りも、或るケースでは100倍優れた抗炎症作用を
有することが知られている。 発明が解決しようとする問題点 上記の最高品位の化合物の中で、次記の２個即
ち、３、20−ジオン−11β−ヒドロキシプレグン
（hydroxypregn）−４−エン−21−チオアセテー
ト−17−ブチレート及び３、20−ジオン−11β−
ヒドロキシプレグン（hydroxypregn）−４−エン
−21−チオプロピオネート−17−ブチレートは、
格別の予期しない局所性の抗炎症作用を示し、前
記ベルギー特許に具体的に記載の最高の化合物よ
りも更にすぐれていることが判つた。なお、前記
の化合物はつぎの式で示される。 （但し式中R1はメチル基又はエチル基である。） この様に、本発明は、選択発明として、上記２
化合物を説明し、これらの抗炎症医薬としての用
途並びに化合物の製法について開示する。 問題点を解決するための手段 本発明に係る化合物は、要点を云えば、次式で
示される21−スルホネートステロイド、 （但し、式中Ｒは炭素数１乃至６個のアルキル基
を示す） を次式で示されるアルカリ金属チオカルボキシレ
ート化合物 Ｍ−Ｓ−CO−R1 （但し、式中Ｍはアルカリ金属原子、R1はメチ
ル又はエチル基を示す） と反応させることでつくられる。 これらの出発物質はそれ自体公知であり、その
製造は、公知の方法（例、ベルギー特許893957）
で実施し得る。 両化合物の間の縮合反応は、例えばアセトン、
ヘキサメタポルの様な適宜な中性溶媒中でなし得
る。 得られた粗製生成物は通常カラムクロマトグラ
フにより、次いでアルコール、特に低分子のアル
コール中での再結晶により精製され、医薬用途と
して適当な粘度を有する医薬製品とする。 精製した生成物の純度は、薄層クロマトグラ
フ、紫外線赤外線スペクトルグラフ、元素分析に
より定められる。 例示を目的とする下記の実施例では、本発明の
化合物は″メトラーFP１″装置による未補正の融
点の測定及びプロトン核磁気共鳴スペクトルの主
要応答により特徴づけられている。此のスペクト
ルは、重陽子クロロホルムの溶液中で60Mヘルツ
で行われ、化学的置換度は、テトラメチルシラン
を標準物質としてppm単位で表示される。 実施例 実施例 １ ３、20−ジオン−11β−ヒドロキシプレグン−
４−エン−21−チオアセテート−17−ブチレート
（以下 ヒドロコーチゾン−21−チオアセテート
−17−ブチレートと記すこともある）。 10.0ｇ（0.129モル）のＳ−チオ酢酸及び220ml
のヘキサメタポルを反応器へ仕込んだ。 撹拌下、温度約20℃で、27.7mlの4.65Nメチレ
ートNaメタノール溶液（0.129モル）を入れ、此
のベージユ色の溶液を室温で１時間撹拌した。10
分以内で、44.0ｇ（0.086モル）のコーチゾル−
21−メシレート−17−ブチレート溶液を440mlの
ヘキサメタポルと共に反応器へ仕込んだ。 以后、室温で溶液を２時間半撹拌した。次いで
オレンジ色の溶液を氷水８リツトル中で沈澱させ
た。生成した不溶物は濾過し、メチルエーテル中
にとり入れた。 このエーテル溶液は250mlのIN NaOH溶液で
２回抽出し、次いで500mlの飽和NaCl溶液で３回
抽出した。エーテル相を乾燥して後、溶媒は蒸溜
により除去した。 残留物（39ｇ）は“フロリシル”１Kgを用いた
カラムクロマトグラフで精製した。 ジクロルメタン／アセトン95：５（Ｖ／Ｖ）混
合液による溶出によつて精製生成物21ｇを集め
た。此の生成物は、最終的にメタノール／水８：
２（Ｖ／Ｖ）の混合液170ml中で再結晶させた。 重量＝19ｇ、収率44.3％、融点＝130℃。 NMR＝1.00（ｓ，18CH3）；1.48（ｓ，19CH3）；
1.70（ｍ，11βOH）；2.35（ｓ，CH3エステル
in21）；3.8（ｓ，21CH2）；4.55（ｍ，11CH）；
57.0（ｓ，4CH）。 実施例 ２ ３、20−ジオン−11β−ヒドロキシプレグン−
４−エン−21−チオプロピオネート−17−ブチレ
ート（以下 ヒドロコーチゾン−21−チオプロピ
オネート−17−ブチレート と記すこともある）。 実施例１に記載の要領で、225ｇ（0.44モル）
のコーチゾル−21−メシレート−17−ブチレー
ト，59.6ｇ（0.66モル）のＳ−チオピロピオン酸
と142mlの4.65NメチレートNaメタノール溶液
（0.66モル）を反応させて200ｇの精製生成物を得
た。そしてこれを最終的に450mlのメタノール中
で再結晶した。 重量＝95ｇ。収率＝42.8％。融点＝140.5℃。 NMR＝1.00（ｓ，18CHs）；1.50（ｓ，19CH3）；
1.70（ｍ，11βOH）；3.90（ｓ，21CH2）；4.50
（ｍ，11CH）；5.75（ｓ，4CH）。 或る種のステロイドの強力な作用は、全体及
び／又は局部投与によつて、種々の疾病、阻害の
治療を可能にし得るが、この種の治療は簡単なも
のでなく、注意深い医学的指導の下に行われなく
てならない。 これらのステロイド製品の抗炎症作用はしばし
ば併発する二次的副作用を伴い、これが場合によ
つてはステロイドの特性のためとり返しの出来な
い重大な結果を招くことがある。 局部作用を有する製品については、それらの二
次作用の結果及び使用に際しての必要注意事項
は、今迄多く報告されているが、最近では、A.
フリツツ（ann.of Allergy，50巻、No.２、68頁、
1983）の報文がある。 従つて、これら主作用と二次作用を分離するこ
とが、此の種の化合物の治療的使用に当つての重
大な価値判断基準となる。予期せぬことに、本発
明の化合物は副次作用を伴わずに顕著な抗炎症作
用を示すのである。 局部抗炎症作用を有する製品の品位は、ヒト及
び動物についての慣用の試験によつて決めること
が出来る。 〔局部抗炎症作用の決定〕 ヒトの場合に、よく採用される方法は血管収縮
試験であり、これは、マツケンジー及びストウト
ンによる剥離試験とも云われる（Arch.
Dermatol.86巻、608頁、1962）。此の試験は忠実
に製品の治療作用を反映する。動物の場合に、最
もよく用いられる方法はC.A.ウインター又はメ
イヤーによるコツトン・ペレツト・肉芽腫試験
（J.Am.pharm.Ass.，46巻、No.９、515頁、1957及
びExperentia、６巻、608頁、1962）及びトネリ
によつて発表された方法に導くクロトン油皮ふ紅
斑試験（Endocrinology，77巻、625頁、1965）
がある。後者は血管収縮試験の結果に合致する結
果を与える。（O.J.ロレンゼテイーCurr.Therap.
Res.25巻、No.１、92頁、1979）。従つて、この方
法による動物試験の結果はヒトの場合の治療作用
を最もよく表わすものである。 血管収縮試験との比較について、O.J.ロレンゼ
テイとN.ボーダー（既述の文献及びJ.Med.
Chem.16巻、318頁、1983）は、皮ふ紅斑と肉芽
腫試験について得た結果を記しているが、局部抗
炎症剤（ロコイド）として著名な市販のヒドロコ
ーチゾン−17−ブチレートの実施例が、本出願人
のトネリによる皮ふ紅斑試験を本発明の製品試験
に選択する動機となつた。 即ち、N.ボーダーによれば、此の製品は肉芽
腫試験では局限された作用しか示さず、不作用乃
至微作用物質というクラスになつたが、O.J.ロゼ
ンテイの報告した皮ふ紅斑試験の結果は血管収縮
試験と比較し得る類似性の良い作用を示した。 〔副次作用を含む全身作用の決定〕 これらの作用は胸腺作用による手段で評価し
た。 全身作用を有する医薬製品を繰返し投与すると
生体器官の防衛組織を弱化させる結果となる。若
い動物についてとりわけ、この傾向は細胞内皮組
織の２つの器官即ち、脾臓と胸腺の重量を減少さ
せる結果をもたらす。胸腺は最も敏感である。 以上の試験結果により作用比率即ち局部抗炎症
作用／全身作用が計算出来る。この比率が小さい
程、より好ましい有意性のある作用の分離を示す
ものである。 本発明化合物の興味ある性質については、下記
の化合物と比較した： −ヒドロコーチゾン−21−プロピオネート−17−
ブチレート。 −プレドニソロン−21−アセテート−17−バレレ
ート。 −ヒドロコーチゾン−21−チオピバレート。 −プレドニソロン−21−チオアセテート−17−バ
レレート。 ６−α−メチルプレドニソロン*−21−チオア
セテート−17−バレレート。 −ベタメタソン*−21−チオプロピオネート−17
−アセテート。 −ベタメタソン*−21−チオアセテート−17−プ
ロピオネート −ベタメタソン*−21−チオプロピオネート−17
−プロピオネート −デキサメタン*−21−チオ第３級ブチルアセテ
ート−17−アセテート −ベクロメタソン*−21−チオプロピオネート−
17−プロピオネート （＊これらの化合物は、ベルギー特許893957の実
施例７、９、10、11、、14、15に各別に順次対応
する。） 本明細書においては、ヒドロコーチンゾン−21
−アセテートを標準物質として用いた。 操作手順と薬理的検討結果は後記の通り。 一般に、水には溶けない性質に基いたルートで
動物に投与する時、本発明の化合物は急性毒性現
象を示さない。 操作手順 １ 局部抗炎症作用 この検討は、トネリの方法
（Endocrinology、77巻、625頁、1965）に基い
た方法で実施した。 試験は、マウスの耳に、クロトン油ベースの
炎症発生溶液を塗つて炎症を起す方法である。 上記の液に局部抗炎症剤を添加すれば炎症作
用は低下するが、これを比較対照、即ち炎症開
始剤のみの場合と比較した。 此の検討の結果は、対照例と比較して炎症を
50％低下させる効果をもたらす試験化合物の溶
解濃度Ｐ／Ｖ％をEC50で表示した。 ２ 全身作用 此の作用は、動物の胸腺の重量減少をもたら
す試験化合物の作用を検討することで決定し
た。 試験化合物をアラビヤゴム中に５％Ｐ／Ｖ懸
濁させたものを経口投与で、連続４日間毎日ウ
イスター株の若いネズミに与えた。同じ条件
で、対照区分にあるネズミに対しては、同一容
量の賦形剤のみを投与した。 最初の投与から96時間後、動物を殺して胸腺
を取り出し、直ちに重量を測定した。 この検討の結果は、50％の胸腺の重量減少を
もたらすことの出来るミリグラム単位での日間
投与を動物重量１Kg当りについて、対照例と比
較してED50で示した。 （mg／Kg・日） 結果とコメント １ 結果 上述の試験結果は第１表に示す。 尚表中、局部抗炎症作用は上記の通り
「EC50％Ｐ／Ｖベース・活性度／標準ヒドロコ
ーチゾン−21−アセテート」であり、全身作用
は、「ED50mg／Kgdayベース活性度／標準ヒド
ロコーチゾン−21−アセテート」である。
【表】
２ 結果の利用
第１表の結果から、
局部抗炎症作用／全身作用
の比率が求められる。
此の比率値は、両作用がどれだけ分離されて
いるかを示すものである。即ち、この値が小さ
い程、分離は大きい。 此の値は、下記の式を用いて計算した： Ｒ＝EC50局部抗炎症作用／ED50全身作用 標準物質（コーチゾン−21−アセテート）の
Ｒとの比較値も各試験物質について第表に示
した。
いるかを示すものである。即ち、この値が小さ
い程、分離は大きい。 此の値は、下記の式を用いて計算した： Ｒ＝EC50局部抗炎症作用／ED50全身作用 標準物質（コーチゾン−21−アセテート）の
Ｒとの比較値も各試験物質について第表に示
した。
【表】
【表】
作用、効果
本発明の化合物は、興味ある抗炎症作用を示
す。全般的に、作用の強さは比較対照物質として
使用したステロイドの21−チオ−17−オキソ−ジ
エステルの作用に匹敵する、特に強い作用を持つ
基礎物質と考えられているベタメタソン、ベルク
ロメタソン、デキサメタソンのシリーズの類似の
誘導体に匹敵する。 しかし、本発明の化合物は試験した酸素付加ジ
エステルより作用比率が低い。 ヒドロコーチゾン−21−チオピバレートを除け
ば、本発明の化合物は、比較対照物質に比べて作
用分離の点で驚く程低い値を示す。従つて、此の
試験に於て、実施例１の化合物は、選択した２つ
の化合物の中では、劣る方であつても、比較対照
の中でベストであるプレドニソロン−21−チオア
セテート−17−バレレートよりも６倍低い値を示
す。 本発明化合物の作用分離比率の低いことは、明
らかに、比較対照の物質に比べて優秀であること
を示している。 実施例２の化合物について云えば、その作用分
離は、その同族体であり、フランス特許第
2421480号によるヒドロコーチゾン−21−プロピ
オネート−17−ブチレートよりも45倍以上であ
る。一方、プレドニソロン・シリーズの中の21−
チオアセテート−17−バレレートは（比較対照物
質の２番目のものと４番目のものを比較すれば判
るように）その同族の酸素付加物に比べて僅かに
約1.5倍向上しているのみである。 本発明化合物のすぐれた性質は、抗炎症剤とし
て興味をもたらすものである。 本発明化合物を使用する医薬組成物は一般ルー
ト及び局部ルートの投与に適する様にすることが
出来る。１回の投与量は、上記の性質を考える
と、0.1−100mg／投与単位とするのがよい。又は
１日当りの投与量は、機能原理と炎症個所に依る
が、0.1−500mgがよい。 一般ルートによる投与では、固形又は液体の形
が採用し得る。例えば注射、又は非注射用液体、
サスペンジヨン、更にタブレツト、カプセル、ゼ
ラチン被覆ピル、粒剤等。 局部ルートとしては、例えば、軟膏、クリー
ム、エマルジヨン、ローシヨン、ドロツプ、浣
腸、坐薬、卵子状体、点滴液、エアゾルの方法が
適当である。 当然のことであるが、医薬組成物をつくるに当
つては本発明化合物と併用し得る他の医薬有効物
質を包含させるようにし得る。例えば、限定的で
はなく、保存剤、静菌剤、抗生物質、抗真菌性物
質、局部麻酔剤等を併用し得る。 医薬組成物をサスペンジヨンにする場合には、
有効成分は微粉状、例えば５ミクロンの平均粒に
するのがよい。エアゾルの場合には、約２ミクロ
ンの大きさにすることが必要である。 本発明の医薬組成物は、慣用のフオームレーシ
ヨン、条件に従い、医薬業の基準に則つて製剤で
きる。 本発明化合物の諸性質は、各種の原因による炎
症の治療に有効であるが、特に口腔内の粘膜及び
気管内、特に端息の治療に有効である。更に湿
疹、乾疹の様な皮ふ炎症、又結腸、空腸の治療に
も有効である。以上に加えて、各種の原因による
体内阻害、例えば関節炎、多発関節炎、アレルギ
ー疾病の治療にも採用し得る。
す。全般的に、作用の強さは比較対照物質として
使用したステロイドの21−チオ−17−オキソ−ジ
エステルの作用に匹敵する、特に強い作用を持つ
基礎物質と考えられているベタメタソン、ベルク
ロメタソン、デキサメタソンのシリーズの類似の
誘導体に匹敵する。 しかし、本発明の化合物は試験した酸素付加ジ
エステルより作用比率が低い。 ヒドロコーチゾン−21−チオピバレートを除け
ば、本発明の化合物は、比較対照物質に比べて作
用分離の点で驚く程低い値を示す。従つて、此の
試験に於て、実施例１の化合物は、選択した２つ
の化合物の中では、劣る方であつても、比較対照
の中でベストであるプレドニソロン−21−チオア
セテート−17−バレレートよりも６倍低い値を示
す。 本発明化合物の作用分離比率の低いことは、明
らかに、比較対照の物質に比べて優秀であること
を示している。 実施例２の化合物について云えば、その作用分
離は、その同族体であり、フランス特許第
2421480号によるヒドロコーチゾン−21−プロピ
オネート−17−ブチレートよりも45倍以上であ
る。一方、プレドニソロン・シリーズの中の21−
チオアセテート−17−バレレートは（比較対照物
質の２番目のものと４番目のものを比較すれば判
るように）その同族の酸素付加物に比べて僅かに
約1.5倍向上しているのみである。 本発明化合物のすぐれた性質は、抗炎症剤とし
て興味をもたらすものである。 本発明化合物を使用する医薬組成物は一般ルー
ト及び局部ルートの投与に適する様にすることが
出来る。１回の投与量は、上記の性質を考える
と、0.1−100mg／投与単位とするのがよい。又は
１日当りの投与量は、機能原理と炎症個所に依る
が、0.1−500mgがよい。 一般ルートによる投与では、固形又は液体の形
が採用し得る。例えば注射、又は非注射用液体、
サスペンジヨン、更にタブレツト、カプセル、ゼ
ラチン被覆ピル、粒剤等。 局部ルートとしては、例えば、軟膏、クリー
ム、エマルジヨン、ローシヨン、ドロツプ、浣
腸、坐薬、卵子状体、点滴液、エアゾルの方法が
適当である。 当然のことであるが、医薬組成物をつくるに当
つては本発明化合物と併用し得る他の医薬有効物
質を包含させるようにし得る。例えば、限定的で
はなく、保存剤、静菌剤、抗生物質、抗真菌性物
質、局部麻酔剤等を併用し得る。 医薬組成物をサスペンジヨンにする場合には、
有効成分は微粉状、例えば５ミクロンの平均粒に
するのがよい。エアゾルの場合には、約２ミクロ
ンの大きさにすることが必要である。 本発明の医薬組成物は、慣用のフオームレーシ
ヨン、条件に従い、医薬業の基準に則つて製剤で
きる。 本発明化合物の諸性質は、各種の原因による炎
症の治療に有効であるが、特に口腔内の粘膜及び
気管内、特に端息の治療に有効である。更に湿
疹、乾疹の様な皮ふ炎症、又結腸、空腸の治療に
も有効である。以上に加えて、各種の原因による
体内阻害、例えば関節炎、多発関節炎、アレルギ
ー疾病の治療にも採用し得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記の式で示される３、20−ジオン−11β−
ヒドロキシプレグン−４−エン−21−チオアルカ
ノエート−17−ブチレート。 （但し式中R1はメチル基またはエチル基） ２ （但し式中Ｒは低級アルキル基） で示される21−スルフオネートステロイドと 式 Ｍ−Ｓ−CO−R1 （但し式中Ｍはアルカリ金属原子でR1はメチル
基又はエチル基） で示されるアルカリ金属チオカルボキシレートと
を反応させることを特徴とする３、20−ジオン−
11β−ヒドロキシプレグン−４−エン−チオアセ
テート−17−ブチレートおよび３、20−ジオン−
11β−ヒドロキシプレグン−４−エン−チオプロ
ピオネート−17−ブチレートの製法。 ３ ３、20−ジオン−11β−ヒドロキシプレグン
−４−エン−チオアセテート−17−ブチレート又
は３、20−ジオン−11β−ヒドロキシプレグン−
４−エン−チオプロピオネート−17−ブチレート
を含有する抗炎症作用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR8313777 | 1983-08-26 | ||
| FR8313777A FR2551069B1 (fr) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | 17-oxo-21-thioesters d'hydrocortisone, leur preparation et leurs applications comme medicament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6048999A JPS6048999A (ja) | 1985-03-16 |
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Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP59120073A Granted JPS6048999A (ja) | 1983-08-26 | 1984-06-13 | ヒドロコ−チゾン−１７−オキソ−２１−チオエステル及びその製法、医薬的組成物 |
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