FI80889C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydrokortison-17-oxo-21-tioestrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydrokortison-17-oxo-21-tioestrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80889C FI80889C FI843246A FI843246A FI80889C FI 80889 C FI80889 C FI 80889C FI 843246 A FI843246 A FI 843246A FI 843246 A FI843246 A FI 843246A FI 80889 C FI80889 C FI 80889C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- butyrate
- activity
- hydroxy
- dione
- Prior art date
Links
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 13
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- -1 bacteriostats Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 2
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101100087528 Mus musculus Rhoj gene Proteins 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012844 infrared spectroscopy analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940071337 locoid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- DGYSDXLCLKPUBR-SLPNHVECSA-N prednisolone valerate acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DGYSDXLCLKPUBR-SLPNHVECSA-N 0.000 description 1
- 229950008480 prednisolone valerate acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003117 prednisolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
- Inert Electrodes (AREA)
- Respiratory Apparatuses And Protective Means (AREA)
- Earth Drilling (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Television Signal Processing For Recording (AREA)
Description
! 80889
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten hydrokortisoni- 17-okso-21-tioestereiden valmistamiseksi BE-patenttijulkaisussa 893 957 kuvataan yhdisteitä, 5 joilla on kaava
CH„-S-CO-A
10 * ?° ; chJ.-o-co-b m Xk /V 7 T > / ^ ^γςι/Vy L ^ i CH3 Pz, u 2 15 o
V
jossa 20 A ja B toisistaan riippumatta ovat kumpikin suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka valinnaisesti on yksinkertaisesti tai moninkertaisesti substituoitu 1-6 hiiliatomia sisältä villä alkyyliryhmillä, 1-6 hiiliatomia sisältävillä al-25 kyyliryhmillä, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai halogeeni, ja T ja U toisistaan riippumatta ovat vetyatomeja tai ne muodostavat yhdessä kaksoissidoksen, V on vetyatomi tai α-asemassa oleva metyyliryhmä, 30 W on vetyatomi tai α-asemassa oleva halogeeniatomi, X on β-asemassa oleva hydroksiryhmä, ja Y on vetyatomi, tai X ja Y voivat yhdessä olla happiatomi,
Zx on vetyatomi tai a- tai B-asemassa oleva metyyliryhmä, 35 ja Zj on vetyatomi, tai Zx ja Z2 ovat yhdessä metyleeniryhmä.
2 80889
On havaittu, että näillä yhdisteillä on eräissä tapauksissa 100 kertaa paremmat tulehduksenvastaiset ominaisuudet kuin paikallisesti käytettävillä tulehduksen-vastaisilla steroideilla, joita pidetään tämän tyyppisten 5 yhdisteiden teholtaan parhaimpiin kuuluvina.
Nyt on kuitenkin havaittu, että näistä huippuluokan yhdisteistä kahdella, eli 118-hydroksi-4-pregneeni-3,20-dioni-17-butyraatti-21-tioasetaatilla ja HB-hydroksi-4-pregneeni-3,20-dioni-17-butyraatti-21-tiopropionaatilla, 10 on erikoisia ja odottamattomia paikallisia tulehduksen- vastaisia ominaisuuksia, jotka ovat paljon parempia kuin edellä mainitun BE-patenttijulkaisun mukaisilla parhaimmilla yhdisteillä. Nämä yhdisteet on myös todettu paremmiksi kuin EP-hakemusjulkaisun 72268 esimerkkien 1 ja 2 15 yhdisteet.
Käsiteltävänä oleva keksintö koskee kahden edellä mainitun yhdisteen, joita tarkemmin sanottuna voidaan käyttää tulehduslääkeaineina, valmistusmenetelmää.
Keksinnön mukainen valmistusmenetelmä muodostuu 20 olennaisesti siitä, että saatetaan 21-sulfonaattisteroidi, jolla on kaava
CH0-0-S0--R
CO xo-co-ch2-ch2-ch3 25 1 s
HO
30 o jossa R on erityisesti 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyy-liryhmä, reagoimaan alkalimetallitiokarboksylaatin kanssa, jolla on kaava 35 M-S-CO-Ri jossa M on alkalimetalliatomi ja Rx on metyyli tai etyyli.
3 80889 Nämä lähtöaineet ovat sinänsä tunnettuja ja ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien avulla (kts. BE-patenttijulkaisu 893 857).
5 Näiden aineiden kondensointireaktio tapahtuu asian mukaisessa aproottisessa liuottimessa, kuten asetonissa tai heksametapolissa.
Saatu epäpuhdas tuote puhdistetaan yleensä pylväs-kromatografoimalla ja kiteytetään sitten uudelleen alkoho-10 lista, erityisesti pienimolekyylisestä alkoholista, jolloin saadaan terapeuttiseen käyttöön riittävän puhdas tuote.
Saatujen yhdisteiden puhtaus määritetään sinänsä tunnettujen menetelmien, kuten ohutkerroskromatografian, 15 ultravioletti- ja infrapunaspektroskopian ja alkuaineanalyysin avulla.
Havainnollisuuden vuoksi keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet karakterisoidaan seuraavissa esimerkeissä korjaamattomilla sulamispisteillään, jotka määri-20 tettiin Mettler FP 1-laitteella, ja protoniydinmagneettis-ten resonanssispektriensä pääsignaaleilla. Nämä spektrit ajettiin deuterokloroformiliuoksilla 60 MHz:n laitteella, ja kemialliset siirtymät on ilmaistu ppm-arvoina käyttäen vertailuaineena tetrametyylisilaania.
25 Esimerkki 1 llfi-hydroksi-4-pregneeni-3,20-dioni-17-butyraatti- 21-tioasetaatti
Reaktoriin lisättiin 10,0 g (0,129 mol) S-tioetik-kahappoa ja 220 ml heksametapolia. Lisättiin 27,7 ml 30 4,65 N natriummetylaatin metanoliliuosta sekoittaen 20°C
lähellä olevassa lämpötilassa, ja sitten hiekanväristä liuosta sekoitettiin tunti ympäristön lämpötilassa. 10 minuutin aikana lisättiin liuos, jossa oli 44,0 g (0,086 mol) kortisoli-21-mesylaatti-17-butyraattia 440 ml:ssa 35 heksametapolia.
4 80889
Liuosta sekoitettiin 2,5 tuntia ympäristön lämpötilassa. Oranssin värinen liuos saostettiin 8 litraan jää-vettä. Muodostunut liukenematon aine eristettiin suodat-5 tamalla ja otettiin sitten metyylieetteriin.
Eetteriliuos uutettiin 2 x 250 ml:11a 1 N natrium-hydroksidiliuosta ja sitten 3 x 500 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Eetterifaasin kuivaamisen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla.
10 Jäännös (39 g) puhdistettiin pylväskromatografoi- malla 1 kg:11a "Florisilia".
Eluoimalla dikloorimetaanin ja asetonin seoksella tilavuussuhteessa 95:5 voitiin eristää 21 g puhdasta tuotetta. Lopuksi tämä tuote kiteytettiin uudelleen 170 15 ml:sta metanolin ja veden seosta tilavuussuhteessa 8:2. Paino 19 g; saanto 44,3 %; sp. 130°C.
NMR: 1,00 (s, 18 CH3), 1,48 (s, 19 CH3), 1,70 (m, 11 BOH), 2,35 (s, CH3-esteri 21-asemassa), 3,8 (s, 21 CH2), 4,55 (m, 11 CH) ja 5,70 (s, 4 CH).
20 Esimerkki 2 HB-hydroksi-4-pregneeni-3,20-dioni-17-butyraatti- 21-tiopropionaatti
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 ja käyttämällä 225 g (0,44 mol) kortisoli-21-mesylaatti-17-butyraattia, 25 59,6 g (0,66 mol) S-tiopropionihappoa ja 142 ml 4,65 N
natriumetylaatin metanoliliuosta (0,66 mol) saatiin 200 g puhdasta tuotetta, joka lopuksi kiteytettiin uudelleen 450 ml:sta metanolia.
Paino 95 g; saanto 42,8 %; sp. 140,5°C.
30 NMR: 1,99 (s, 18 CH3), 1,50 (s, 19 CH3), 1,70 (m, 11 BOH), 3,90 (s, 21 CH2), 4,50 (m, 11 CH) ja 5,75 (s, 4 CH).
Voimakkaan aktiivisuutensa ansiosta määrätyt steroidit ovat erityisen käyttökelpoisia erilaisten vaivojen ja sairauksien hoidossa annettuina yleisesti ja/tai pai-35 kallisesti. Tällainen hoito ei yleensä ole helppoa ja sen on tapahduttava huolellisesti lääkärin valvonnassa.
5 80889 Näiden yhdisteiden tulehduksenvastaiseen aktiivisuuteen liittyy usein rinnakkaista sekundääriaktiivisuut-ta, jonka vaikutukset ovat joskus vakavia ja palautumat-5 tornia. Nämä jälkimmäiset vaikutukset johtuvat tavallisesti itse steroidin luonteesta. Paikallisesti vaikuttavien yhdisteiden yhteydessä on näitä vaikutuksia ja niihin liittyviä varotoimia kuvattu monissa lähteissä, hiljattain A. Fritz [Ann. of Allergy, voi. 50, n:o 2, (1983), s. 68]. 10 Siten näiden aktiivisuuksien erottaminen toisistaan on ensiarvoisen tärkeää näiden yhdisteiden terapeuttista käyttöä ajatellen. Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on yllättäen merkittävä tulehduksenvastainen aktiivisuus olennaisesti ilman sivu-15 vaikutuksia.
Paikallisen tulehduksenvastaisen aktiivisuuden omaavia yhdisteitä on tutkittu tavalliseen tapaan ihmisellä ja eläimillä.
Paikallisen tulehduksenvastaisen aktiivisuuden mää-20 rittämiseksi ihmisellä käytetään usein vasokonstriktiotes- tiä, jota myös kutsutaan irtoamistestiksi Mackenzie'n ja Stoughton'in [Arch. Dermatol., voi. 86, (1962), s. 608] mukaan. Tämä testi kuvastaa tarkoin yhdisteen terapeuttista aktiivisuutta.
25 Eläimillä useimmiten käytetyt testit ovat puuvil- lapelletti-granuloomatesti, C. A. Winter'in tai Meier'in [J. Am. Pharm. Ass., voi. 46, n:o 9, (1957), s. 515] sekä krotonöljy-erytreematesti Tonelli'n [Endocrinology, voi. 77, (1965), s. 625], kuvaamien menetelmien mukaan. Jälkim-30 mäisen testin ja vasokonstriktiotestin tulokset ovat vertailukelpoisia [0. J. Lorenzetti, Curr. Therap. Res., voi.
25, n:o 1, (1979), s. 92]. Siten tämä eläintesti kuvaa parhaiten terapeuttista aktiivisuutta ihmisessä.
Vertaillessaan vasokonstriktiotestiin 0. J. Loren-35 zetti ja N. Bodor [viite edellä, ja J. Med. Chem., voi.
26, (1983), s. 318] kuvaavat erytreema- ja granuloomates-teissä saatuja tuloksia. Hydrokortisoni-17-butyraatilla, 6 80889 joka on tunnettu, paikallisen tulehduksenvastaisen aktiivisuuden omaavana lääkeaineena (lokoidina) markkinoitu steroidi, saatujen tulosten perusteella on valittu Tonel-li’n erytroomatesti käsiteltävänä olevan keksinnön mukai-5 sesti valmistettujen yhdisteiden tutkimiseen.
N. Bodor'in mukaan mainitulla yhdisteellä oli vain rajoittunut aktiivisuus granuloomatestissä sijoittuen inaktiivisten tai heikosti aktiivisten yhdisteiden luokkaan, mutta O. J. Lorenzetti'n raportoimat erytreematestin tu-10 lokset osoittavat aktiivisuuden olevan hyvin samanlainen kuin vasokonstriktiotestissä.
Systeemiset aktiivisuussivuvaikutukset todettiin yhdisteiden tymolyyttisen aktiivisuuden avulla.
Systeemisesti aktiivisten yhdisteiden jatkuva anto 15 johtaa organismin puolustussysteemien heikkenemiseen. Eri tyisesti nuorilla eläimillä tämä ilmenee retikuloendote-liaalisysteemin kahden elimen eli pernan ja kateenkorvan painon vähenemisenä, jälkimmäisen elimen reagoidessa herkimmin tähän vaikutukseen.
20 Tässä tutkimuksessa saatujen arvojen avulla voidaan laskea aktiivisuussuhde:
Paikallinen tulehduksenvastainen aktiivisuus 25 systeeminen aktiivisuus
Mitä pienempi tämän suhteen arvo on, sitä edullisemmin ja merkitsevämmin aktiivisuudet erottuvat toisistaan.
30 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden erityisen mielenkiintoisia ominaisuuksia on tutkittu seu-raavilla yhdisteillä: hydrokortisoni-21-propionaatti-17-butyraatti, prednisoloni-21-asetaatti-17-valeraatti, 3 5 hydrokortisoni-21-1iopivalaatti, prednisoloni-21-tioasetaatti-17-valeraatti, 7 80889 6-α-metyy1iprednisoloni-21-1ripropionaatti-17-asetaatti(*, beetametasoni-21-tiopropionaatti-17-asetaatti l*, beetametasoni-21-1ioasetaatti-17-propionaa11i (*, beetametason±-21-tiopropionaatti-17-propionaatti 5 deksametasoni-21-tiotertiobutyyliasetaatti-17-asetaatti (* ja beklometasoni-21-tiopropionaatti-17-propionaatti (*.
Yhdisteet vastaavat esitetyssä järjestyksessä BE-patenttijulkaisun 893 957 esimerkkejä 7, 9, 10, 11, 14 ja 10 15.
Tässä tutkimuksessa on hydrokortisoni-21-asetaattia käytetty käsiteltävänä olevan hakemuksen vertailuaineena.
Työselostukset ja farmakologisten tutkimusten tulokset on esitetty jäljempänä.
15 Kun keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annetaan teitä, joissa on otettu huomioon niiden liukene-mattomuus veteen, ei niihin yleensä liity mitään akuuttia toksisuutta.
Paikallisen tulehduksenvastaisen aktiivisuuden mää-20 rittäminen suoritettiin menetelmän avulla, joka oli joh dettu Tonelli'n [Endocrinology, voi. 77, (1965), s. 625] menetelmästä.
Testissä infektoidaan hiiren korva krotonöljypoh-jaisella ärsytysliuoksella. Lisäämällä tähän liuokseen 25 paikallisesti vaikuttavaa tulehduksenvastaista lääkeainet ta voidaan tulehdusta lievittää verrattuna kontrolleihin, ts. eläimiin, joita on käsitelty pelkällä ärsytysliuoksella. Tutkimuksen tulokset on ilmaistu EC50-arvoina. Tämä arvo on liuotetun aineen konsentraatio p/t-%, joka pystyy 30 vähentämään tulehdusta 50 %:lla verrattuna kontrolleissa aiheutettuun tulehdukseen.
Systeeminen aktiivisuus määritettiin tutkimalla yhdisteiden kykyä vähentää eläinten kateenkorvan painoa.
Tutkittavaa yhdistettä, joka oli suspendoitu 5 35 p/t-%riseen arabikumiliuokseen, annettiin suun kautta päi vittäin neljänä peräkkäisenä päivänä nuorille Wistar-kan- 8 80889 taa oleville rotille. Eläinten kontrollierä sai samoissa olosuhteissa saman tilavuuden täyteainetta.
96 tuntia ensimm'äisen annon jälkeen eläimet tapettiin ja niiden kateenkorva poistettiin ja punnittiin vä-5 littömästi. Tutkimuksen tulokset on ilmaistu ED50-arvoina.
ED50-arvo vastaa päiväannosta milligrammoina, joka pystyy vähentämään kateenkorvan painoa 50 %:lla eläimen yhtä painokiloa kohti kontrolleihin verrattuna (mg/kg/vrk).
Kahdessa edellä kuvatussa testissä saadut tulokset 10 ilmenevät taulukosta I.
9 80889
• O
to +J P
i) Vt Ό 3 <U >i 10 > Λ 00 •h n tn > en «h in oo cm ro o to r-·
-,-4 3 4> ΟΊ tO O CM CO 00 tO '-O tO
•H 3 - ' - ' - ' 4J en cö i—i rHO o o in LO rr· M -H · (0 > Ή 2 -H CM 3
C -H
oi +j ti CM 2*
•H (0 M
e m ~ <D > ον "v. o +j o tn cm o o rrinoo ui in ,¾ h - *. to oo ro - - «· - q ^ t^-otroLO^fCMCMcoro cn w ^ e
CO
3
C
to -P
H p > Φ
•H > O
•H \ P
P to Ό
M 3 >i <N
(0 3 JG 00 rH LT) tO O O to cn i-π - -
C -H· mr-'or-'OinO'-icM
<y > 4J to to ro (Mrororo G -H M r-l cm •H *P (0 ia -p M +j M ή
to (0 CM
o ia m > e
3 0) öP
r-ι to I r- oo co cm
3^44 rp 1—I 00 CM O <H O
<03^ O OO O rHrHOO
f-l T3 Dj PO O OLD O tn o o o o r~| *. v v s . » >. *. -- *> 0)0 O O O CM O O O O O o H tn
0 U
Eh W
III
•H t" -H
I -H -P r—1 -P
•H -p 44 I -P
-P I -P I ia -H 3 Ή
•pP-nJ-HI CCJ-pttJ -P
•H (0 rH 34J-H G -P G I -P
-p 3 i r-i-p-p o (ö o -ia -P e -H 3 3 -P -H 3 -H -P ia
3 O -P >3 ttJ ö, -P CU P -P
(Ο-Η-Ρ-Η-Ρίοοανοανω -p&fOOiO-PplOP-PCO 0) o 3 OtO tl) Oj(0 Oi 1(0 U)p.pT4<OtflOOOOI 3 O 0) -p O (0 -H Ή -H *r*4 Γ-- I ·· I 10 I -H O 4J 4-> 4-) 4-> Ή
rH -p rH 3 r-H-p -H I I I II
CM φ CM I CM I 4-) i—I <H rH rH -H
I CU | r-l I r-l I CM (M CM H CM 4-» CU -H 4-) -H CM rl (4 rH I I I 4-» I 44 -p G tn G -H I G I -H CM -H -H -H -H 44 -P 3 O 0-H04J-H O-H4JI4JG-HG-HG(0G(0
3 0) TO (0 -P G tnG4J-H4J04J04J0(Ö04J
44 ·ΗΛ·Η(0Ο·Η·ΗΟ(0Ή(0ϋ)44ω44(ηαΜ0) 44>i4J(0H4J4JH(0>l(TJ(0(0(0(0(0O(0t0 3 3P3PPO-PPOP>iP4J(d4Jcd4J-H4J(0
44 rHOrHO>itn(OOtO(U44a>a)4JQ)G(UO(U-H
44 •Hx-H>i4J-H(0rv:-Pr-ia)rHe(i)eoeoe'-' -H (00303CPOC!(OE(0(atO(0-H(OP(0>i M 4Jp4JPXl,0(I)P'd>l>44(044O4JOt0>i 4J P Ό P Ό I 0)·—IO<ui>j I (UI (D O tl) I Ai 4-> 3 0)>·α)>ιΐ^Ρ3>ιΡΓ^οΓ^0)Γ^α)ΐ-ι<ΐ)Γτα)3
Eh >ffi > X rH Ot >ffiOrHtOrHCQrHpq Offl-HQX) ίο 80 8 89 • o
W 4-1 M
ΟΡΌ· 0 <U >i tn > Λ •rl ^ > in σ' •H 0 -P 'J· o •H 0 y r- o +i ra ui * o y, -h o *· o
IÖ > rH O
H (N V
G -H 0) 4-> G M •h (0 y a m 0) > Q) o 4-> o tri tri tn m λ; σν o ^ >i Q th m -h 03 w 0> <*>
g A
V) 0 0 tn +»
•H M
> <u
•H > O
rl ^ p P οι Ό y 0 >1
(0 0 -G
tn rH vo ro G -H · * *· *· 0) > 4-1 r-~ vo ·ο·
G -h y rH m rH
•H *H (0
n} -P
P y rH tn id n <0 >
G
<D OP
tn i y -p m <n
0 \ 03 rH
Ό Oi rH o rsj ,G o o o QJ O - ·. - H in o o o
G U
En M
| ·|Η
•H -P
·· 4-> I -P
4-1 -H (0 tt3 ·· +J (Ö
n3 +J -P G
^ G <U (0 O
rO O φ (0 -rt : O -H -P -P Oi
^ Oi tn <u O
4J o ·Η tn P
(0 P Ό (0 Oi
•ΓΗ Οι Λ O O
—· O Ή -rl •H 4-1 4-1
H 4-» -P I I
| a) rH rH
O rH UI tN CN
y a) ΓΗ -H H I I
Ai -P 14-1 Hj -H -H
0 O -H 4-1 y G -H G Ή rH 0 Gra 0·~0-Ρ·'0-Ρ
0 4-> o rt ErHtn-PtNtn-P
(0 tn G -H to -H ro
Eh 0 <ö O G -H 4-1 (0 -H 4-· Π3
4J -p-HiOAJPPAiOO
4-i oiOiGa:o>ia:o>i -H go β p Ai ·Ρ P A! 4-t
y OP -POOGOOG
4-1 rHOi 0) g P Λ g P Λ
0 ^ I Ai -P Ό I -H Ό I
Eh ai r- ¢) t/i >1 h tn >1 r-
CQ rH «Wj^rHWjSrH
il 80889
Taulukon I tulosten avulla voidaan laskea suhde: paikallinen tulehduksenvastainen aktiivisuus 5 systeeminen aktiivisuus Tämän suhteen arvo ilmaisee aktiivisuuksien erottumisen toisistaan ja on kääntäen verrannollinen erottumisen suuruuteen, ts. mitä pienempi tämä arvo on, sitä suu-10 rempi on erottuminen.
Tämä arvo laskettiin lausekkeesta: EC50 paikallinen tulehduksenvastainen aktiivisuus R = - 15 EDS0 systeeminen aktiivisuus
Myös seuraava taulukko II on vertailu hydrokortisonini -asetaattiin.
12 80889
H
4-»
-P
3 3
-P
o) to 3
rH
CN 0)
I -P
•h m LO o m o o 3 -p oo o o oo m m o cn o oo
O Ό - * - - κ K mcN
οιΛγη iNn-r-iLD n- tn σι r- ro <rim •H > nonm ^ cn
4J t-H rH
U 3 o -p ^ -p
O -H
P M
Ό -P
>i 3
Ä -P
OS OS
(N O 00 m rH — ^ inocTim m oo m η- cn ^ _ K ta. ta, * fck * ta, ^ ^ ^ VO CN VO rH VO OO o σ\ 0 PS <-* γη in τι- m
" -1 -H
s ‘1 H I -H ra +4 -P Ή jj n3 -P -H <ϋ -P H s!j nS -P ns -P (0
H «S -P I SS na -M
H P -P 3 -P O ns P3 >, +J (0 +» -H -P >.,0
O -H-p+JH-P a <D III
M -^3(00)(01 OI mi 3Γ-
X X) (IS rH(0 t"- O Γ'' (0 Γ"' XJrH
H (0 |>Η(0+4γΗ(1|·-Η·Ηι-Η I I
H ^ r- a> > a> I IIHI -H
I. H rH rH I W ·Η Γ'** *H >1 *H _j »j (0 <u l(0-Ht^(0.prH4J >1 -P , Tj
Eh m -H > -P rH O -P l+j -P -P -Hlö ·? -P I -P I -P (0 -H (0 3 3 ·· jj h
‘: 1 -P (0 -P -P 3 -P 3 .O 3 -P Tj H
Tl 3 rH (0 4J I 3 -PC I C 0) ίο O
™ 3 I M -P rH O 3 0 ·Ο0)η-η I fi -H 3 3 (N -H 3 -H -P -H -P m rv
•H 0-Ρ>3Ι Λ -PO4 P Oi m ω O
£ -H -P -H -P -H O 0) O 0) O -H m £ O Oi 3 Oi 0) C P mp 4J P Ό (0 a M O 3 O m O Oi 3 O4 I O4Ä00
H p +J -H 3 rH o OO O O >1 -H -H
H Oi 0) -P 0 O -H -H -H -H -H m jj ^••imi-Hcn -p -P-P -p -p -p i i O 4J ,H <0 rH -p -P I II I I 0) ^ a) m I (N I c rH rH rH iH rH CO ^ rv,
O <U 1 ,—I 1 ,—( T3 {M (N (N (N CN -H . I
a) p 4J -H CN -H CN a) I II I I 3 .H
-P 'O m C I C I P -H -H -H -H -H -H X G r*
0 >1 -H O -H O -h Oi -P C C C -P C -H C -H 3 n ·* O
3 ® Omcmc-P-PO OO-PO-PO-PErHcncNW
-P Λ-PO-POrHiom « m .ρ ω -p m -p
>i-PrH+JrP >i3 3-P 3 3 3 3 3 3 3 C-hjj-h-P
3 3 3POPO>iP-P-P-P-P3-P3-P3!Oi^jj^p •P rHrHOmOm+JO)3-P<l)a)C3-P3CC3o3o p -P-pj^-PriS-PmrHgioSEOGoiEoc^i^j^,^ P 3 30C0Cg33333-P3m0-P-P(u0Q)0 X -p f1 P T3 P Ό I >-P-P-P-PQ4m3rPQ,toSugvj ; -p p^tjqj^o) immmoiOriSi^o^.H-o-Hm 3 a) 0) >1 p >1 p r'a)ma)<i)pa)i''-a)pa>tn>1M>1
eh > >K04Ma4VDrHm(0(ao304Q<ppqQ4WWrGWrG
13 80889
Yleispäätelmänä voidaan todeta keksinnön mukaisesti valmistettujen johdannaisten omaavan mielenkiintoisen tu-lehduksenvastaisen aktiivisuuden. Tämä aktiivisuus on kaikissa suhteissa verrattavissa vertailuaineina käytettyjen 5 steroidien 21-tio-17-oksodiesterien ja erityisesti beeta-metasoni-, baklometasoni- ja deksametasonisarjan samojen johdannaisten aktiivisuuteen, joita yhdisteitä pidetään voimakkaan aktiivisuuden omaavina perusaineina.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ak-10 tiivisuus on kuitenkin huomattavasti pienempi kuin tutkittujen hapetettujen diesterien aktiivisuus.
Lukuunottamatta hydrokort isoni-21-tiopivalaattia keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden systeeminen aktiivisuus on yllättäen merkittävän pieni ver-15 rattuna tutkittuihin vertailuyhdisteisiin. Niinpä tässä testissä voitiin todeta, että esimerkin 1 yhdisteen, joka kahdesta valitusta yhdisteestä oli heikompi, aktiivisuus oli sekin 6 kertaa pienempi kuin predisoloni-21-tioase-taatti-17-valeraatin aktiivisuus, joka yhdiste on vertai-20 luyhdistesarjän paras.
Näiden aktiivisuuksien toisistaan erottumisen suhde osoittaa epäilyksettä keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden paremmuuden verrattuna muihin tutkittuihin yhdisteisiin. Esimerkin 2 yhdisteen tapauksessa aktiivi-25 suuksien erottuminen toisistaan oli yli 45 kertaa parempi kuin tämän yhdisteen homologilla, eli hydrokortisoni-21-propionaatti-17-butyraatilla, joka on FR-patenttijulkaisun 2 421 480 mukainen yhdiste. Prednisoloni-sarjassa 21-tio-asetaatti-17-valeraatin erottumisarvo on vain n. 1,5 ker-30 taa parempi kuin hapetetulla homologilla (vertailu toiseen ja neljänteen vertailuyhdisteeseen).
Nämä yllättävät ominaisuudet ovat osoituksena keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden merkittävästä paremmuudesta ja niiden arvosta tulehduslääkeaineina.
35 14 80889
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa tavallista antotietä ja paikallisesti, niiden käytön kannalta sopivien farmaseuttisten koostumusten muodossa. Näiden ominaisuuksien perusteella voi yksikköäannos 5 sisältää 0,1 - 100 mg vaikuttavaa ainetta. Vaikuttavan aineen päiväannos voi olla 0,1 - 500 mg, hoidettavan sairauden luonteesta ja paikasta riippuen.
Tavanomaista tietä annettaessa voidaan käyttää kiinteitä tai nestemuotoja, esim. ruiskutettavia tai ei-10 ruiskutettavia liuoksia ja suspensioita samoin kuin tab letteja, kapseleita, gelatiinilla päällystettyjä pillereitä ja rakeita.
Paikallisesti käytettäessä ovat suositeltavia koostumuksia voiteet, salvat, ihovoiteet, emusiot, kasvovedet, 15 tipat, peräruiskeet, peräpuikot, emätinpuikot, tipparuis- keet ja aerosolit.
Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat tietenkin sisältää myös muita tehoaineita, jotka sopivat yhteen keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kanssa, esim. 20 säilöntäaineita, bakteriostaatteja, antibiootteja, antimy- kootteja ja paikallispuudutteita, näihin kuitenkaan rajoittumatta.
Käytettäessä farmaseuttisia koostumuksia, joissa keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat suspension 25 muodossa, on edullista käyttää mikronoituja tehoaineita keskimääräisen hiukkaskoon ollessa 5 mikronia. Eräissä erikoistapauksissa, erityisesti aerosoleissa, on käytettävä mikronoitua tehoainetta, jonka hiukkaskoko on n. 2 mikronia.
30 Nämä farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tun netuilla tavoilla ja tunnetuissa olosuhteissa ottaen huomioon farmaseuttisen teollisuuden määräykset.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ominaisuuksia voidaan käyttää hyväksi mitä erilaisimmista 35 syistä johtuvien tulehdussairauksien hoidossa. Yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia hoidettaessa tulehduksia is 80889 suun ja nielun limakalvoissa ja myös keuhkoputkissa; erityisesti astman hoidossa. Niitä voidaan myös käyttää ihosairauksien, kuten ekseeman ja psoriasiksen hoidossa. Lisäksi niillä on edullinen vaikutus peräaukon ja paksusuo-5 Ien sairauksien hoidossa.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan myös käyttää eri syistä johtuvien sisätautien, kuten niveltulehduksen, monin!veltulehduksen ja erilaisten allergisten sairauksien hoidossa.
Claims (1)
10 I 2 2 CO j „ 0-C0-CH2-CH2-CH3 I J_i 15 r 20 jossa R on alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan alkalime-tallitiokarboksylaatin kanssa, jonka kaava on M-S-CO-R1 25 jossa M on alkalimetalli ja Rx on metyyli tai etyyli. 17 80889 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara llfl-hydroxi-4-pregnen-3,20-dion-17-butyrat-2l-5 tioacetat och 116-hydroxi-4-pregnen-3,20-dion-17-butyrat- 21-tiopropionat, kännetecknat därav, att en 21-sulfonatsteroid med formeln ch9-o-so0-r 10 | 2 2 CO I „0-C0-CH„-CH„-CH_ H° 1 1 ^ 15 r 20 väri R betecknar lägre alkyl, bringas att reagera med ett alkalimetalltiokarboxylat med formeln M-S-CO-Rj 25 varvid M betecknar en alkalimetallatom och Rx är metyl el- ler etyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8313777 | 1983-08-26 | ||
| FR8313777A FR2551069B1 (fr) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | 17-oxo-21-thioesters d'hydrocortisone, leur preparation et leurs applications comme medicament |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843246A0 FI843246A0 (fi) | 1984-08-16 |
| FI843246L FI843246L (fi) | 1985-02-27 |
| FI80889B FI80889B (fi) | 1990-04-30 |
| FI80889C true FI80889C (fi) | 1990-08-10 |
Family
ID=9291831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843246A FI80889C (fi) | 1983-08-26 | 1984-08-16 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydrokortison-17-oxo-21-tioestrar. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4933331A (fi) |
| EP (1) | EP0141684B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6048999A (fi) |
| AT (1) | ATE30031T1 (fi) |
| AU (1) | AU561870B2 (fi) |
| DE (1) | DE3466541D1 (fi) |
| ES (1) | ES8504213A1 (fi) |
| FI (1) | FI80889C (fi) |
| FR (1) | FR2551069B1 (fi) |
| HU (1) | HU189930B (fi) |
| IE (1) | IE57603B1 (fi) |
| PT (1) | PT79100B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861765A (en) * | 1985-06-26 | 1989-08-29 | Jouveinal | 21-alkyl-, cycloalkyl- or aryl-substituted thio steroids and pharmaceutical compositions containing them |
| US5344651A (en) * | 1993-07-23 | 1994-09-06 | The Procter & Gamble Company | Cyproterone acetate thioacetate |
| US5439901A (en) * | 1993-07-23 | 1995-08-08 | The Procter & Gamble Company | Cyproterone thiopivalate |
| US5420120A (en) * | 1993-12-17 | 1995-05-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use |
| US5653961A (en) * | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| EP2235035A2 (en) * | 2007-12-21 | 2010-10-06 | Schering Corporation | C-21 thioethers as glucocorticoid receptor agonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH566349A5 (fi) * | 1969-12-24 | 1975-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| FR2231374B1 (fi) * | 1973-05-30 | 1976-10-22 | Jouveinal Sa | |
| FR2529894B2 (fr) * | 1981-07-30 | 1986-07-25 | Jouveinal | Steroides esterifies en la position 17 et thio-esterifies en la position 21 et leur application comme medicament |
| FR2510582B1 (fr) * | 1981-07-30 | 1986-05-30 | Sipsy | Steroides esterifies en la position 17 et thio-esterifies en la position 21, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
-
1983
- 1983-08-26 FR FR8313777A patent/FR2551069B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-06-13 JP JP59120073A patent/JPS6048999A/ja active Granted
- 1984-07-10 IE IE1769/84A patent/IE57603B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-23 AU AU30964/84A patent/AU561870B2/en not_active Expired
- 1984-07-24 DE DE8484401553T patent/DE3466541D1/de not_active Expired
- 1984-07-24 EP EP84401553A patent/EP0141684B1/fr not_active Expired
- 1984-07-24 AT AT84401553T patent/ATE30031T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-03 ES ES534854A patent/ES8504213A1/es not_active Expired
- 1984-08-16 FI FI843246A patent/FI80889C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 PT PT79100A patent/PT79100B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 HU HU843197A patent/HU189930B/hu unknown
-
1985
- 1985-11-04 US US06/794,737 patent/US4933331A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-07-09 US US07/071,315 patent/US5021408A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE57603B1 (en) | 1993-01-27 |
| US5021408A (en) | 1991-06-04 |
| ES534854A0 (es) | 1985-04-16 |
| JPS6048999A (ja) | 1985-03-16 |
| JPH0419238B2 (fi) | 1992-03-30 |
| ES8504213A1 (es) | 1985-04-16 |
| PT79100A (fr) | 1984-09-01 |
| EP0141684B1 (fr) | 1987-09-30 |
| FI80889B (fi) | 1990-04-30 |
| HUT34996A (en) | 1985-05-28 |
| AU3096484A (en) | 1985-02-28 |
| IE841769L (en) | 1985-02-26 |
| FI843246A0 (fi) | 1984-08-16 |
| HU189930B (en) | 1986-08-28 |
| EP0141684A1 (fr) | 1985-05-15 |
| FI843246L (fi) | 1985-02-27 |
| FR2551069B1 (fr) | 1986-07-25 |
| ATE30031T1 (de) | 1987-10-15 |
| FR2551069A1 (fr) | 1985-03-01 |
| AU561870B2 (en) | 1987-05-21 |
| US4933331A (en) | 1990-06-12 |
| DE3466541D1 (en) | 1987-11-05 |
| PT79100B (fr) | 1986-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0417725B1 (de) | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verwendung als Arzneimittel | |
| KR100330941B1 (ko) | 신규한프레드니솔론유도체 | |
| DE69710065T2 (de) | Androsten-derivate | |
| Shashoua et al. | . gamma.-Aminobutyric acid esters. I. Synthesis, brain uptake, and pharmacological studies of aliphatic and steroid esters of. gamma.-aminobutyric acid | |
| CZ113594A3 (en) | Tetrazole derivatives of bile acids, process of their preparation and use of said compounds as medicaments | |
| FI112208B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten taksaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0452914A2 (en) | 21-Substituted pregnane derivatives | |
| FI80889C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydrokortison-17-oxo-21-tioestrar. | |
| US6825182B2 (en) | 17α-fluoroalkyl-11β-benzaldoxime steroids, process for their production, pharmaceutical preparations that contain these steroids as well as their use for the production of pharmaceutical agents | |
| FI77668C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 16 -metyl-pregnanseriens diklorderivat. | |
| US4049816A (en) | Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones | |
| US4511511A (en) | Prednisolone derivatives | |
| US4011316A (en) | Cyclohexa-2,5-diene-1-thiones | |
| EP0470995A1 (en) | USE OF STEROIDS AS AN ANTI-FUNGI AGENT. | |
| US9024039B2 (en) | Heterocycles and derivatives thereof and methods of manufacture and therapeutic use | |
| US4011315A (en) | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation | |
| IE61474B1 (en) | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17 B-carboxylic acid esters | |
| JPS6129960B2 (fi) | ||
| WO1992002227A1 (en) | Phosphene oxide-terminated allene-ene-yne dna-cleaving, antitumor and antibiotic molecules | |
| Levina et al. | Synthesis of 4-hetero-16α, 17α-cyclohexanopregnanes and evaluation of their cytotoxicity against the HeLa cell line | |
| CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| WO2020226520A1 (en) | A new terpenoid derivative and its use in chemoprevention and supporting cancer chemotherapy | |
| CS248727B2 (cs) | Způsob výroby derivátů Ba-methylkortikoidu | |
| GB2132620A (en) | Novel 6 alpha -methylprednisolone derivatives and their manufacture and use | |
| Farhan et al. | Synthesis of New Ester Derivatives of Dexamethasone & Prednisolone as Possible Prodrugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: JOUVEINAL S.A. |
|
| MA | Patent expired |