FI80889C

FI80889C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydrokortison-17-oxo-21-tioestrar.

Info

Publication number: FI80889C
Application number: FI843246A
Authority: FI
Inventors: Gilbert Gustave Aubard; Agnes Genevieve Grouhel; Jean-Louis Junien; Claude Paul Joseph Roux; Dieran Robert Torossian
Original assignee: Jouveinal Sa
Priority date: 1983-08-26
Filing date: 1984-08-16
Publication date: 1990-08-10
Also published as: US4933331A; EP0141684A1; ES8504213A1; AU3096484A; JPS6048999A; HU189930B; FI843246A; HUT34996A; FI80889B; IE57603B1; IE841769L; ATE30031T1; FI843246A0; JPH0419238B2; AU561870B2; PT79100A; DE3466541D1; ES534854A0; EP0141684B1; FR2551069B1

Description

! 80889

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten hydrokortisoni- 17-okso-21-tioestereiden valmistamiseksi BE-patenttijulkaisussa 893 957 kuvataan yhdisteitä, 5 joilla on kaava

CH„-S-CO-A

10 * ?° ; chJ.-o-co-b m Xk /V 7 T > / ^ ^γςι/Vy L ^ i CH3 Pz, u 2 15 o

V

jossa 20 A ja B toisistaan riippumatta ovat kumpikin suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka valinnaisesti on yksinkertaisesti tai moninkertaisesti substituoitu 1-6 hiiliatomia sisältä villä alkyyliryhmillä, 1-6 hiiliatomia sisältävillä al-25 kyyliryhmillä, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai halogeeni, ja T ja U toisistaan riippumatta ovat vetyatomeja tai ne muodostavat yhdessä kaksoissidoksen, V on vetyatomi tai α-asemassa oleva metyyliryhmä, 30 W on vetyatomi tai α-asemassa oleva halogeeniatomi, X on β-asemassa oleva hydroksiryhmä, ja Y on vetyatomi, tai X ja Y voivat yhdessä olla happiatomi,

Zx on vetyatomi tai a- tai B-asemassa oleva metyyliryhmä, 35 ja Zj on vetyatomi, tai Zx ja Z2 ovat yhdessä metyleeniryhmä.

2 80889

On havaittu, että näillä yhdisteillä on eräissä tapauksissa 100 kertaa paremmat tulehduksenvastaiset ominaisuudet kuin paikallisesti käytettävillä tulehduksen-vastaisilla steroideilla, joita pidetään tämän tyyppisten 5 yhdisteiden teholtaan parhaimpiin kuuluvina.

Nyt on kuitenkin havaittu, että näistä huippuluokan yhdisteistä kahdella, eli 118-hydroksi-4-pregneeni-3,20-dioni-17-butyraatti-21-tioasetaatilla ja HB-hydroksi-4-pregneeni-3,20-dioni-17-butyraatti-21-tiopropionaatilla, 10 on erikoisia ja odottamattomia paikallisia tulehduksen- vastaisia ominaisuuksia, jotka ovat paljon parempia kuin edellä mainitun BE-patenttijulkaisun mukaisilla parhaimmilla yhdisteillä. Nämä yhdisteet on myös todettu paremmiksi kuin EP-hakemusjulkaisun 72268 esimerkkien 1 ja 2 15 yhdisteet.

Käsiteltävänä oleva keksintö koskee kahden edellä mainitun yhdisteen, joita tarkemmin sanottuna voidaan käyttää tulehduslääkeaineina, valmistusmenetelmää.

Keksinnön mukainen valmistusmenetelmä muodostuu 20 olennaisesti siitä, että saatetaan 21-sulfonaattisteroidi, jolla on kaava

CH0-0-S0--R

CO xo-co-ch2-ch2-ch3 25 1 s

HO

30 o jossa R on erityisesti 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyy-liryhmä, reagoimaan alkalimetallitiokarboksylaatin kanssa, jolla on kaava 35 M-S-CO-Ri jossa M on alkalimetalliatomi ja Rx on metyyli tai etyyli.

3 80889 Nämä lähtöaineet ovat sinänsä tunnettuja ja ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien avulla (kts. BE-patenttijulkaisu 893 857).

5 Näiden aineiden kondensointireaktio tapahtuu asian mukaisessa aproottisessa liuottimessa, kuten asetonissa tai heksametapolissa.

Saatu epäpuhdas tuote puhdistetaan yleensä pylväs-kromatografoimalla ja kiteytetään sitten uudelleen alkoho-10 lista, erityisesti pienimolekyylisestä alkoholista, jolloin saadaan terapeuttiseen käyttöön riittävän puhdas tuote.

Saatujen yhdisteiden puhtaus määritetään sinänsä tunnettujen menetelmien, kuten ohutkerroskromatografian, 15 ultravioletti- ja infrapunaspektroskopian ja alkuaineanalyysin avulla.

Havainnollisuuden vuoksi keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet karakterisoidaan seuraavissa esimerkeissä korjaamattomilla sulamispisteillään, jotka määri-20 tettiin Mettler FP 1-laitteella, ja protoniydinmagneettis-ten resonanssispektriensä pääsignaaleilla. Nämä spektrit ajettiin deuterokloroformiliuoksilla 60 MHz:n laitteella, ja kemialliset siirtymät on ilmaistu ppm-arvoina käyttäen vertailuaineena tetrametyylisilaania.

25 Esimerkki 1 llfi-hydroksi-4-pregneeni-3,20-dioni-17-butyraatti- 21-tioasetaatti

Reaktoriin lisättiin 10,0 g (0,129 mol) S-tioetik-kahappoa ja 220 ml heksametapolia. Lisättiin 27,7 ml 30 4,65 N natriummetylaatin metanoliliuosta sekoittaen 20°C

lähellä olevassa lämpötilassa, ja sitten hiekanväristä liuosta sekoitettiin tunti ympäristön lämpötilassa. 10 minuutin aikana lisättiin liuos, jossa oli 44,0 g (0,086 mol) kortisoli-21-mesylaatti-17-butyraattia 440 ml:ssa 35 heksametapolia.

4 80889

Liuosta sekoitettiin 2,5 tuntia ympäristön lämpötilassa. Oranssin värinen liuos saostettiin 8 litraan jää-vettä. Muodostunut liukenematon aine eristettiin suodat-5 tamalla ja otettiin sitten metyylieetteriin.

Eetteriliuos uutettiin 2 x 250 ml:11a 1 N natrium-hydroksidiliuosta ja sitten 3 x 500 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Eetterifaasin kuivaamisen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla.

10 Jäännös (39 g) puhdistettiin pylväskromatografoi- malla 1 kg:11a "Florisilia".

Eluoimalla dikloorimetaanin ja asetonin seoksella tilavuussuhteessa 95:5 voitiin eristää 21 g puhdasta tuotetta. Lopuksi tämä tuote kiteytettiin uudelleen 170 15 ml:sta metanolin ja veden seosta tilavuussuhteessa 8:2. Paino 19 g; saanto 44,3 %; sp. 130°C.

NMR: 1,00 (s, 18 CH3), 1,48 (s, 19 CH3), 1,70 (m, 11 BOH), 2,35 (s, CH3-esteri 21-asemassa), 3,8 (s, 21 CH2), 4,55 (m, 11 CH) ja 5,70 (s, 4 CH).

20 Esimerkki 2 HB-hydroksi-4-pregneeni-3,20-dioni-17-butyraatti- 21-tiopropionaatti

Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 ja käyttämällä 225 g (0,44 mol) kortisoli-21-mesylaatti-17-butyraattia, 25 59,6 g (0,66 mol) S-tiopropionihappoa ja 142 ml 4,65 N

natriumetylaatin metanoliliuosta (0,66 mol) saatiin 200 g puhdasta tuotetta, joka lopuksi kiteytettiin uudelleen 450 ml:sta metanolia.

Paino 95 g; saanto 42,8 %; sp. 140,5°C.

30 NMR: 1,99 (s, 18 CH3), 1,50 (s, 19 CH3), 1,70 (m, 11 BOH), 3,90 (s, 21 CH2), 4,50 (m, 11 CH) ja 5,75 (s, 4 CH).

Voimakkaan aktiivisuutensa ansiosta määrätyt steroidit ovat erityisen käyttökelpoisia erilaisten vaivojen ja sairauksien hoidossa annettuina yleisesti ja/tai pai-35 kallisesti. Tällainen hoito ei yleensä ole helppoa ja sen on tapahduttava huolellisesti lääkärin valvonnassa.

5 80889 Näiden yhdisteiden tulehduksenvastaiseen aktiivisuuteen liittyy usein rinnakkaista sekundääriaktiivisuut-ta, jonka vaikutukset ovat joskus vakavia ja palautumat-5 tornia. Nämä jälkimmäiset vaikutukset johtuvat tavallisesti itse steroidin luonteesta. Paikallisesti vaikuttavien yhdisteiden yhteydessä on näitä vaikutuksia ja niihin liittyviä varotoimia kuvattu monissa lähteissä, hiljattain A. Fritz [Ann. of Allergy, voi. 50, n:o 2, (1983), s. 68]. 10 Siten näiden aktiivisuuksien erottaminen toisistaan on ensiarvoisen tärkeää näiden yhdisteiden terapeuttista käyttöä ajatellen. Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on yllättäen merkittävä tulehduksenvastainen aktiivisuus olennaisesti ilman sivu-15 vaikutuksia.

Paikallisen tulehduksenvastaisen aktiivisuuden omaavia yhdisteitä on tutkittu tavalliseen tapaan ihmisellä ja eläimillä.

Paikallisen tulehduksenvastaisen aktiivisuuden mää-20 rittämiseksi ihmisellä käytetään usein vasokonstriktiotes- tiä, jota myös kutsutaan irtoamistestiksi Mackenzie'n ja Stoughton'in [Arch. Dermatol., voi. 86, (1962), s. 608] mukaan. Tämä testi kuvastaa tarkoin yhdisteen terapeuttista aktiivisuutta.

25 Eläimillä useimmiten käytetyt testit ovat puuvil- lapelletti-granuloomatesti, C. A. Winter'in tai Meier'in [J. Am. Pharm. Ass., voi. 46, n:o 9, (1957), s. 515] sekä krotonöljy-erytreematesti Tonelli'n [Endocrinology, voi. 77, (1965), s. 625], kuvaamien menetelmien mukaan. Jälkim-30 mäisen testin ja vasokonstriktiotestin tulokset ovat vertailukelpoisia [0. J. Lorenzetti, Curr. Therap. Res., voi.

25, n:o 1, (1979), s. 92]. Siten tämä eläintesti kuvaa parhaiten terapeuttista aktiivisuutta ihmisessä.

Vertaillessaan vasokonstriktiotestiin 0. J. Loren-35 zetti ja N. Bodor [viite edellä, ja J. Med. Chem., voi.

26, (1983), s. 318] kuvaavat erytreema- ja granuloomates-teissä saatuja tuloksia. Hydrokortisoni-17-butyraatilla, 6 80889 joka on tunnettu, paikallisen tulehduksenvastaisen aktiivisuuden omaavana lääkeaineena (lokoidina) markkinoitu steroidi, saatujen tulosten perusteella on valittu Tonel-li’n erytroomatesti käsiteltävänä olevan keksinnön mukai-5 sesti valmistettujen yhdisteiden tutkimiseen.

N. Bodor'in mukaan mainitulla yhdisteellä oli vain rajoittunut aktiivisuus granuloomatestissä sijoittuen inaktiivisten tai heikosti aktiivisten yhdisteiden luokkaan, mutta O. J. Lorenzetti'n raportoimat erytreematestin tu-10 lokset osoittavat aktiivisuuden olevan hyvin samanlainen kuin vasokonstriktiotestissä.

Systeemiset aktiivisuussivuvaikutukset todettiin yhdisteiden tymolyyttisen aktiivisuuden avulla.

Systeemisesti aktiivisten yhdisteiden jatkuva anto 15 johtaa organismin puolustussysteemien heikkenemiseen. Eri tyisesti nuorilla eläimillä tämä ilmenee retikuloendote-liaalisysteemin kahden elimen eli pernan ja kateenkorvan painon vähenemisenä, jälkimmäisen elimen reagoidessa herkimmin tähän vaikutukseen.

20 Tässä tutkimuksessa saatujen arvojen avulla voidaan laskea aktiivisuussuhde:

Paikallinen tulehduksenvastainen aktiivisuus 25 systeeminen aktiivisuus

Mitä pienempi tämän suhteen arvo on, sitä edullisemmin ja merkitsevämmin aktiivisuudet erottuvat toisistaan.

30 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden erityisen mielenkiintoisia ominaisuuksia on tutkittu seu-raavilla yhdisteillä: hydrokortisoni-21-propionaatti-17-butyraatti, prednisoloni-21-asetaatti-17-valeraatti, 3 5 hydrokortisoni-21-1iopivalaatti, prednisoloni-21-tioasetaatti-17-valeraatti, 7 80889 6-α-metyy1iprednisoloni-21-1ripropionaatti-17-asetaatti(*, beetametasoni-21-tiopropionaatti-17-asetaatti l*, beetametasoni-21-1ioasetaatti-17-propionaa11i (*, beetametason±-21-tiopropionaatti-17-propionaatti 5 deksametasoni-21-tiotertiobutyyliasetaatti-17-asetaatti (* ja beklometasoni-21-tiopropionaatti-17-propionaatti (*.

Yhdisteet vastaavat esitetyssä järjestyksessä BE-patenttijulkaisun 893 957 esimerkkejä 7, 9, 10, 11, 14 ja 10 15.

Tässä tutkimuksessa on hydrokortisoni-21-asetaattia käytetty käsiteltävänä olevan hakemuksen vertailuaineena.

Työselostukset ja farmakologisten tutkimusten tulokset on esitetty jäljempänä.

15 Kun keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annetaan teitä, joissa on otettu huomioon niiden liukene-mattomuus veteen, ei niihin yleensä liity mitään akuuttia toksisuutta.

Paikallisen tulehduksenvastaisen aktiivisuuden mää-20 rittäminen suoritettiin menetelmän avulla, joka oli joh dettu Tonelli'n [Endocrinology, voi. 77, (1965), s. 625] menetelmästä.

Testissä infektoidaan hiiren korva krotonöljypoh-jaisella ärsytysliuoksella. Lisäämällä tähän liuokseen 25 paikallisesti vaikuttavaa tulehduksenvastaista lääkeainet ta voidaan tulehdusta lievittää verrattuna kontrolleihin, ts. eläimiin, joita on käsitelty pelkällä ärsytysliuoksella. Tutkimuksen tulokset on ilmaistu EC50-arvoina. Tämä arvo on liuotetun aineen konsentraatio p/t-%, joka pystyy 30 vähentämään tulehdusta 50 %:lla verrattuna kontrolleissa aiheutettuun tulehdukseen.

Systeeminen aktiivisuus määritettiin tutkimalla yhdisteiden kykyä vähentää eläinten kateenkorvan painoa.

Tutkittavaa yhdistettä, joka oli suspendoitu 5 35 p/t-%riseen arabikumiliuokseen, annettiin suun kautta päi vittäin neljänä peräkkäisenä päivänä nuorille Wistar-kan- 8 80889 taa oleville rotille. Eläinten kontrollierä sai samoissa olosuhteissa saman tilavuuden täyteainetta.

96 tuntia ensimm'äisen annon jälkeen eläimet tapettiin ja niiden kateenkorva poistettiin ja punnittiin vä-5 littömästi. Tutkimuksen tulokset on ilmaistu ED50-arvoina.

ED50-arvo vastaa päiväannosta milligrammoina, joka pystyy vähentämään kateenkorvan painoa 50 %:lla eläimen yhtä painokiloa kohti kontrolleihin verrattuna (mg/kg/vrk).

Kahdessa edellä kuvatussa testissä saadut tulokset 10 ilmenevät taulukosta I.

9 80889

• O

to +J P

i) Vt Ό 3 <U >i 10 > Λ 00 •h n tn > en «h in oo cm ro o to r-·

-,-4 3 4> ΟΊ tO O CM CO 00 tO '-O tO

•H 3 - ' - ' - ' 4J en cö i—i rHO o o in LO rr· M -H · (0 > Ή 2 -H CM 3

C -H

oi +j ti CM 2*

•H (0 M

e m ~ <D > ον "v. o +j o tn cm o o rrinoo ui in ,¾ h - *. to oo ro - - «· - q ^ t^-otroLO^fCMCMcoro cn w ^ e

CO

3

C

to -P

H p > Φ

•H > O

•H \ P

P to Ό

M 3 >i <N

(0 3 JG 00 rH LT) tO O O to cn i-π - -

C -H· mr-'or-'OinO'-icM

<y > 4J to to ro (Mrororo G -H M r-l cm •H *P (0 ia -p M +j M ή

to (0 CM

o ia m > e

3 0) öP

r-ι to I r- oo co cm

3^44 rp 1—I 00 CM O <H O

<03^ O OO O rHrHOO

f-l T3 Dj PO O OLD O tn o o o o r~| *. v v s . » >. *. -- *> 0)0 O O O CM O O O O O o H tn

0 U

Eh W

III

•H t" -H

I -H -P r—1 -P

•H -p 44 I -P

-P I -P I ia -H 3 Ή

•pP-nJ-HI CCJ-pttJ -P

•H (0 rH 34J-H G -P G I -P

-p 3 i r-i-p-p o (ö o -ia -P e -H 3 3 -P -H 3 -H -P ia

3 O -P >3 ttJ ö, -P CU P -P

(Ο-Η-Ρ-Η-Ρίοοανοανω -p&fOOiO-PplOP-PCO 0) o 3 OtO tl) Oj(0 Oi 1(0 U)p.pT4<OtflOOOOI 3 O 0) -p O (0 -H Ή -H *r*4 Γ-- I ·· I 10 I -H O 4J 4-> 4-) 4-> Ή

rH -p rH 3 r-H-p -H I I I II

CM φ CM I CM I 4-) i—I <H rH rH -H

I CU | r-l I r-l I CM (M CM H CM 4-» CU -H 4-) -H CM rl (4 rH I I I 4-» I 44 -p G tn G -H I G I -H CM -H -H -H -H 44 -P 3 O 0-H04J-H O-H4JI4JG-HG-HG(0G(0

3 0) TO (0 -P G tnG4J-H4J04J04J0(Ö04J

44 ·ΗΛ·Η(0Ο·Η·ΗΟ(0Ή(0ϋ)44ω44(ηαΜ0) 44>i4J(0H4J4JH(0>l(TJ(0(0(0(0(0O(0t0 3 3P3PPO-PPOP>iP4J(d4Jcd4J-H4J(0

44 rHOrHO>itn(OOtO(U44a>a)4JQ)G(UO(U-H

44 •Hx-H>i4J-H(0rv:-Pr-ia)rHe(i)eoeoe'-' -H (00303CPOC!(OE(0(atO(0-H(OP(0>i M 4Jp4JPXl,0(I)P'd>l>44(044O4JOt0>i 4J P Ό P Ό I 0)·—IO<ui>j I (UI (D O tl) I Ai 4-> 3 0)>·α)>ιΐ^Ρ3>ιΡΓ^οΓ^0)Γ^α)ΐ-ι<ΐ)Γτα)3

Eh >ffi > X rH Ot >ffiOrHtOrHCQrHpq Offl-HQX) ίο 80 8 89 • o

W 4-1 M

ΟΡΌ· 0 <U >i tn > Λ •rl ^ > in σ' •H 0 -P 'J· o •H 0 y r- o +i ra ui * o y, -h o *· o

IÖ > rH O

H (N V

G -H 0) 4-> G M •h (0 y a m 0) > Q) o 4-> o tri tri tn m λ; σν o ^ >i Q th m -h 03 w 0> <*>

g A

V) 0 0 tn +»

•H M

> <u

•H > O

rl ^ p P οι Ό y 0 >1

(0 0 -G

tn rH vo ro G -H · * *· *· 0) > 4-1 r-~ vo ·ο·

G -h y rH m rH

•H *H (0

n} -P

P y rH tn id n <0 >

G

<D OP

tn i y -p m <n

0 \ 03 rH

Ό Oi rH o rsj ,G o o o QJ O - ·. - H in o o o

G U

En M

| ·|Η

•H -P

·· 4-> I -P

4-1 -H (0 tt3 ·· +J (Ö

n3 +J -P G

^ G <U (0 O

rO O φ (0 -rt : O -H -P -P Oi

^ Oi tn <u O

4J o ·Η tn P

(0 P Ό (0 Oi

•ΓΗ Οι Λ O O

—· O Ή -rl •H 4-1 4-1

H 4-» -P I I

| a) rH rH

O rH UI tN CN

y a) ΓΗ -H H I I

Ai -P 14-1 Hj -H -H

0 O -H 4-1 y G -H G Ή rH 0 Gra 0·~0-Ρ·'0-Ρ

0 4-> o rt ErHtn-PtNtn-P

(0 tn G -H to -H ro

Eh 0 <ö O G -H 4-1 (0 -H 4-· Π3

4J -p-HiOAJPPAiOO

4-i oiOiGa:o>ia:o>i -H go β p Ai ·Ρ P A! 4-t

y OP -POOGOOG

4-1 rHOi 0) g P Λ g P Λ

0 ^ I Ai -P Ό I -H Ό I

Eh ai r- ¢) t/i >1 h tn >1 r-

CQ rH «Wj^rHWjSrH

il 80889

Taulukon I tulosten avulla voidaan laskea suhde: paikallinen tulehduksenvastainen aktiivisuus 5 systeeminen aktiivisuus Tämän suhteen arvo ilmaisee aktiivisuuksien erottumisen toisistaan ja on kääntäen verrannollinen erottumisen suuruuteen, ts. mitä pienempi tämä arvo on, sitä suu-10 rempi on erottuminen.

Tämä arvo laskettiin lausekkeesta: EC50 paikallinen tulehduksenvastainen aktiivisuus R = - 15 EDS0 systeeminen aktiivisuus

Myös seuraava taulukko II on vertailu hydrokortisonini -asetaattiin.

12 80889

H

4-»

-P

3 3

-P

o) to 3

rH

CN 0)

I -P

•h m LO o m o o 3 -p oo o o oo m m o cn o oo

O Ό - * - - κ K mcN

οιΛγη iNn-r-iLD n- tn σι r- ro <rim •H > nonm ^ cn

4J t-H rH

U 3 o -p ^ -p

O -H

P M

Ό -P

>i 3

Ä -P

OS OS

(N O 00 m rH — ^ inocTim m oo m η- cn ^ _ K ta. ta, * fck * ta, ^ ^ ^ VO CN VO rH VO OO o σ\ 0 PS <-* γη in τι- m

" -1 -H

s ‘1 H I -H ra +4 -P Ή jj n3 -P -H <ϋ -P H s!j nS -P ns -P (0

H «S -P I SS na -M

H P -P 3 -P O ns P3 >, +J (0 +» -H -P >.,0

O -H-p+JH-P a <D III

M -^3(00)(01 OI mi 3Γ-

X X) (IS rH(0 t"- O Γ'' (0 Γ"' XJrH

H (0 |>Η(0+4γΗ(1|·-Η·Ηι-Η I I

H ^ r- a> > a> I IIHI -H

I. H rH rH I W ·Η Γ'** *H >1 *H _j »j (0 <u l(0-Ht^(0.prH4J >1 -P , Tj

Eh m -H > -P rH O -P l+j -P -P -Hlö ·? -P I -P I -P (0 -H (0 3 3 ·· jj h

‘: 1 -P (0 -P -P 3 -P 3 .O 3 -P Tj H

Tl 3 rH (0 4J I 3 -PC I C 0) ίο O

™ 3 I M -P rH O 3 0 ·Ο0)η-η I fi -H 3 3 (N -H 3 -H -P -H -P m rv

•H 0-Ρ>3Ι Λ -PO4 P Oi m ω O

£ -H -P -H -P -H O 0) O 0) O -H m £ O Oi 3 Oi 0) C P mp 4J P Ό (0 a M O 3 O m O Oi 3 O4 I O4Ä00

H p +J -H 3 rH o OO O O >1 -H -H

H Oi 0) -P 0 O -H -H -H -H -H m jj ^••imi-Hcn -p -P-P -p -p -p i i O 4J ,H <0 rH -p -P I II I I 0) ^ a) m I (N I c rH rH rH iH rH CO ^ rv,

O <U 1 ,—I 1 ,—( T3 {M (N (N (N CN -H . I

a) p 4J -H CN -H CN a) I II I I 3 .H

-P 'O m C I C I P -H -H -H -H -H -H X G r*

0 >1 -H O -H O -h Oi -P C C C -P C -H C -H 3 n ·* O

3 ® Omcmc-P-PO OO-PO-PO-PErHcncNW

-P Λ-PO-POrHiom « m .ρ ω -p m -p

>i-PrH+JrP >i3 3-P 3 3 3 3 3 3 3 C-hjj-h-P

3 3 3POPO>iP-P-P-P-P3-P3-P3!Oi^jj^p •P rHrHOmOm+JO)3-P<l)a)C3-P3CC3o3o p -P-pj^-PriS-PmrHgioSEOGoiEoc^i^j^,^ P 3 30C0Cg33333-P3m0-P-P(u0Q)0 X -p f1 P T3 P Ό I >-P-P-P-PQ4m3rPQ,toSugvj ; -p p^tjqj^o) immmoiOriSi^o^.H-o-Hm 3 a) 0) >1 p >1 p r'a)ma)<i)pa)i''-a)pa>tn>1M>1

eh > >K04Ma4VDrHm(0(ao304Q<ppqQ4WWrGWrG

13 80889

Yleispäätelmänä voidaan todeta keksinnön mukaisesti valmistettujen johdannaisten omaavan mielenkiintoisen tu-lehduksenvastaisen aktiivisuuden. Tämä aktiivisuus on kaikissa suhteissa verrattavissa vertailuaineina käytettyjen 5 steroidien 21-tio-17-oksodiesterien ja erityisesti beeta-metasoni-, baklometasoni- ja deksametasonisarjan samojen johdannaisten aktiivisuuteen, joita yhdisteitä pidetään voimakkaan aktiivisuuden omaavina perusaineina.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ak-10 tiivisuus on kuitenkin huomattavasti pienempi kuin tutkittujen hapetettujen diesterien aktiivisuus.

Lukuunottamatta hydrokort isoni-21-tiopivalaattia keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden systeeminen aktiivisuus on yllättäen merkittävän pieni ver-15 rattuna tutkittuihin vertailuyhdisteisiin. Niinpä tässä testissä voitiin todeta, että esimerkin 1 yhdisteen, joka kahdesta valitusta yhdisteestä oli heikompi, aktiivisuus oli sekin 6 kertaa pienempi kuin predisoloni-21-tioase-taatti-17-valeraatin aktiivisuus, joka yhdiste on vertai-20 luyhdistesarjän paras.

Näiden aktiivisuuksien toisistaan erottumisen suhde osoittaa epäilyksettä keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden paremmuuden verrattuna muihin tutkittuihin yhdisteisiin. Esimerkin 2 yhdisteen tapauksessa aktiivi-25 suuksien erottuminen toisistaan oli yli 45 kertaa parempi kuin tämän yhdisteen homologilla, eli hydrokortisoni-21-propionaatti-17-butyraatilla, joka on FR-patenttijulkaisun 2 421 480 mukainen yhdiste. Prednisoloni-sarjassa 21-tio-asetaatti-17-valeraatin erottumisarvo on vain n. 1,5 ker-30 taa parempi kuin hapetetulla homologilla (vertailu toiseen ja neljänteen vertailuyhdisteeseen).

Nämä yllättävät ominaisuudet ovat osoituksena keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden merkittävästä paremmuudesta ja niiden arvosta tulehduslääkeaineina.

35 14 80889

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa tavallista antotietä ja paikallisesti, niiden käytön kannalta sopivien farmaseuttisten koostumusten muodossa. Näiden ominaisuuksien perusteella voi yksikköäannos 5 sisältää 0,1 - 100 mg vaikuttavaa ainetta. Vaikuttavan aineen päiväannos voi olla 0,1 - 500 mg, hoidettavan sairauden luonteesta ja paikasta riippuen.

Tavanomaista tietä annettaessa voidaan käyttää kiinteitä tai nestemuotoja, esim. ruiskutettavia tai ei-10 ruiskutettavia liuoksia ja suspensioita samoin kuin tab letteja, kapseleita, gelatiinilla päällystettyjä pillereitä ja rakeita.

Paikallisesti käytettäessä ovat suositeltavia koostumuksia voiteet, salvat, ihovoiteet, emusiot, kasvovedet, 15 tipat, peräruiskeet, peräpuikot, emätinpuikot, tipparuis- keet ja aerosolit.

Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat tietenkin sisältää myös muita tehoaineita, jotka sopivat yhteen keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kanssa, esim. 20 säilöntäaineita, bakteriostaatteja, antibiootteja, antimy- kootteja ja paikallispuudutteita, näihin kuitenkaan rajoittumatta.

Käytettäessä farmaseuttisia koostumuksia, joissa keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat suspension 25 muodossa, on edullista käyttää mikronoituja tehoaineita keskimääräisen hiukkaskoon ollessa 5 mikronia. Eräissä erikoistapauksissa, erityisesti aerosoleissa, on käytettävä mikronoitua tehoainetta, jonka hiukkaskoko on n. 2 mikronia.

30 Nämä farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tun netuilla tavoilla ja tunnetuissa olosuhteissa ottaen huomioon farmaseuttisen teollisuuden määräykset.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ominaisuuksia voidaan käyttää hyväksi mitä erilaisimmista 35 syistä johtuvien tulehdussairauksien hoidossa. Yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia hoidettaessa tulehduksia is 80889 suun ja nielun limakalvoissa ja myös keuhkoputkissa; erityisesti astman hoidossa. Niitä voidaan myös käyttää ihosairauksien, kuten ekseeman ja psoriasiksen hoidossa. Lisäksi niillä on edullinen vaikutus peräaukon ja paksusuo-5 Ien sairauksien hoidossa.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan myös käyttää eri syistä johtuvien sisätautien, kuten niveltulehduksen, monin!veltulehduksen ja erilaisten allergisten sairauksien hoidossa.

Claims

10 I 2 2 CO j „ 0-C0-CH2-CH2-CH3 I J_i 15 r 20 jossa R on alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan alkalime-tallitiokarboksylaatin kanssa, jonka kaava on M-S-CO-R1 25 jossa M on alkalimetalli ja Rx on metyyli tai etyyli. 17 80889 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara llfl-hydroxi-4-pregnen-3,20-dion-17-butyrat-2l-5 tioacetat och 116-hydroxi-4-pregnen-3,20-dion-17-butyrat- 21-tiopropionat, kännetecknat därav, att en 21-sulfonatsteroid med formeln ch9-o-so0-r 10 | 2 2 CO I „0-C0-CH„-CH„-CH_ H° 1 1 ^ 15 r 20 väri R betecknar lägre alkyl, bringas att reagera med ett alkalimetalltiokarboxylat med formeln M-S-CO-Rj 25 varvid M betecknar en alkalimetallatom och Rx är metyl el- ler etyl.