CS244662B2 - Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu Download PDFInfo
- Publication number
- CS244662B2 CS244662B2 CS815879A CS587981A CS244662B2 CS 244662 B2 CS244662 B2 CS 244662B2 CS 815879 A CS815879 A CS 815879A CS 587981 A CS587981 A CS 587981A CS 244662 B2 CS244662 B2 CS 244662B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dione
- pregnadien
- 9alpha
- chloro
- 11beta
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- -1 trimethylsilyl halide Chemical class 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- ZDYFFPNLCUDFDB-YFWFAHHUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZDYFFPNLCUDFDB-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 3
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- ABUFEAKDTQPJQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutane-1,1,1-triol Chemical compound CCC(CC)(CC)C(O)(O)O ABUFEAKDTQPJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010064000 Lichenoid keratosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical class C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- CTIKAHQFRQTTAY-UHFFFAOYSA-N fluoro(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)F CTIKAHQFRQTTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby derivátů
9-chlorprednisolonu obecného vzorce
I, ve kterém Rj znamená alkanoylovou skupinu
o 1 až 8 uhlíkových atomech nebo
benzoylovou skupinu, a X znamená atom
fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu.
Tyto nové deriváty 9-chlorprednisolonu jsou
systémově téměř neúčinné, jeví však při
místní aplikaci překvapivě silný protizánětlivý
účinek, který většinou převyšuje
účinek nejúčinnějších komerčně běžných
kortikoidů.
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu.
9-chlorprednisolon (= 9alfa-chlor-llbeta-17alfa-21-trihydroxy-l·,4-pregnadien-3,20-dion) je znám již dlouho (J. Amer. Chem. Soc. 77, 1955, 4181). Tento kortikoid není vhodný jako účinná látka farmaceutických přípravků, které slouží k místnímu léčení zánětlivých onemocnění, poněvadž má velmi silné systémové účinky.
Bylo nalezeno, že dosud neznámé deriváty 9-chlorprednisolonu jsou systémově téměř neúčín né, avšak při místní aplikaci mají překvapivě silnou protizánětlivou účinnost, která většinou předčí účinnost nejúčinnějších komerčních kortikoidů.
Nové deriváty 9-chlorprednisolonu mají obecný vzorec I
Ch2X
ve kterém značí
R^ alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu a
X atom fluoru, chloru nebo hydroxylovou skupinu.
Deriváty 9-chlorprednisolonu obecného vzorce I, ve kterém X má význam atomu chloru a fluoru, jsou například:
17alfa-acetoxy-9alfa-21-dichlor-llbeta-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9alfa-21-dichlor-llbeta-hydroxy-17alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa-butyryloxy-9alfa-21-dichor-llbeta-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9alfa, 21-dichlor-llbeta-hydroxy-17alfa-isobutyryloxy-l, 4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa-acetoxy-9alfa-chlor-21-fluor-1lbeta-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
9alfa-chlor-21-fluor-1lbeta-hydroxy-17alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa-butyryloxy-9alfa-chlor-21-fluor-llbeta-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-21-fluor-1lbeta-hyďroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
9alfa-chlor-21-fluor-llbeta-hydroxy-17alfa-ísobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9alfa-21-dichlor-llbeta-hydroxy-17alfa-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion a
17alfa-benzoyloxy-9alfa,21-diohlor-1lbeta-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Deriváty 9-chlorprednisolonu obecného vzorce I, ve kterém X má význam hydroxylové skupiny, jsou například:
17alf a-acetoxy-9alf a-chlor-llbeta, 21-dihydroxy-l, 4-pregnadien-3,20-dion,
9alfa-chlor-llbeta-21-dihydroxy-17alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17alfa-butyryloxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy/-17alfa-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9alfa-ohlor-llbeta,21-dihydroxy-17alfa-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion a
17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Nové deriváty 9-chlorprednisolonu se vyrábějí podle vynálezu způsobem, který spočívá v tom, že orthoester obecného vzorce IV
OR (IV),
ve kterém
Rg značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu
R.2 značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, se štěpí hydrolyticky nebo působením trimethylsilylhalogenidu nebo trifenylmethylhalogenidu.
Způsob podle vynálezu lze realizovat za podmínek popsaných v americkém pat. č. 3 152 154 a v německých zvěřejňovacích spisech č. 2 613 875 a 2 436 747.
Výchozí sloučeniny pro způsob podle vynálezu lze připravovat, jak je známo, jednoduše a ve vysokých výtěžcích z prednisolonu, který lze relativně jednoduše syntetizovat z diosgeninu. Důsledkem toho je, že sloučeniny podle vynálezu lze připravovat s poměrně nízkými náklady z diosgeninu v celkovém výtěžku okolo 15 %.
Naproti tomu jsou syntézy známých vysoce účinných kortikoidů z diosgeninu podstatně nákladnější a dosažené celkové výtěžky signifikantně nižší (okolo 0,5 až 5 %). To není bezvýznamné, přihlíží-li se k rostoucím obtížím při opatřování vhodných výchozích produktů pro syntézy kortikoidů v dostatečném množství a se zřetelem k vysokým nákladům na účinné látky jež zatěžují léčivé speciality s obsahem ko‘rtikoidů.
Jak již bylo uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu při místní aplikaci silnou protizánětlivou účinnost, při systémové aplikaci jsou však jen velmi málo účinné.
Farmakologické vlastnosti sloučeniny byly zjiŠtovány těmito testy:
A) protizánětlivá účinnost při lokální aplikaci na krysím uchu:
zkoušená látka se rozpustí v dráždivém prostředku, který sestává ze 4 dílů pyridinu, dílu destilované vody, 5 dílů etheru a 10 dílů 4% etherického roztoku krotonového oleje. Tímto zkušebním roztokem se impregnují proužky plsti, které se připevní na vnitřní stranu mikroskopovací pinzety a ta se lehce přitlačí po dobu 15 sekund na pravé ucho krysího samce o hmotnosti 100 až 160 g. Levé ucho zůstává bez aplikace a slouží jako kontrola. Tři hodiny po aplikaci se zvířata usmrtí a z jejich uší se vyseknou kotoučky velikosti. 9 mm. Hmotnostní rozdíl mezi kotoučkem z pravého a levého ucha je měřítkem pro vytvořený edém.
Stanovuje se taková dávka zkoušené substance, po které lze po třech hodinách pozorovat 50% inhibici tvorby edému.
B) Protizánětlivá účinnost při subkutánní aplikaci na krysí tlapce:
Krysám SPF o hmotnosti 130 až 150 g se do pravé zadní tlapky injikuje 0,1 ml 0,5% suspenze Mycobaoterium butyricum, aby se vytvořilo zánětlivé ložisko. Před injekcí se změří objem krysí tlapky; 24 hodin po injekci se znovu změří objem tlapky, aby se stanovil rozsah edému. Posléze se krysám injikují subkutánně různá množství zkoušených látek, rozpuštěných ve směsi 29 % benzylbenzoátu a 71 % ricinového oleje. Po dalších 24 hodinách se opětně stanovuje objem tlapky.
S kontrolními zvířaty se provádí totéž, s tím rozdílem, že se jim injikuje směs benzylbenzoátu s ricinovým olejem bez zkoušené substance.
Ze získaných hodnot objemů tlapek se obvyklým způsobem stanoví množství testované substance, kterého je zapotřebí k tomu, aby se dosáhlo 50% zhojení edému tlapky.
C) Thymolytický efekt po orální aplikaci:
Krysy SPF o hmotnosti 70 až 110 g se v etherové narkóze adrenalektomují. Vždy 6 zvířat tvoří zkušební skupinu, které se po dobu 3 dnů podává orálně definované množství testované substance. Čtvrtý den se zvířata usmrtí a stanoví se hmotnost jejich thymu.
S kontrolními zvířaty se provádí totéž, dostávají však směs benzylbenzoátu s ricinovým olejem bez testované substance. Ze získaných hodnot hmotnosti thymu se obvyklým způsobem stanoví množství testovací substance, při kterém lze pozorovat 50% thymolýzu.
Jako srovnávacích substancí bylo při těchto testech použito strukturně analogického 9-chlorprednisolonu a jeho 21-acetátu, jakož i beklomethason-17,21-dipropionátu (= 9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-16beta-methyl-17alfa,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu).
Výsledky získané v těchto testech jsou uvedeny v tabulce:
Číslo Látka
A) Test na krysím uchu
ED50 v mg/kg
B) Test adjuvnnt. C) Thymolýedému zový test
9alfa-chlor-llbeta,17alfa,21-trihydroxy-1,4-pretjnadien-3,20-dion
1,4
6,3
0,4
II 2l-acetoxy-9alfa-chlor-llbeta,17alfa-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
1,5
6,0
0,6
III 9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-16beta-methy 1-17a-lf a, 21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
1,4 > 30
2,0
IV 17alfa-acetoxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
0,16 > 30
9,5
9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-17alfa-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
0,45 > 30
4,8
K podobným výsledkům se dospěje, když se farmakologická účinnost derivátů 9-chlorprednisolonu podle vynálezu zjištuje pomocí známého vasokonstrikčniho testu nebo známého testu retence sodíku a draslíku.
Nové sloučeniny jsou vhodné v kombinaci s nosiči obvyklými v galenické farmacii k lokální terapii kontaktní dermatitidy, ekzémů různého druhu, neurodermatos, erytrodermie, popálenin, pruritu vulvae et ani, rosacey, erytheraatodes cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus a podobných kožních chorob.
Léčivé speciality se připravují obvyklým způsobem, a to převedením účinných látek s vhodnými přísadami do žádané aplikační formy, jako jsou například roztoky, lotio, masti, krémy nebo náplasti. V takto připravených léčivech závisí koncentrace účinné látky na aplikační formě. V mastech a lotionech se s výhodou používá koncentrace účinné látky od 0,001 až do 1,0 % hmot.
Kromě toho jsou nové sloučeniny vhodné, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, k přípravě inhalačních prostředků, kterých může být použito při léčení alergických onemocnění dýchacích cest, jako například bronchiálního astmatu nebo rinitidy.
Následující příklady slouží k objasnění vynálezu.
Příklad 1
a) 5,0 g 9alfa-chlor-llbeta,17alfa,21-trihydroxy-l,4-pregnadien,3,20-dionu se rozmíchá s 500 ml benzenu, 40 ml dimethylformamidu a 500 mg absolutního tosylátu pyridinu. Směs se zahřívá, při teplotě lázně 130 °C se oddestiluje 50 ml rozpouštědla, přidá se 60 ml triethylesteru kyseliny orthobenzoové a zbývající benzen se oddestiluje v průběhu 2 a 1/2 hodiny. Odparek se rozmíchá s 2,4 ml pyridinu a odpaří ve vakuu, čímž se získá 17alfa,21-(l-ethoxy-benzylidendioxy)-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion ve formě surového olejovitého produktu.
b) Získaný surový produkt se smísí se 150 ml methanolu, 54 ml 0,1 N vodné kyseliny octové a 6 ml 0,1 N vodného roztoku octanu sodného a zahřívá po dobu 90 minut k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu, odparek se rozmíchá s vodou a extrahuje octanem ethylnatým.
Organická fáze se promyje vodou, ve vakuu odpaří, odparek se vyčistí chromatografii na sloupci silikagélu a překrystaluje z aceton-hexanu, čímž se získá 3,7 g 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 216 °C (za rozkladu).
Příklad 2
a) 7,5 g 9alfa-chlor-llbeta,17alfa, 21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se za podmínek popsaných v příkladu la podrobí reakci s triethylesterem kyseliny orthooctové a zpracuje. Získá se tak 17alfa,21-(1-ethoxy-ethylidendioxy)-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion ve formě olejovitého surového produktu.
b) Získaný surový produkt se podrobí reakci za podmínek popsaných v příkladu lb a zpracuje se, čímž se získá 5,2 g 17alfa-acetoxy-9alfa-chlor-llbeta,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 205 °C (za rozkladu).
Příklad 3
a) Za podmínek popsaných v příkladu la se 7 g 9alfa-chlor-llbeta,17alfa,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu podrobí reakci s triethylesterem kyseliny orthopropionové a zpracuje se, čímž se získá 17alfa,21-(1-ethoxy-propylidendioxy)-9alfa-chlor-llbeta,hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion jako surový produkt.
b) Získaný surový produkt se za podmínek po; sáných v příkladu lb nechá zreagovat a zpracuje se, čímž se získá 2,9 g 9alfa-chlor-llbeta,2i-dihydroxy-17alfa-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 181 °C (za rozkladu).
Příklad 4 g 17alfa,21-(1-ethoxy-benzylidendioxy)-9alfa-chlor-llbeta,hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu, připraveného analogicky podle příkladu la, se míchá ve 40 ml dimethylformamidu se 4 ml trimethylsilylfluoridu po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Po vysrážení ledovou vodou a obvyklém zpracování se odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí na 120 g silikagelu a methylenchlorid-acetonovým gradientem (0 až 10 % acetonu). Výtěžek 240 mg 17alfa-benzoyloxy-9alfa-chlor-21-fluor-llbeta,hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu.
Přiklad 5 g surového 17alfa,21-(l-ethoxy-ethylidendioxy)-9alfa-chlor-llbeta,hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu, připraveného analogicky podle příkladu la z 9alfa-chlorprednisolonu a triethylesteru kyseliny orthooctové, se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 30 ml methylenchloridu se 3 g trifenylmethylchloridu po dobu 1 hodiny v atmosféře dusíku. Rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se čistí na 350 g silikagelu s methylenchlorid-acetonovým gradientem (0 až 15 i acetonu). Výtěžek 1,3 g 17alfa-acetoxy-9alfa,21-dichlor-llbeta-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 222 °C (za rozkladu); [alfa] + 124 °C (pyridin). UV: epsilonj^g = 15 200 (methanol).
Příklad 6 g surového 17alfa,21-(1-ethoxy-propylidendioxy)-9alfa-chlor-llbeta-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu, připraveného analogicky podle příkladu la z 9alfa-chlorprednisolonu a triethylesteru kyseliny orthopropionové, se v 50 ml dimethylformamidu míchá s 5 ml trimethylsilylchloridu po dobu 2 hodin při teplotě místnosti.
Po vysrážení ledovou vodou a obvyklém zpracování se izoluje 1,4 g 9alfa,21-dichlor-llbeta-hydroxy-17alfa-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dionu, který se přečistí krystalizací z aceton-hexanu. Teplota táni 232 °C; [alfa] = + 78 °C (chloroform). UV; epsilonj^g = = 15 200 (methanol).
Claims (1)
1. Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu obecného vzorce X ch2x (I), ve kterém značí
R^ alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylskupinu a
X atom fluoru, atom chloru nebo hydroxylovou skupinu.
vyznačující se tím, že orthoester obecného vzorce IV ch2o.
(IV), ve kterém
R^ značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
se štěpí hydrolyticky nebo působením trimethylsilylhalogenidu nebo trifenylmethylhalogenidu
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS815879A CS244662B2 (cs) | 1977-10-04 | 1981-08-03 | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS776414A CS641477A2 (en) | 1977-10-04 | 1977-10-04 | Zpusob vyroby novych derivatu 9 chlorprednisolonu |
| CS815879A CS244662B2 (cs) | 1977-10-04 | 1981-08-03 | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS244662B2 true CS244662B2 (cs) | 1986-08-14 |
Family
ID=5411119
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776414A CS641477A2 (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | Zpusob vyroby novych derivatu 9 chlorprednisolonu |
| CS815879A CS244662B2 (cs) | 1977-10-04 | 1981-08-03 | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776414A CS641477A2 (en) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | Zpusob vyroby novych derivatu 9 chlorprednisolonu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS641477A2 (cs) |
-
1977
- 1977-10-04 CS CS776414A patent/CS641477A2/cs unknown
-
1981
- 1981-08-03 CS CS815879A patent/CS244662B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS641477A2 (en) | 1985-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU657690B2 (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| CZ287877B6 (cs) | Prednisolonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| US5972922A (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| HU190746B (en) | Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1251784A (en) | Steroids esterified in position 17 and thioesterified in position 21, a process for preparing them and their use as medicaments | |
| US4176126A (en) | Novel corticoids | |
| FI77668B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 16 -metyl-pregnanseriens diklorderivat. | |
| US5021408A (en) | Hydrocortisone-17-oxo-21-thioesters, their preparation and their uses as medicaments | |
| IE45877B1 (en) | New derivatives of 9-chloroprednisolone | |
| US4232013A (en) | 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
| CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| US4511511A (en) | Prednisolone derivatives | |
| CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| CA1100943A (en) | Derivatives of 9-chloroprednisolone | |
| CS202591B2 (en) | Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone | |
| KR820002025B1 (ko) | 하이드로 코르티죤 유도체의 제조방법 | |
| CS202593B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu | |
| JPS5857440B2 (ja) | プレグナン酸誘導体の製法 | |
| HU181970B (en) | Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone | |
| DE2809732A1 (de) | Neue derivate des 9-fluorprednisolons | |
| CS199511B2 (cs) | Způsob výroby kortikoidů | |
| CS248727B2 (cs) | Způsob výroby derivátů Ba-methylkortikoidu | |
| CS207756B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11β-bydroxysteroidů pregnanové řady | |
| JPH051094A (ja) | ２１−置換ステロイド化合物 |