KR20030090207A - 결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드21-설페이트 소듐 유도체 - Google Patents

결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드21-설페이트 소듐 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 코티코스테로이드의 결장표적성 프로드럭(colon-specific prodrug)으로서 유용한 화학식 1의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐(corticosteroid-21-sulfate sodium) 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Diseases: IBD)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다:
상기 식에서,, R1, R2, R3, R4및 R5는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체{Corticosteroid-21-sulfate sodium derivatives as colon-specific prodrugs}
본 발명은 코티코스테로이드의 결장표적성 프로드럭(colon-specific prodrug)으로서 유용한 화학식 1의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐(corticosteroid-21-sulfate sodium) 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Diseases: IBD)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 식에서,
는 단일 또는 이중결합을 나타내고,
R1은 수소 또는 CH3을 나타내며,
R2는 수소 또는 F를 나타내고,
R3는 =O 또는 OH를 나타내며,
R4는 수소, OH 또는 CH3을 나타내고,
R5는 OH를 나타내거나,
R4및 R5는 함께를 나타낸다.
궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 크론씨병(Crohn's disease)으로 분류되는 염증성 장질환은 난치성 질환으로서, 치료 후에 재발 빈도가 높다. 지금까지는 주로 구미에서 발병되는 것으로 인식되어 왔으나, 1980년 말부터 한국을 비롯한 아시아에서도 증가 추세를 나타내고 있다. 현재까지 이들의 정확한 병인이 밝혀지지 않아 대증요법으로 증상이 매우 심한 경우 코티코스테로이드를 다량 투여하여 증상을 완화시키고 재발방지를 위한 유지요법으로 살리실레이트 유도체를 사용하고 있다. 코티코스테로이드는 항염작용이 강해 궤양성 대장염의 공격요법(attack therapy)에 유효하다. 그러나, 이는 상부 소화관에서 잘 흡수되므로 소장 말단 또는 결장까지 도달하지 못하여 투여량의 일부만이 환부에 도달하게 되므로 다량 투여하여야 하는 문제점이 있다. 또한, 이를 장기간 사용하면 상부 소화관에서 전신적으로 흡수된 약물에 의해 골다공증, 고혈압, 면역성 저하, 당뇨 등의 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 따라서 결장에 발생한 질환을 치료하기 위하여 약물을 병소인 결장에 선택적으로 송달하는 결장표적성 약물송달 방식은 치료효과를 높이고 전신적인 부작용을 줄이기 위한 필수적인 과제이다.
결장표적성 약물송달 방식은 제제학적 제형을 이용하는 경우와 프로드럭을 이용하는 경우로 대별할 수 있다. 전자의 경우 위 통과시간(gastric emptying time)이 일정치 않으며 대장과 소장의 pH가 크게 다르지 않아 선택적인 송달이 이루어지기 어렵다는 단점이 있다. 따라서, 최근에는 프로드럭 형태로 제조하여 약물을 결장 부위까지 안전하게 도달할 수 있도록 하는 방법이 광범위하게 연구되고 있다.
프로드럭을 활용하는 방법은 기본적으로 프로드럭이 상부 소화관에서 흡수되지 않도록 고분자 또는 난흡수성·수용성 화합물을 담체(carrier)로 하여 이들에 약물을 결합시키는 방법이다. 이때 담체와 약물간의 결합은 상부 소화관을 거치는 동안 화학적 또는 생물학적으로 안정하여 그대로 대장까지 선택적으로 송달될 수있어야 하고, 대장에 송달된 후 분해되어 유효 약물이 유리될 수 있어야 한다는 요건을 충족시켜야 한다. 따라서, 사람의 결장내에 서식하는 미생물들이 분비하는 효소들이 프로드럭을 활성화시킬 수 있다는 사실을 인식하게 됨에 따라 미생물에 의해 조절되는 결장표적성 약물송달 방법에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
현재까지 염증성 장질환의 치료에 사용되는 결장표적성 코티코스테로이드로 알려진 것은 거의 없으며, 최근 결장표적성 담체로서의 특성을 지닌 덱스트란(dextran)이나 친수성 소분자(small molecule)인 글루큐론산(glucuronic acid) 또는 글루코스(glucose) 등에 약물을 결합시킨 프로드럭이 보고된 바 있다. 코티코스테로이드의 결장표적성 프로드럭은 활성형 약물인 코티코스테로이드를 병소인 결장에서 많이 유리시켜 직접적으로 환부에 작용할 수 있게 하여야 하고, 약물이 전신적으로 흡수되어 야기되는 부작용을 최소화할 수 있도록 상부 소화관에서의 흡수는 낮아야 한다. 코티코스테로이드의 결장표적성 프로드럭으로 보고된 바 있는 화합물중 덱사메타손-덱스트란은 덱스트란에 결합시키는 약물의 치환도가 크면 대장에서 잘 활성화되지 못하는 단점이 있고, 덱사메타손 글루큐로네이트나 덱사메타손 글리코사이드 등은 그 합성과정이 매우 복잡하며, 현재 이들이 임상적으로 활용단계에 이르렀는지는 알려져 있지 않다. 이러한 상황을 종합하여 볼 때 장기적인 투약이 요구되는 염증성 장질환을 부작용 없이 효율적으로 치료할 수 있는 결장표적성 코티코스테로이드 프로드럭의 개발이 절실하다 하겠다.
본 발명자들은 코티코스테로이드의 결장표적성 프로드럭을 개발하고자, 코티코스테로이드의 21번 위치 하이드록실기에 황산에스테르의 소듐염을 형성시켜 보았다. 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐은 극성이 큰 설페이트 소듐기가 도입되어 화합물의 극성이 증가되므로 소화관에서의 흡수가 억제될 것으로 예상되었고, 설페이트 에스테르기는 상부 소화관의 효소에 대해 안정하므로, 이러한 약물들을 경구투여하면 상부 소화관을 거치는 동안 흡수가 억제되고 안정하여 투여용량의 대부분이 그대로 환부인 결장까지 송달될 것으로 예상하였기 때문이었다. 또한, 결장에는 장내 미생물로부터 분비되는 효소인 설파타제가 존재하여 설페이트 에스테르기를 분해하므로 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐이 결장에 도달하면 가수분해되어 코티코스테로이드가 생성되고 이것이 결장의 염증부위에 직접적으로 작용하여 탁월한 치료효과를 나타낼 것으로 예상하였다.
이에 본 발명자들은 여러 종류의 코티코스테로이드를 출발물질로 하여 이들의 설폰산 에스테르 소듐염을 합성하고, 그들의 결장표적성 프로드럭으로서의 효과를 시험해 보았다. 그 결과, 하기 화학식 1의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐염이 상기 목적을 효과적으로 달성할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
도 1은 덱사메타손 21-설페이트 소듐(Dexa-S)(덱사메타손으로서 100 ㎍당량)을 pH 6.8 등장성 인산완충액으로 10배 희석한 랫트의 맹장(●), 결장(▲), 소장상부(PSI) 또는 소장하부(DSI) 내용물(■) 1.0 ㎖에 용해시켜 37 ℃에서 배양했을 때 시간경과에 따른 덱사메타손의 방출률을 나타낸 그래프이고;
도 2는 프레드니솔론 21-설페이트 소듐(PD-S)(프레드니솔론으로서 100 ㎍당량)을 pH 6.8 등장성 인산완충액으로 10배 희석한 랫트의 맹장(●), 소장상부 (PSI) 또는 소장하부(DSI)의 내용물(■) 1.0 ㎖와 37 ℃에서 배양했을 때 시간경과에 따른 프레드니솔론의 방출률을 나타낸 그래프이며[▼; 맹장내용물과의 배양액에 남아있는 PD-S의 양, ▲; 감소한 PD-S의 계산량];
도 3은 덱사메타손 21-설페이트 소듐 또는 프레드니솔론 21-설페이트 소듐(각각 덱사메타손 또는 프레드니솔론으로서 100 ㎍당량)을 pH 6.8 등장성 인산완충액으로 10배 희석한 맹장내용물 1.0 ㎖와 37 ℃에서 배양했을 때 시간경과에 따른 덱사메타손(●) 또는 프레드니솔론(■)의 방출률을 비교하여 나타낸 그래프이고;
도 4는 덱사메타손 21-설페이트 소듐(덱사메타손으로서 1 ㎎당량/㎏)을 랫트에게 경구투여한 후 일정한 시간 간격으로 희생시키고 소화기관 각 부위별 내용물로부터 회수된 덱사메타손 21-설페이트 소듐의 농도를 나타낸 그래프이며(◆; 소장상부, ■; 소장하부, ●; 맹장, ▼; 결장);
도 5는 덱사메타손 21-설페이트 소듐(덱사메타손으로서 1 ㎎당량/㎏)을 랫트에게 경구투여한 후 일정한 시간 간격으로 희생시키고 소화기관 각 부위별 내용물로부터 회수된 덱사메타손의 농도를 나타낸 그래프이고(■; 소장상부 또는 소장하부, ●; 맹장, ▼; 결장);
도 6은 덱사메타손(1 ㎎/㎏)을 랫트에게 경구투여한 후 일정한 시간 간격으로 희생시키고 소화기관 각 부위별 내용물로부터 회수된 덱사메타손의 농도를 나타낸 그래프이며(◆; 소장상부, ■; 소장하부, ●; 맹장, ▼; 결장);
도 7은 덱사메타손(●) 또는 덱사메타손 21-설페이트 소듐(■)을 랫트에게 경구투여한 후(덱사메타손으로서 1 ㎎당량/㎏) 일정한 시간 간격으로 희생시키고 소장으로부터 회수된 덱사메타손의 시간에 따른 농도누계를 나타낸 그래프이고;
도 8은 덱사메타손(●) 또는 덱사메타손 21-설페이트 소듐(■)을 랫트에게 경구투여한 후(덱사메타손으로서 1 ㎎당량/㎏) 일정한 시간 간격으로 희생시키고 대장으로부터 회수된 덱사메타손의 시간에 따른 농도누계를 나타낸 그래프이며;
도 9는 프레드니솔론 21-설페이트 소듐(프레드니솔론으로서 50 ㎎당량/㎏)을 랫트에게 경구투여한 후 일정한 시간 간격으로 희생시키고 소장내용물로부터 회수된 프레드니솔론(■) 또는 프레드니솔론 21-설페이트 소듐(●)의 농도를 나타낸 그래프이고;
도 10은 프레드니솔론 21-설페이트 소듐(프레드니솔론으로서 50 ㎎당량/㎏)을 랫트에게 경구투여한 후 일정한 시간 간격으로 희생시키고 대장내용물로부터 회수된 프레드니솔론(■) 또는 프레드니솔론 21-설페이트 소듐(●)의 농도를 나타낸 그래프이며;
도 11은 덱사메타손(●) 또는 덱사메타손 21-설페이트 소듐(■)을 랫트에게 경구투여한 후(덱사메타손으로서 1 ㎎당량/㎏) 시간에 따른 덱사메타손의 혈중농도를 나타낸 그래프이고;
도 12는 덱사메타손(■) 또는 덱사메타손 21-설페이트 소듐(□)을 랫트에게 5 일간 경구투여하고(덱사메타손으로서 1 ㎎당량/㎏/일) 24 시간 간격으로 수집한 뇨와 분변으로부터 회수된 덱사메타손의 양을 나타낸 그래프이다.
첫째, 본 발명은 화학식 1의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 식에서,
는 단일 또는 이중결합을 나타내고,
R1은 수소 또는 CH3을 나타내며,
R2는 수소 또는 F를 나타내고,
R3는 =O 또는 OH를 나타내며,
R4는 수소, OH 또는 CH3을 나타내고,
R5는 OH를 나타내거나,
R4및 R5는 함께를 나타낸다.
둘째, 본 발명은 화학식 2의 코티코스테로이드를 화학식 3의 설퍼 트리옥사이드 트리에틸아민과 반응시켜 화학식 4의 코티코스테로이드 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 수득한 후, 이를 포화 식염수 용액과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 2]
[화학식 3]
SO3·N(C2H5)3
[화학식 4]
상기 식에서,, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
셋째, 본 발명은 유효성분으로서 화학식 1의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체를 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, 보다 바람직한 화합물은이 이중결합을 나타내고, R1이 H이며, R2가 H 또는 F이고, R3가 OH이며, R4가 H 또는 α-CH3이고, R5가 OH인 화학식 1의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체(즉, 덱사메타손 21-설페이트 소듐 또는 프레드니솔론 21-설페이트 소듐)이다.
본 발명에 따른 화합물의 구체예는 다음과 같다:
덱사메타손 21-설페이트 소듐(dexamethasone-21-sulfate sodium: Dexa-S): C1=C2, R1; H, R2; F, R3; OH, R4; α-CH3, R5; OH);
프레드니솔론 21-설페이트 소듐(prednisolone-21-sulfate sodium: PD-S): C1=C2, R1, R2및 R4; H, R3및 R5; OH;
메틸프레드니솔론 21-설페이트 소듐(methylprednisolone-21-sulfate sodium: MP-S): C1=C2, R1; CH3, R3; OH, R2및 R4; H, R5; OH;
하드로코티손 21-설페이트 소듐(hydrocortisone-21-sulfate sodium: HC-S): C1-C2, R1, R2및 R4; H, R3및 R5; OH;
코티손 21-설페이트 소듐(cortisone-21-sulfate sodium: CR-S): C1-C2, R1, R2및 R4; H, R3; =O, R5; OH;
베타메타손 21-설페이트 소듐(betamethasone-21-sulfate sodium: Beta-S): C1=C2, R1; H, R2; F, R3; OH, R4; β-CH3, R5; OH;
트리암시놀론 21-설페이트 소듐(triamcinolone-21-sulfate sodium: TA-S):C1=C2, R1; H, R2; F, R3; OH, R4; β-OH, R5; OH;
플루드로코티손 21-설페이트 소듐(fludrocortisone-21-sulfate sodium: FC-S): C1-C2, R1및 R4; H, R2; F, R3및 R5; OH,
부데소나이드 21-설페이트 소듐(budesonide-21-sulfate sodium: BD-S): C1=C2, R1및 R2; H, R3; OH, R4및 R5; 결합하여.
본 발명에 있어서, 물리화학적 성상, 즉, 용해도, 상부 소화관에서의 화학적 안정성, 생화학적 안정성, 난흡수성 등의 성질, 및 투여량의 대부분이 결장으로 송달됨과 동시에 환부인 결장에 도달하여 활성형 약물로 전환되는 비율 등을 고려하여 볼 때, 덱사메타손 21-설페이트 소듐(Dexa-S)이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체는 화학식 2의 코티코스테로이드를 화학식 3의 설퍼 트리옥사이드 트리에틸아민과 반응시켜 화학식 4의 코티코스테로이드 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 수득한 후, 이를 포화 식염수 용액과 반응시켜 수득할 수 있다:
[화학식 2]
[화학식 3]
SO3·N(C2H5)3
[화학식 4]
상기 식에서,
, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
상기 제조방법은 다음과 같은 반응식 1로 나타낼 수 있다:
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법에서는 제1단계로 화학식 2의 코티코스테로이드를 화학식 3의 설퍼 트리옥사이드 트리에틸아민과 반응시켜 화학식 4의 중간체를 생성시킨다. 제1단계 반응에서 설퍼 트리옥사이드 트리에틸아민 대신 설퍼 트리옥사이드 피리딘을 사용할 수 있는 바, 특정의 종류로 제한되는 것은 아니나, 반응의 경제성, 수율, 부반응 유무 등을 고려하면 설퍼 트리옥사이드트리에틸아민을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또한 상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 유기용매중에서 수행할 수 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 유기용매의 예로는 벤젠, 피리딘, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔 등이 있으며, 바람직하게는 벤젠 또는 벤젠과 피리딘의 혼합용매중에서 반응을 수행한다. 상기 반응은 또한 무수 조건하에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응온도 및 시간은 특별히 제한되지는 않으며, 일반적으로 실온 내지 가온 하에서 수 분 내지 수 시간 동안 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게는 반응은 50∼60 ℃에서 수 분 내지 수 시간 동안 수행한다.
제1단계 반응에 의해 생성된 화학식 4의 화합물은 계속해서 제2단계에서 소듐염으로 전환시켜 화학식 1의 화합물을 생성시킨다. 화학식 4의 화합물을 소듐염으로 전환시키기 위해서는 일반적으로 화학식 4의 화합물의 수용액을 10% 식염수에 가하여 침전물을 생성시키며, 이 때 수율을 높이기 위하여 포화 식염수를 사용하는 것이 바람직하다.
상기한 바와 같은 본 발명에 따른 반응이 완결된 후 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정 등의 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체는 결장표적성 코티코스테로이드 프로드럭으로서 유용하다. 예를 들어, 덱사메타손 21-설페이트 소듐은 상부 소화관에서 거의 흡수되지 않고 대장으로 송달되며 장내미생물로부터 분비되는 효소에 의하여 활성형 약물인 덱사메타손으로 전환되는 비율이 90%를 상회한다. 통상 프로드럭은 목적하는 작용부위에 도달한 후 활성형 약물과 담체로 분해되므로 담체로 사용된 화합물들이 체내에서 안전하여야 할 필요가 있으나, 덱사메타손 21-설페이트는 담체 화합물의 독성학적 안전성을 고려할 때 그 자체가 덱사메타손의 간에서의 정상적인 대사산물과 구조가 동일하므로 독성학적으로 전혀 문제가 되지 않는다. 본 발명에서, 덱사메타손 21-설페이트 소듐은 그의 시험관내 및 생체내 실험결과를 종합하여 볼 때, 기존의 덱사메타손과 비교하여 상부 소화관에서의 흡수정도를 현저히 낮추어 부작용을 줄이고 대장에 도달하는 프로드럭의 양을 증가시킴으로써 덱사메타손의 국소농도를 높여 치료효과를 높일 수 있는, 덱사메타손의 탁월한 결장표적성 프로드럭이다.
따라서, 본 발명은 또한 유효성분으로서 덱사메타손 21-설페이트 소듐 유도체를 비롯한 화학식 1의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체를 함유하는, 궤양성 대장염 및 크론씨병과 같은 염증성 장질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적 목적으로 투여시, 단일 또는 분리 용량으로 숙주에서 투여될 총 일일용량은 코티코스테로이드로서 체중 1 ㎏당 0.02 ㎎ 내지 0.1 ㎎의 범위가 바람직하다. 그러나 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 개개 환자의 체중, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물을 활성성분으로서 함유하는 조성물은 임상적으로 사용할때 약제학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등 다양한 형태의 경구투여용 제제로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 담체는 약제학적 분야에서 통상적인 것으로, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 결합제, 활택제, 붕해제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등이 있다. 이렇게 제조된 약제학적 제제는 다양한 형태의 경구투여용 제제로 제형화하여 투여할 수도 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 덱사메타손 21-설페이트 트리에틸암모늄의 합성
덱사메타손 3.92 g(10 mmol)을 무수 피리딘 용액에 넣고 설퍼 트리옥사이드 트리에틸아민(5.58 g, 25 mmol)를 소량씩 가하여 기계적으로 교반하면서 56∼60 ℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. 그 후, 반응액을 여과하고 여액을 감압농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(D2O): 1.00(s, 3H, C-18), 1.21(t, 3H), 1.55(s, 3H, C-19), 3.13(q, 2H), 4.90∼5.21(AB q, 2H, C-21), 6.21(s, 1H, C-4), 6.37(d, 1H, C-1), 7.35(d, 1H, C-2)
실시예 2: 덱사메타손 21-설페이트 소듐의 합성
실시예 1에서 수득한 덱사메타손 21-설페이트 트리에틸암모늄을 최소량의 증류수에 녹이고 10% 염화나트륨 용액에 가하면서 교반하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과하여 분리하고 냉 에탄알로 세척하고 건조하여 표제 화합물 4.2 g(수율 84%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1719(C=O), 1662, 1611(C=C), 1259(S=O), 1034(S=O)
1H-NMR(D2O): 1.01(s, 3H, C-18), 1.55(s, 3H, C-19), 4.90∼5.05(AB q, 2H, C-21), 6.23(s, 1H, C-4), 6.43(d, 1H, C-1), 7.54(d, 1H, C-2)
원소분석(C22H28FSO8Na): 계산치(C; 53.44, H; 5.67, S; 6.48), 실측치(C; 53.58, H; 5.10, S; 6.65)
실시예 3: 프레드니솔론 21-설페이트 트리에틸암모늄염의 합성
프레드니솔론 3.6 g(10 mmol)을 무수 벤젠과 피리딘 혼합용매(1/1) 64 ㎖에 가하고 교반하면서 설퍼 트리옥사이드 트리에틸아민 3.8 g(17 mmol)을 조금씩 가하여 56∼60 ℃에서 20 분간 반응시켰다. 그 후 감압하에서 용매를 증발농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(D2O): 1.00(s, 3H, C-18), 1.21(t, 3H), 1.55(s, 3H, C-19), 3.13(q, 2H), 4.90, 5.21(AB q, 2H, C-21), 6.23(s, 1H, C-4), 6.43(d, 1H, C-1), 7.54(d,1H, C-2).
실시예 4: 프레드니솔론 21-설페이트 소듐의 합성
실시예 3에서 수득한 프레드니솔론 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 10% 염화나트륨 용액에 가하면서 교반하였다. 이 때 생성된 침전물을 여과하고 여액을 클로로포름/메탄올(7/3) 용액을 용출용매로 하여 실리카겔 개방칼럼에서 정제하여 표제 화합물 4.9 g(수율 71%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1675(C=O), 1640(C=C), 1257(S=O), 1035(S=O)
1H-NMR(D2O): 0.78(s, 3H, C-18), 1.32(s, 3H, C-19), 4.80∼4.98(AB q, 2H, C-21), 5.96(s, 1H, C-4), 6.22(d, 1H, C-1), 7.42(d, 1H, C-2)
원소분석(C21H27SO8Na): 계산치(C; 54.55, H; 5.84, S; 6.93), 실측치(C; 54.27, H; 6.13, S; 6.64)
실시예 5: 메틸프레드니솔론 21-설페이트 소듐의 합성
메틸프레드니솔론 0.37 g(1.0 mmol)을 무수 벤젠과 피리딘 혼합용매(1/1) 64 ㎖에 가하고 교반하면서 설퍼 트리옥사이드 트리에틸아민 0.38 g(1.7 mmol)을 조금씩 가하여 56∼60 ℃에서 10 분간 반응시켰다. 그 후 감압하에서 용매를 증발농축시켜 메틸프레드니솔론 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 수득하였다. 수득된 메틸프레드니솔론 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 10% 염화나트륨 용액에 가하면서 교반하였다. 이 때 생성된 침전물을 여과하고 여액을 클로로포름/메탄올(7/3) 용액을 용출용매로 하여 실리카겔 개방칼럼에서 정제하여 표제 화합물 0.32 g(수율 67%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1670(C=O), 1634(C=C), 1255(S=O), 1038(S=O),1H-NMR(D2O): 0.76(s, 3H, C-18), 1.37(s, 3H, C-19), 4.85∼4.92(AB q, 2H, C-21), 5.84(s, 1H, C-4), 6.27(d, 1H, C-1), 7.32(d, 1H, C-2)
원소분석(C22H29SO8Na): 계산치(C; 55.46, H; 6.09, S; 6.72), 실측치(C; 55.27, H; 6.13, S; 6.34)
실시예 6: 하이드로코티손 21-설페이트 소듐의 합성
하이드로코티손 0.36 g(1.0 mmol)을 무수 벤젠과 피리딘 혼합용매(1/1) 64 ㎖에 가하고 교반하면서 설퍼 트리옥사이드 트리에틸아민 0.38 g(1.7 mmol)을 조금씩 가하여 56∼60 ℃에서 10 분간 반응시켰다. 그 후 감압하에서 용매를 증발농축시켜 얻은 하이드로코티손 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 수득하였다. 수득된 하이드로코티손 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 10% 염화나트륨 용액에 가하면서 교반하였다. 이 때 생성된 침전물을 여과하고 여액을 클로로포름/메탄올(7/3) 용액을 용출용매로 하여 실리카겔 개방칼럼에서 정제하여 표제 화합물 0.32 g(수율 69%)을 수득하였다
IR(㎝-1, 뉴졸): 1681(C=O), 1250(S=O), 1032(S=O)
1H-NMR(D2O): 0.80(s, 3H, C-18), 1.40(s, 3H, C-19), 4.54∼4.60(AB q, 2H, C-21), 5.59(s, 1H, C-4)
원소분석(C21H29SO8Na): 계산치(C; 54.31, H; 6.25, S; 6.90), 실측치(C; 54.07, H; 6.13, S; 6.54)
실시예 7: 플루드로코티손 21-설페이트 소듐의 합성
플루드로코티손 0.38 g(1.0 mmol)을 무수 벤젠과 피리딘 혼합용매(1/1) 20 ㎖에 가하고 교반하면서 설퍼 트리옥사이드 트리에틸아민 0.38 g(1.7 mmol)을 조금씩 가하여 56∼60 ℃에서 10 분간 반응시켰다. 그 후 감압하에서 용매를 증발농축시켜 플루드로코티손 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 수득하였다. 수득된 플루드로코티손 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 10% 염화나트륨 용액에 가하면서 교반하였다. 이 때 생성된 침전물을 여과하고 여액을 클로로포름/메탄올(7/3) 용액을 용출용매로 하여 실리카겔 개방칼럼에서 정제하여 표제 화합물 0.34 g(수율 70%)을 수득하였다
IR(㎝-1, 뉴졸): 1721, 1674(C=O), 1260(S=O), 1035(S=O)
1H-NMR(D2O): 0.78(s, 3H, C-18), 1.49(s, 3H, C-19), 4.98-5.10(AB q, 2H,C-21), 5.74(s, 1H, C-4)
원소분석(C21H28FSO8Na): 계산치(C; 52.39, H; 5.82, S; 6.65), 실측치(C; 52.07, H; 6.03, S; 6.31)
실시예 8: 코티손 21-설페이트 소듐의 합성
코티손 0.36 g(1.0 mmol)을 무수 벤젠과 피리딘 혼합용매(1/1) 20 ㎖에 가하고 교반하면서 설퍼 트리옥사이드 트리에틸아민 0.38 g(1.7 mmol)을 조금씩 가하여 56∼60 ℃에서 10 분간 반응시켰다. 그 후 감압하에서 용매를 증발농축시켜 코티손 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 수득하였다. 수득된 코티손 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 10% 염화나트륨 용액에 가하면서 교반하였다. 이 때 생성된 침전물을 여과하고 여액을 클로로포름/메탄올(7/3) 용액을 용출용매로 하여 실리카겔 개방칼럼에서 정제하여 표제 화합물 0.34 g(수율 73%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1725, 1674(C=O), 1260(S=O), 1035(S=O)
1H-NMR(D2O): 0.48(s, 3H, C-18), 1.31(s, 3H, C-19), 4.89∼4.95(AB q, 2H, C-21), 5.64(d, 1H, C-4)
원소분석(C21H28SO8Na): 계산치(C; 54.43, H; 6.05, S; 6.91), 실측치(C; 54.25, H; 6.23, S; 6.65)
실시예 9: 트리암시놀론 21-설페이트 소듐의 합성
트리암시놀론 0.39 g(1.0 mmol)을 무수 벤젠과 피리딘 혼합용매(1/1) 24 ㎖에 가하고 교반하면서 설퍼 트리옥사이드 트리에틸아민 0.38 g(1.7 mmol)을 조금씩 가하여 56∼60 ℃에서 10 분간 반응시켰다. 그 후 감압하에서 용매를 증발농축 시켜 트리암시놀론 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 수득하였다. 수득된 트리암시놀론 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 10% 염화나트륨 용액에 가하면서 교반하였다. 이 때 생성된 침전물을 여과하고 여액을 클로로포름/메탄올(7/3) 용액을 용출용매로 하여 실리카겔 개방칼럼에서 정제하여 표제 화합물 0.32 g(수율 62%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1719(C=O), 1662, 1611(C=C), 1257(S=O), 1036(S=O)
1H-NMR(D2O): 0.84(s, 3H, C-18), 1.49(s, 3H, C-19), 4.89∼5.02(AB q, 2H, C-21), 6.02(s, 1H, C-4), 6.23(d, 1H, C-1), 7.27(d, 1H, C-2)
원소분석(C21H26FSO9Na): 계산치(C; 50.91, H; 5.25, S; 6.46), 실측치(C; 51.08, H; 5.10, S; 6.60)
실시예 10: 베타메타손 21-설페이트 소듐의 합성
베타메타손 0.39 g(1.0 mmol)을 무수 벤젠과 피리딘 혼합용매(1/1) 24 ㎖에 가하고 교반하면서 설퍼 트리옥사이드 트리에틸아민 0.38 g(1.7 mmol)을 조금씩 가하여 56∼60 ℃에서 10 분간 반응시켰다. 그 후 감압하에서 용매를 증발농축시켜 얻은 베타메타손 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 10% 염화나트륨 용액에 가하면서 교반하였다. 이 때 생성된 침전물을 여과하고 여액을 클로로포름/메탄올(7/3) 용액을 용출용매로 하여 실리카겔 개방칼럼에서 정제하여 표제 화합물 0.4 g(수율 81%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1719(C=O), 1662, 1611(C=C), 1257(S=O), 1036(S=O)
1H-NMR(D2O): 0.84(s, 3H, C-18), 1.49(s, 3H, C-19), 4.89∼5.02(AB q, 2H, C-21), 6.02(s, 1H, C-4), 6.23(d, 1H, C-1), 7.27(d, 1H, C-2)
원소분석(C22H28FSO8Na): 계산치(C; 53.44, H; 5.67, S; 6.48), 실측치(C; 53.58, H; 5.10, S; 6.65)
실시예 11: 부데소나이드 21-설페이트 소듐의 합성
부데소나이드 0.43 g(1.0 mmol)을 무수 벤젠과 피리딘 혼합용매(1/1) 25 ㎖에 가하고 교반하면서 설퍼 트리옥사이드 트리에틸아민 0.38 g(1.7 mmol)을 조금씩 가하여 56∼60 ℃에서 10 분간 반응시켰다. 감압하에서 용매를 증발농축시켜 부데소나이드 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 수득하였다. 수득된 부데소나이드 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 10% 염화나트륨 용액에 가하면서 교반하였다. 이 때 생성된 침전물을 여과하고 여액을 클로로포름/메탄올(7/3) 용액을 용출용매로 하여실리카겔 개방칼럼에서 정제하여 표제 화합물 0.17 g(수율 31%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1675(C=O), 1640(C=C), 1257(S=O), 1035(S=O)
1H-NMR(D2O): 0.79(s, 3H, C-18), 1.36(s, 3H, C-19), 4.80∼4.90(AB q, 2H, C-21), 5.92(s, 1H, C-4), 6.15(d, 1H, C-1), 7.34(d, 1H, C-2)
원소분석(C25H33SO9Na): 계산치(C; 56.39, H; 6.20, S; 6.02), 실측치(C; 56.58, H; 6.10, S; 6.25)
실험예 1: 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체의 겉보기 분배계수 측정
코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체(각각 코티코스테로이드로서 100 ㎍/㎖)가 용해된 0.1 M 등장성 인산염 완충액(pH 6.8) 10 ㎖에 동일 완충액으로 미리 포화시킨 1-옥탄올 10 ㎖를 가하여 37 ℃에서 진탕하면서 24 시간 동안 방치하였다. 그 후, 수층에 남아있는 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체의 양을 HPLC[이동상: 아세토니트릴/0.067 M, pH 4.5 인산염 완충액(4/6); 유속: 1.5 ㎖/분; 칼럼: 워터스(Waters μ bondapak C18, 4.5×250, 5 ㎛); 검출기: UV 248 nm]로 정량하였다. 겉보기 분배계수는 (CO-CW)/CW(여기에서, CO및 CW는 각각 초기와 평형에서의 수층의 약물농도이다)의 식을 적용하여 계산하였다. 측정된 결과를 다음 표 1에 기재하였다.
샘플 데이타 Dexa-S DS PD-S PD
PCa 0.27 52.5 0.11 21.9
용해도b(㎎/㎖) 14.4 - 46.2 -
주)a: 37 ℃, 1-옥탄올과 pH 6.8 인산염 완충액을 용매계로 하여 측정.
b: 37 ℃, pH 6.8 인산염 완충액에서 측정.
표 1에 기재된 결과로부터, 본 발명에 따르는 화학식 1의 코티코스테로이드 프로드럭은 모두 코티코스테로이드에 비해 겉보기 분배계수가 1/200 정도로 낮은 값을 나타내므로 이들의 장관에서의 흡수는 코티코스테로이드 보다 낮을 것으로 추정되었다.
실험예 2: 장 부위별 내용물에 의한 프로드럭의 활성화 실험( in vitro )
Dexa-S 또는 PD-S(각각 DS 또는 PD로서 100 ㎍ 당량)를 각각 등장성 인산염 완충액(pH 6.8)으로 10 배 희석한 랫트의 위, PSI(proximal small intestine, 소장상부), DSI(distal small intestine, 소장하부), 맹장(cecum) 및 결장(colon)의 내용물 1.0 ㎖와 혼합하여 37 ℃, 질소하에서 배양하였다. 일정 시간 간격으로 배양물 100 ㎕를 취하여 메탄올 900 ㎕를 가하고 10,000 g에서 원심분리한 후, 상등액 20 ㎕를 취하여 HPLC[이동상: 아세토니트릴/0.067 M, pH 4.5 인산염 완충액(4/6); 유속: 1.5 ㎖/분; 칼럼: 워터스(Waters μ bondapak C18, 4.5×250, 5 ㎛); 검출기: UV 248 nm]로 분석하여 시간의 경과에 따른 DS 또는 PD의 방출률을 측정하였다.측정된 결과는 각각 도 1, 도 2 및 도 3에 나타내었다(각각의 경우, 데이타는 5회 실험한 평균치±표준오차를 나타낸 것이다).
도 1에 나타낸 바와 같이, 맹장 내용물과 함께 배양한 후 8 시간 및 10 시간 경과하였을 때 Dexa-S로부터 유리되는 DS(●)는 투여량의 70%와 82%에 달하였고 이때 생성된 DS의 양은 감소한 Dexa-S의 양과 일치하였다. 결장 내용물과 함께 배양한 경우에는 8 시간 및 10 시간 경과하였을 때 Dexa-S로부터 유리되는 DS (▼)는 투여량의 19%와 26%에 달하였고, 위, 소장상부 또는 소장하부 내용물(■)과 배양한 경우에는 DS가 유리되지 않았다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 맹장 내용물과 배양한 후 6 시간 경과하였을 때 생성된 PD의 양은 배양에 사용한 PD-S 양의 29%에 달했으나, 이후 PD의 양이 감소하기 시작하여 8 시간 경과하였을 때에는 20% 정도였다. 도 2에서 ▲는 남아있는 PD-S의 양을 측정한 값이고, ▼는 이로부터 감소한 PD-S의 양을 계산한 값이며, ●는 측정된 PD의 양을 나타낸다. 측정된 PD의 양은 감소한 PD-S의 양 보다 적으며 이는 시간이 경과할수록 더 큰 차이가 나는 것으로 나타났다. PD가 감소하는 것은 PD가 배양액에서 대사되기 때문으로 추정되고, PD를 맹장 내용물과 배양한 결과 PD가 감소함을 관찰할 수 있었다. 즉, PD-S는 대장내에서 장내 미생물로부터 분비되는 설파타제에 의하여 가수분해되어 PD를 생성하지만, 장내에는 PD나 PD-S의 스테로이드 골격을 환원시키는 대사과정이 작용하여 생성된 PD의 양이 감소한 PD-S의 양에 미치지 못하는 것으로 추정된다. 한편, 위, 소장상부 또는 소장하부 내용물(■)과의 배양액으로부터는 PD가 검출되지 않았다.
도 3은 Dexa-S 또는 PD-S(각각 덱사메타손 또는 프레드니솔론으로서 100 ㎍ 당량)을 pH 6.8 등장성 인산완충액으로 10 배 희석한 맹장 내용물 1.0 ㎖와 37 ℃에서 배양했을 때 시간에 따른 덱사메타손(●) 또는 프레드니솔론(■)의 방출률을 비교하여 나타낸 그래프이다. PD-S와는 달리 Dexa-S는 12 시간이 경과하면 거의 대부분 DS로 전환되는 것으로 나타났다.
Dexa-S와 PD-S를 PSI 또는 DSI 내용물과 배양한 경우에는 DS나 PD가 전혀 유리되지 않았으므로 본 발명의 화학식 1의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체들은 상부 소화관에서는 안정하고 랫트의 맹장 부위에서 주로 활성화되는 것으로 확인되었다. 이에 따라 본 발명의 프로드럭들은 랫트의 맹장에 상응하는 부위인 사람의 결장 부위에서 활성화되어 약효를 나타낼 것으로 예상되었다.
실험예 3: Dexa-S를 경구투여한 후 장기의 각 부위별 프로드럭의 활성화 정도 측정 실험( in vivo )
Dexa-S(DS로서 1 ㎎당량/㎏)를 체중 250∼280 g의 스프라그-도울리 (Sprague-Dawley)계 랫트에게 경구투여하고, 일정 시간 간격으로 동물을 희생시킨 후 장기 각 부위별 내용물로부터 Dexa-S 와 DS의 양을 실험예 2에서와 같은 방법으로 HPLC를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 도 4와 도 5에 나타내었다(각각의 경우, 데이터는 4회 실험한 평균치±표준오차로 나타낸 것이다).
도 4는 Dexa-S를 경구투여한 쥐의 장기 각 부위별 내용물로부터 회수된 Dexa-S의 양을 시간별로 나타낸 그래프이다. 도 4로부터 Dexa-S는 30 분내에 소장상부(◆)에서 최고농도에 이르렀다가 1.5 시간정도 경과하면 소장하부(■)에서 최고농도에 달하고 시간이 경과하면서 맹장(●)과 결장 (▼)으로 약물이 이행함을 알 수 있다.
도 5는 Dexa-S를 경구투여한 쥐의 장기 각 부위별 내용물로부터 회수된 DS의 양을 시간별로 나타낸 그래프이다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 소장상부와 소장하부(■)에서는 전 시간대에 걸쳐서 DS가 거의 검출되지 않는데, 이는 Dexa-S가 상부소화관에서는 활성화되지 않고 안정함을 나타낸다. 반면 약물투여 후 3 시간정도 경과하면 맹장(●)과 결장 내용물(▼)에서는 Dexa-S로부터 생성된 DS의 양이 증가하기 시작하여 6∼8 시간에 최고농도에 이르렀다가 감소하며 10 시간 이상 경과하면 거의 검출되지 않았다. 이후에는 결장 말단부를 거쳐서 분변으로 배출되는 것으로 추정되었다.
실험예 4: DS를 경구투여한 후 장 부위별 내용물로부터 회수된 DS의 농도 측정( in vivo )
DS(1 ㎎/㎏)를 체중 250∼280 g의 스프라그-도울리계 랫트에게 경구투여하고, 일정 시간 간격으로 동물을 희생시킨 후 장기 각 부위별 내용물로부터 DS의 양을 실험예 2에서와 같은 방법으로 HPLC를 이용하여 측정하였다. 그 결과는 도 6에 나타내었다(각각의 경우, 데이터는 4회 실험한 평균치±표준오차로 나타낸 것이다).
도 6에서 나타낸 바와 같이, DS는 1.5 시간 정도 경과하면 소장상부(◆)에서최고농도에 이르렀다가 4.5 시간대에는 소장하부(■)에서 최고농도에 달하였다. 그러나 맹장(●)이나 결장(▼)에서는 소장에 비하여 약물의 회수율이 지극히 낮게 나타났다. 이러한 결과는 DS가 상부 소화관에서 대부분 흡수되기 때문에 극히 일부만이 맹장이나 결장에 도달함을 보여주는 것이다.
실험예 5: DS 및 Dexa-S를 경구투여한 후 소장 또는 대장 내용물로부터 회수된 DS의 시간에 따른 누적농도 측정( in vivo )
DS와 Dexa-S(DS로서 1 ㎎/㎏)를 랫트에게 경구투여한 후 일정 시간 간격으로 동물을 희생시키고 소장 및 대장 내용물로부터 회수된 DS의 누적농도를 시간대별로 측정하였다. 그 결과를 도 7(소장) 및 도 8(대장)에 나타내었다. 도 7 및 8로부터 DS를 투여한 경우에는(●) 소장에서만 DS가 회수되고 대장에서는 검출되지 않으나 Dexa-S를 투여했을 때는(■) 소장에서는 DS가 검출되지 않고 대장에서만 DS가 상당량 회수됨을 알 수 있다. 이는 DS를 투여하면 약물이 대부분 상부 소화관에서 흡수되므로 환부인 대장까지 송달되는 양이 극히 제한적인 반면, Dexa-S를 투여하면 상부 소화관에서는 안정하고 흡수가 일어나지 않기 때문에 대부분 대장까지 송달된 후 장내 미생물로부터 분비되는 설파타제에 의해 가수분해되어 DS가 유리됨을 의미한다. 따라서 결장표적성 프로드럭인 Dexa-S를 투여하면 유효약물이 환부인 대장에서 대부분 유리되므로 훨씬 뛰어난 치료효과를 기대할 수 있다.
실험예 6: PD-S를 경구투여한 후 장 부위별 프로드럭의 활성화 정도 측정( in vivo )
PD-S(50 ㎎당량/㎏)를 체중 250∼280 g의 스프라그-도울리계 랫트에게 경구투여하고, 일정 시간 간격으로 동물을 희생시킨 후 장기 각 부위별 내용물로부터 PD-S와 PD의 양을 실험예 2에서와 같은 방법으로 HPLC를 이용하여 측정하였다. 소장 내용물과 대장 내용물로부터 회수된 PD-S(●)와 PD(■)의 양을 각각 도 9(소장) 및 도 10(대장)에 나타내었다(각각의 경우, 데이터는 4회 실험한 평균치±표준오차로 나타낸 것이다).
도 9에 나타낸 바와 같이, PD-S를 경구투여한 후 소장 내용물의 PD-S 농도는 1.5∼2 시간 정도 경과하면 최고에 달하고 이후 급격히 감소하여 6 시간 후에는 거의 검출되지 않아 약물이 대장으로 이행하였음을 나타낸다. 전 시간대에 걸쳐 소장 내용물로부터는 PD가 검출되지 않아 소장에서는 프로드럭인 PD-S가 안정함을 나타낸다.
도 10에 나타낸 바와 같이, 대장 내용물의 PD-S의 농도는 2∼4 시간 사이에 최고에 달하고 이후 약간 감소하나 6 시간 정도에도 상당량 존재하고 있었다. 2 시간 정도 경과하면 PD가 아주 낮은 농도로 검출되며 5 시간 정도에서 최고에 달하나 이후 다시 감소하는 것을 관찰할 수 있었다. 전 시간대에 걸쳐 회수된 PD의 농도는 매우 낮게 나타났다. 이러한 결과는 실험예 2에서 언급한 바와 같이 PD-S가 장내에서 가수분해 이외의 다른 대사과정을 받음을 의미한다.
실험예 7: DS 또는 Dexa-S를 경구투여한 후 DS의 시간별 혈중 농도 측정
DS와 Dexa-S(DS로서 1 ㎎/㎏)를 체중 250∼280 g의 스프라그-도울리계 랫트에게 경구투여한 후 일정 시간 간격으로 혈중 DS의 농도를 측정하였다. 그 결과를 도 11에 나타내었다. 도 11에 나타낸 바와 같이, DS를 경구투여한 경우(●), 30 분내에 혈중농도가 증가하여 3∼4 시간사이에 최고에 달하며 이후 급격히 감소하여 6 시간 후에는 거의 검출되지 않았다. Dexa-S를 경구투여한 경우(■), DS와 Dexa-S 모두 혈중에서 검출되지 않았다. 이는 Dexa-S가 소화기관으로부터 잘 흡수되지 않음을 나타내며 대장에서 Dexa-S로부터 유리된 DS가 흡수되는 양은 전 시간대에 걸쳐 검출한계 미만임을 의미한다. 따라서 DS를 투여했을 때는 흡수된 DS의 양이 많으므로 부작용이 우려되나 결장표적성 프로드럭인 Dexa-S를 투여하면 부작용을 우려할 필요가 없는 것이다.
실험예 8: DS 또는 Dexa-S를 경구투여한 후 분변과 뇨에서 회수되는 DS 또는 Dexa-S의 농도 측정
국소작용을 목적으로 하는 결장표적성 프로드럭은 약물이 상부 소화관에서 흡수되지 않고 어느 정도 결장에 도달하는가가 대단히 중요하다. 그러나 배설이 빠른 약물들은 혈중농도 결과만으로는 그 흡수정도를 측정하기 어렵다. 따라서, 본 실험에서는 이를 조사하기 위하여 DS 또는 Dexa-S(DS로서 1 ㎎당량/㎏)를 실험 시작 전에 12 시간 동안 물만 주고 금식시킨 체중 250∼280 g의 스프라그-도울리계 랫트에게 경구투여하고 24 시간 수집한 분변과 뇨로부터 회수된 Dexa-S와 DS의 농도를 실험예 2에서와 같은 방법으로 HPLC를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 도 12에 나타내었다(각각의 경우, 데이터는 4회 실험한 평균치±표준오차로 나타낸 것이다).
도 12에 나타낸 바와 같이, DS 투여군(■)은 분변으로부터 DS가 전혀 회수되지 않았고 뇨로부터 DS가 회수된 양은 260 ㎍이었다. 이 결과는 DS가 대부분 상부 소화관에서 흡수되기 때문에 분변에서 검출되지 않고 흡수된 DS가 주로 뇨로 배설됨을 제시한다. Dexa-S 투여군(□)은 분변으로부터 DS가 회수된 양은 12 ㎍이었고, 뇨로부터 회수된 양은 35 ㎍이었다. Dexa-S는 뇨나 분변으로부터 전혀 검출되지 않았다. 이 결과는 Dexa-S가 소화관에서 흡수되지 않으며 분변으로 배출되기 전까지는 거의 전량 DS로 전환됨을 제시하고 있다. 상기한 바와 같은 분변과 뇨에서의 회수율을 고려하면 Dexa-S는 상부 소화관에서 거의 흡수되지 않고 대장에 도달하여 미생물에 의해 DS를 유리하며 당량의 DS를 투여하는 경우와 비교하여 병소인 대장 부위에 높은 약물농도를 나타내는 반면에 전신적으로 흡수되는 DS 양은 극히 제한적이므로 DS에 의한 전신 부작용을 최소화할 수 있는 탁월한 결장표적성 프로드럭임을 알 수 있었다.
본 발명에 따른 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체는 코티코스테로이드의 결장표적성 프로드럭으로서 염증성 장질환을 부작용 없이 효율적으로 치료할 수 있다.

Claims (5)

  1. 화학식 1의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체:
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    는 단일 또는 이중결합을 나타내고,
    R1은 수소 또는 CH3을 나타내며,
    R2는 수소 또는 F를 나타내고,
    R3는 =O 또는 OH를 나타내며,
    R4는 수소, OH 또는 CH3을 나타내고,
    R5는 OH를 나타내거나,
    R4및 R5는 함께를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,이 이중결합이고, R1이 H이며, R2가 H 또는 F이고, R3가 OH이며, R4가 H 또는 α-CH3이고, R5가 OH인 화학식 1의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체.
  3. a) 화학식 2의 코티코스테로이드를 화학식 3의 설퍼 트리옥사이드 트리에틸아민과 반응시켜 화학식 4의 코티코스테로이드 21-설페이트 트리에틸암모늄염을 수득한 후, 이를 포화 식염수 용액과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체의 제조방법:
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    SO3·N(C2H5)3
    [화학식 4]
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    , R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에 정의된 바와 같다.
  4. 유효성분으로서 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 1의 코티코스테로이드 21-설페이트 소듐 유도체를 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 염증성 장질환이 궤양성 대장염 또는 크론씨병인 조성물.
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