NL7906178A - Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel dat actief is tegen tumor het aldus gevormde geneesmiddel en werk- wijze ter bereiding van de actieve verbinding. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel dat actief is tegen tumor het aldus gevormde geneesmiddel en werk- wijze ter bereiding van de actieve verbinding. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7906178A NL7906178A NL7906178A NL7906178A NL7906178A NL 7906178 A NL7906178 A NL 7906178A NL 7906178 A NL7906178 A NL 7906178A NL 7906178 A NL7906178 A NL 7906178A NL 7906178 A NL7906178 A NL 7906178A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- estratriene
- group
- methyl
- chloroethyl
- tumor
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 50
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 49
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 37
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 35
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- -1 bis (2-chloroethyl) amino group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 claims description 12
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 3
- ILFPCMXTASDZKM-YFKPBYRVSA-N (1s)-2-methylidene-3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)C1=C ILFPCMXTASDZKM-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N androstane group Chemical group [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- UACIBCPNAKBWHX-CTBOZYAPSA-N gonane Chemical compound C1CCC[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H]4CCC[C@H]4[C@@H]3CCC21 UACIBCPNAKBWHX-CTBOZYAPSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 2
- ILFPCMXTASDZKM-UHFFFAOYSA-N sarkomycin Natural products OC(=O)C1CCC(=O)C1=C ILFPCMXTASDZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FVLVBPDQNARYJU-UHFFFAOYSA-N semustine Chemical compound CC1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 FVLVBPDQNARYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 2
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 claims description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims 2
- XNBDOMAZQQFPOD-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[amino(2-chloroethyl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound ClCCN(N)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XNBDOMAZQQFPOD-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150064205 ESR1 gene Proteins 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- MZZGOOYMKKIOOX-VKHMYHEASA-N azaserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COC(=O)C=[N+]=[N-] MZZGOOYMKKIOOX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N carbane Chemical group [10CH4] VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 claims 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims 1
- 125000002328 sterol group Chemical group 0.000 claims 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 83
- 239000000047 product Substances 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 37
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- WVKNBCACIPKHEW-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CCN(CC)CC WVKNBCACIPKHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- KCZIUKYAJJEIQG-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=NC=N1 KCZIUKYAJJEIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 2
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101100274575 Caenorhabditis elegans clh-3 gene Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- UVJZGFKZGQSKDV-OUKQBFOZSA-N [(e)-1,3-diphenylprop-2-enyl] acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C)\C=C\C1=CC=CC=C1 UVJZGFKZGQSKDV-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N oestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKMNQOMEPQTIQN-UHFFFAOYSA-N (2,4-dioxopyrimidin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)ON1C=CC(=O)NC1=O XKMNQOMEPQTIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVHMKJVBOLGHR-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)ON1C=C(F)C(=O)NC1=O XMVHMKJVBOLGHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXMPUTNPYVTBSL-JLZSVDHQSA-N (5r,8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-4-one Chemical compound O=C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 AXMPUTNPYVTBSL-JLZSVDHQSA-N 0.000 description 1
- BAJQAEUTATZDTA-OOCSOYEASA-N (8R,9R,10S,13S,14S)-13-ethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound CC[C@@]12C(C=C[C@H]1[C@@H]1CCC3CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2)=O BAJQAEUTATZDTA-OOCSOYEASA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N (S)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KJDGFQJCHFJTRH-YONAWACDSA-N 16-Ketoestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](C(=O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KJDGFQJCHFJTRH-YONAWACDSA-N 0.000 description 1
- KJDGFQJCHFJTRH-UHFFFAOYSA-N 16-Ketoestradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(=O)C4)O)C4C3CCC2=C1 KJDGFQJCHFJTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-PNVOZDDCSA-N 17-epiestriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-PNVOZDDCSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHXKXSJKLJZXKZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminocyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound NC1=CC(=O)C=CC1=O IHXKXSJKLJZXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHPSGLYHYNHMO-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.BrCC(Br)=O NEHPSGLYHYNHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDAHGTDRUWLQMB-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-(2-chloroethyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClCCC1=C(C(NC(N1)=O)=O)N YDAHGTDRUWLQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008025 Alternanthera ficoidea Species 0.000 description 1
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGKYFVVIOBQWJF-CQULGOTRSA-N C[C@](CC1)([C@@H](CC2)[C@H](CC3)[C@H]1C(C=C1)=C3C=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O)C2O Chemical compound C[C@](CC1)([C@@H](CC2)[C@H](CC3)[C@H]1C(C=C1)=C3C=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O)C2O KGKYFVVIOBQWJF-CQULGOTRSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZDQSOWWDMRQI-UHFFFAOYSA-N ClCC[ClH](N)(CCCl)CCCl Chemical compound ClCC[ClH](N)(CCCl)CCCl KRZDQSOWWDMRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFXPEMZFTKVZQV-UHFFFAOYSA-N bromo pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OBr KFXPEMZFTKVZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKZQZDVQVFOHP-UHFFFAOYSA-N bromo propanoate Chemical compound CCC(=O)OBr UCKZQZDVQVFOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- AQFJRVCHOVHJRU-UHFFFAOYSA-N chloro pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCl AQFJRVCHOVHJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- UBPCZZBRLVANDT-UHFFFAOYSA-N ctk1a4228 Chemical compound NNP(N)(N)=S UBPCZZBRLVANDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HJKVPZJVBHWFCQ-BDXSIMOUSA-N estra-1,3,5(10)-trien-3-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HJKVPZJVBHWFCQ-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 208000011932 ovarian sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008079 ovary sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
* * -1- 20848/Vk/jl * «
Aanvrager: Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha, Tokio, Japan.
Korte aanduiding: Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel dat actief is tegen tumor >J het aldus gevormde geneesmiddel en werkwijze ter bereiding van de actieve verbinding.
5
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van een steroldehormoon-antitumorderivaat met een selectieve werking ten opzichte van tumor of kankercellen. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel dat actief is ten opzichte van tumor of kan-10 kercellen en op het aldus gevormde geneesmiddel.
Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het modificeren van een antitumorgeneesmiddel zodat de antitumor-werking wordt verbeterd en de toxiciteit wordt verlaagd door het binden van het antitumor-geneesmiddel aan een carbonzuurderivaat van een specifiek steroïdehor-15 moon.
Wanneer de meeste geneesmiddelen toegediend wórden en overgebracht op het orgaan in het lichaam en op de weefsels is de verhouding van het geneesmiddel dat overgebracht wordt op het zieke orgaan of de cellen opmerkelijk klein terwijl de verhouding van het geneesmiddel dat ontleed wordt of afgescheiden wordt 20 zonder dat de zieke organen of cellen worden bereikt opmerkelijk hoog is. De meeste bekende antitumor-geneesmiddelen vernietigen de tumor of de kankercellen, maar bewerkstelligen ook een grote beschadiging van de normale cellen. Daarom is het moeilijk om de bekende antitumor-geneesmiddelen gedurende een langere periode toe te dienen en is het moeilijk om een volledige vernietiging te bewerkstelligen 25 van de tumor of de kankercellen.
Het is opmerkelijk hoe effectief de geneesmiddelen zijn wanneer een antitumorgeneesmiddel selectief zijn werking verdicht op alleen de tumor of de kankercellen. In het kader van de gedane onderzoekingen is een werkwijze onderzocht voor het selectief beïnvloeden van een fysiologisch actief materiaal van 30 de bedoelde organen of cellen. Als resultaat hierbij is gebleken dat steroïde hor-moon-antitumorderivaten die verkregen zijn door binding van fysiologisch actieve materialen, met name een antitumorgeneesmiddel aan een steroïde hormoonderivaat opmerkelijk effectief is en voldoet aan de gestelde doeleinden.
Bij de gedane onderzoekingen is dan ook een van de doelstellingen vol-35 gens de uitvinding het verkrijgen van een werkwijze om de werking van het genees- 790 6 1 78 * » -2- 20848/Vk/jl middel te verbeteren en de toxiciteit te verlagen door het modificeren van het antitumor-geneesmiddel, met een speciaal sterolde-hormoonderivaat.
Een andere doelstelling volgens de uitvinding is het verkrijgen van een werkwijze voor het selectief binden van een gemodificeerde of niet-gemodifi-5 ceerde reactieve groep van een antitumor-geneesmiddel aan een specifiek sterolde-hormoonderivaat .
De werkwijze volgens de uitvinding-ter bereiding van een steroïde hormoon-antitumorderivaat met een selectieve werking ten opzichte van tumor of kankercellen wordt dan ook hierdoor gekenmerkt, dat een groep X van een sterolde-10 hormoonderivaat met formule ST - 0 - C(= 0)- R'X, waarbij ST een sterölde-een-heid is met een cyclopentanofenantreenkoolwaterstofketen zoals gonan, estran of androstaan, gebonden aan een carbonzure groep, door het veresteren van de 0H-groep.van de D-ring met de carbonzure groep, waarbij R* een alkyleengroep voor-stelt met 1-4 kodstofatomen en X een halogeenatoom, aminogroep, hydroxylgrpep, ca-15 bonzure groep, of een zout hiervan is, met een gemodificeerde of niet-gemodificeer- de reactieve groep van een antitumor-gemeesmiddel ter vorming van een bindende-groep -0-, -C00-, -C0NH-, -NH-, of -A- in reactie wordt gebracht.
Bij de werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met een activiteit tégen tumor of kankercellen wordt het aldus geVormde actieve derivaat in een 20 voor geneeskundige doeleinden geschikte toedieningsvorm gebracht.
De steroïde-hormoon-antitumorderivaten volgens de uitvinding, hierna aangegeven als antitumorderivaat, zijn verbindingen,verkregen door een binding van een speciaal steroldehormoon dat een selectieve binding aangaat met speciale cellen, met een antitumor-geneesmiddel, waarbij speciale cellen worden 25 vernietigd, en een bindende groep wordt toegepast. Zodoende wordt het antitumorderivaat volgens de uitvinding gebruikt om selectief antitumor-geneesmiddel toe te voeren met een drager van een steroïde-hormoon aan steróïde hormoon receptieve cellen, waarbij selectief speciale steroïde-hormoonreceptieve organen en cellen in het lichaamweefsel worden vernietigd.
30 De combinaties van het speciale steroldehormoon en het fysiologisch actieve materiaal als een antitumor-middel kunnen makkelijk worden samengesteld door deskundigen op dit medische gebied.
De steroïde-hormoonreceptieve cellen zijn algemeen bekend. Anderzijds is het verband van het antitumor-geneesmiddel en de tumor off de kankercellen ook 35 bekend uit een groot aantal klinische gegevens en pharmacologische gegevens.
790 6 1 78 -3- 20848/Vk/ jl 4t » I r
De sterolde-hormonen zijn bij voorkeur verbindingen met een cyclo-pentanofenantreenkoolstofketen en OH-groep aan de D-ring, met name sterolden met cyclopentanofenantreenkoolstofketens met tot 35 koolstofatomen, met inbegrip v an de substituenten, zoals gonaan, estraan, of androstaankoolwaterstofketens 5 en met een OH-groep aan de D-ring met name op positie 17.
Geschikte substituenten omvatten alkylgroepen zoals een methyl-of ethylgroep, .halogeenatomen zoals chloor, broom, en jodiuraatomen, ethynylgroep, hydroxylgroep, ketongroep, acylgroep zoals acetoxy, propionyloxy, alkoxyl, benzoyl -oxygroep of een dubbele binding in de keten. De substituent kan worden ingevoerd 10 tot op 4 posities, met name de drie-positie. De isomeren in de vorm van de o( , /6 -positie zijn hierbij ook inbegrepen.
Geschikte sterolde-hormonen zijn: 1,3,5(l0)-estratrieen-3,17 β-άίο1(3,17^-estratrieen), 1,3,5( 10)-estratrieen-3,17<X -diol(3,17a’-estratrieen), 15 3,17A-dihydroxy-1,3,5( 10)-estratrieen-l6-on(l6-ketoestradiol), 1,3,5(10) -estratrieen-3,16 17 Λ-triol (estratriol), 1,3,5(10)-estratrieen-3,16 β,17/3-triol (16-epiestriol), 1>3,5(10)-estratrieen-3,16 oc., 17 <X-triol (17-epiestriol), 17 A-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-3-acetaat, 20 17 A-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-3-propionaat, 17/3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-3-benzoaat, 17Λ- hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-3-benzoaat, 16 OC» 17A-dihydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-3-benzoaat, 16 (*.-methyl-3-methoxy-1,3,5(10) -estratrieen-16 Λ ,17/¾ -diol, 25 17 (i -hydroxy-4-androsteen-3-on(testosteron), 17/3 -hydroxy-17&-methyl-4-androsteen-3-on(methylteststeron), 9 -fluor-11 β, 17/5 -dihydroxy-17 -methyl-4-androsteen-3-on(fluoxy-mesteron), 17-/3hydroxy-17&-methyl-5βandrosteen-3-on(oxandrosteen), 30 17A hydroxy -5 (X-andrasteen-3-on(androstanon), en 17 A-hydroxy-17 -methyl-1,3,5(10)-estratrieen-3-on(methyl-estrenon).
De derivaten van de sterolde-hormonen waarvan de OH-groep op positie 3 wordt omgezet tot een acylgroep zoals acetoxy, propionyloxy of benzoyloxygroep verdienen speciaal de voorkeur. De omzetting kan gemakkelijk worden bewerkstelligd 35 door de OH-groep op positie 3 van het steroïde-hormoon te doen reageren met een 790 6 1 78 « i , I r -4- . 20848/Vk/jl zuurhalide.
Het steroïde-hormoon of het geacyleerde derivaat wordt omgezet tot het derivaat met de groep -0-C(=0)-R’X voordat de binding plaats heeft met het antitumor-geneesmiddel. De positie waarop de groep -0-C(=0)-R’X moet worden ge- 5 introduceerd kan zodanig gekozen worden dat de actieve positie van het steroïde- hormoon vrij blijft en dit is op de D-ring in de sterolde-noraenclatuur.
De steroïde-hormoonderivaat kan worden verkregen door een bindmiddel te doen reageren met het steroïde-hormoon of het derivaat hiervan.. Het bindmiddel moet geen toxiciteit bewerkstelligen. Het bindmiddèl dat de esterbinding vormt ^ reageert met de OH-groep op de D-ring van het steroïde-hormoon.
Het bindmiddel kan een verbinding zijn met formule X' (CHg^COOH, waarbij n is 1-4 en X' is een halogeeriatoom zoals Br of Cl, met name(/ -monochloor- azijnzuur, fc -monobroomazijnzuur en -monobroompropionzuur, monobroomboorzuur} een verbinding met de formule x'(CH2)n COX”, waarbij n is 1-4, X’ is een halogeen- 15 atoom met name Br of Cl, Xr' is een halogeenatoom met name Br of Cl, zoals rt - monochlooracetylchloride en Oi-monobroomacetylbromide; een verbinding met fop- mule 0H(CHJ COOH of HOOC(CH-) C00H 2 n 2 n zoals malonzuur, barnsteenzuur , glutaanzuur, adipinezuur, glycolzuur, een zuurhalide hiervan of een zuur anhydride hiervan, of een verbinding met formule 20 NH9(CH.> COOH 2 2 n zoals o(-aminóazijnzuur en β-aminopropionzuur of methylbarnsteenzuur of methyl-glufcaraat.
Anderzijds is de X-groep van het bindmiddel reactief met de reactieve groep van het antitumor-geneesmiddel en de X-groep moet. geko.zen zijn op een zo-25 . danige wijze dat makkelijk de sterolde-hormoon-antitumorderivaten kunnen worden verkregen. Bij de keuze van X, hetgeen een groep is die zeer reactief is met de reactieve groep of de hiertoe omzetbare groep kan het antitumorgeneesraiddel gebruikt worden, welke groep door een deskundige op dit gebied kan worden gekozen.
Het is ook mogel'ijk om het bindmiddel te doen reageren met een anti-30 tumor-geneesmiddel en vervolgens het gemodificeerde antitumor-geneesmiddel te doen reageren met een OH-groep op de D-ring van het steroïde-hormoon.
De uitvinding maakt het mogelijk om het antitumor-geneesmiddel over te brengen op de tumor of de kankercellen. Het antitumor-geneesmiddel kan gekozen worden uit de bekende antitumor-geneesmiddelen. Geschikte antitumor-geneesmiddelen 35 die toegepast kunnen worden bij de werkwijze volgens de uitvinding zijn hieronder 790 6 1 78 ¢. > -5- 20848/Vk/jl * ! » weergegeven in een bepaalde klassificatie.
a) Alkyleringsmiddel: a-1) Stikstofmosterd type: p-[bis(2-chloorethyl)aminoJ -L-fenylalanine, 5 5-bis(2-chloorethyl)amino-2,4-dioxo-pyrimidine, N,N-öis(2-chloorethyl)-N',O-propyleen-fosforzure esterdiamide, tris(2'-chloorethyl)-aminohydrochloride, N-fë-chloorethyD-N’-të-chloorethylJ-N',0-propyleen-fosforzure ester van diamide en 4-hydroperoxy-isofosfamide.
10 a-2) Ethyleenimines: 2,4,6-triethyleenimino-s-triazine, N,N', Nn-triethyleen-thiopfosforamide, 2.3.5- tris-ethyleenimino-1,4-benzochinon, en ; 2.5- bis(1-sziridinyl)-3-(2-carbamoyloxy-1-methoxyethyl)-6-methyl-1,4-benzochinon.
15 a-3) Nitrosoureasen 1,3-bis(2-chloorethyl)-1-nitrosoureum, 1-(2-chloorethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosoureum, 1-(4-amino-2-me thylpyrimidine-5-yl)methyl-3-(2-choore thyl)-3-nitrosoureum-hydro-chloride, 20 2-(Nf-methyl-N'nitrosoureido)-2-deoxy-D-glucopyranoside, methyl-2-^fi'-(2-chloorethy])-N'-nitrosoureidoJ-2-deoxy-D glucopyranoside, en 1- (2.chloorethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosoureum.
b) Amtimetabolieten 4- aminopteroyl-glutaminezuur, 10 25 4-amino-N -methylpteroyl-glutaminezuur, 6-mercaptopurine, , 6-mercaptopurineriboside, 2- amino-6-hydroxy-8-azapurine, 0- diazoacetyl-L-serine, 30 6-diazo-5-oxo-L-norleucine, 5- fluoruracil, 5-fluoruridine, 5-fluor-2*-deoxyuridine, 1- (21-te trahydrofuryl)-5-fluoruracil, 35 cytosinearabinoside, 790 6 1 78 * ! - * ί, 4 -6- 20848/Vk/jl Ν -acyl-cytosinearabinoside, 2,2'-anhydro-1-β-arabinofuranocylcytosinehydrochloride, msthyl-1-(5-fluor-1H-2-oxo-pyrimidine-4-yl)-β -D-glucopyranuronaat en 5-azacytidine.
5 c) Antibiotica:
Mitomycine C, Bleomyeine k^, Daunorubicine, Doxorubicine, Sarkomycine en Rubidazon.
d) Natuurlijke antitumor-producten:
Vincristine, Vinblanstine, Mytansine, VP-16, VM-26.
Hieronder wordt een nadere toelichting gegeven op de reactieomstandig- 10 heden.
Het bindmiddel reageert mét de OH-groep op de D-ring van het steroïde-hormoon in aanwezigheid of in afwezigheid van een katalysator in een oplosmiddel zoals tetrachloorkoolstof, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxyde (DMSO), dimethylformamide (DMF), pyridine en aceton. De reactietemperatuur variëert 15 gewoonlijk van 050°C tot 200°C, bij voorkeur is de temperatuur gelegen tussen -20°C en 100°C. De reactietijd variëert gewoonlijk van 0,5 tot 48 uren en bij voorkeur tussen 1 en 24 uren.
De katalysator kan een zuur zijn zoals p-tolueensulfonzuur en een amine zoals pyridine en trethylamine.
20 Het antitumor-geneesmiddel reageert met het reactieprodukt al of niet in aanwezigheid van een katalysator in een oplosmiddel zoals DMSO, DMF, ether, pyridine, tolueen, tetrachloorkoolstof, chloroform, tetrahydrofuran (THF).
De reactietemperatuur variëert gewoonlijk van -20°C tot 10Ó°C en is bij voorkeur gelegen tussen -10°C en 80°C. De reactietijd variëert gewoonlijk 25 van 2 tot 100 uren.
Het verkregen product wordt gezuiverd ter verkrijging van het steroide-r hormoon-antitumorderivaat.
De katalysator kan triethylaminé, BF^ of een zuur zijn zoals para-tolueensulfonzuur.
30 Dezelfde verbinding kan ook bereid worden door een reactie tussen het bindmiddel en het antitumor-geneesmiddel en vervolgens het reactieprodukt met een OH-groep op de D-ring van het steroide-hormoon te doen reageren ter vorming van een esterverbinding.
De bereidingen van deze producten zal nader worden toegelicht aan 35 de hand van de volgende voorbeelden die niet als beperkend moeten worden opgevat 7906178 0 » ί -7- 20848/Vk/jl en waarbij de reactieomstandigheden kunnen worden gemodificeerd.
De verkregen sterolde-hormoon-antitumorderivaten volgens de uitvinding hebben structuren die bevestigd worden door het IR-spectrum, massaspectrome-trisch spectrum, elementaire analyse en het smeltpunt.
5 Door het uitvoeren van verdere experimenten, met name betrekking hebbende op de acute toxiciteit, de bindingsfunctie op de tumor of de kankercellen en de antitumor-werking wordt bevestigd dat de sterolde-hormoon-antitu-morderivaten volgens de uitvinding een opmerkelijk lage toxiciteit hebben en een voortreffelijke binding hebben tot de tumor of kankercellen en ëen voortref-10 felijke antitumor-werking bezitten.
De steroïde-hormoon-antitumorderivaten volgens de uitvinding hebben een opmerkelijk lagere toxiciteit dan de bekende anti-tumor-geneesmiddelen. De werking is nog niet volledig duidelijk en moet nader worden onderzocht. Wel is het waarschijnlijk dat de werking wordt ondersteund door een nog onbekend mecha-15 nisme naast de medische werking die gebaseerd is op het gebruikelijke concept van de receptor.
Verschillende antitumor-werkingen van de sterolde-hormoon-antitumor-derivaten volgens de uitvinding kunnen worden verwacht in afhankelijkheid van de aard van het toegepaste anti-tumor-geneesmiddel en het geneesmiddel is actief 20 ten opzichte van uterinekanker, borstkanker, prostatische carcinoma, carcinoma van het thyroide, maagkanker, rectale kanker, laryngeale carcinoma, esofagusl carcinoma, longkanker, huidkanker, leukosarcoma, pancreaskanker, lymfogrulomato-sisziekte, blaastumor, ovarysarcoma, hersentumor, ,rvillous,,-kanker en de granuloma-ziekte.
25 Wanneer de steroïde-hormoon-antitumorderivaten volgens de uitvinding gebruikt worden als geneesmiddel kunnen de samenstellingen in de vorm van een geneesmiddel dat toegediend kan worden, bereid worden, door het toepassen van conventionele werkwijzen die ook toegepast woeden voor bekende antitumor-middelen.
De sterolde-hormoon-antitumorderivaten volgens de uitvinding kunnen 30 worden samengesteld in gewenste vormen die geïnjecteerd kunnen worden, oraal toe gediend, intravdginale toediening of door coating kunnen worden aangebracht. Wanneer ze zijn samengesteld tot vaste vormen kunnen ze geschikt zijn voor orale toediening zoals in de vorm van een tablet, pil, granule, poeder, capsule, en is het mogelijk om de actieve component te mengen met een bindmiddel, verdunningsmid-35 del, vulmiddel, smeermiddel, oppervlakte-actief middel of desintegrator in de 790 6 1 78 -8- 20848/Vk/jl vorm van de gewenste samenstelling. Wanneer ze worden samengesteld tot een vloeibare vorm kunnen ze oraal worden toegediend ii de vorm van een waterige suspensie, een olie-houdende suspensie, oplossing, stroop en als een mengsel dat voor gebruik moet worden geschud. Wanneer het geneesmiddel gebracht wordt in de 5 vorm van een zetpil, kan de samenstelling worden bereid onder toepassing van een. hydrofobe of hydrofiele base en een stabilisator, een desintegrator of een kleurstof. Wanneer ze worden saméngesteld in de vorm van een injecteerbare oplossing kan een waterige oplossing worden bereid met een oplosbaarmakend middel, een voedingsstof, stabilisator, en kan een oppervlakte-actieve stof worden toe-10 gevoegd. Ten einde de medische werking te handhaven of te verbeteren kan desgewenst een base, een zuur of een zout worden toegevoegd.
Deze samenstellingen kunnen worden bereid door het hierin verwerken van de actieve component in een heoveelheid van 0,001 tot 90 gew.$, bij voorkeur in een hoeveelheid van 0,01 tot 60 gew.i.
15 De samengestelde steroïde-hormoon-antitumorderivaten volgens de uit vinding kunnen oraal worden toegediend, door percutane absorptie, intramusculaire injectie, intraperitoniale injectie, intraveneuze injectie, intrarectale injectie, locale toediening en door subcutane injectie.
De dosering van de steroïde-hormoon-rantitumorderivaten volgens de uit-20 vinding variëert van 0,01 tot 50 mg/kg/dag/persoon bij de orale toediening en variëert van 0,001 tot 20 mg/kg/dag/persóon bij de intraveneuze injectie.
De steroïde-hormoon-antitumorderivaten volgens de uitvinding hebben . de volgende eigenschappen.
1) Wanneer kanker gevormd wordt in een weefsel met een receptor, wordt 25 de tumor of de kankercellen selectief aangevallen door het product zodat de tumor of de kankercellen worden vernietigd. Dit is dan ook effectief bij een kleine dosering.
2) het product heeft minder nevenwerkingen in vergelijking met de toediening van de bekende anti-tumor-geneesmiddelen. Zodoende kan het geneesmiddel 30 volgens de uitvinding gedurende een langere tijd wordèn toegediend en kunnen zo doende de tumor of de kankercellen meer volledig worden vernietigd.
3) het steroïde-hormoon dat toegepast.wordt als dragercomponent in de steroïde-hormoon-antitumorderivaat heeft een enkelvoudige structurele samenstelling en de fysiologische activiteit is duidelijk bekend. Zodoende kan het prodöct 35 worden toegediend zonder vrees voor nevenwerking.
790 6 1 78
P
-9- 20848/Vk/jl 4) De structuur en de activiteit van de antitumorcomponent in het sterolde-hormoon-antitumorderivaat zijn reeds bekend. Zodoende kan het product worden toegediend zonder vrees voor nevenwerking.
5) De receptor van de tumor of de kankercellen kan worden geanaly- 5 seerd. Het corresponderende steroïde-hormoon of het derivaat hiervan kan gekozen worden als dragercomponent voor de sterolde-hormoon-antitumorderivaat. De therapeutische werking voor de verschillende kankersoorten kan worden onderzocht door de keuze van de dragercomponent.' 6) De steroïde-hormoon-antitumorderivaat kan toegediend worden in de 10 conventionele vorm van de samenstelling zoals door orale toediening, injectie en via een zetpil.
7) De producten volgens de uitvinding hebben voortreffelijke eigenschappen zodat deze van groot belang zijn voor de mens en voor de verdere medische ontwikkeling.
15 De producten volgens de uitvinding zijn ook effectief als stabilisator voor hoge polymeren met name polyolefinen.
De uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden en vergelijkende voorbeelden, die echter niet als beperkend moeten worden opgevat.
20 Voorbeeld I
Cl—1): De bereiding van 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17 β-monobroom- acetaat.
In 400 ml watervrijde tetrahydrofuran (THF) werd 10 g 1,3,5(10)-estra-trieen-3,17/¾-diol opgelost en vervolgens werd 8,8 g pyridine toegevoegd.
25 Een oplossing van 22,5 g monobroomacetylbromide in 74 g tetrachloor- koolstof werd druppelsgewijs aan de verkregen oplossing toegevoegd bij een temperatuur tussen -5°C en -7°C. Het mengsel werd gedurende 1 nacht bewaard. Na de reactie werd het verkregen neerslag afgescheiden door filtratie. Het oplosmiddel werd afgedistilleerd uit het filtraat. Het residu werd opgelost in diethylether en her-30 kristalliseerd uit diethylether ter verkrijging van 1,3,5( 10J-estratrieen-SJ?/* -bis(monobroomacetaat). Van dit product werd 2 g opgelost in 900 ml methanol en de oplossing werd afgekoeld tot -5°C. Een oplossing van 0, 24 g K^CO^ en 20 ml water werd druppelsgewijs toegevoegd aan de verkregen oplossing. Na de reactie gedurende 30 minuten werd 1000 ml water toegevoegd en het verkregen precipitaat werd 35 afgescheiden en gedroogd.
790 6 1 78 -10- 20848/Vk/jl
De resultaten van de elementaire analyse, het smeltpunt en het IR-spectrum zijn als volgt:
Elementaire analyse: C(i) H(?) Br(JÉ) 5 gevonden 61,0 6,5 20,1 berekend 61,07 6,41 20,33
Smeltpunt 182-183°C- IR-spectrum (cm”^) 3460, 2920, 1725, 1615, 1580, 1494, 1395, 10 1297, 1286, 1245, 1225, 1182, 1148, 1130, 994, 960, 918, 872, 812, 782, I-.2': De bereiding van 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/3-mono-broompropionaat:
In 50 ml watervrije tetrahydrofuran werd 2,0 g 1,3,5(10)-estratrieen-15 3»17/i - diol opgelost en vervolgens 2 g paratolueensulfonzuurmonohydraat hieraan toegevoegd als reactie-katalysator en vervolgens werd 2,2490 g monobroompropion-zuur toegevoegd en het mengsel gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 16 uren bij een temperatuur van 80°C. Na de reactie werd het oplosmiddel afgedampt onder verlaagde druk bij kamertemperatuur. Het residu werd toegevoegd aan water en drie 20 keren tot vier keren gewasëen met water waarbij elke keer ongeveer 100. ml werd gebruikt om paratolueensulfonzuur te verwijderen. Het precipitaat werd afgeschei-r den door filtratie en gedroogd onder verlaagde druk in een exsiccator ter verkrijging van 2,42 g ruw product, hetgeen overeenkomt met een opbrengst van 80,90 %.
Het ruwe product werd kolomchromatografisch gezuiverd met een gemengd oplosmiddel 25 van cyclohexaan en ethylacetaat in een verhouding van 50:30 vol.delen. De resultaten van de elementaire analyse en van het smeltpunt zijn: , C(ï) Η(ί) Br(i) gevonden 61,2 6,5 20,0 .
berekend 62,4 6,64 19,66 30 Smeltpunt 114-117°C.
1-3) De bereiding van 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen 17β-monochloor- propionaat:
In 50 ml watervrije tetrahydrofuran werd 2,0 g 1,3,5(10)-estratrieen-3,17^ -diol opgelost en vervolgens 2,0 g paratolueensulfonzuurmonohydraat toege-35 voegd als reactie-katalysator en vervolgens 3 g monochloorpropionzuur toegevoegd 790 6 1 78 * m -11- 20848/Vk/jl en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling bij 180°C gedurende 1 nacht.
Na de reactie werd het oplosmiddel afgedampt onder verlaagde druk bij kamertemperatuur. Het residu“werd toegevoegd aan water en drie keren met water gewassen waarbij elke keer ongeveer 100 ml werd gebruikt om paratolueensulfonzUur te verwijderen. 5 Het precipitaat werd afgescheiden door filtratie en gedroogd onder verlaagde druk in een exsiccator ter verkrijging van 2,5 g ruw product. Het ruwe product werd gezuiverd door herkristallisatie uit diethylether ter verkrijging van kristallen.
De resultaten van de elementaire analyse zijn als volgt: C{%) Η(ί) Cl(i) 10 gevonden 68,5 7,5 9,5 berekend 69,5 7,45 9,79
Smeltpunt 120-125°C.
1-4): De bereiding van 3-hydroxy-1,3,5( 10 )-es tea trieen-17-β -mono- chlooracetaat.
15 In 50 ml watervrije tetrahydrofuran werd 2,0 g 1,3,5(10)-estratrieen- 3,17/*-diol opgelost en vervolgens 2,0 g paratolueensulfonzuurmonohydraat toegevoegd als reactie-katalysator en vervolgens werd 2,6 g monochloorazijnzuur toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling bij een temperatuur van 80°C gedurende 1 nacht. Na de reactie werd het oplosmiddel verdampt onder verlaag-. go de druk. Het residu werd drie keren gewassen met water waarbij elke keer ongeveer 100 ml werd gebruikt ter verwijdering van paratolueensulfonzuur. Het neerslag werd afgescheiden door filtratie en gedroogd onder verlaagde druk in een exsiccator ter verkrijging van 2,5 g ruw product. Het ruwe product werd gezuiverd door herkristallisatie uit ethylether ter verkrijging van kristallen.
25 De resultaten van de elementaire analyse zijn als volgt: C(*) <m) Cl(i) gevonden 68,0 7,0 10,0 berekend 68,87 7,17 10,19
Smeltpunt : 187-190°C.
30 OP dezelfde wijze werden de hieronder genoemde verbindingen bereid onder toepassing van de corresponderende uitgangsstoffen: 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17<* -monobroomacetaat; 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17K -monochlooracetaat; 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17a -(/¾-monobroom)propionaat; 35 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17A -( /3 -monochloor)propionaat; 790 6 1 78 -12- 20848/Vk/jl 3-hydroxy-1,3, 5(10)-estratrieen-17/^(<J* -raonobroom) butyraat; 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17 β ((f -monochloor) butyraat; 3-hydroxy-1,3,5 (10)-estratrieen-17 <X (S' -monochloor)butyraat; 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17(V (fc -raonobroom)valeriaat; en 5 3-hydroxy-1,3,5(1Q)-estr.atrieen-17o<, ( -monochloor) valer iaat;
Voorbeeld II
II-2: de bereiding van 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/3 -mono- broomacetaat:
In 400 ml watervrije THF werd 10 g 17/5-hydroxy-1,3,5(10)-estratriéen-triacetaat opgelost en vervolgens 10 g pyridine toegevoegd.
Een oplossing van 15 g monobroomacetylbromide in 75 g tetrachloorkoolstof werd druppelsgewijs aan de verkregen oplossing toegevoegd bij een temperatuur tussen -5 en -7°C. Het mengsel werd gedurende 1 nacht bewaard. Na de reactie "15 werd het verkregen precipitaat afgescheiden door filtratie. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd uit het filtraat. Het residu werd opgelost in diethylether en her-kristalliseerd uit diethylether ter verkrijging van 14 g 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17^ -monobroomacetaat.Het product werd vervolgens herkristalliseerd.
De resultaten van de elementaire analyse zijn: 20 C(i) m) Br(56) gevonden 61,0 6,19 18,3 “ berekend 60,7 6,20 18,4
In het IR-spectrum werd geen absorptieband gevonden bij 3600-3200 1 -1 cm .
2^ De volgende verbindingen werden eveneens op dezelfde wijze bereid onder1' toepassing van de corresponderende uitgangsstoffen.
3-acetoxy-1 , SjSOOj-estratrieen-^^ -monochlooracetaat; 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-170C-monochlooracetaat; 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17 Λ-monobroomacetaat; ^ 3-aeetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17^ -(fa-monobroom)propionaat; 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17fa -(fa-monochloor)propionaat; 3-acetoxy-1,3,5( 10)-estratrieen-17(X. -(fa -monobroom)propionaat; 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17# -( lf-monobroom)butyraat; 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/3 -(^-monochloor) butyraat; ^ 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17o^-(0-monobroom)butyraat; 790 6 1 78 0 -13- 20848/Vk/jl
* · I
3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17A -( <T -monobroom)valeraat; 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/^ - (S -monochloor)valeraat; 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17<3( -($ -monobroom)valeraat; 3-propionyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17ft -monobroomacetaat; 5 3-propionyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17^-monochlooracetaat; 3-propionyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17 /5-monochlooracetaat; 3-pro pionyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17 /3-(/3 -monobroom) propionaat; 3-propionyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17A -(/* -monochloor)propionaat; 3-propionyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/5-( -monobroom)butyraat; 10 3-propionyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/^-( -monobroom)valeraat; 3-Oxo—4-androsteen-17-monobroomacetaat; 3-oxo-4-androsteen-17 ft -monocljooracetaat; 3-oxo-4-andros teen-17 ft-( ft -monobroom) propionaat; 3-oxo-4-androsteen-17 ft-( ft-monochloor)propionaat; 15 3-oxo-4-androsteen-17A -Of -monobroom)butyraat; 3-oxo-4-androsteen-17 f* - 0 $ -monobroom)valeraat; 17<X -methyl-3-oxo-5ft -androsteen-17A-monobroomacetaat; 17(λ methyl-3-oxo-1,3,5(10)-estratrieen-17A -monobroomacetaat; en 17ct -me thyl-3-oxo-4-andr os teen-17 ft -monobroomacetaat; 20 II-2: De bereiding van 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17^ - mono broomacetaat:
In 100 ml THF werden 10 g (3,67 mM) 1,3,5(10)-estratrieen-3,17A -diol opgelost en 10 ml waterige oplossing van 1,47 g NaOH toegevoegd. Het mengsel werd geroerd bij ongeveer 30°C zodat een transparante oplossing werd verkregen. Vervol-!5 gens werd het reactiemengsel ingedampt en gedroogd, onder verlaagde druk zodat een stroopvorm werd verkregen en witte kristallen. Ten einde het water te verMjderen werden de kristallen opgelost in 100 ml methanol en gedroogd onder verlaagde druk op een waterbad gedurende 3 uren bij een temperatuur van 80°C.
Het verkregen 3-natrium-oxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/^-ol werd opge-!0 lést in 100 ml THF en 50 ml diethylether met 5,5 g (39,1 mM) benzoylchloride werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 16 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de reactie werd het verkregen natriumchloride afgescheiden volgens een bekende werkwijze. Het filtraat werd ingedampt tot droog. Ten einde het niet-gereageerde benzoylchloride te ontleden werd 200 ml van een 0,1N-Na0H-waterige >5 oplossing toegevoegd. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur. Na 15 minuten 790 6 1 78 , t V \ -14- 20848/Vk/jl werden de verkregen witte kristallen afgescheiden door filtratie over eenG-3-filter en gewassen met gedestilleerd water en gedroogd en vervolgens herkristalli-seerd.
Het product werd geanalyseerd door toepassing van dunne laag cftroma-5 ' tografie over silicagel met een gemengde ontwikkelaar als oplosmiddel waartoe ethylacetaat en cyélohexaan werd gebruikt in een volumeverhouding van 50:30 ter verkrijging van een hoofd-vlek bij Rf = 0,34.
Volgens de uitgevoerde elementaire analyse, het smeltpunt en het ]R-spectrum van het product was dit gelijk aan de bekende gegevens hieromtrent zodat 10 bevestigd werd dat het product 17/^-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-3-benzoaat was.
De gegevens uit de elementaire analyse zijn: C(i) H(ï) gevonden 79»1 7,6 berekend 79,68 7,44 15 Smeltpunt 190-194°C terwijl bekend is dat het smeltpunt van deze stof 191-196°C is.
De gegevens met betrekking tot het IR-spectrum zijn: 3550, 1724, 1595, 1579, 1492, 1445, 1260, 1215, 1210, 1060, 698.
20 II-3
In 100 ml THF werd 7,0 g (18,6 mM) uitgangsmateriaal te weten 17^-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-3-benzoaat en 2,0 g (25,3 mM) pyridine opgelost en het mengsel werd afgekoeü tot ongeveer -5°C. Een oplossing met 15,5 g 30¾ monobroom-acetylbromide-tetrachloorkoolstof in 50 ml THF werd langzaam druppelsgewijs toe-25 gevoegd aan het verkregen mengsel. Na de toevoeging werd het mengsel geroerd gedurende 2 uren bij -5°C en vervolgens op een ijsbad gedurende'4 uren en in een koelkast gehouden gedurende 16 uren. Na de reactie werd het verkregen witte pre-cipitaat afgescheiden over een G-4-filter en gedroogd onder -verlaagde druk op een waterbad bij 30°C en werd 200 ml diethylether toegevoegd en het mengsel werd ge-30 roerd ter verkrijging van 5,3 g witte kristallen. De ruwe kristallen werden opgelost in 50 ml methanol bij 30°C en vervolgens af gekoeld ter verkrijging van 5,0 g witte kristallen.
Het product werd geanalyseerd onder toepassing van dunne laag chroma-tografie over silicagel met een ontwikkelaar bestaande uit een gemengd oplosmid-35 del van ethylacetaat en cyclohexaan met een volumeverhouding van 50:30, ter ver- 790 6 1 78 * 1 -15- 20848/Vk/jl $ krijging van een enkele vlek bij Rf = 0,77.
Het smeltpunt van het verkregen product bedroeg 145-146°C.
De stroomsnelheid Rf van het product was verschillend van de stroomsnelheid Rf s 0,34 van het uitgangsmateriaal 17A-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-5 3-benzoaat. La het IR-spectrum werd geen absorptiepiek gevonden bij 3600-3200 cm*"^.
Hierdoor werd bevestigd dat het product 3-benzoyloxy-1,3*5(10)— estratrieen-17 i1 -monobroomacetaat' was.
De hieronder vermelde verbindingen zijn bereid door het toepassen van dezelfde werkwijze behalve dat uitgegaan werd van de corresponderende uitgangs-10 stoffen.
3-benzoyloxy-1,3,5(10‘f>-estratrieen-17ft -monobroomacetaat; 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17 -monochlooracetaat; 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17fl -monocHooracetaat; 3-benzoyloxy-1,3,5(10) -estratrieen-17^-( & -monobroom) propionaat; 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17^-( &-monochloor)propionaat; 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17Λ -X 3*-monobroom)butyraat; 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17Λ“( /‘-monochloor)butyraat; 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/ï> -( 5 -monobroom)valeraat; en 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/5 -(5 -monochloor)valeriaat.
20 Voorbeeld III
De bereiding van 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17^ -hemisuccinaat.:
Bij kamertemperatuur werden 14 g 17β-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-3-aeetaat, 15 g barnsteenzuuranhydride en 140 ml watervrije pyridine gemengd en gedurende 18 uren geroerd ora de reactie te doen plaats hebben. Hèt reactiemengsel 25 Merd uitgegoten over 1,5 1 ijswater en geneutraliseerd met 3N-HC1 en vervolgens verdund met water. De neergeslagen kristallen werden afgescheiden door wassen met water en gedroogd ter verkrijging van 16,5 g 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17 $-hemisuccinaat. ; üit het IR-spectrum van het herkristalliseerde product bleek dat 30 geen absorptieband gevonden werd bij 3600-3200 cm” . Het resultaat van de elemen taire analyse van het verkregen product is: C(ï) H(« gevonden 69,9 7,2 berekend 69,6 7,2 35 De volgende verbindingen werden eveneens bereid door het toepassen 790 6 1 78
I J
, -16- 20848/Vk/Jl van dezelfde werkwijze door uit te gaan van de corresponderende uitgangsstoffen: 3-propionyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17 ^ -hemisuceinaat; 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratr ieen-17 Λ-hemisuceinaat; 3-oxo-4-androsteen-17 (3-hemisuceinaat; 5 3-oxo-5-androstaan-17β -hemisuceinaat; en 3-acetoxy-1,3,5(l0)-estratrieen-17 Λ-hemimaleaat.
Voorbeeld IV.
De bereiding van 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-176 -monohydroxyacetaat .
10 In 50 ml watervrije THF werd 2 g 17 ^-hydroxy-l,3,5(10)-estratriëen- 3-benzoaat opgelost en 0,80 g glycolzuur toegevoegd en vervolgens 1,8 g paratolu-eensulfonzuur toegevoegd. Het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling op een waterbad gedurende 16 uren bij eën temperatuur van 80°C. Na de reactie werd het mengsel afgekoeld en het niet-gereageerde paratolueensulfonzuur en glycolzuur 15 afgescheiden onder toepassing van 20 g zwak-basische ionen wisselaar (Amberlite A-21) ter verkrijging van een lichtgele transparante oplossing.
THF werd afgedistilleerd onder verlaagde druk ter verkrijging van 2,0 g witgele kristallen. Het product werd herkristalliseerd uit een gemengd’ oplosmiddel van ethanol en diethylether (in een verhouding van 1:1) ter verkrijging 20 van 1,5 g witte kristallen.
Volgens de elementaire analyse en het IR-spectrura werd bevestigd dat het product 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/*-monohydroxyacetaat is.
De gegevens uit de elementaire analyse zijn: C<*) H(» 25 gevonden 75,0 6,8 berekend 74,65 6,91 '<
In het IR-spectrum werden geen absorptiebanden waargenomen bij 1730 -1 -1 cm · en 1230 cm , waaruit de vorming van de ester bleek. .
De volgende verbindingen werden eveneens bereid op dezelfde wijze 30 behalve dat uitgegaan werd van het corresponderende uitgangsmateriaal.
3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17if-(monohydroxy)acetaat; 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17A -(/3-monohydroxy)propionaat; 3-benzoyloxy-1,3,5( 10)-estratrieen-17 /b -(-monohydroxy)butyraat; 3-acetoxy-1,3,5(10)—estratrieen-17/^ -monohydroxyacetaat; 35 3-propionyloxy-1,3,5( 10)-estratrieen-17./^ -monohydroxyacetaat; 790 6 1 78 f- ' I " -17- 20848/Vk/jl 3-oxo-4-androsteen-17 P -monohydroxyacetaat; 17 OC -methyl-3-oxo-5 /^-an dr os taan-17 P -monohydroace taat.
17 cx-methyl-3-oxo—1,3,5(10)-estratrieen-17/5-monohydroxyacetaat; en 17oC-methyl-3-oxo-4-androsteen-17/*-monohydroxyacetaat.
5 Voorbeeld V
De bereiding van 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/*-jmethyl-2-|r-(2-chloorethyl)--N'-nitrosoureidoj-2-deoxy- Qt-D-glucuronoyloxyj-acetaat.
In 50 ml DMSO werd 3,31 g 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/3 -mono-broomacetaat opgelost en vervolgens 3,8 g zilver-methyl-N-benzyloxycarbonyl-0f-D-glucosamineuronaat toegevoegd om de reactie te bewerkstelligen bij kamertemperatuur gedurende 3 dagen in het donker. Het precipitaat van AgBr werd afgescheiden door filtratie over een G-4-filter, welke filtratie twee keren werd uitgevoerd en vervolgens gewassen met aceton.Het filtraat werd ingedampt bij 70°C zodat een stroop gevormd werd. Vervolgens werd 100 ml gedéstilleerd water toegevoegd om het 15 DMSO te verwijderen. Het mengsel werd afgekoeld tot 5°C en hierop gedurende 1 uur bewaard. Het precipitaat werd afgescheiden door filtratie. Het residu werd gewassen met water en vervolgens met petroleumether en daarna met diethylether. Het product werd gedroogd onder verlaagdé druk bij kamertemperatuur ter verkrijging van 5,31 g poedervormig product.
20 In 150 ml THF werd 5,0 g van het product opgelost en de oplossing werd in een autoclaaf van 500 ml gedaan en vervolgens werd 5,0 g 10% Pd-koolstof- katalysator toegevoegd. De autoclaaf werd gespoeld met waterstof. Het mengsel wend 2 geroerd onder toevoering van waterstof om een druk te handhaven van 0,3 kg/cm g gedurende 64 uren.
25 Hierbij werd bevestigd dat de hydrogenering bewerkstelligd was omdat de vlek die voor het uitgangsmateriaal bewerkstelligd werd bij -'een analyse van dunne laag chromatografie op silicagel werd verwijderd. Na de reactie werd de katalysator afgescheiden en gewassen met een kleine hoeveelheid THF. Het filtraat werd ingedampt en gedroogd onder verlaagde druk op een waterbad. Petroleumether 30 werd aan het product toegevoerd en de neergeslagen kristallen werden afgescheiden en gedroogd.
Ten einde de onzuiverheden te verwijderen die in water oplosbaar zijn werd het product in water gedispergeerd. De verkregen wit-gele vaste stof werd afgescheiden en gedroogd ter verkrijging van 3,8 g van het product.
35 In een mengsel van 150 ml acetonnitril en 20 ml water werd 3,8 g van 790 6 1 78 ^' Λ -18- 20848/Vk/jl het product gedispergeerd. De dispersie werd uitgevoerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. De dispersie werd gemengd met 0,93 g 2-chloorethylisocyanaat en het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na de reactie werd isocyanaat afgescheiden en werd een .doorschijnende oplossing verkregen.
5 Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk bij 30°C en 100 ml water werd toegevoegd aan het ingedampte mengsel en geroerd gedurende een uur zodat de witte kristallen werden gevormd. De kristallen werden afgescheiden door filtratie en gedroogd zodat een opbrengst van 92,8 % werd verkregen en gezuiverd door een chromatografische bewerking over silicaSe^· met een gemengde ont-10 wikke laar.'van 45 ml ethylacetaat, 45 ml cyclohexaan en 10 ml ethanol ter verkrij ging van een product met een hoge zuiverheid. De opbrengst bedroeg 40ί.
Een gemengd oplosmiddel van 3,2 ml azijnzuur en 6 ml ethanol werd gebruikt om hierin 200 mg van het product op te lossen. Een waterige oplossing van NaNOg , waartoe 4 ml water en 344 mg NaNOg werd gebruikt, werd druppelsgewijs 15 aan de verkregen oplossing toegevoegd bij een temperatuur van 5°C onder roeren en de reactie werd gedurende 16 uren voortgezet. Na de reactie werd het reactiemengsel ingedampt onder verlaagde druk tot een volume van 2 ml bij een temperatuur van 30°C en vervolgens werd 50 ml water toegevoegd aan het ingedampte product zodat geel-rode kristallen neersloegen. De kristallen werden afgescheiden door fil-20 tratie en gedroogd zodat een opbrengst werd verkregen van 91ί. .
Het product werd gezuiverd door een chromatografische bewerking over silicagel met een gemengde ontwikkelaar bestaande uit ethylacetaat en cyclohexaan in een volumeverhouding van 50:50, Volgens de gegevens uit de elementaire analyse het IR-spectrum en smeltpunt werd bevestigd dat het product de gewenste verbinding 25 was.
De gegevens .uit de elementaire analyse zijn: , C(%) H(JÉ) N($) gevonden 54,7 6,3 6,0 berekend 55,00 6,26 6,43
Het smeltpunt bedroeg 106-120°C waarbij- ontleding optrad.
De gegevens uit het IR-spectrum zijn: 3460, 3380, 2960, 2930, 2850, 1750, 1735, 1630, 1571, 1530, 1482, 1430, 1305, 1267, 1180, 1080, 965, 900, 870, 795, 760.
^ De volgende verbindingen werden eveneens op deze wijze bereid door 790 6 1 7« » -19- 20848/Vk/jl uit te gaan van de corresponderende uitgangsstoffen.
3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17β -[methyl-2-^N'-(2chloorethyl)-M’-nitrocoureidoJ -2-deoxy-0( -D-glucuronoyloxyJacetaat 3-propionyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/® -^methyl-2-[N* — (2-chloor-5 ethyl)-N*-nitrosourecidoJ-2-deoxy-tt-D-glucurononyloxyf acetaat; 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17 fi - [methyl-2-[N ’ (2-chloorethyl)-N’-nitrosoureidoj-2-deoxy- -D-glucuronoyloxyJacetaat; 3-oxo-4-androsteen-17/®- [me thyl-2- [ N ’ - (2-chloore thyl) -N ’ -nitro-soureidoj -2-deoxy- C( -D-glucuronoyloxeJacetaat; 10 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/® -[methyl-2-^N'-(2-chloorethyl- N’-nitrosoureidoj-2-deoxy-oC-D-glucoronoyloxyJ acetaat; 17K -methyl-3-oxo-5/® -androstaan-171® -[methyl-2-^N’-(2-chloorethyl-N*-nitrosoureidoJ-2-deoxy-0( -D-glucuronoyloxyJ acetaat; 17K -methyl-3-oxo-1,3,5(10)-estratrieen-17 /5 -[methyl-2-|N'-(2-chloor-15 ethyl)-N'-nitrosoureido2-2-deoxy-<X.-D-glucuronoyloxyJacetaat; en 17^-methyl-3-oxo-4-androsteen-17/® -[methyl-2-[N'-(2-choorethyl)-N’-nitrosoureidoj-2-deoxy- (χ,-D-glucuronoyloxyjacetaat.
Voorbeeld VI
De bereiding van 3- hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/5-[2-[n'-(2-20 chloorethyD-N’-nitroSoureidoj-2-deoxy-D-gluduronoyloxyJ acetaat:
In 70 ml DMS0 werd 3,465 g 3-hydroxy-1,3,5(TO)-estratrieen-17^ -mono-broomacetaat opgelost en 4,634 g zilverbenzyl-N-benzyloxycarbdnyl-OC -D-glucosa-mineuronaat werd aan de oplossing toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende drie dagen om de reactie in het donker te doen plaats vin-25 den. Het neerslag van AgBr werd door filtratie over een G-4-filter afgescheiden welke bewerking twee teren werd uitgevoerd en het neerslag werd gewassen met aceton. Het filtraat werd ingedampt tot het volume van 10 ml bij een temperatuur van 70°C. Vervolgens werd 100 ml gedéstilleerd water toegevoegd om DMSO uit het filtraat te verwijderen.
30 Her reactieproduct werd afgekoeld tot 5°C en gedurende een uur be waard en het neerslag dat verkregen was werd door filtratie afgescheiden en gewassen met water, met petroleumether en vervolgens met diethylether en gedroogd bij kamertemperatuur onder verlaagde druk ter .verkrijging van 6,1 g poedervormig product.
35 790 6 1 78 ψ 4 , 1 -20- 20848/Vk/tj
In 70 ml THF werd 3,5 g van de verkregen verbinding opgelost en hieraan werd 3,5 g katalysator bestaande uit 10$ Pd-koolstof toegevoegd. Waterstof werd door het mengsel geleid in een hoeveelheid van 15 ml/minuut onder sterk roeren gedurende 60 uren om de reactie te doen plaats hebben.
5 Na de reactie werd de katalysator afgescheiden door filtratie over een G-4 filter en gewassen met een kleine hoeveelheid methanol. Het filtraat werd ingedampt tot droog onder verlaagde kamertemperatuur. Het residu werd gemengd met petroleumether en het neerslag werd afgescheidenen gedroogd. Teneinde een in water oplosbare onzuiverheid te verwijderen werd het produkt 10 in water gedispergeerd en de resterende wit-gele vaste stof werd afgeschei den en gedroogd ter verkrijging van 2,0'g van de verbinding.
In een gemengd oplosmiddel van 30 ml acetonitril en 2 ml water werd 0,8 g van het produkt opgelost bij een temperatuur van 40°C en de oplossing werd afgekoeld tot 10-20°C en 0,20 ml 2-chloorethylisocyanaat werd toege-15 voegd en het mengsel werd geroerd gedurende 60 minuten om de reactie te doen plaaats hebben. Na de reactie werd het reactiemengsel ingedampt tót droog onder verlaagde druk bij een temperatuur van 40°C. Het residu werd gemengd met 50 ml water onder roeren ter verkrijging van een wit neerslag. Het neerslag werd afgescheiden en gewassen met diethylether en met ethylacetaat en 20 vervolgens met water en gedroogd onder verlaagde druk. In 6 ml ethanol werd 0,2 g van het verkregen produkt opgelost en 3,2 ml azijnzuur werd toegevoegd" en het mengsel op een temperatuur van 5°C gehouden en vervolgens een NaNO^-oplossing in water, (4 ml water en 344 mg NaNO^) werd toegevoegd onder roeren en het mengsel werd gedurende 18 uren onder roeren gehouden om de reac-25 tie te laten plaats hebben. Na de reactie werd het reactiemengsel ingedampt onder verlaagde druk en het residu werd gemengd met 50 ml water om het neer-slag te vormen. Het neerslag werd afgescheiden, gewassen met een kleine hoeveelheid water en gedroogd onder verlaagde druk bij kamertemperatuur. Het produkt werd gezuiverd door een chromatografische bewerking op silicagel 30 met een ontwikkelaar bestaande uit een gemengd oplosmiddel van cyclohexaan en azijnzuur in een volumeverhouding van 50:50 dat geleid werd over een kolom silicagel met een korrelgrootte van niet meer dan 150 ^pm bij een snelheid van 0,172 cm/min.
Volgens de elementaire analyse, het verkregen IR-spectrum en smelt-35 punt werd bevestigd dat het produkt de gewenste verbinding was.
790 6 1 78 -21- 20848/Vk/tj
De gegevens van de elementair analyse zijn: C(%) E(%) Ν(ί) Cl(%) gevonden 53,9 5,9 6,5 5,5 berekend 54,33 6,09 6,56 5,54 5 Het smeltpunt onder ontleding bedroeg 110-115°C.
De gegevens uit het IR-spectrum (cm"^) zijn: 3460, 3380, 2960, 2930, 2850, 1750, 1735, 1630, 1530, 1482, 1430, 1305, 1267, 1180, 10 1080, 1050, 1010, 965, 900, 870, 795, 760
De hieronder vermelde verbindingen kunnen op dezelfde wijze worden bereid door uit te gaan van de overeenkomstige uitgangsstoffen.
15 3-acetoxy-1,3,5(10) -estratrieen-17M 2-{.N · - (2-chloorethy 1) -N ’ -nitro- soureido^-2-deoxy-D-glucuronoyoxy)acetaat; 3-propionyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17β-[2-£ N’-(2-chloorethy1)-N'-nitrosoureidoJ-2-deoxy-D-glucuronoyloxy]acetaat; 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-178-C2-{N’-(2-chloorethy1)-N1 -20 nitrosoureidoj· -2-deoxy-D-glucuronoyloxy]acetaat; 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17B-f2- \ N,-(2-chloorethyl)-N,-nitro— soureidoj-2-deoxy-D-glucuronoyloxy] propionaar; 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17|3-[2-|n * -(2-chloorethy1-N1-nitro-soureido}-2-deoxy-D-glucuronoyloxy]butyraat; 25 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17P-[2-1-(2-chloorethy1)-N *-nitro- soureidej-2-deoxy-D-glucuronoyloxy]valeriaat; ’ i 3-oxo-4-androsteen-17β-(2-\N’-(2-chloorethy1)-N’-nitrosoureido-2-deoxy-D-glucuronoyloxy]acetaat; 17ü(-fflethy l-3-oxo-58-androstaan-17D- [ 2- '-(2-chloorëthyl) -N ’ -nitro- 30 soureido J^-deoxy-D-glucuronoy loxyacetaat; 17CC-methyl-3-oxo-1,3,5(10)-estratrieen-17j3-(2-{N ’ - (2-chloorethy 1) -N1 -nitrosoureidoJ-2-deoxy-D-glucuronoyloxy]acetaat en 17of-methyl-3-oxo-4-androsteen-l7B-[2 -£n1 -(2-chloorethyl)-N * -nitro-soureidoj-2-deoxy-D-glucuronoyloxy acetaat.
35 -Voorbeeld VII- 790 6 1 78 -22- 20848/Vk/tj » * * 1 ψ
Voorbeeld VII
De bereiding van 3-hydroxy-1 ^SOOj-estratrieen-HP-CS-CN’-methyl-N'-nitrosoureido)-2-deoxy-D-glucuronoyloxyjacetaat:
In 70 ml DMSO werd 13,^65 g 3-hydroxy-1,3»5(10)-estratrieen-17P-5 monobroomacetaat opgelost en vervolgens werd 4,634 g zilverbenzyloxy-N- benzyloxycarbonyl-D-glucosamineuronaat toegevoegd aan de oplossing om de oplossing te doen laten reageren bij kamertemperatuur gedurende 3 dagen in het donker. Het neerslag bestaande uit AgBr werd afgescheiden door filtratie over een G-4 filter, welke werking 2 keren werd uitgevoerd en daarna werd 10 het neerslag gewassen met aceton. Het filtraat werd ingedampt bij 70°C tot , een volume van 10 ml en vervolgens werd 10 ml gedestilleerd water toegevoegd om DMSO uit het filtraat te verwijderen. Het oplosmiddel werd afgekoeld . bij 5°C en gedurende 1 uur bewaard om het neerslag te doen vormen. Het neer-• slag werd afgescheiden door filtratie en gewassen met water, met petroleum-15 ether en vervolgens met diethylether en gedroogd onder verlaagde druk bij kamertemperatuur ter .verkrijging van 6,1 g poedervormig produkt.
In 70 ml THF werd 3,5 g van het produkt opgelost en vervolgens 3,5 g katalysator bestaande uit 10? Pd-op koolstof toegevoegd. Waterstof werd door het mengsel geleid in een hoeveelheid van 15 ml/minuut onder sterk roeren 20 zodat gedurende 60 minuten de reactie kon plaats hebben. Ma de reactie werd de katalysator afgescheiden door. filtratie over een G-4 filter en gewassen met een kleine hoeveelheid ethanol. Het filtraat werd ingedampt tot droog onder verlaagde druk bij kamertemperatuur. Het residu werd gemengd met pe-troleumether en het neerslag werd afgescheiden en gedroogd. Teneinde de in 25 water oplosbare onzuiverheden te verwijderen werd het produkt in water ge- dispergeerd en de resterende wit-gele vaste stof werd afgescheiden en ge- . ƒ droogd ter jrerkri jging, van 2,0 g van de verbinding.
In een gemengd oplosmiddel van 30 ml acetonitril en 2 ml water werd 0,8 g van het produkt opgelost bij een temperatuur van 40°C' en de oplossing 30 werd afgekoeld tot een temperatuur van 10-20°C en 0,16 ml methylisocyanaat werd toegevoegd en vervolgens werd het mengsel geroerd gedurende 60 minuten om de reactie te laten plaats hebben. Na de reactie werd het reactiemengsel ingedampt tot droog onder verlaagde druk bij een temperatuur van 40°C. Het residu werd gemengd met 50 ml water onder roeren ter verkrijging van een 35 wit neerslag. Het neerslag werd afgescheiden en gewassen met diethylether 790 6 1 78 » * -23- 20848/Vk/tj r en met ethylacetaat en vervolgens gewassen met water en gedroogd onder verlaagde druk ter verkrijging van het gewenste produkt. Het smeltpunt hiervan bedroeg 130-137°C:
In 6 ml ethanol werd o,2 g van het verkregen prbdukt opgelost en 5 3»2 ml azijnzuur toegevoegd en het mengsel werd gehouden op een temperatuur van 5°C en vervolgens werd NaNO^ oplossing in water toegevoegd waarbij 4 ml water en 344 mg NaNO,, werd gebruikt, terwijl het mengsel werd geroerd gedurende 18 uren om de reactie te laten plaats hebben. Na de reactie werd het reactiemengsel ingedampt onder verlaagde druk en het residu werd gemengd met 10 50 ml water om een neerslag te vormen. Het neerslag werd afgescheiden door filtratie en gewassen met een kleine hoeveelheid water en gedroogd onder verlaagde druk bij kamertemperatuur. Het produkt werd gezuiverd door een chromatografische bewerking op silicagel met een ontwikkelaar bestaande uit een gemengd oplosmiddel van cyclohexaan en azijnzuur in een volumeverhouding 15 van 50:50 dat door een kolom werd geleid met silicagel met een deeltjesgroot te van meer dan 150 jxm in een hoeveelheid van 0,172 cm/min.
Volgens de uitgevoeiide elementair analyse, het IR-spectrum en smeltpunt was het verkregen produkt het gewenste produkt.
De gegevens uit de elementair analyse zijn: 20 _ . C(?) H($) M(%) gevonden 57,3 6,3 6,9 berekend 56,9 6,1 7,1
Het smeltpunt bedreog 109-115°C.
De gegevens uit het IR-spectrum (cm ) zijn: 25 3400, 2930, 1750, 1737, 1625, 1575, 1525, 1492, 1482, 1480, 1300, 1260, 1220, 1170, 1080, 1050, 970, 760,
Op een zelfde wijze werden de hieronder vermelde verbindingen bereid 30 door het toepassen met dezelfde werkwijze behalve dat van de corresponderende uitgangsstoffen werd uitgegaan.
3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17β-[2(N'-methy1-N'-methyl-N'-nitro-soureido)-2-deoxy-D-glucuronoyloxyjacetaat; 3-propyonyloxy-1,3,3(10)-estratrieen-17β-(2-(Ν'-methy1-N'-nitro-35 soureido)-2-deoxy-D-glucuronoyloxyj acetaat; 790 6 1 78 „ 1 „ f -24- 20848/Vk/tj * 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17|3-(2-(N *-methyl-N'-nitrosoureido )-2-deoxy-D-glucuronoyloxyj ac etaat; 3-acetoxy-1,3»5(10)-estratrieen-17Β-Ϊ2-(N1-methy1-N'-nitrosoureido)-2-deoxy-D-glucuronoyloxyjpropionaat; 5 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17&- (2-(N'-methy1-N’-nitrosoureido)- 2-deoxy-D-glucuronoyloxyjbutyraat; 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17B-C2-N·-methyl-N'-ni trosoureido)-2-deoxy-D-glucuronoyloxy]valeriaat; 3-oxo-4-androsteen-17p- j^-Ν'-methy l-N’-snitrosoureido )-2-deoxy-D-10 glucuronoyloxy]acetaat; 17(X-methy l-3-oxo-5|3-androstaan-17P-[2-N1 -methy 1-N' -nitrosoureido) -2-deoxy-D-glucuronoyloxyj acetaat; 17d-methyl-3-oxo-1,3,5( lOj-estratrieen-iyB-p-N'-methyl-N’-nitrosoureido )-2-deoxy-D-glucuronoy loxy] acetaat en 15 IICt-methyl-S-oxo^-androsteen-iyB-^-N'-methyl-N’-nitrosoureido)^- deoxy-D-glucuronoyloxyJacetaat.
Voorbeeld VIII
(VIII-I):
De bereiding van 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17l3-[5-fluor-2,4-20 dioxo-pyrimidine-T-yl]acetaat:
In 5 ml gedestilleerd water werd 100 mg 5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidine -(5-Fu) gedispergeerd en vervolgens een waterige oplossing van K0H te weten 10 ml water en 50,8 mg KOH langzaam toegevoegd. Na de toevoeging werd het mengsel gedurende 30 minuten geroerd om een doorschijnende oplossing te ver-25 krijgen met een pH van 8-9 en vervolgens werd 2,6^waterige oplossing van
AgN0_ druppelsgewijs··! aan het mengsel toegevoegd onder roeren gedurende 1 5 * uur in het donker. Het neerslag werd afgescheiden door filtratie en gewassen met water en.gedroogd onder verlaagde druk ter verkrijging van een zilverzout van 5-Fü (opbrengst 93,456).
30 In 10 ml DMSO werd 130 mg van het zilverzout van 5-Fu en 215 mg 3- hydroxy-1,3,5( 10)-estratrieen-17J3-monobroomaeetaat toegevoegd om de reactie gedurende 2 dagen in het donker te doen plaats hebben. Het neerslag werd afgescheiden door filtratie. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en vervolgens werd het water toegevoegd om het produkt te doen 35 neerslaan. Het neerslag werd gewassen met water en gedroogd. Het produkt 790 6 1 78 , t -25- 20848/Vk/tj * werd gezuiverd door een chromatografische bewerking over silicagel met een gemengd oplosmiddel bestaande uit ethylacetaat en cyelohexaan in een verhouding van 50:50 volumedelen, welk mengsel door een kolom met silicagel werd geleid.
5 Uit de gegevens van de elementair analyse, het IR-spectrum en smeltpunt werd bevestigd dat het produkt de gewenste verbinding was die verkregen werd met een opbrengst van 89,4J.
De gegevens uit de elementair analyse zijn: C(i) H(Jt) NCjf) 10 gevonden 64,6 6,5 5,9 berekend 65,14 6,10 6,33
Het smeltpunt bedroeg 282-286°C waarbij de smelt ontleedde.
De gegevens uit het IR-spectrum (cm ) zijn: 3320, 3060, 2920, 2860, 1745, 1725, 1690, 15 1670, 1610, 1580, 1500, 1445, 1420, 1380, 1284, 1245, 1210, 1134, 1000, 975, 919, 870, 817, .785, 690, 670 VIII-2: De bereiding van 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17f}-[5- 20 fluor-2,4-dioxo-pyrimidine-1-y1]acetaat:
In 50 ml DMF werd 5,0 g 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17p-mono-broomacetaat opgelost en'de oplossing werd druppelsgewijs toegevoegd aan een een oplossing van 1,29 g 5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidine-1-yl(5-Fu) en 1,5 g triethylamine in 50 ml DMF bij kamertemperatuur om de reactie te doen plaats hebben bij kamertemperatuur gedurende 24 uren. Na de reactie 25 werd DMF afgedampt onder verlaagde druk met een waterbad bij een temperatuur van 50°C. Het residu werd gemengd met water en hèt mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur. Als resultaat werd een wit-geel produkt verkregen.
De kristallen werden afgescheiden door een centrifugale bewerking en twee keer gewassen met een gelijke hoeveelheid water en vervolgens werden de 30 kristallen verzameld met behulp van een centrifugale separator en gedroogd onder verlaagde druk. Vervolgens werd 100 ml ethanol toegevoegd en de in de ethanol oplosbare componenten werden afgescheiden en gedroogd onder verlaagde druk ter verkrijging van 4,5 g witte kristallen.
Het produkt werd geanalyseerd door een chromatografische dunne 35 laag bewerking op silicagel met een ontwikkelaar bestaande uit een gemengd 790 6 1 78 i · -26- 20848/Vk/tj oplosmiddel van ethylacetaat en cyclohexaan in een volumeverhouding van 50:50 ter yerkrijging van een vlek bij Rf is 0,32.
De ruwe kristallen werden herkristalliseerd uit een gemengd op- * losmiddel van ethylacetaat en cyclohexaan. Het produkt werd geanalyseerd 5 door een dunne-laag chromatografie onder dezelfde omstandigheden ter ver krijging van een enkele vlek bij Rf is 0,32.
Uit de gegevens van de elementair analyse, het smeltpunt en het IR-spectrum leek dat het produkt de gewenste verbinding was.
De gegevens uit de elementair analyse zijn: 10 C(JQ Η(ί) Ν(ί) gevonden 67,0 5,62 5,0 berekend 67,2 5,60 5,06
Het smletpunt bedroeg 205-208°C.
De gegevens uit het IR-spectrum (cm-^) zijn: 15 3400, 3180, 3060, 2910, 2860, 1748, 1728, 1700, 1685, 1660, 1595, 1578, 1487, 1446, 1415, 1377, 1338, 1259, 1240, 1205, 1168, 1142, 1054, 1018, 995, 969, 890, 786, 20 772, 709, 702 VIII- 3: ------
De bereiding van 3-propionyloxy-1,3»5(10)-estratrieen-17|3-[5-fluor-2,4-dioxopyrimidine-1-yl^acetaat:
In 50 ml DMS0 werden 2,84 g 3-propionyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-25 17j3-monobF©emacetaat en 1,5 g zilverzout van 5-Fu gedispergeerd om de re actie te laten plaats hebben bij kamertemperatuur gedurende 48 uren in het donker. Na de reactie werd het verkregen AgBr afgescheiden door filtratie over een G-4 filter. Het filtraat werd ingedampt tot droog op een waterbad bij een temperatuur van 80°C onder verlaagde drük. Het residu 30 werd gemengd met 50 ml aceton en een onoplosbare hoeveelheid materiaal werd afgescheiden door filtratie over een G-4 filter. Het filtraat werd verder ingedampt tot droog onder verlaagde druk.
De verkregen stroop als residu met een hoge viscositeit werd gemengd met 100 ml gedestilleerd water en het mengsel werd geroerd gedurende 35 t uur om witte kristallen te doen neerslaan. De kristallen werden afge- 790 6 1 78 t » -27- 20848/Vk/tj filtreerd over een G-4 filter en gewassen met gedestilleerd water om DMSO te verwijderen.
De verkregen kristallen werden gedroogd onder verlaagde druk in een exsiccator ter verkrijging, van 3,0 g ruwe kristallen. De ruwe kristallen 5 werden opgelost in een gemengd oplosmiddel van cyclohexaan en ethylacetaat bij een volumeverhouding van 50:50. Het produkt werd gezuiverd door een kolomchromatografische bewerking met silicagel.
Hit de gegevens van de elementair analyse , het smeltpunt en het IR-spectrum bleek dat het produkt de gewenste verbinding was.
10 De gegevens uit de elementair analyse zijn: C(f) H(?) m) gevonden 66,00 6,18 5,65 berekend 65,00 6,22 5,62
Het smeltpunt bedroeg 190-198°C.
15 De gegevens uit het IR-spectrum zijn: 3400, 3201, 3060, 2920, 1742, 1720, 1695, 1608, 1587, 1489, 1465, 1431, 1410, 1378, 1340, 1240, 1205, 1170, 1145, 998. 893, 785.
20 VIII-3: De bereiding van 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17p-f5-fluor- 2, 4-dioxo-py rimidine-1 -yl) acetaat.
In 50 ml DMSO werd 2,8 g 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17J3-monobroom-acetaat en 1,5 g zilverzout van 5-Fu opgelost om de reactie gedurende 3 dagen te laten plaats hebben in het donker. Het reactiemengsel werd afgefil-25 treerd over een G-4 filter om AgBr te verwijderen. Het filtraat werd inge- «' t dampt tot droog onder verlaagde druk op een waterbad bij een temperatuur van 80°C. Het residu werd gemengd met 50 ml aceton en het mengsel werd afgefil-treerd over een G-4 filter ter verwijdering van de onoplosbare stoffen. Het filtraat werd verder ingedampt tot droog onder verlaagde druk. Het residu 30 werd gemengd met 100 ml gedestilleerd water onder roeren gedurende 2 uren ter verkrijging van het witte precipitaat, dat « werd verkregen en bewerkstelligd. Het precipitaat werd herkristalliseerd uit een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en diethylether. De herkristaalisatie werd herhaald en zodoende werd 2,4 g witte kristallen verkregen.
35 Uit de gegevens van de elementair analyse en het smeltpunt werd be- 790 6 1 78 t * * » _28- 20848/Vk/tj vestigd dat het produkt de gwenste verbinding was.
De gegevens uit de elementair analyse zijn: C(%) H(5t) N(J) gevonden 64,9 5,90 5,65 5 berekend 64,44 5,99 5,78
Het smeltpunt bedroeg 201-204°C.
VIII-5: De bereiding van 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17£-[5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidine-1-yl] acetaat.
In 3 ml dimethylformamide werd 100 mg 5-fluor-2,4-dioxo-pyriraidine 10 (5-Fu) opgelost en vervolgens werd 85,6 mg triethylamine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur van 5°C.
Een oplossing van 302 mg 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-173-monobroom-acetaat in 3 ml dimethylformamide^werd druppelsgewijs aan het verkregen mengsel toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij een 15 temperatuur van 5°C en vervolgens bij kamertemperatuur gedurende 22 uren om de reactie te doen plaats hebben.
Na de reactie werd het verkregen organische zout afgescheiden door filtratie. Het filtraat werd afgedampt tot droog onder verlaagde druk op een waterbad bij een temperatuur van 80°C. Witte fijne kristallen werden , 20 neergeslagen. De kristallen werden gemengd met 20 ml gedestilleerd water en het mèngsel wérd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur en afgekoeld.......
De verkregen w itte kristallen werden afgescheiden door filtratie en gedroogd onder verlaagde druk in een exsiccator ter verkrijging van 150 mg kristallen. De verkregen kristallen werden herkristalliseerd uit een gemengd 25 oplosmiddel van methylalkohol en diethylether in een volumeverhouding van 1:1 ter verkrijging van 120 mg witte kristallen.
Het produkt werd geanalyseerd door een dunne-laag chromatografie over silicagel met een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en cyclohexaan bij een volumeverhouding van 50:50 ter verkrijging van een'enkele vlek bij 30 Rf is 0,24 door een kleurmethode waarbij zwavelzuur'of jodium werd toege past ·
De resultaten uit de elementair analyse zijn: CCS) HCiS) NCS) gevonden 65,5 6,2 6,2 35 berekend 65,14 6,10 6,33 790 6 1 78 -29-- 20848/Vk/tj
Het smeltpunt bedroeg 282-286°C waarbij ontleding optrad.
Het verkregen 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/3-(2,4-dioxo-5-fluorpyrimidine-1-yl)acetaat in een hoeveelheid van 350 mg werd opgelost -w in 2 ml watervrije pyridine en 2 ml azijnzuuranhydride werd hieraan 5 toegevoegd en het mengsel werd gedurende 16 uren in een koelkast gehou den om de reactie te laten plaats hebben. Ma de reactie werd het mengsel ingedampt tot droog onder verlaagde druk op een waterbad bij een temperatuur van 30°C. Het residu werd gemengd met gedestilleerd water en het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd om de witte kristallen te doen neer-10 slaan. De kristallen werden afgescheiden door filtratie over een G-4 filter en gewassen met gedestilleerd water onder verlaagde druk in een exsiccator ter,verkrijging van 330 mg witte kristallen. De kristallen werden herkris-talliseerd uit een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en diethylether.
Het produkt werd geanalyseerd door een dunne-laag chromatografische bewer-15 king over silicagel met een ontwikkelaar bestaande uit een gemengd oplos middel van ethylacetaat en cyclohexaan in een volumeverhouding van 50:50, zodat een enkele plek verkregen werd bij Rf is 0,38.
Uit de gegevens van de elementair analyse, het smeltpunt en het IR-spectrum bleek dat de verkregen verbinding.de gewenste verbinding was.
20 De gegevens uit de elementair analyse zijn: C(2) H(*) Ν(ί) gevonden 64,10 5,92 5,49 berekend 64,44 5,99 5,78
Het smeltpunt bedroeg 200-204°C.
25 De gegevens uit het IR-spectrum (cmT^) zijn: 3400, 3200, 3060, 2920, 1742, 1720, 1695, 1608, 1587, 1489, 1465, 1430, 1410, 1378, 1340, 1240, 1205, 1170, 1145, 998, 893, } 785 30 VIII-’6: De bereiding van 3-propionyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17J3 -[5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidine-1-yl] acetaat.
In 2,5 ml watervrije pyridine werd 350 mg 3-hydroxy-1,3,5(10)-estra-trieen-17|3-[5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidine-1-yl]acetaat opgelost en vervol-35 gens werd 3 ml propionzuuranhydride toegevoegd en het mengsel werd gedu- 790 6 1 78 -30- 20848/Vk/tj ‘ rende 2 dagen in een koelkast gehouden om de reactie te doen plaats hebben.
Na de reactie werd het mengsel tot droog ingedampt onder verlaagde druk op een waterbad bij een temperatuur van 30°C. Het residu werd gemengd met gedestilleerd water en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd ter verkrij-5 ging van witte kristallen. De kristallen werden afgescheiden door filtratie over een G-4 filter. Het produkt werd herkristalliseerd uit een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en diethylether ter verkrijging van 2,9 g kristallen .
De volgende verbindingen werden bereid volgens dezelfde werkwijze, 10 waarbij echter de corresponderende uitgangsstoffen werden gebruikt: 3-acetoxy-1,3,5(10) -estratrieen-17J3- [5-f lüor-2,3-dioxy-pyrimidine -1-yljacetaat; 3-propiony loxy-1,3,5(10) -estratrieen-17j3 -[ 5-f luor-2,4 -dioxo-pryrimi-dine-1-yljacetaat; 15 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17β-C5-fluor-2,4,dioxo-pyrimi- dine-1-yljacetaat; 3-acetoxy-1,3,-5( 1O)-estratrieen-17J3-05- fluor-2,4-dioxo-pyrimidine- 1-ylJpropionaat; 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17p-[5-fluor-2,4-dioxy-pyrimidine-20 1-ylJbutyraat; 3-acetoxy-1,3,5( 10)-estratrieen-17|3-[5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidine— - - 1-yl]valeriaat; 3-oxo-4-androsteen-17j3-(^5-f luor-2,4-dioxo-pyriraidine-1-y ljacetaat; 170C-methyl-3-oxo-5j3-androstaan-17B -[5- fluor-2,4-dioxo-pyrimidi-25 ne-1-y ljacetaat; 17 ft -methy 1-3-oxo-1,3,5(10) -estratrieen-17β-[5-f luor-2,4-dioxo-py-rimidine-1-yljacetaat; 17 Λ-methyl-3-oxo-1,3,5(10)-estratrieen-17β-[5-fluör-2,4-dioxo-py-rimidine-1-yljacetaat; 30 170C-methyl-3-oxo-4-androsteen-17J3-["5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidine- 1-y ljacetaat; 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17p-[5-fluor-uridine-3-ylJ acetaat; 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17$-{j5-fluor-2-deoxyuridine-3-yl acetaat]en 35 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-173”D"(2-tetrahydrofury1)-5-fluor- uracil-3-yljacetaat.
790 6 1 78 -31- 20848/Vk/tj
Voorbeeld IX
De bereiding van bis-3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17P-oxycarbonyl-methyl-4-amino-N^-methylpteroylglutamaat: 10
In 5 ml DMSO werd 200 mg zilver -4-amino-N -methyl-pteroylglutamaat 5 opgelost en vervolgens 235 mg 3-hydroxy-1,3,5-(10)-estratrieen-17£-mono- broomacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 2 dagen in het donker. Na de reactie werd het neerslag bestaande uit AgBr afgescheiden door filtratie over een G-4 filter. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk bij een temperatuur van 80°C. Het verkregen olie-10 achtige produkt werd gemengd met gedestilleerd water om een geel precipitaat te vormen. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd waarbij DMSO werd verwijderd uit de waterige fase. Het neerslag werd afgescheiden door filtratie over een G-4 filter. Het ^eerslag werd gewassen met gedestilleerd water en gedroogd onder verlaagde druk in een exsiccator ter verkrijging van 258,5 mg 15 ruw produkt waarbij de theoretische hoeveelheid 322,2 mg is en de opbrengst aan ruw produkt 80,23ï bedraagt.
In 25 ml THF werd 200 mg ruw produkt opgelost en vervolgens 10 ml gedestilleerd water toegevoegd en daarna 1,2 g ionenwisselaar (Diaion WA-20 ionenuitwisselcapaciteit 25 meq/ml; d=0,60 g/ml (in een hoeveelheid van “2j 20 50 x 10 _) en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 1 uur. De pH van de oplossing werd veranderd van 6-7 tot 7-8. De ionenwisselaar werd afgescheiden door filtratie over een G-4 filter. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk op een waterbad ter verwijdering van THF. Het residu werd door vriesdrogen (lyofilisering) gedroogd ter ver-25 krijging van 200 mg geel, poedervormig produkt.
Uit de gegevens van het IR-spectrum, de elementair analyse, de nin- i hydrinreactie en smeltpunt bleek dat het verkregen produkt de gewenste verbinding was.
De gegevens uit de elementair analyse zijn: 30 C(f) H(%) N(« gevonden 66,2 6,5 9,8 berekend 66,75 6,49 10,38
Het smeltpunt bedroeg 183-194°C.
_ 1
Degegevens uit het IR-spectrum (cm ) zijn: 35 3350, 2920, 1735, 1600, 1505, 1440, 1280, 1200 780 6 1 78
J
-32- 20848/Vk/tj
De hieronder vermelde verbindingen werden eveneens bereid op dezelfde wijze behalve dat van de corresponderende uitgagsstoffen werd uitgegaan.
bis [3-hydroxy-1,3,5(10) -estratrieen-17j3-oxocarbonylmethylJ-4-amino-5 pteroylglutamaat; bis[3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-173-oxocarbonylmethylj-4-amino-M^O-methylpteroylglutamaat; 3-hydroxy-1,3>5(10)-estratrieen-17p-(6-diazö-5-oxo-L-norleucyloxy)-acetaat; en 10 3- hydroxy-1,3,5( 10)-estratrieen-17 ^ - (o-diazoacetyl-L-seryloxy)-acetaat.
Voorbeeld X
De bereiding van 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12,trihy-droxy-10-methoxy-6,11-dioxo-1-nafthaceny 1-3'-(3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen- 17^-oxycarbonylmethyl)amino-2,, 3’,6'-trideoxy-a-L-lyxo-hexapyranoside.
15 In 5 ml DMF werd 100 mg 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12- trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -naf thaceny 1-3 * -amino-2'3', 6' -trideoxy-<x -L-lyxo-hexapyranoside opgelost en vervolgens 600 mg 10% triethylamine-DMF oplossing toegevoegd aan de oplossing die afgekoeld werd met ijs. Het mengsel werd gedurende 15 minuten geroerd en vervolgens werd 1 g van een 105S- 20 ige oplossing van 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17j3-monobroomacetaat in DMF toegevoegd. Het mengsel werd verder gedurende 30 minuten geroerd en vervolgens werd 400 mg 10% triethylamine-DMF oplossing toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder afkoelen met ijs gedurende 6 uren en vervolgens bij kamertemperatuur gedurende 24 uren om de reactie te laten plaats hebben.
25 Het reactiesysteem was donkerrood gekleurd en bevatte een wit neerslag. Het witte neerslag werd afgescheiden door filtratie over een G-4 filter en werd gewassen in 200 ml ethylacetaat. Het filtraat werd gemengd met 200 ml water en de pH werd ingesteld op 1-2 met geconcentreerd HC1. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd waarbij de ethylacetaat-fase werd verknderd tot een 30 lichtrode transparante oplossing en de waterfase werd veranderd tot een lichtrode transparante oplessing.
De ethylacetaat-fase werd afgescheiden. De waterfase werd gemengd met 200 ral ethylacetaat om een verdere extractie te bewerkstelligen. De bewerking werd een keer herhaald.- 35 De ethylacetaat-fasen in een totale hoeveelheid van 600 ml werden 790 6 1 78 f -33- 20848/Vk/tj verzameld en gewassen in 200 ml gedestilleerd water welke bewerking 3 keren werd uitgevoerd.De ethylacetaatfase werd watervrij gemaakt over watervrij natriumsulfaat en ingedampt tot droog onder verlaagde druk op een waterbad.
5 De verkregen ruwe kristallen werden opgelost in 10 ml van een ge mengd oplosmiddel van ethylacetaat, cyclohexaan en ethanol in een volume-verhouding van 40:40:20. Het produkt werd gezuiverd door een CLC-3 type centrifugale ohromatografische bewerking over silicagel met het gemengde oplosmiddel ter verkrijging van 23,1 mg van het gezuiverde produkt.
10 Uit de gegevens van de elementair analyse, het IR-spectrum, het UV- spectrum en het smeltpunt bleek dat het verkregen produkt de gewenste verbinding was.
De gegevens uit de elementair analyse zijn: CU) HU) N(?) 15 gevonden 65,1 6,0 1,7 berekend 65,90 6,19 1,64
Het smletpunt bedroeg 117-120°C.
De gegevens uit de IR-spectrum (cm"’^) zijn: 3400, 2940, 2910, 2840, 1720, 1610, 1575, 20 1440, 1410, 1280, 1255, 1200, 1075, 1010, 800
Voorbeeld XI
De bereiding van 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-25 10-methoxy-6,11-dioxo-1-nafthaceny1-3’-(3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen- 17jB-°xycarbonylmethy1)amino-2',31,6’-trideoxy-a-L-lyxo-hexapyranoside.
In 5 ml DMF werd 100 mg 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-1-nafthacenyl-3*-amino-2',3’,6'-trideoxy-ct-L-lyxo-hexapyranoside opgelost en vervolgens 600 mg 10/S triethylamine-DMF 30 oplossing druppelsgewijs aan de oplossing toegevoegd. Het mengsel werd ge roerd bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten en 200 mg 10% triethylamine-DMF oplossing werd toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 20 uren. Tijdens de reactie werd een wit neerslag gevormd. Na de reactie werd 300 ml gedestilleerd water en 400 ml ethylacetaat toegevoegd 35 en de pH van het mengsel werd ingesteld op 3 met geconcentreerd H^SO^ en het 790 6 1 78
S
-34- 20843/Vk/tj mengsel werd geroerd en de fase met ethylacetaat afgescheiden.
De waterige fase werd gemengd met 400 ml ethylacetaat om het pro-dykt verder te extraheren. De bewerking werd herhaald waarbij de fasen met ethylacetaat werden verzameld waarbij in totaal 1200 ml werd verkregen, 5 welk mengsel 2 keren werd gewassen met gedestilleerd water. De oplossing had een pH van 6,5-7. De ethylacetaat-fase werd watervrij gemaakt met wa-tervrij natriumsulfaat en ingedampt tot droog op een waterbad bij een temperatuur van 40°C ter verkrijging van 108,7 mg donkerrode kristallen.
De kristallen werden opgelost in een 20 ml gemengd oplosmiddel be-10 staande uit ethylacetaat en cyclohexaan en ethylalkohol in een volumever- houding van 45:45:20 en gezuiverd door een kolomchromatografische bewerking op silicagel ter verkrijging van een produkt met een opbrengst van 45,1 mg.
Het produkt werd -geanalyseerd door een dunne laag chromatografie over silicagel met hetzelfde gemengde oplosmiddel ter verkrijging van een 15 . enkele vlek bij Rf is 0,4. De gegevens uit de elementair analyse zijn: C(?) H(?) N(?) gevonden 67,9 6,0 1,5 berekend 67,5 5,9 1,5
Het smeltpunt bedroeg 130-140°C.
20 De gegevens uit het IR-spectrum (cm“^) zijn: 3420, 2040, 2915, 2860, 1730, 1720, 1615, 1578, 1490, 1440, 1410, 1375, 1280, 1260, 1208, 1100, 1080, 1060, 1018, 795, 705
25 Voorbeeld XII
De bereiding van 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy- i 10-methoxy-6, ll-dioxo-l-nafthacenyl-S'-O-acetoxy-l ^SOOj-estratrieen-U.B-oxy-carbonylmethyDamino.^ ·, 3 ’, 6 *-trideoxy-a-L-lyxo-hexpyranoside.
In 5 ml DMF werd 100 mg 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-h^ahydro-3,5,12-30 trihydroxy-10-methoxy-6, lO-dioxo-l-nafthacenyl-S’-amino^' ,3' ,6'-trideoxy-CX- L-lyxo-hexapyranoside opgelost en vervolgens 600 mg 10% triethylamine-DMF oplossing druppelsgewijs aan de oplossing toegevoegd. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten en vervolgens werd 200 mg 50? 3-acetoxy-1,3,5(10)-estratrieen-17jB.monobroomacetaat-DMF oplossing toe-35 gevoegd. Het mengsel werd verder geroerd gedurende 15 minuten en vervolgens 790 6 1 78 » -35- 20848/Vk/tj werd 200 mg 10% triethylamine-DMF oplossing toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 24 uren. Na de reactie werd 300 ml gedestileerd water en 400 ml ethylacetaat toegevoegd en de pH van het mengsel werd ingesteld op ongeveer 3 met behulp van een geconcentreerd HC1 en 5 het mengsel werd geroerd. De ethylacetaat-fase werd afgescheiden en de wa terige fase werd 2 keer geëxtraheerd met 40 ml ethylacetaat en de ethyl-acetaat-fase/i werden verzameld tot een totale hoeveelheid van 1200 ml en 2 keren gewassen met 300 ml gedestilleerd water. De ethylacetaat-fase werd afgescheiden en gedroogd over watervrij natriumsulfaat en ingedampt tot 10 droog onder verlaagde druk bij 40°C ter verkrijging van 120 mg donkerrode kristallen.
De ruwe kristallen werden gezuiverd door een kolomchromatografi-sche bewerking over silicagel met een gemengd oplosmiddel bestaande uit ethylacetaat, cyclohexaan en ethylalkohol in een volumeverhouding van 45:45:20 15 ter verkrijging van een produkt in een hoeveelheid van 55 mg.
De gegevens uit de elementair analyse zijn: C(*) H(%) N(?) gevonden 64,0 6,0 1,6 berekend 65,6 6,1 1,6 20 De gegevens uit het IR-spectrum (em”^) zijn: 3400, 2940, 2910, 2840, 1740, 1720, 1615, 1575, 1490, 1440, 1410, 1375, 1345, 1280, 1255, 1225, 1200, 1110, 1075, 1010, 985, 25 950, 865, 800, 755
Voorbeeld XIII
' i
De bereiding van 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-1-nafthaceny1-3'-(3-propionyloyloxy-1,3,5(10)-estra-trieen-17JB -oxycarbonylmethyl)amino-2'31,61 -trideoxy-ot-L-ïyxo-hexapyranoside. 30 In 5 ml DMF werd 100 mg 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12,- trihydroxy-10-methoxy-6,11 -dioxo-1 -nafthaceny 1-3'-amino-2'3’ ,6r-trideoxy-0<--L-lyxo-hexapyranoside opgelost en 600 mg Ί0% triethylamine-DMF oplossing druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd gedurende 15 minuten en vervolgens werd 220 mg 50% 3-propionyloxy-1,3,5(10)-35 estratrieen-173-monobroomacetaat-DMF oplossing toegevoegd en vervolgens werd 790 6 1 78 4 * -36- 20848/Vk/tj het mengsel geroerd gedurende 16 uren bij kamertemperatuur. Na de reactie werd 300 ml gedestilleerd water toegevoegd en de pH van het mengsel werd ingesteld op ongeveer 3· Het produkt werd 3 keren geëxtraheerd met 400 ml ethylacetaat. De ethylacetaat-fase in een hoeveelheid van 1200 ml werd 5 twee keren gewassen met gedestilleerd water. De ethylacetaat-fase werd afgescheiden en gedroogd over watervrij natriumsulfaat en gedroogd bij 40°C onder verlaagde druk ter verkrijging van 130 mg donkerrode kristallen. De ruwe kristallen werden gezuiverd door een kolomchromatografische bewerking over silicagel met een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat, cyclohexaan en 10 ethylalkohol bij een verhouding van 45:45:20 volumedelen ter verkrijging van 50 mg van het produkt.
De gegevens uit het elementair analyse zijn: C(i) m) M) gevonden 65,0 6,1 1,5 15 berekend 65,9 6,3 1,5 “1
De gegevens uit het IR-spectrum (cm ) zijn: 3400, 2940, 2910, 2840, 1740, 1725, 1615, 1575, 1490, 1440, 1410, 1375, 1345, 1280, 1255, 1225, 1200, 1110, 1080, 1010, 985, 20 950, 865, 805, 750
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze bereid als hierboven is vermeld uitgaande echter van de corresponderende uitgangsstof : 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-25 6,11-dioxo-1-nafthacenyl-3’-(3-butyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17p-oxycarbonyl- methyl)amino-2’,3',6'-trideoxy-fc-L-lyxo-hexapyranoside. ^
Voorbeeld XIV
De bereiding van 3-acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-1-nafthacenyl-3'-(3-acetoxy-1,3,5( 10')-estratrieen-17P 30 -oxycarbonylmethyl)amino-2', 3', 6 ’ -trideoxy-ft-L-lyxo-hexapyranoside.
In 2 g DMS0 werd 50 mg (88,65 μ mol) 3-acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro--3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11?dioxo-1-nafthacenyl-3'“amino-2’,3’,6’-tri-deoxy-Ci-L-lyxo-hexapyranoside opgelost en 98,7 mg (99,67 jjmol) 10,0256 tri-ethylamine-DMF oplossing toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur ge-35 roerd onder afkoelen met ijs en vervolgens werd 400 mg (101,52 pnol) 9,98^ 790 6 1 78 -37-: 20848/Vk/tj # estradiol-17p-monobroomacetaat-DMF oplossing toegevoegd. Het mengsel werd geroerd gedurende 30 minuten en vervolgens 400 mg (396,05^ïmol) 10,02? triethylamine-DMF oplossing toegevoegd verdeeld in vier porties welke elke 10 minuten werden toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd 5 onder afkoelen met ijs en vervolgens werd het mengsel geroerd bij kamer temperatuur. Na 1 uur werd de neerslagvorming gestart. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende' 48 uren. Na de reactie werd een in water onoplosbare stof afgescheiden door filtratie over een G-4 filter en 200 ml water toegevoegd aan het filtraat en de pH van de oplossing werd 10 ingesteld tot 1 met 0,1N-HC1. Het produkt werd drie keren geëxtraheerd met 150 ml ethylacetaat en de geëxtraheerde oplossing werd twee keren gewassen met 100 ml water en watervrij gemaakt over watervrij natriumsulfaat. De geëxtraheerde oplossing werd ingedampt tot droog onder verlaagde druk ter verkrijèing van 54,1 mg donkerrode vaste stof. Het product werd opgelost 15 in 4 ml van een gemengd oplosmiddel van cyclohexaan, ethylacetaat en ethanol in een volumeverhouding van 45:45:10. Het produkt werd gezuiverd door een centrifugale (CLC-3 type) chromatografische bewerking over silicagel met het gemengde oplosmiddel ter verkrijging van 18,9 mg van het gezuiverde produkt. Volgens de gegevens uit de elementair analyse, het IR-speetrum en 20 het smeltpunt was het verkregen produkt de gewenste verbinding.
De gegevens uit de elementair analyse zijn: C(?) H(?) N(?) gevonden 66,9 6,31 1,70 berekend 67,2 6,36 1,67 25 Het smeltpunt bedroeg 145-150°C.
_ 4
De gegevens uit het IR-spectrum zijn (cm ):
• ·' S
3430, 2920, 2850, 1735, 1725, 1660, 1617, 1580, 1500, 1445, 1380, 1285, 1260, 1230, 1120, 988, 950, 815, 790 30 De^ volgende- verbindingen werden eveneens volgens deze werkwijze be reid waarbij echter de corresponderende uitgangsstoffen werden gebruikt: 3-acetyl-1,2,3j4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-1-nafthacenyl-3'-[3-propionyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17fi-oxyearbonyl-methy0 amino-2', 3f, 6 ’ -trideoxy-cC-L-lyxo-hexapyranoside en 35 3-acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11- dioxo-1-nafthaceny1-31-[.3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17£-oxycarbonyl- 790 6 1 78 is * -38- 20848/Vk/tj methyl) amino-2 ’, 3', 6' -trideoxy-(X-L-lyxo-hexa-pyranoside.
Voorbeeld XV .
De bereiding van 2,4-bis(ethyleenimino)-6-(3-*benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17,3-oxycarbony lmethy loxyethy 1) amino-s-triazine.
5 In 50 ml THF werd 5 g 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-trieen-17£ -monohy- droxaanacetaat opgelost en het mengsel werd afgekoeld tot -5°C en vervolgens werd 10 ml toegevoegd van .een oplossing met 13»3 mmol BF^ in diethyl-ether, welke toevoeging geleidelijk aan plaats had. Een oplossing met 1,36 g 2,4,6-triethyleenimino-s-triazine in 5 ml THF werd geleidelijk aan toege-10 voegd aan de verkregen oplossing en het mengsel werd geroerd gedurende 2 uren bij een temperatuur van -5°C en vervolgens gedurende 4 uren bij een temperatuur van 18°C op een waterbad. Na de reactie werd 0,01N-NaOH waterige oplossing geleidelijk aan toegevoegd aan hèt reaotiemengsel om BF^ te ontleden en de pH werd ingesteld op een waarde van 8-9. Het reaotiemengsel werd 15 ingedampt en gedroogd onder verlaagde druk in een waterbad ter verkrij ging van een gele vaste stof. De vaste stof werd herhaaaldelijk geëxtraheerd met een gemengd oplosmiddel van 200 ml ethylacetaat en 100 ml water. Deze bewerking werd herhaald. Het reaotiemengsel werd ingedampt en gedroogd onder verlaagde druk op een waterbad door het verwijderen van ethylacetaat 20 ter verkrijging van 6,0 g ruwe kristallen.
Het produkt werd gezuiverd om het resterende 3-benzoyloxy-1,3,5(10)— -estratrieen-17j3-monohydroxyacetaat door een kolomchromatografische bewerking over silicagel ter verwijdering met een ontwikkelaar bestaande uit een gemengd oplosmiddel van water en n-propanol in een volumeverhouding van 35:65.
25 De elementair analyse, het IR-spectrum en de massaspeotrometrische bepaling w.erden uitgevoerd. Hieruit bleek dat het molecuulgewieht 645 bedroeg,
/ J
welke bepaling uitgevoerd werd door de verhoging te bepalen van het kookpunt in nitrobenzeen, terwijl het theoretische molecuulgewieht 637 bedraagt.
De gegevens uit de ^elementair, analyse zijn: 30 C(%) Η(ί) N(50 gevonden 65,9 6,0 14,0 berekend 67,71 6,58 13,17 •Uit het IR-spectrum bleek dat de absorptie van bij 3080 cm ^ aanwezig was, hetgeen overeenkomt met de C-H-rekvibratie van de aziridinylring.
35 Uit deze gegevens blijkt dat het verkregen produkt de gewenste ver binding was.
790 6 1 78 -33- 20848/Vk/tj *
De volgende verbindingen werden bereid door het toepassen van dezelfde werkwijze waarbij echter uitgegaan werd van de corresponderende uitgangsstoffen.
2,3-bis(ethyleenimini)-5-(3-benzoyloxy-1,3 j 5(10)-estratrieen-17 β-5 oxycarbonylmethyloxyethyl)amino-1,4-benzochinon; N,N'-bis(ethyleenimino)-N'-(3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17β-oxycarbonylmethyloxyethy1)amino-thiofosforamide en 2-(ethyleenimino)-3-(2-carbamoyloxy-1-methoxyethyl)-6-methy1-5-(3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17p -oxycarbonylmethyloxyethyl)amino-10 1,4-benzochinon.
Voorbeeld XVI Samenstelling 1:
Actieve stof 50 gew. delen
Mannitol 35 gew. delen 15 Sorbitol 25 gew. delen
Carboxymethylcellulose 5 gew. delen
Magnesiumstearaat 5 gew. delen
Talli 40 gew. delen
De compönenten werden gemengd en fijngemaakt en samengeperst tot een 20 tablet met een diameter van 10 mm.
Samenstelling 2: . _ .
Actieve stof 100 gew. delen
Lactose 500 gew. delen
Suiker-vetzure ester 10 gew. delen IS Zetmeel 100 gew. delen
Water (1? natriumcarboxy-methyl- cellulose) 100 gew. delen
De stoffen werden gekneed en geëxtrudeerd door een pelleteermachine tot een granule en vervolgens gedroogd en gezeefd om de résterende deeltjes |0 met een korrelgrootte van 710-2000jim te verkrijgen waaruit granules werden bereid voor orale toediening.
Samenstelling 3:
De granules die verkregen werden uit samenstelling 2 werden in een in de handel verkrijgbare capsule gedaan ter vervaardiging van capsules met 5 een inhoud van 0,5 ml.
790 6 1 78 _4ϋ" 20848/Vk/tj
Λ V
Samenstelling 4:
Actieve stof 0,2 gew. delen
Niet-ionisch oppervlakte- actief middel 3,0 gew. delen 5 Fysiologische natriumchloride 96,8 gew. delen
De componenten werden gemengd onder verwarmen en sesterilliseerd ter bereiding van een injecteerbare oplossing.
Experiment I
De acute toxiciteit en de antitumor-activiteiten (in vivo) 10 1) Acute toxiciteit (LD ).
Bij de meting van de LD^Q waarde werden acht ICR-JCL vrouwelijke muizen (5 weken oud) gebruikt als groep en gehouden in een transparante kooi waarbij de geneesmiddelen opgelost in olijfolie werden toegediend door een intraperitoneale injectie (i.p.), orale toediening (p.o.) en sub-15 cutane injectie (s.c.) vervolgens werd de LD^-waarde bepaald volgens de 'Litchfield-Wilcoxon grafische methode na 7 dagen, waarbij aan elke muis een dosering werd toegediend. De hierbij verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel A.
2) Binding aan estrogeen-gevoelige cellen.
20 De bindende functie van de actieve stoffen aan estrogeen-gevoelige cellen. ... .
De bindende functie van de actieve stoffen aan tumorcellen werd onderzocht door de werkwijze die beschreven is in Biochemical Experiment text Hormone (I) (Nippon Seikagaku) (Tokyo Kagakudojin biz. 217-252, 25 april 1977).
O
25 Estradiol , gemerkt met tritium ( H) werd geincubeerd met de uterus van een konijn om hiermee een binding aan te gaan en vervolgens wer- ·' > 3 den monsters aan het systeem toegevoegd om de hoeveelheid vrije H-estradiol te meten, dat vervangen was door het toegevoegd estradiol. De hierbij ver-
O
kregen resultaten zijn weergegeven in tabel B als de bindihg van H-estradiol(30 30 bij de toevoeging van 0-10 of 100 nM van het monster.
De lagere waarden geven de hoge -binding aan in de estrogeengevoe-lige cellen.
3) Antitumor test (in vivo)
Gedeelten met menselijke borstkankercellen met stroïde hoermoonre-35 ceptors werden subcutaan geimplanteerd bij muizen (BALB/C-nu/nu) (muizen van 790 6 1 78 * ï ? *' -41- 20848/Vk/tj 5 weken) om vaste tumor te vormen. Nadat de vaste tumor was aangebracht werd een dispersie of oplossing van de actieve stof in olijfolie toegediend door een orale dosering of intraperitoneale injectie om de andere dag hetgeen 10 keren bewerkstelligd werd of 20 keren op achtereenvolgende dagen. Twintig 5 dagen na de eerste indiening werden de tumors uitgesneden. De effectiviteit van de remming van de tumorproliferatie werd gemeten uit a) het gemiddeld gewicht van de uitgesneden tumor voor tien muizen, waarbij de actieve component was toegediend, en b) het gemiddelde gewicht van de uitgesneden tumor bij tien muizen die vergelijking werden gebruikt.
10 De remmende werking van de tumor in % is (1- ) x 100
De experimenten 1, 2 en 3 voor de verschillende actieve stoffen werden uitgevoerd. De hierbij verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel A en B.
Bij de acute toxiciteitstest bleek dat de toxiciteit van het anti-15 tumor-derivaat volgens de uitvinding aanzienlijk lager is dan van het corres ponderende anti-tumor preparaat zelf. De toxiciteit van het anti-tumorderivaat met een geacyleerde estradiolgroep in plaats van een hydroxylgroep op positie 3 is verder lager dan de corresponderende derivaat.
De typische sterolde-horraoon-antitumorderivaten volgens de uit-20 vinding zijn nieuwe verbindingen met de formules 1, 2, 3, 4 en 5, aangegeven op het formuleblad, waarbij
in formule 1 R een waterstofatoom of een acylgroep voorstelt en n een integer is met de waarde 1-3, terwijl bij formule 2 en 3, aangegeven op het formuleblad, R een waterstofatoom voorstelt of een acylgroep en R' H of CH^. Bij 25 formule 4 stelt R een waterstofatoom voor of een acylgroep en bij formule 5 is R
eveneens een waterstofatoom of een acylgroep. De acylgroep is bij voorkeur een radicaal met formule 6, 7, 8 of 9, aangegeven op het formuleblad.
? 30 35 790 6 1 78 » k -42- 20848/Vk/jl
Tabel A.
Acute toxiciteit ' Remmende werking voor de tumor (?)
Test» LD_n _ 50 ï.p. p.o.
i.p. p.o. dosering activiteit dosering activiteit __(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (%) (mg/kg) (%) 1 48 210 3 18 10 13 10 58 40 60 2 180< 1000< 1 90 10 73 10 3 92 40 89 3 180< 1000 < 1 90 10 79 3 92 40 82 4 660 < 10Ό0 < 5 92 10 77 10 97 40 84 15 5 264 1000< 10 20 10 69 50 63 40 86 6 242 900 10 30 15 30 20 50 30 60 7 605< 2000 < 10 90 20 100 20 8 680 3000 < 15 83 15 70 30 90 30 81 9 800 3000< 15 84 15 72 30 93 30 87 10 740 3000 < 15 81 15 72 25 30 91 30 83 11 235< 3000< 5 98 10'' 80 50 93 12 94 230 5 48 10 31 20 65 50 42 30 13 730 10 20 10 20 790 6 1 78 35 -43- 20848/Vk/jl
Vervolg tabel A
m x* acute toxiciteit Remmende werking voor de tumor (¾)
Test* i· P· P· o.
i.p, p. o. dosering activiteit· dosering activiteit __(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (%) (mg/kg) (%) 14 3000< 10 63 50 71 15 3000< 10 53 50 79 10 16 3000< 10 69 50 83 17 3000< 10 70 50 79 18 5 20 0,5 47 1 59 15 1 78 19 15 < 2000 < 0,1 90 1 72 0,5 99 5 85 20 15 < 2000< 0,1 74 1 78 5 87 20 21 6.2 15.9 0, 1 51 1 61 0, 5 57 3 72 22 100 < 1000 < 0,1 70 1 85 0,5 80 3 90 25 Opmerking*:
Verbindingen vermeld in Tabel A: ' 1. 2-|^N,-(2-chloorethyl-N,-nitrosoureidoj-2-deoxy-D-glucoyranoside; 2. 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17 /^-^2-jN,-(2-chloorethyl)-N,-nitrosoureidoJ— 2-deoxy-D-glycyronoyloxyJacetaat; 3° 3· 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/3 -imethyl 2-£n'-(2-chloorethyl)-N’-nitro- soureidoj-2-deoxy-Λ -D-glucuronoyloxyj-acetaat.
4. 3-hydroxy-1,3»5(10)-estratrieen-17A -|2-^i’-methyl-N,-nitrosoureido)-2-deoxy-D-glucuronoyloxyJace taat j: 5. 2-(N,-methyl-N,-nitrosoureido)-2-deoxy-D-glucopyranoside; 35 6. 5-f‘luor-2,4-dioxo- pyrimidine; 790 6 1 78
J V
-44- 20848/Vk/jl 7. 3-hydrocy-1,3,5(10)-estratrieen-17^ -^5-fluor-2,4-dioxo-1-pyrimidine-1-acetaat.
8. 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17Λ-[5-fluor-2,4-dioxo-1-pyrimidine-1-yljacetaat;
9. 3-acetoxy-1,3,5( 10)-estratrieen-17 f3 - Jjj-fluor-2,4-dioxo-1 -pyrimidine- 1-ylJ
5 acetaat; 10. 3-propionyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/^ -]_5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidine-1-y]J acetaat; 11. bis-[3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17^-oxycarbonyl-methylJ-4-amino-Nl0-me-thylpteroylglutamaat; 1° 12. 4-aihino-N^-methylpteroylglutamaat; 13· 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-1 nafthacenyl-3'-amino-2' ,3’ ,6'-trideoxy-&-L-lyxo-hexapyranoside; 14. 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,1i-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-1-nafthacenyl-3' - j^3-hydroxy-1,3,5 (10) -estratrieen-17β -oxycarbonylmethylj amino-2', 15 3f, 6 *-trideoxy-01 -L-lyxo-hexapyranoside; 15. 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-raethoxy-6,11-dioxo-1-nafthacenyl-3'-j3-acetoxy-1 ,3,5(10)-estratrieen-17^ -oxybarbonylmethyljamino-2', 3',6'-trideoxy- <N-L-lyxo-hexapyranoside; 16. 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-1- 20 nafthacenyl-3'-[3-propoinyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17,^ -oxycarbonylmethylj amino-2',3',6' -trideoxy-oL L-lyxo-hexapyranoside; 17- 3-glycoloyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-1-nafthacenyl-3' - [3-benzoyloxy-1,3,5 (10)-estratrieen-17& -oxycarbonylmethylj amino-2’ »3' ,6'r trideoxy-o(.-L-lyxo-hexapyranoside; 25 18. 3-acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-1- nafthacenyl-3'-amino2*,3’,6'-trideoxy-«-L-lyxo-hexapyranoside; 19. 3-ace tyl-1,2,3,4,6,11-hexahydr o-3,5,12-trigydroxy-10-me thoxy-6,11-dioxo-1.-nafthace nyl-3'- [_3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17p-oxycarbonyli^ethylJamino-2* ,3' ,6'-trideoxy-^-L-lyxo-hexapyranoside; 30 20. 2,4-bis(ethyleenimino)-6-(3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17A -oxycarbonyl’- methyloxyethyl)amino-s-triazine; 21. p-jbis(2-chloorethyl)aminoJ-L-fenyl alanine; 22. 3-benzoyloxy-1,3,5)[10)-estratrieen-17^ -|p-Jbis(2-chloorethyl)aminoJ-L-fenyl-alaninyljacetaat.
35 790 6 1 78 * 1 -45- 20848/Vk/jl
Tabel B
o
Binding met H-estradiol (?)
Test* 0 10(nM) 100(nM) 5---- 1 54 36 ! 16 2 54 45 ! 30 : 3 54 55 55 4 55 56 56 10 5 55 37 17 6 54 28 16 7 54 36 25 8 54 55 53 T5 9 56 35 19
Opmerking*: 1. 1,3,5(10) -estratrieen-3,17/3 -diol; 2. 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/^ -[methyl-2-|N,-(2-chloorethyl)-N,-nitro- 20 soureidoj -2-deoxy- o(. -D-g}lycuronoyloxy]-acetaat; 3. methyl-2-N,-(2-chloorethyl)-N,-nitrosoureido-2-deoxy-Λ-D-glucopyranoside; 4. 3-acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-1-naf-thacenyl-3,-amino-2',3’,6'-trideoxy-α-L-lyxo-hexapyranoside; 5. 3-acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-1- 25 naftacentyl-3’-[3-hydrocy-1 ^^(lOj-estratrieen-l?/3 -oxycarbonylmethylj amino- 2' ,3‘ ,6'-trideoxy-o( -L-lyxo-hexapyranoside; ,·, 6. 3-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-17-[2-(N'-methyl-N'-nitrosoureido)-2-deoxy-D-glucuronoyloxyjacetaat; 7· 3-hydroxy-1,3,5( 10)-estratrieen-17/3 -J^5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidine-1 — ylj acetaatj 30 8. 5-fluor-2,4-dioxo-pyrimidine; 9· bis-^-hydroxy-l ,3,5( 10)-estratrieen-17 -oxycarbonylmethylj -4-amino—N^— methylpteroylglutamaat.
35 -C0NCLÜSIES- 790 6 1 78
Claims (19)
1. Werkwijze ter bereiding van een steroldehormoon-antitumorderivaat met een aaLectieve werking te^ opzichte van tumor of kankercellen, met het 5 kenmerk, dat een groep X van een steroïde-hormoonderivaat mer formule ST-O-C- (=0)-RfX, waarbij ST een sterolde-eenheid is met een cyclofenantreenkoolwaterstofketen van gonaan, estr*aaö, of androstaan, gebonden aan een carbonzure groep door ver-esteren van devOH-groep op de D-ring en R' een alkyleengroep is met 1-4 koolstof-10 atomen en X een halogeenatoom, aminogroep, hydroxylgroep, carboxylgroep of een zout hiervan is, in reactie wordt gebracht met een al of niet gemodificeerde reac-tieve groep van een antitumor-geneesmiddel ter vorming van een bindende groep met formule -0-, -C00-, -CONH-, -NH- of -N~.·
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het sterolde-15 hormoonderivaat bereid wordt door een hydrosylgroep op de D-ring te substitueren van een sterolde-hormoon met een estraan of androstaankoolwaterstofketen tot -0C (=0)-R'X.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het steroïde-hormoonderivaat gekozen is uit: 20 3-acetoxy-1,3,5( 10)-estratrieen-17A -monobroomacetaat, -17/^-mono- chlooracetaat, -17 &-monobroomacetaat, 17 ^-(1-mono br oom) propionaat, -17/5-" -(#* -monobroom)butyraat, of -Ylft-(3 -mono broom) valer iaat; 3-propionyloxy-1,3,5( 10)-estratrieen-17ft -monobroomacetaat,-17Λ -mono-chlooracetaat, -17^ -{ft-monobroom)-propionaat, -17/*-(ίΓ-monobroom)butyraat of 25 -17/3-(% -monobroom)-valeriaat; 3-benzoyloxy-1, 3,5(10)-estratrieen-17/^ -broom- acetaat, -17Λ-(A-broom)propionaat, of -17/¾-(£ -broom)valeriaat; 3-oxo-4-androsteen-17/$-broomacetaat, -17/J-chlooracetaat, -17/5-(/¾-broom)-propionaat, -17A-( -broom) bury raat of -17 -broom) valeriaat; 17^-methyl-3-oxo-5Λ-androstaan-17/5-broomacetaat, -17(^ -methyl-3-oxo-1,3,5(10)-estra-30 trieen-17/3-broomacetaat; -17(Xmethyl-3-oxo-4-androsteen-17/$ -broomacetaat; 3-propionyloxy-1,3>5(10)-estratrieen-17/5 -hemisuccinaat; 3-benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrieen-17/^-hemisuccinaat; 3-oxo-4-androstaan-17/3 -hemisuccinaat; 3-oxo-5o( -androstaan-17ft-hemisuccinaat of 35 3-acetoxy-1,3>5(10)-estratrieen-17A-hemimaleaat. 790 6 1 78 ï * .47- 20848/Vk/jl
4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het uitgangsmateriaal met verbinding ST-OHeen verbinding is met een OH-groep op de D-ring van het steroldehormoon en gekozen is uit de verbindingen: 1,3,5(10)-estratrieen-3,17 b-diol; 5 1,3>5(10)-estratrieen3,17<X -diol; 3,17oC-dihydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-16-on; 17/¾ -hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-3-acetaat; 17 (b -hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-3-propionaat; 17 β-hydroxy-1*3,5(70)-estratrieen-3-benzoaat; 10 17/¾-hydroxy-4-androsteen-3-on; 17 h -hydroxy-17& -methyl-4-androsteen-3-on ,· 17/b -hydroxy-17 k-methyl-5 A-androsteen-3-on; 17 /^-hycroxy-5(\ -androsteen-3-on;
5· Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het antituraor-geneesmiddel een verbinding is met een bis(2-chloorethyl)amino-groep als fysiologisch actieve groep.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het antitu- mor-geneesmiddel met de bis(2-chloorethyl)amino-groep-.een verbinding is gekozen uit: p-£is(2-chloorethylJaminojL-fenylalanine; 5-£bis(2-chloorethyl)aminoJ2,4-dioxopyrimidine;
25 N,N-bis(2-chloorethyl)N',0-propyleen-fosforzure ester-diamine; tris(2-chloorethyl)-arainohydrochloride; of methyl-bis(2-chloorethyl)aminohydroohloride.
7. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het anti-tumor-geneesmiddel een verbinding is met N'-(2-chloorethyl)-N,-nitrosoureido of N'- 30 methyl-N'-nitrosoureido als fysiologisch actieve groep.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het antitu-mor-geneesmiddel met N'-(2-choorethyl)-N,-nitrosoureido of N’-methyl-N’-nitro-soureido groep gekozen is uit: 1,3-bis (2-chloorethyl)-1-nitrosoureVim I 35 1-(2-chloorethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-nitrosoureum; 790 6 1 78 -48- 20848/Vk/jl * * > **· 1 - (4-amino- 2-me thylpyr imidine- 5-yl) me t hyl- 3- (2-chloore thyl) - 3-ni troi-soureumhydrochloride 2-(N,-methyl-N’-nitrosoureido)-2-deoxy-D-glueopyranoside; 1-(2-chloorethyl)-3-oyclohexyl-1-nitrosoureum; of 5 methyl-2- N’-(2-chloorethyl)-N,-nitrosoureido -2-deoxy-D-glucopyranosidi
9. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het anti-tumor-geneesmiddel een verbinding is met een ethyleeneiminogroep als fysiologisch actieve groep.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het antitu-mor-middel met de ethyleeniminogroep gekozen wordt uit de groep met de volgende verbindingen: 2,4,6-triethyleenimino-g-triazine; N, N’, W-triethyleen-thiofosforamide; 2,3,5-tris-ethyleenimino-1,4-b^nzochinon of 15 2,5-bis(1-aziridinyl)-3-(2-carbamoyloxy-1-me thoxyethyl)-6-methyl-1,4- benzochinon.
11. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het antitumor-geneesmiddel een verbinding is met een uracil, pyrimidine, cytocine, adenine, guanine, purine of uridine-groep als fysiologisch actieve groep.
12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk; dat het anti- tumor-geneesmiddel met een uracil, pyrimidine, cytosine, adenine, guanine, purine of uridine-groep als een fysiologisch actieve groep gekozen wordt uit een van de volgende verbindingen: 5-fluoruracil,5-fluorüridine, 5-fluor-2’-deoxyuridine, 1-(2'-tetra-25 hydroflufuryl)-5-fluoruracil , 6-mercaptopurine, 6-mercaptopurine - ribonucleroside, cytosine-arabinoside of 2,2'-anhydro-1-/^ -D-arabinofuranocylcytosine-hydrochloride.
13· Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het anti-tumor-geneesmiddel een aminozuurderivaat is. ?
14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat het amino-30 zuurderivaat gekozen wordt uit 4-aminopteroylglutarainezuur, 4-amino-N -methyl- pteroylglutaminezuur, o-diazoacetyl-L-serine of 6-diazo-5-oxo-L-norleucine.
15. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat als anti-tumor-geneesmiddel een antibiotisch middel wordt toegepast.
16. Werkwijze volgens conclusié 15, met het kenmerk, dat het anti-35 biotische geneesmiddel een antitumor-middel is op basis van mitomycine C, Bleomy- 790 δ 1 78 -49- 20848/Vk/jl cin Ag, Daunorubicin, Doxorubicin, Sarkomycin, Rubidazone.
17. Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met een antitumor-of kankerbestrijdende werking, met het kenmerk, dat men steroïde-hormoonderivaten zoals beschreven in conclusie 1, in een voor geneeskundige doeleinden geschikte 5 toedieningsvorm brengt.
17 P -hydroxy-170s- methyl-1,3,5(10) -estratrieen-3-on 15 1,3,5(10)-estratrieen-3,16ος ,17/^-triol of 17/*-hydroxy-1,3,5(10)-estratrieen-3-benzoaat.
18. Gevormd geneesmiddel met een antitumor-werking of actief tegen kanker, met het kenmerk, dat dit'verkregen is door toepassing van de werkwijze volgens conclusie 17.
19. Werkwijze ter bereiding van geneeskrachtige verbindingen geschikt 10 voor gebruik bij de werkwijze volgens conclusie 17» net het kenmerk, dat men de steroïde-hormoonderivaten bereict op een voor analoge verbindingen bekende wijze. < 790 6 1 78 50 20848/Vk/jl Formuleblad. ° ?H vCOCH2OH TcH, 6 OH jf '-0 ch^o^-h OH NH (J:h2) , I n C=0 CH,? 050 OR ? Ï OCCH2OC Λ .ftj KohW HOW 2. If NHCONCHj no }
0. II II OG C Hz OC >ö“' rQ/^V^n^ nhconch2ch2g^ NO 790 5 1 7-8- «51- 20848/Vk/jl X < 'fr CHz i t=o “· A r£\ rxj I? if - NHz _ ^ C-O-CHrC-0 5· . CH» ch2 Vv% HzN CHz ' k^N^oR pacHz-c-o 0 OAj^ ·» v ooo o ,f /r\ 11 11 H ’C"C=/ -c-ch3 -c-c2h5 -c-c3h7 6. 7. 8. 9. . 790 6 1 78
Applications Claiming Priority (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53098796A JPS5810394B2 (ja) | 1978-08-14 | 1978-08-14 | 新規なエストラジオ−ル結合体とその製造方法及び抗腫瘍剤 |
| JP9879678 | 1978-08-14 | ||
| JP9879978A JPS5810395B2 (ja) | 1978-08-14 | 1978-08-14 | 新規なエストラジオ−ル結合体とその製造方法及び抗腫瘍剤 |
| JP9879978 | 1978-08-14 | ||
| JP9879778A JPS5810398B2 (ja) | 1978-08-14 | 1978-08-14 | 新規なエストラジオ−ル結合体とその製造方法及び抗腫瘍剤 |
| JP9879778 | 1978-08-14 | ||
| JP9879878 | 1978-08-14 | ||
| JP9879878A JPS5810399B2 (ja) | 1978-08-14 | 1978-08-14 | 新規なエストラジオ−ル結合体とその製造方法及び抗腫瘍剤 |
| JP10829078A JPS5810396B2 (ja) | 1978-09-04 | 1978-09-04 | 新規なエストラジオ−ル結合体とその製造方法及び抗腫瘍剤 |
| JP10829078 | 1978-09-04 | ||
| JP15217678A JPS5810400B2 (ja) | 1978-12-08 | 1978-12-08 | 新規なエストラジオ−ル誘導体とその製造方法及び抗腫瘍剤 |
| JP15217678 | 1978-12-08 | ||
| JP15484278 | 1978-12-14 | ||
| JP15484278A JPS5581900A (en) | 1978-12-14 | 1978-12-14 | Preparation of combined steroid hormone derivative- antitumor substance |
| JP6649679A JPS5812279B2 (ja) | 1979-05-29 | 1979-05-29 | 新規なエストラジオ−ル結合体とその抗腫瘍剤 |
| JP6649679 | 1979-05-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7906178A true NL7906178A (nl) | 1980-02-18 |
| NL190747B NL190747B (nl) | 1994-03-01 |
| NL190747C NL190747C (nl) | 1994-08-01 |
Family
ID=27572588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7906178A NL190747C (nl) | 1978-08-14 | 1979-08-14 | Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met antitumorwerking en werkwijze ter bereiding van steroid-derivaten die geschikt zijn voor gebruik bij eerstgenoemde werkwijze. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4260736A (nl) |
| CA (1) | CA1120922A (nl) |
| CH (1) | CH642976A5 (nl) |
| DE (1) | DE2932606C2 (nl) |
| FR (2) | FR2433537A1 (nl) |
| GB (1) | GB2028336B (nl) |
| IT (1) | IT1196399B (nl) |
| NL (1) | NL190747C (nl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3210637A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-09-29 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | Steroidester von n-(2-halogenethyl)-n-nitroso-carbamoylaminosaeuren und deren peptiden, sowie verfahren zu deren herstellung |
| EP0105404A1 (en) * | 1982-09-30 | 1984-04-18 | Merck & Co. Inc. | Derivatives of steroid compounds linked to cyotoxic agents and process for their preparation |
| US4466952A (en) * | 1983-01-12 | 1984-08-21 | Indiana University Foundation | Compositions and process for the treatment of cancer |
| JPS617292A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Japan Atom Energy Res Inst | 制癌剤を結合させたエストラサイト系化合物を製造する方法 |
| US4970071A (en) * | 1985-01-18 | 1990-11-13 | Mcmichael John | Immunotherapeutic methods and compositions employing antigens characteristic of non human malignant neoplasms |
| DE3511587A1 (de) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Glykoester des estradiols und estriols |
| FR2591599B1 (fr) * | 1985-12-17 | 1988-08-05 | Hoechst Lab | Nouvelles anthracyclines et medicaments les contenant |
| ATE63124T1 (de) * | 1986-03-14 | 1991-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Prodrugverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zubereitungen mit verzoegerter freisetzung. |
| WO1987007895A1 (en) * | 1986-06-23 | 1987-12-30 | The Upjohn Company | Androstane-type and cortical aminoesters |
| US4966753A (en) * | 1987-08-18 | 1990-10-30 | Molecular Rx, Inc. | Immunotherapeutic methods and compositions employing antigens characteristic of malignant neoplasms |
| US5795870A (en) * | 1991-12-13 | 1998-08-18 | Trustees Of Princeton University | Compositions and methods for cell transformation |
| US5693769A (en) * | 1991-12-13 | 1997-12-02 | Transcell Technologies, Inc. | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making and using same |
| US5338837A (en) * | 1991-12-13 | 1994-08-16 | The Trustees Of Princeton University | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same |
| JP2520074B2 (ja) * | 1992-06-11 | 1996-07-31 | 呉羽化学工業株式会社 | 新規なエストラジオ―ル誘導体−クロラムブチル結合体、その製造方法、及び医薬製剤 |
| US5639866A (en) * | 1993-02-23 | 1997-06-17 | Princeton University | Single-step formation of multiple glycosidic linkages |
| IL108748A0 (en) * | 1993-02-23 | 1994-08-26 | Univ Princeton | Solution and solid-phase formation of glycosidic linkages |
| DE4338015A1 (de) * | 1993-11-08 | 1995-05-11 | Asta Medica Ag | Verwendung von D-glucopyranuronsäuren und deren Derivaten zum Einbau in pharmakologisch wirksame Peptide und deren Salze |
| RU2136275C1 (ru) * | 1993-12-29 | 1999-09-10 | Искра Индастри Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция, ингибирующая костную резорбцию или промотирующая остеогенез |
| US20040121014A1 (en) * | 1999-03-22 | 2004-06-24 | Control Delivery Systems, Inc. | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
| US6217895B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
| US20040115268A1 (en) * | 2000-04-26 | 2004-06-17 | Control Delivery Systems, Inc. | Systemic delivery of antiviral agents |
| US20040208910A1 (en) * | 2000-04-26 | 2004-10-21 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release device and method for ocular delivery of adrenergic agents |
| US6375972B1 (en) * | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
| US20040175410A1 (en) * | 2000-04-26 | 2004-09-09 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release device and method for ocular delivery of carbonic anhydrase inhibitors |
| US8871241B2 (en) | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
| US20050101581A1 (en) * | 2002-08-28 | 2005-05-12 | Reading Christopher L. | Therapeutic treatment methods 2 |
| JP4827626B2 (ja) * | 2006-06-14 | 2011-11-30 | キヤノン株式会社 | 被制御機器、遠隔制御システムおよび遠隔制御システムの制御方法、プログラム |
| EP2515864A4 (en) * | 2009-12-23 | 2013-09-11 | Psivida Inc | DELAYED RELEASE DELIVERY DEVICES |
| AU2014287049B2 (en) * | 2013-07-11 | 2019-09-26 | Evestra, Inc. | Pro-drug forming compounds |
| US11103460B2 (en) | 2017-08-07 | 2021-08-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Fabrication methods for nanodelivery systems for long term controlled delivery of active pharmaceutical ingredients |
| CN111040013A (zh) * | 2019-12-21 | 2020-04-21 | 长沙霍滋生物科技有限公司 | 一种类固醇衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK290774A (nl) * | 1973-06-08 | 1975-02-03 | Schering Ag | |
| GB1558472A (en) * | 1976-01-22 | 1980-01-03 | Leo Ab | 17-esters of 17- hydroxy gestogens |
| GB1527161A (en) * | 1976-02-19 | 1978-10-04 | Leo A | Enol esters of steroids |
| GB2010845B (en) * | 1977-11-19 | 1982-02-10 | Farmaceutici Italia | Doxorubicin derivatives |
| GB2015845B (en) * | 1978-03-03 | 1982-06-03 | Emi Ltd | Correlation arrangements |
| DE2841074A1 (de) * | 1978-09-21 | 1980-04-03 | Basf Ag | 4,5-methano-bufadienolid-rhamnoside, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4340158A (en) * | 1980-06-13 | 1982-07-20 | Realex Corporation | Vent-sealing, down-locked pump dispenser |
-
1979
- 1979-08-01 US US06/062,819 patent/US4260736A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-10 FR FR7920546A patent/FR2433537A1/fr active Granted
- 1979-08-10 DE DE2932606A patent/DE2932606C2/de not_active Expired
- 1979-08-13 IT IT25084/79A patent/IT1196399B/it active
- 1979-08-13 CA CA000333653A patent/CA1120922A/en not_active Expired
- 1979-08-13 CH CH740179A patent/CH642976A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 GB GB7928321A patent/GB2028336B/en not_active Expired
- 1979-08-14 NL NL7906178A patent/NL190747C/nl not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-12-02 US US06/212,117 patent/US4360663A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-30 FR FR8101887A patent/FR2476093A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2476093A1 (fr) | 1981-08-21 |
| IT1196399B (it) | 1988-11-16 |
| CH642976A5 (de) | 1984-05-15 |
| US4360663A (en) | 1982-11-23 |
| GB2028336B (en) | 1983-05-05 |
| FR2433537A1 (fr) | 1980-03-14 |
| IT7925084A0 (it) | 1979-08-13 |
| FR2433537B1 (nl) | 1982-07-09 |
| FR2476093B1 (nl) | 1983-11-25 |
| CA1120922A (en) | 1982-03-30 |
| DE2932606C2 (de) | 1983-03-03 |
| NL190747C (nl) | 1994-08-01 |
| DE2932606A1 (de) | 1980-02-28 |
| US4260736A (en) | 1981-04-07 |
| NL190747B (nl) | 1994-03-01 |
| GB2028336A (en) | 1980-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL7906178A (nl) | Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel dat actief is tegen tumor het aldus gevormde geneesmiddel en werk- wijze ter bereiding van de actieve verbinding. | |
| TWI326687B (en) | Amide prodrug of gemcitabine, compositions and use thereof | |
| JP2011530535A (ja) | グリコシド化合物およびその医薬組成物 | |
| US4332797A (en) | Chlorambucil derivatives | |
| US20110218167A1 (en) | Triterpenoid 2-deoxy Glycosides, Method of Preparation Thereof and Use Thereof as Medicaments | |
| RU2181354C2 (ru) | Производные колхицина, способы их получения и фармацевтические композиции на их основе | |
| CA1175421A (en) | TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS WITH 2-.beta.-D- RIBOFURANOSYLTHIAZOLE-4-CARBOXAMIDE AND RELATED COMPOUNDS | |
| JPS62135490A (ja) | 宿主抵抗性促進剤としてのステロイド性グリコリピド | |
| JPS6254285B2 (nl) | ||
| JPS6337787B2 (nl) | ||
| JPS6312477B2 (nl) | ||
| WO2023058608A1 (ja) | グルコース誘導体及びそれを用いた抗がん剤 | |
| DE3105111A1 (de) | "2 -desoxy-3',5-di-o-alkylcarbonyl-5-fluoruridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung zur behandlung von tumoren und antitumormittel" | |
| BE878187A (fr) | Derives d'hormones steroides antitumoraux et leur procede de preparation | |
| JPS6363698A (ja) | 胆汁酸誘導体およびその塩ならびにその製造法 | |
| KR100472303B1 (ko) | 결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드21-설페이트 소듐 유도체 | |
| JPS644520B2 (nl) | ||
| KR100398289B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 유도체 및 그 제조방법 | |
| JPS6310717B2 (nl) | ||
| JPS5842880B2 (ja) | 新規なエストラジオ−ル誘導体とその抗腫瘍剤 | |
| JPS5810397B2 (ja) | 新規なエストラジオ−ル誘導体とその製造方法及び抗腫瘍剤 | |
| KR860001867B1 (ko) | 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법 | |
| HU180002B (en) | Process for producing new 4-figure bracket-p-square bracket-bis-bracket-2-chloro-ethyl-bracket closed-amino-square bracket closed-phenyl-figure bracket closed-buty ic acid derivatives for estradiol | |
| JPS629119B2 (nl) | ||
| JPS5829960B2 (ja) | 新規アントラサイクリン誘導体及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19970301 |