RU2181354C2 - Производные колхицина, способы их получения и фармацевтические композиции на их основе - Google Patents

Производные колхицина, способы их получения и фармацевтические композиции на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2181354C2
RU2181354C2 RU99100326/04A RU99100326A RU2181354C2 RU 2181354 C2 RU2181354 C2 RU 2181354C2 RU 99100326/04 A RU99100326/04 A RU 99100326/04A RU 99100326 A RU99100326 A RU 99100326A RU 2181354 C2 RU2181354 C2 RU 2181354C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
colchicine
compound
formula
group
Prior art date
Application number
RU99100326/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99100326A (ru
Inventor
Эцио БОМБАРДЕЛЛИ
Original Assignee
Индена С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индена С.П.А. filed Critical Индена С.П.А.
Publication of RU99100326A publication Critical patent/RU99100326A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2181354C2 publication Critical patent/RU2181354C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/34—Benzoheptalenes; Hydrogenated benzoheptalenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным колхицина формулы (I), где R означает метокси- или метилтиогруппу; R1 означает линейный или разветвленный C1 - C6 алкил, при условии, что, когда R означает метокси, R1 не может быть метил; и соединениям формулы II, где R означает метилтио; R1 означает линейный или разветвленный C1 - С6-алкил. Соединения I получают взаимодействием N-деацетилтио-колхицина или N-деацетилколхицина с 1,8-диазабицикло[5,4,0] ундец-7-еном. Соединения II получают взаимодействием N-деацетилтио-колхицина с 3,5-дитретбутил-1,2-бензохиноном. Соединения I и II проявляют противоопухолевую и антипролиферативную активность, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции в качестве активного ингредиента, пригодной для локального применения. 6 с. и 7 з.п. ф-лы, 5 табл.
Figure 00000001

Description

Данное изобретение относится к новым производным колхицина, обладающим антипролиферативной, противоопухолевой и противовоспалительной активностями, способам их получения и содержащим их фармацевтическим составам.
Колхицин является известным псевдоалкалоидом, широко использовавшимся в течение длительного времени в терапии для лечения подагры, патологии, на которую он воздействует очень быстро и специфически, несмотря на то, что он должен использоваться кратковременно из-за его токсичности. Производное колхицина, называемое тиоколхикозидом, широко используется для лечения контрактур и воспалительных состояний скелетных мышц. Кроме того, колхицин является очень сильным антибластическим агентом (препятствующим росту), оказывающим блокирующее действие на образование митотической веретенообразной структуры во время деления клеток; этот последний аспект глубоко исследован в отношении любой противоопухолевой активности, и с этой целью было получено большое количество производных колхицина. Колхицин сам по себе и ряд его производных не могут быть использованы клинически ввиду их высокой токсичности и, следовательно, их неприемлемого соотношения риск/польза. Только одно производное колхицина - демеколцин используется в некоторой степени в онкологии для лечения некоторых форм лейкоза.
Таким образом, существуют проблемы доступности противоопухолевых лекарственных препаратов, имеющих удовлетворительный коэффициент риск/польза, то есть высокую терапевтическую эффективность при слабых или отсутствующих побочных действиях.
Другая проблема в области противоопухолевых средств состоит в устойчивости к медицинским препаратам, имеющей место при специфических фенотипах.
Теперь неожиданно обнаружено, что некоторые производные колхицина оказывают высокое цитотоксическое действие как на нормальные раковые клетки, так и на соответствующий устойчивый фенотип (MDR).
Соединения по изобретению являются эффективными индукторами апоптоза, показавшими себя значительно лучше, чем соединения, известные из уровня техники. Благодаря их липофильным свойствам, соединения особенно биодоступны после перорального введения. Кроме того, соединения по данному изобретению могут быть введены с равным успехом парентерально или локально.
Описание изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы I
Figure 00000005

где R обозначает метокси- или метилтио- группу, a R1 обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 углеродными атомами.
Примерами алкильной группы служат метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил.
Соединения формулы I получают исходя из природных соединений колхицина или тиоколхицина или из их С3-производных, выпускаемых промышленностью или получаемых известными из литературы способами. Как описано в литературе, С3-производные могут быть получены реакцией 3-0-диметилпроизводного с алкил- или ацил-галогенидом. Гидролиз указанных соединений водными растворами сильной неорганической кислоты позволяет получать селективно, варьируя температуру и реакционное время, соответствующие N-деацетил-производные. В частности, деацетилирование тиоколхицина или его С3-производных может быть выполнено проведением кислотного гидролиза соединений; в случае тиоколхицина гидролиз галогенкислотами или, более предпочтительно, с серной кислотой (20% H2SO4 - 120 ч) позволяет получать N-деацетилтиоколхицин и 3-диметил-N-деацетилтиоколхицин с почти количественными выходами.
Для получения соединений формулы I проводят реакции N-деацетил-производных с 4-формил-1-метилпиридиний-п-толуол-сульфонатом и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU).
Альтернативно, реакцией N-деацетил-производных с 2,3-дитрет-бутил-1,2-бензохиноном получают соединения формулы II
Figure 00000006

где R обозначает метилтио, R1 обозначает линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу.
Следующей целью данного изобретения являются соединения формулы II.
Предложенные данным изобретением соединения обладают значительной противоопухолевой активностью как in vitro, так и in vivo. Таблица 1 демонстрирует противомитотическое действие соединений по изобретению на эксплантаты культивированной опухоли молочной железы, нормальные (MCF-7) или устойчивые как к адриамицину, так и винбластину (MCF7-ADR), в сравнении с действием колхицина и таксола.
Таблица 1 показывает, что соединения по изобретению имеют значительные преимущества на резистентных линиях клеток, которые в настоящее время рассматриваются как основная мишень цитотоксических лекарственных средств.
Также было проведено сравнение соединений настоящего изобретения (Iа, IIа и соединение, в котором R=OCH3 и R''=изопропил) с ближайшим структурным аналогом - соединением по патенту США 3442953. Процедура, используемая для анализа цитотоксичности, опубликована в Alley M.C. et al., Cancer Research 48, 589, 1988. Как показано в представленной ниже таблице 2, соединения по настоящему изобретению более эффективны в ингибировании клеточных линий опухоли.
Кроме того, соединения по данному изобретению обладают противовоспалительной и противоартритной активностями (дегенеративный ревматоидный артрит и подобные патологии) и могут быть включены в фармацевтические составы, используемые при введении лекарства от указанной патологии. Они пригодны для получения составов внутривенного, перорального, трансдермального и подкожного введений.
Среди используемых для получения указанных составов эксципиентов природные и синтетические фосфолипиды представляются особенно полезными для получения липосомных форм для парентерального и/или локального способов введения. Те же самые составы предложены для использования в локальной обработке кожных эпителий и в случаях кожных гиперпролиферативных состояний, таких как псориаз. В специфической противоопухолевой области, кроме фосфолипидов, которые позволяют введение лекарственного средства в липосомной форме, оказались особенно полезными некоторые поверхностно-активные соединения, такие как полиэтоксилированные касторовые масла или полисорбаты, взаимодействующие синергически с активным ингредиентом. Предпочтительно, активную составляющую микронизируют, чтобы растворить соединение в воде. Необычно активной, удобной формой является комплекс этих соединений с циклодекстринами.
В онкологии продукты используют в дозировках от 1 до 100 мг/м2.
Последующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение.
В 1ЯМР-спектрах:
Hz - Гц
ppm - м.д.
molt - вид
int - интерпретация
type - тип
eq. - равный
ах - аксиальный
s - синглет
t - триплет
d - дублет
ddd - тройной дублет
ПРИМЕР 1
Получение тиоколхикона из N-деацетилтиоколхицина.
(la:R=SMe; Ri=Me)
100 мл СН2Сl2 и 30 мл ДМФ смешивают в атмосфере азота, затем добавляют 4 г деацетилтиоколхицина (м. в. 373, 10,7 ммоль) и 24,2 г п-толуолсульфоната 4-формил-1-метилпиридиния (м. в. 279,15 ммоль); смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов или в любом случае до исчезновения амина. Раствор охлаждают до 0oС и затем добавляют по каплям 1,94 г DBU (м.в. 152, 12,8 ммоль), получая темно-красный раствор. Через 15 минут добавляют 150 мл водного раствора щавелевой кислоты, смесь оставляют реагировать в течение ночи, затем неоднократно экстрагируют СН2Сl2, сушат над сульфатом натрия и растворитель упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из этилацетата, что дает 78% выход. Тиоколхикон имеет следующие физико-химические и спектроскопические характеристики (см. табл. 3 в конце текста).
ПРИМЕР 2
Получение колхикона из N-деацетил-колхицина,
(Ib:R=Оме; R1=Me)
3,58 г N-деацетилколхицина обрабатывают по способу примера 1. Получают 2,6 г колхикона, имеющего следующие физико-химические и спектроскопические характеристики (см. табл. 4 в конце текста).
ПРИМЕР 3
Получение 3-0-изопропил-колхикона
3,8 г 3-0-изопропил-N-деацетилколхицина растворяют в 100 мл СН2Сl2 и добавляют 25 г 4-формил-1-метилпиридиний-п-толуолсульфоната; реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Раствор охлаждают до 0oС и затем добавляют по каплям 2 г DBU с получением темно-красного раствора.
Через 15 минут добавляют 150 мл водного раствора щавелевой кислоты, смесь оставляют реагировать в течение ночи, затем несколько раз экстрагируют CH2Cl2.
Растворитель выпаривают до сухости и остаток выкристаллизовывают из смеси этилацетат/ацетон с получением 3-0-изопропил-колхикона.
Т.пл.222o-4oС
МС(Е.1.): 384 m/z
ПРИМЕР 4
Получение 3-0-изопропил-тиоколхикона
3,8 г 3-0-изопропил-N-деацетилтиоколхицина растворяют в 100 мл СН2Сl2 и добавляют 25 г 4-формил-1-метилпиридиний-п-толуолсульфоната; реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Раствор охлаждают при 0oС и затем добавляют по каплям 2 г DBU с получением темно-красного раствора.
Через 15 минут добавляют 150 мл водного раствора щавелевой кислоты, смесь оставляют реагировать в течение ночи, затем несколько раз экстрагируют СН2Сl2.
Растворитель выпаривают досуха и остаток выкристаллизовывают из смеси этилацетат/ацетон с получением 3-0-изопропил-тиоколхикона.
МС(Е.I.): 396 m/z
ПРИМЕР 5
Получение продукта конденсации тиоколхицина и 3,5-дитретбутил-1,2-бензохинона
(IIa:R=SMe; R1=Me)
500 мг деацетилтиоколхицина (м. в. 373, 1,34 ммоль) и 590 мг 3,5-дитрет-бутил-1,2-бензохинона (м.в. 220, 2,69 ммоль) растворяют в 50 мл метанола при нормальном атмосферном давлении.
После реакции проводят ТСХ (СН2Сl2:ацетон 30:1) и приблизительно через 18 часов растворитель упаривают в вакууме.
Теплый сырой продукт растворяют в 1 объеме этилацетата, добавляют 1-1,5 объема гексана и смесь охлаждают льдом. Реакционный продукт выделяют фильтрованием, выход составляет 70%. Это соединение имеет следующие физико-химические и спектроскопические характеристики (см. табл. 5 в конце текста).
ПРИМЕР 6
Состав таблеток, содержащих соединение (Iа)
Соединение (Iа) - 25 мг
Лактоза - 47 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 20 мг
Поперечно-сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза - 5 мг
Коллоидная двуокись кремния - 1 мг
Тальк - 1 мг
Стеарат магния - 1 мг
А. Смешать все вышеперечисленные ингредиенты за исключением натрий кроскармелозы, талька и стеарата магния.
В. Пропустить смесь А) через сито 60 меш.
С. Перенести В) в кубический смеситель и смешивать до получения гомогенной смеси.
D. Добавить натрий кроскармелозу к С) и смешивать в течение 5 минут.
Е. Пропустить стеарат магния и тальк через сито 60 меш.
F. Смешивать Е и D в кубическом смесителе в течение 2 минут.
G. Спрессовать 100 мг смеси F) в таблетки с использованием вогнутого штампа (диаметр 6 мм).
ПРИМЕР 7
Состав липосомного крема, содержащего соединение (IIа)
Соединение (IIа) - 0,20 г
Фосфатидилхолин - 20,00 г
Холестерол - 0,50 г
Бутилгидрокситолуол - 0,01 г
95% Этанол - 8,00 г
Динатрий эдетат - 0,15 г
Имидизолидинил-мочевина - 0,30 г
Дегидроацетат натрия - 0,20 г
Гидроксиэтилцеллюлоза (Natrosol 250 HHX-Aqualon) - 2,00 г
Дистиллированная вода - 67,75
А. Расплавить фосфатидилхолин, добавить 95% этанол и перемешивать до получения прозрачной жидкости.
В. Подогреть фазу А и добавлять при перемешивании до полного растворения холестерол, бутилгидрокситолуол.
С. К фазе В добавить соединение IIа и перемешивать до получения прозрачной вязкой жидкости. Нагреть до 40oС.
D. В дистиллированной воде растворить динатрий эдетат, имидазолидинмочевину и дегидроксиацетат натрия. Нагреть до 40oС.
Е. К фазе D добавить фазу С при интенсивном перемешивании в условиях вакуума.
F. Диспергировать гидроксиэтилцеллюлозу в фазе Е до образования геля.
ПРИМЕР 8
Получение раствора для инъекции, содержащего соединение (Iа)
Соединение (Iа) - 15 мг
PEG-660 12-гидроксистеарат - 2,500 мг
Пропиленгликоль - 1,000 мг
Спирт q.s. до - 5 мл
А. К пропиленгликолю при перемешивании добавить спирт.
В. При интенсивном перемешивании к фазе А добавить ПЭГ-660 12 гидроксистеарат.
С. К фазе В добавить соединение Iа и перемешивать до получения прозрачной жидкости.
D. Довести до нужного объема при помощи спирта и перемешивать до получения прозрачной жидкости.
ПРИМЕР 9
Получение раствора для инъекций, содержащего соединение (Ia)
Соединение Iа - 15 мг
Полиэтоксилированное касторовое масло - 2,500 мг
Пропиленгликоль - 1,000 мг
Спирт - достаточное количество до 5 мл
А. К пропиленгликолю при перемешивании добавить спирт.
В. При интенсивном перемешивании к фазе А добавить полиэтоксилированное касторовое масло.
С. К фазе В добавить соединение Iа и перемешивать до получения прозрачной жидкости.
D. Довести до нужного объема при помощи спирта и перемешивать до получения прозрачной жидкости.

Claims (13)

1. Производное колхицина формулы I,
Figure 00000007

где R обозначает метокси- или метилтиогруппу;
R1 обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, при условии, что когда R обозначает метокси, R1 не может обозначать метил.
2. Соединения по п. 1, где R обозначает метокси.
3. Соединения по п. 1, где R обозначает метилтио.
4. Соединение по п. 3, где R1 обозначает метил.
5. Соединения формулы II
Figure 00000008

где R обозначает метилтио;
R1 обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода.
6. Соединение по п. 5, где R1 обозначает метил.
7. Способ получения соединений по пп. 1-4, включающий реакцию N-деацетилколхицина или N-деацетилтиоколхицина с п-толуолсульфонатом 4-формил-1-метилпиридиния и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-еном.
8. Способ получения соединений по пп. 5 и 6, включающий реакцию N-деацетилтиоколхицина с 3,5-дитретбутил-1,2-бензохиноном.
9. Соединения по пп. 1-6, обладающие противоопухолевой, антипролиферативной активностью.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая эффективное количество соединения по пп. 1-4 в качестве активного ингредиента.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая эффективное количество соединения по пп. 5-6 в качестве активного ингредиента.
12. Композиция по любому из пп. 10 и 11, пригодная для локального применения.
13. Композиция по одному из пп. 10-12, содержащая полиэтоксилированное касторовое масло в качестве поверхностно-активного вещества.
RU99100326/04A 1996-06-07 1997-05-21 Производные колхицина, способы их получения и фармацевтические композиции на их основе RU2181354C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI96A001168 1996-06-07
IT96MI001168A IT1283110B1 (it) 1996-06-07 1996-06-07 Composti a scheletro colchicinico,loro uso come farmaci e composizioni che li contengono

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99100326A RU99100326A (ru) 2000-11-20
RU2181354C2 true RU2181354C2 (ru) 2002-04-20

Family

ID=11374396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99100326/04A RU2181354C2 (ru) 1996-06-07 1997-05-21 Производные колхицина, способы их получения и фармацевтические композиции на их основе

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6080739A (ru)
EP (1) EP0906262B1 (ru)
JP (1) JP3285361B2 (ru)
KR (1) KR100306430B1 (ru)
CN (1) CN1122657C (ru)
AT (1) ATE222228T1 (ru)
AU (1) AU723752B2 (ru)
CZ (1) CZ294365B6 (ru)
DE (1) DE69714735T2 (ru)
DK (1) DK0906262T3 (ru)
ES (1) ES2182084T3 (ru)
HK (1) HK1019587A1 (ru)
HU (1) HUP0001827A3 (ru)
IT (1) IT1283110B1 (ru)
NO (1) NO311252B1 (ru)
PL (1) PL187528B1 (ru)
PT (1) PT906262E (ru)
RU (1) RU2181354C2 (ru)
SK (2) SK283737B6 (ru)
WO (1) WO1997047577A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
FR2774290B1 (fr) * 1998-02-05 2000-06-16 Synthelabo Composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de thiocolchicoside
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
IT1318401B1 (it) * 2000-03-17 2003-08-25 Indena Spa Derivati di n-desacetiltiocolchicina e composizioni farmaceutiche cheli contengono.
US6720323B2 (en) 2000-07-07 2004-04-13 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
US6825236B2 (en) 2003-04-14 2004-11-30 California Pacific Medical Center Colchicine derivatives
ITMI20040164A1 (it) * 2004-02-03 2004-05-03 Indena Spa Derivati di n.deacetiltiocolchicina loro uso e formulazioni farmaceutiche che li contengono
JP2008524267A (ja) * 2004-12-22 2008-07-10 メステックス アクチェンゲゼルシャフト バニロイド受容体作用薬と神経再生物質阻害物質との混合物、鎮痛薬を生成するためのそれらの使用、および該鎮痛薬を適用する方法
ITRM20070088A1 (it) 2007-02-19 2008-08-20 Francesco Fringuelli Composti derivati della colchicina, procedimento per la loro preparazione e usi in campo medico.
US20110178180A1 (en) * 2010-01-18 2011-07-21 Kurt Nielsen Deuterium-enriched colchicine, thiocolchicine, and derivatives thereof; methods of preparation; and use thereof
WO2011102668A2 (ko) * 2010-02-18 2011-08-25 Han Duck Jong 콜키친 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR101130754B1 (ko) * 2010-06-25 2012-03-28 제일약품주식회사 난용성 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도가 향상된 약학적 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL279678A (ru) * 1961-06-14
FR3032M (fr) * 1963-06-19 1964-12-28 Roussel Uclaf Nouveaux médicaments doués notamment d'activité antimitotique.
US3442953A (en) * 1963-06-19 1969-05-06 Roussel Uclaf Novel 7-oxo-7-desacetylaminocolchicine compounds
US4349548A (en) * 1981-11-20 1982-09-14 Merck & Co., Inc. Octahydrobenzo[6,7]cyclohept[1,2-b]-1,4-oxazines, compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI961168A0 (it) 1996-06-07
NO985676D0 (no) 1998-12-04
DE69714735T2 (de) 2003-04-24
IT1283110B1 (it) 1998-04-07
NO311252B1 (no) 2001-11-05
NO985676L (no) 1998-12-04
JP2000503669A (ja) 2000-03-28
KR20000016387A (ko) 2000-03-25
SK283737B6 (sk) 2003-12-02
CZ401098A3 (cs) 1999-05-12
PL330284A1 (en) 1999-05-10
EP0906262B1 (en) 2002-08-14
DE69714735D1 (de) 2002-09-19
CN1122657C (zh) 2003-10-01
DK0906262T3 (da) 2002-12-16
CZ294365B6 (cs) 2004-12-15
AU723752B2 (en) 2000-09-07
ES2182084T3 (es) 2003-03-01
ATE222228T1 (de) 2002-08-15
HUP0001827A3 (en) 2001-07-30
PT906262E (pt) 2002-11-29
PL187528B1 (pl) 2004-07-30
WO1997047577A1 (en) 1997-12-18
JP3285361B2 (ja) 2002-05-27
HK1019587A1 (en) 2000-02-18
CN1219924A (zh) 1999-06-16
EP0906262A1 (en) 1999-04-07
SK283736B6 (sk) 2003-12-02
SK167998A3 (en) 1999-07-12
HUP0001827A2 (hu) 2001-05-28
AU3027897A (en) 1998-01-07
ITMI961168A1 (it) 1997-12-07
KR100306430B1 (ko) 2001-11-30
US6080739A (en) 2000-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2181354C2 (ru) Производные колхицина, способы их получения и фармацевтические композиции на их основе
EP0004467B1 (en) Bis-anthracyclines, methods of making and using them and liposome compositions for administering them
RU2163241C2 (ru) Производные колхицина и фармацевтическая композиция на их основе
JP5087052B2 (ja) 改良された治療剤
IL89503A (en) Taxol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the preparation thereof
NL7906178A (nl) Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel dat actief is tegen tumor het aldus gevormde geneesmiddel en werk- wijze ter bereiding van de actieve verbinding.
HUT71400A (en) Biologically active ureido derivatives useful as antimetastatic agents
CN113024422B (zh) 丁苯酞开环化合物、药物化合物以及它们的制备方法、组合物和应用
EP1674101B1 (fr) Dérivés cinnamates de benzo [b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0147174B1 (en) Dihydroxybenzaldehyde derivatives as anti-inflammatory agents
KR100398289B1 (ko) 신규 안트라사이클린 유도체 및 그 제조방법
KR20230114274A (ko) 5α-하이드록시-6β-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노]콜레스탄-3β-올의전구약물 및 암 치료에 사용하기 위한 이를 포함하는 약제학적 조성물
RU2200157C2 (ru) Пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
CA2252717C (en) Colchicine-skeleton compounds, their use as medicaments and compositions containing them
CN115887687A (zh) 一种透明质酸(ha)-ca-4偶联物及其合成方法和应用
CN116813515A (zh) 一种姜黄素衍生物前药、其制备方法和应用
CN117244074A (zh) 一种紫杉醇前药抗肿瘤制剂
PL240524B1 (pl) Nanokoniugat diglicynowej pochodnej [60]fullerenu z gemcytabiną, sposób jego otrzymywania oraz jego zastosowanie.
KR20030009649A (ko) Ν-알키닐옥시카르보닐-5-플루오로시토신 유도체, 그제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제
JPH05310621A (ja) アフィディコラン誘導体およびその製造法
KR20030050504A (ko) 신규5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-아미드 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제
KR20040008410A (ko) 신규5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-티오에스터 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110522