JP3285361B2 - コルヒチン骨格化合物、それらの医薬としての用途、及びそれらを含有する組成物 - Google Patents

コルヒチン骨格化合物、それらの医薬としての用途、及びそれらを含有する組成物

Info

Publication number
JP3285361B2
JP3285361B2 JP50110898A JP50110898A JP3285361B2 JP 3285361 B2 JP3285361 B2 JP 3285361B2 JP 50110898 A JP50110898 A JP 50110898A JP 50110898 A JP50110898 A JP 50110898A JP 3285361 B2 JP3285361 B2 JP 3285361B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition according
compound
colchicine
compound according
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP50110898A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2000503669A (ja
Inventor
ボンバルデッリ，エツィオ
Original Assignee
インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ filed Critical インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ
Publication of JP2000503669A publication Critical patent/JP2000503669A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3285361B2 publication Critical patent/JP3285361B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/34—Benzoheptalenes; Hydrogenated benzoheptalenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 技術背景 本発明は、抗増殖活性、抗腫瘍活性及び抗炎症活性を
有する新規なコルヒチン誘導体、それらの製造方法、並
びにそれらを含有する製薬学的に許容される調剤品に関
する。
コルヒチンは、その毒性のため用いてもよいのは短期
間であるにも関らず、通風の病気に非常に急速に、かつ
特異的に作用するので、通風の治療のために長い間広く
用いられている既知のプソイドアルカロドである。コル
ヒチン誘導体、とりわけチオコルヒコシドは、痙攣及び
骨格筋の炎症の治療に広く用いらている。更に、コルヒ
チンは、非常に強力な抗芽細胞剤であり、それは細胞分
裂中に有糸分裂紡錘体の形成を阻害する働きをし、この
後者の特徴は、いずれの抗腫瘍活性についても詳細に研
究されており、この目的のために非常に多くのコルヒチ
ン誘導体が製造されている。そのようなコルヒチン及び
その誘導体の多くは、それらの高い毒性、また、したが
って許容されないそれらの危険／信頼比のために、臨床
的に用いることはできない。ただ一つのコルヒチン誘導
体、デモコルチンのみが、ある種の形態の白血病治療に
腫瘍学において用いられている。
したがって、満足な危険／信頼比を有する、すなわち
副作用がごく少ないか、若しくは全くなく、治療活性が
高い抗腫瘍剤の利用可能性に問題がある。
抗腫瘍の分野でのほかの問題は、特定の表現型でおこ
るその薬に対する耐性である。
現在、驚くことに、コルヒチン誘導体のいくつかが、
通常のがん性細胞及び対応する耐性の表現型（MDR）の
両方に、高い細胞毒性を有することが見い出されてい
る。
本発明の化合物は、先行技術の化合物よりも顕著に優
れていることを証明し得る強力な細胞消滅の誘発因子で
ある。それらの脂肪親和特性のため、本化合物は経口投
与後の、特に生物学的利用性がある。更に、本発明の化
合物は、腸管外又は局所的経路で投与することができ
る。
発明の開示 本発明は、式（Ｉ）： （式中、 Ｒは、メトキシ又はメチルチオ基であり；そして R1は、炭素原子１〜６個を有する直鎖状若しくは分岐
状のアルキル又はアルケニル基、又は脂環式若しくは複
素環式基、飽和若しくは不飽和のモノ−若しくはジカル
ボン酸又はアミノ酸のアシル基、あるいはβ−Ｄ−グル
コース又は６−デオキシガラクトース基である） で示される化合物に関する。
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシルである。
アルケニル基の例は、プロペニル、１−ブテニル、２
−ブテニル、１−ペンテニルである。
脂環式基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルである。
複素環式基の例は、ベンゾトリアゾリル、メチルテト
ラアゾリルである。
アシル基の例は、キシメノイル、スクシニル、アスパ
ルチルである。
コルヒチン若しくはチオコルヒチン天然化合物、又は
商業的に入手可能であるか、文献から既知の方法で得る
ことができる、それらのC3誘導体類から出発して、式
（Ｉ）の化合物を製造する。文献に記載されているよう
に、そのC3誘導体類は、３−０−ジメチル誘導体をハロ
ゲン化アルキル又はハロゲン化アシルと反応させて製造
してもよい。強鉱酸水溶液での前記化合物の加水分解
は、温度及び反応時間を変化させることで、対応するＮ
−脱アセチル誘導体を選択的に与える。特に、チオコル
ヒチン又はそのC3誘導体類の脱アセチル化反応は、その
化合物を酸性の加水分解に付すことで行い、チオコルヒ
チンの場合は、ハロ酸、又はより好ましくは硫酸（20％
H2SO4−120時間）で加水分解して、Ｎ−脱アセチルチオ
コルヒチン及び３−脱メチル−Ｎ−脱アセチルチオコル
ヒチンがほぼ定量的収率で得られる。
Ｎ−脱アセチル誘導体を、４−ホルミル−１−メチル
ピリジウム−ｐ−トルエンスルホネート及び1,8−ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（DBU）と反応
させて、式（Ｉ）の化合物を製造する。
別法として、Ｎ−脱アセチル誘導体を2,3−ジ−tert
−ブチル−1,2−ベンゾキノンと反応させて、式（I
I）： （式中、Ｒ及びR1は上記と同義である） で示される化合物を得る。
本発明は、更には式（II）の化合物である。
本発明の目的である化合物は、in vitro及びin vivo
の両方において優れた抗腫瘍活性を示している。
培養した正常であるか（MCF−７）、又はアドリアマ
イシン及びビンブラスチンの両方に耐性な（MCF−７−A
DF）胸腫瘍組織片について、コルヒチン及びタキソール
と比較した、本発明の化合物の抗有糸分裂性活性を表に
示す。
現在、細胞毒性薬の主要な目標となっている耐性細胞
系に、本発明の化合物が大きな利点を有していること
を、この表は証明している。
更に、本発明による化合物は、抗炎症及び抗関節炎活
性（退行性リューマチ様関節炎及び類似の病理）を有し
ており、そして示唆した病理に対する医薬の投与に有用
な製薬学上許容される製剤に、それらを含有させること
ができる。
前記の製造を製造するのに有用な賦形剤の中で、天然
及び合成リン脂質が、腸管外又は局所的な投与のための
リポソーム様の形態を製造するのに特に有用であること
が証明された。その同一の製剤が、局所的な皮膚の上皮
腫の治療、及び乾癬のような皮膚の過増殖状態において
有用であることが証明されている。ある特定の抗腫瘍分
野では、リポソーム様の形態で医薬の投与を許容するリ
ン脂質のほかに、活性成分と相乗的に作用する、ポリエ
トキシ化ヒマシ油又はポリソルベート類のようないくつ
かの表面活性剤が特に有用であった。活性な部分を微細
化して、化合物を水中にい溶解することが好ましい。驚
くほど活性で、利用しやすい形態は、シクロデキストリ
ンとこれらの化合物との錯体である。
腫瘍では、製品を、１〜100mg/m2の投与量で用いる。
以下の例は本発明を更に詳細に説明している。
実施例１ Ｎ−脱アセチルチオコルヒチンからのチオコルヒチンの
調製 （I a:R＝SMe;R1＝Me） CH2Cl2100ml及びDMF30mlを窒素雰囲気下に混合し、そ
の後、脱アセチルチオコルヒチン4g（M.W.＝373;10.7mm
ol）及び４−ホルミル−１−メチルピリジニウム−ｐ−
トルエンスルホネート24.2g（M.W.＝279;15mmol）を添
加し、全部を３時間、又はアミンが消失するまで還流し
た。その溶液を０℃で冷却し、その後、DBU1.94g（M.W.
＝152;12.8mmol）を１摘づつ添加して、深赤色の溶液を
得る。15分後、シュウ酸水溶液150mlを添加し、その混
合物を一晩放置して反応させ、その後繰り返しCH2Cl2で
抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その溶媒を蒸発乾
固する。残渣を酢酸エチルから結晶化して、収率78％で
得る。チオコルヒチンは、次の物理科学及び分光学的特
性を有している。
融点 212℃ MS（E.I.）:372m/z（35％）−344（55％）−329（６
％）−311（13％）−301（４％）−287（８％）267（４
％）−243（４％）−215（４％）−84（64％）−49（10
0％）．1 H−NMR（300MHz,CDCl3） ppm 多重度 相対強度 タイプ Ｊ（Hz） Ｊ（Hz） Ｊ（Hz） 2.45 ｓ 3H SEM 2.68 ddd 1H Ｈ−5eq. 13.4 4.8 1.9 2.81 ddd 1H Ｈ−6ax 16.6 13.4 4.8 2.95 ddd 1H Ｈ−6eq 16.6 5.5 1.9 3.11 ddd＝td 1H Ｈ−5ax 13.1 13.5 5.6 3.57 ｓ 3H OMe 3.88 ｓ 3H OMe 3.90 ｓ 3H OMe 6.56 ｓ 1H Ｈ−４ 6.96 ｓ 1H Ｈ−８ 7.07 AB 1H Ｈ−11 10.2 7.27 AB 1H Ｈ−12 10.2 13 C−NMR（300MHz,CDCl3）： 15.8ppm（SMe）−30.0（Ｃ−５）−48.0（Ｃ−６）−5
6.7（OMe−３）−61.8（OMe−２）−61.8（OMe−１）−
107.8（Ｃ−４）−125.3（Ｃ−12b）−127.0（Ｃ−11）
−130.7（Ｃ−８）−134.4（Ｃ−4a）−136.1（Ｃ−12
a）−136.5（Ｃ−12）−142.3（Ｃ−２）−150.4（Ｃ−
１）−152.6（Ｃ−7a）−154.6（Ｃ−３）−160.7（Ｃ
−10）−182.9（Ｃ−９）−206.2（Ｃ−７）． 例２ Ｎ−脱アセチル−コルヒチンからのコルヒチンの調製 （I b:R＝OMe;R1＝Me） Ｎ−脱アセチル−コルヒチン3.58gを、例１の手順に
したがって処理する。コルヒチン2.6gが得られ、次の物
理化学及び分光学的特性を有している。
MS（E.I.）:356m/z（100％）−328（95％）−313（25
％）−300（22％）−285（18％）−271（26％）−253
（13％）−238（８％）−227（13％）−199（16％）−1
71（11％）．1 H−NMR（300MHz,CDCl3） ppm 多重度 相対強度 タイプ Ｊ（Hz） Ｊ（Hz） Ｊ（Hz） 2.67 ddd 1H Ｈ−５β 13.7 5.0 2.2 2.82 ddd 1H Ｈ−６β 16.6 13.6 5.0 2.95 ddd 1H Ｈ−６α 16.6 5.4 2.2 3.11 ddd 1H Ｈ−５α 13.7 13.6 5.4 3.55 ｓ 3H OMe−１ 3.86 ｓ 3H OMe−２ 3.87 ｓ 3H OMe−３ 4.00 ｓ 3H OMe−10 6.54 ｓ 1H Ｈ−４ 6.85 ｄ 1H Ｈ−11 10.7 7.12 ｓ 1H Ｈ−８ 7.24 ｄ 1H Ｈ−12 10.7 13 C−NMR（300MHz,CDCl3）： 29.27ppm（Ｃ−５）−43.33（Ｃ−６）−55.96（OMe−1
0）−56.44（OMe−３）−61.07（OMe−２）−61.12（OM
e−１）−106.96（Ｃ−４）−112.40（Ｃ−11）−124.5
0（Ｃ−12b）−132.00（Ｃ−4a）−132.80（Ｃ−８）−
135.30（Ｃ−12）−136.15（Ｃ−12a）−141.80（Ｃ−
２）−150.16（Ｃ−１）−151.83（Ｃ−7a）−153.70
（Ｃ−３）−164.10（Ｃ−10）−179.40（Ｃ−９）−20
5.60（Ｃ−７）． 例３ チオコルヒチンと3,5−ジ−tert−ブチル−1,2−ベンゾ
キノンとの縮合生成物の調製 （II a:R＝SMe;R1＝Me） 脱アセチルチオコルヒチン500mg（M.W.＝373;1.34mmo
l）及び3,5−ジ−tert−ブチル−1,2−ベンゾキノン
（M.W.＝220;2.69mmol）を、常圧下にメタノール50mlに
溶解する。
その反応をTLC（CH2Cl2:アセトン 30:1）により追跡
し、約18時間後に溶媒を減圧下に留去する。
温い粗生成物を酢酸エチル１容積に溶解し、ヘキサン
１〜1.5容積を添加し、次いでその混合物を氷冷した。
反応生成物をろ過回収し、収率は70％である。この化合
物は、次の物理化学及び分光学的特性を有している。
融点:238℃（分解） MS（E.I.）:573m/z（33％）−558（１％）−545（100
％）−530（９％）−514（７％）−314（４％）−301
（４％）−265（７％）−249（７％）．1 H−NMR（300MHz,CDCl3） ppm 多重度 相対強度 タイプ Ｊ（Hz） Ｊ（Hz） 1.30 ｓ 9H tBu 1.40 ｓ 9H tBu 2.45 ｓ 3H SMe 3.05 dd 1H Ｈ−５ 14.0 4.0 3.30 dd 1H Ｈ−５ 14.0 4.0 3.55 ｓ 3H OMe 3.83 ｓ 3H OMe 3.87 ｓ 3H OMe 3.86 ｔ 1H Ｈ−６ 4.0 6.65 ｓ 1H Ｈ−４ 7.08 ｄ 1H Ｈ−11 11.0 7.20 ｄ 1H Ｈ−５′ 2.0 7.26 ｄ 1H Ｈ−３′ 2.0 7.28 ｄ 1H Ｈ−12 11.0 7.33 ｓ 1H Ｈ−８ 13 C−NMR（300MHz,CDCl3）： 15.71ppm（SMe）−30.33（Ｃ（CH3）３）−31.95（Ｃ
（CH3）３）−34.96（（Ｃ（CH3）３）−35.25（Ｃ（CH
3）３）−36.60（Ｃ−５）−56.41（OMe−３）−61.81
（OMe−１）−61.64（OMe−２）−76.47（Ｃ−６）−10
9.80（Ｃ−４）−123.56（Ｃ−５′）−124.61（Ｃ−
３′）−125.75（Ｃ−12b）−126.80（Ｃ−11）−132.2
8（Ｃ−４′）−133.58（Ｃ−６′）−135.13（Ｃ−
８）−135.47（Ｃ−4a）−136.10（Ｃ−12）−137.01−
（Ｃ−12a）−142.35（Ｃ−２）−143.21（５−7a）−1
44.88（Ｃ−２′）−147.19（Ｃ−１′）−152.06（Ｃ
−１）−153.78（Ｃ−３）−159.85（Ｃ−10）−164.68
（Ｃ−７）−182.26（Ｃ−９）． 例４ 化合物（I a）を含有する錠剤の製剤 化合物I a 25mg ラクトース 47mg 微結晶性セルロース 20mg 架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース 5mg コロイドシリカ 1mg タルク 1mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 例５ 化合物（II a）を含有するリポソームクリームの製剤 化合物II a 0.20g ホスファチジルコリン 20.00g コレステロール 0.50g ブチルヒドロキシトルエン 0.01g 95％エタノール 8.00g ジナトリウムエデイテート 0.15g イミダゾリジニル尿素 0.30g デヒドロ酢酸ナトリウム 0.20g ヒドロキシエチルセルロース （Natrosol 250 HHX−Aqualon） 2.00g 蒸留水 67.75 例６ 化合物（I a）を含有する注射可能な溶液の製剤 化合物（I a） 化合物I a 15mg PEG−660 12−ヒドロキシステアレート 2.500mg プロピレングリコール 1.000mg 任意量のアルコール 5ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒａ ｎｃｅ，、1965年、（６）、第1621− 1627頁、 Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．1992年、 45、第1577−1588頁 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，1997，40, 961−966 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 49/755 C07C 323/22 A61K 31/535 C07D 265/36 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（II）： 【化１】 （式中、 Ｒは、メトキシ又はメチルチオ基であり；そして R1は、炭素原子１〜６個を有する直鎖状若しくは分岐状
    のアルキル又はアルケニル基、又は脂環式若しくは複素
    環式基、飽和若しくは不飽和のモノ−若しくはジカルボ
    ン酸又はアミノ酸のアシル基、あるいはβ−Ｄ−グルコ
    ース又は６−デオキシガラクトース基である） で示される化合物。
  2. 【請求項２】Ｒが、メトキシである、請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】Ｒが、メチルチオである、請求項１記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】R1が、メチルである、請求項３記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】Ｎ−脱アセチルコルヒチン又はＮ−脱アセ
    チルチオコルヒチンを、3,5−ジ−tert−ブチル−1,2−
    ベンゾキノンと反応させる、請求項１〜４のいずれか１
    項記載の化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物
    の含む医薬。
  7. 【請求項７】抗増殖活性及び抗腫瘍活性を有する、請求
    項１〜４のいずれか１項記載の化合物を含む医薬。
  8. 【請求項８】請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物
    の有効量を含有する医薬組成物。
  9. 【請求項９】腸管外投与に適切な、請求項８記載の組成
    物。
  10. 【請求項１０】腸管内投与に適切な、請求項８記載の組
    成物。
  11. 【請求項１１】局所的投与に適切な、請求項８記載の組
    成物。
  12. 【請求項１２】リポソーム様調剤品の形態での、請求項
    ９又は11記載の組成物。
  13. 【請求項１３】ポリエトキシ化ヒマシ油又はポリソルベ
    ートのような表面活性在を含有する、請求項８〜12のい
    ずれか１項記載の組成物。
  14. 【請求項１４】シクロデキストリンとの複合体の形態で
    活性成分を含有する、請求項８〜12のいずれか１項記載
    の組成物。
JP50110898A 1996-06-07 1997-05-21 コルヒチン骨格化合物、それらの医薬としての用途、及びそれらを含有する組成物 Expired - Fee Related JP3285361B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96A001168 1996-06-07
IT96MI001168A IT1283110B1 (it) 1996-06-07 1996-06-07 Composti a scheletro colchicinico,loro uso come farmaci e composizioni che li contengono
PCT/EP1997/002577 WO1997047577A1 (en) 1996-06-07 1997-05-21 Colchicine-skeleton compounds, their use as medicaments and compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2000503669A JP2000503669A (ja) 2000-03-28
JP3285361B2 true JP3285361B2 (ja) 2002-05-27

Family

ID=11374396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50110898A Expired - Fee Related JP3285361B2 (ja) 1996-06-07 1997-05-21 コルヒチン骨格化合物、それらの医薬としての用途、及びそれらを含有する組成物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6080739A (ja)
EP (1) EP0906262B1 (ja)
JP (1) JP3285361B2 (ja)
KR (1) KR100306430B1 (ja)
CN (1) CN1122657C (ja)
AT (1) ATE222228T1 (ja)
AU (1) AU723752B2 (ja)
CZ (1) CZ294365B6 (ja)
DE (1) DE69714735T2 (ja)
DK (1) DK0906262T3 (ja)
ES (1) ES2182084T3 (ja)
HK (1) HK1019587A1 (ja)
HU (1) HUP0001827A3 (ja)
IT (1) IT1283110B1 (ja)
NO (1) NO311252B1 (ja)
PL (1) PL187528B1 (ja)
PT (1) PT906262E (ja)
RU (1) RU2181354C2 (ja)
SK (2) SK283737B6 (ja)
WO (1) WO1997047577A1 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
FR2774290B1 (fr) * 1998-02-05 2000-06-16 Synthelabo Composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de thiocolchicoside
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
IT1318401B1 (it) * 2000-03-17 2003-08-25 Indena Spa Derivati di n-desacetiltiocolchicina e composizioni farmaceutiche cheli contengono.
US6720323B2 (en) 2000-07-07 2004-04-13 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
US6825236B2 (en) 2003-04-14 2004-11-30 California Pacific Medical Center Colchicine derivatives
ITMI20040164A1 (it) * 2004-02-03 2004-05-03 Indena Spa Derivati di n.deacetiltiocolchicina loro uso e formulazioni farmaceutiche che li contengono
JP2008524267A (ja) * 2004-12-22 2008-07-10 メステックス アクチェンゲゼルシャフト バニロイド受容体作用薬と神経再生物質阻害物質との混合物、鎮痛薬を生成するためのそれらの使用、および該鎮痛薬を適用する方法
ITRM20070088A1 (it) 2007-02-19 2008-08-20 Francesco Fringuelli Composti derivati della colchicina, procedimento per la loro preparazione e usi in campo medico.
US20110178180A1 (en) * 2010-01-18 2011-07-21 Kurt Nielsen Deuterium-enriched colchicine, thiocolchicine, and derivatives thereof; methods of preparation; and use thereof
WO2011102668A2 (ko) * 2010-02-18 2011-08-25 Han Duck Jong 콜키친 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR101130754B1 (ko) * 2010-06-25 2012-03-28 제일약품주식회사 난용성 트리사이클릭 유도체 화합물의 용해도가 향상된 약학적 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL279678A (ja) * 1961-06-14
FR3032M (fr) * 1963-06-19 1964-12-28 Roussel Uclaf Nouveaux médicaments doués notamment d'activité antimitotique.
US3442953A (en) * 1963-06-19 1969-05-06 Roussel Uclaf Novel 7-oxo-7-desacetylaminocolchicine compounds
US4349548A (en) * 1981-11-20 1982-09-14 Merck & Co., Inc. Octahydrobenzo[6,7]cyclohept[1,2-b]-1,4-oxazines, compositions and use

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、４５、第１５７７−１５８８頁
Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒａｎｃｅ，、１９６５年、（６）、第１６２１−１６２７頁、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，９６１−９６６

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI961168A0 (it) 1996-06-07
NO985676D0 (no) 1998-12-04
RU2181354C2 (ru) 2002-04-20
DE69714735T2 (de) 2003-04-24
IT1283110B1 (it) 1998-04-07
NO311252B1 (no) 2001-11-05
NO985676L (no) 1998-12-04
JP2000503669A (ja) 2000-03-28
KR20000016387A (ko) 2000-03-25
SK283737B6 (sk) 2003-12-02
CZ401098A3 (cs) 1999-05-12
PL330284A1 (en) 1999-05-10
EP0906262B1 (en) 2002-08-14
DE69714735D1 (de) 2002-09-19
CN1122657C (zh) 2003-10-01
DK0906262T3 (da) 2002-12-16
CZ294365B6 (cs) 2004-12-15
AU723752B2 (en) 2000-09-07
ES2182084T3 (es) 2003-03-01
ATE222228T1 (de) 2002-08-15
HUP0001827A3 (en) 2001-07-30
PT906262E (pt) 2002-11-29
PL187528B1 (pl) 2004-07-30
WO1997047577A1 (en) 1997-12-18
HK1019587A1 (en) 2000-02-18
CN1219924A (zh) 1999-06-16
EP0906262A1 (en) 1999-04-07
SK283736B6 (sk) 2003-12-02
SK167998A3 (en) 1999-07-12
HUP0001827A2 (hu) 2001-05-28
AU3027897A (en) 1998-01-07
ITMI961168A1 (it) 1997-12-07
KR100306430B1 (ko) 2001-11-30
US6080739A (en) 2000-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3285361B2 (ja) コルヒチン骨格化合物、それらの医薬としての用途、及びそれらを含有する組成物
US5880160A (en) Colchicine derivatives, the use thereof and formulations containing them
EP3111940B1 (en) Silicon phthalocyanine complex, preparation method and medicinal application thereof
JP2009522239A (ja) トリテルペンキノンおよびトリテルペンフェノール誘導体、ならびに腫瘍および寄生生物性疾患の治療のためのそれらの適用
FR2525225A1 (fr) Nouveaux derives 4'-iodo de glycosides d'anthracycline et leur emploi comme medicament
JPH09504307A (ja) アントラサイクリノン誘導体およびそれらのアミロイド症での使用
EP1911451A1 (en) Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications
EP1720849B1 (fr) Derives de pyranone utiles pour le traitement du cancer
JP2675271B2 (ja) 新規なアクロニシン類似体、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
EP0486944B1 (en) Method of inhibiting tumor growth using xanthocillin X dimethylether
CA2252717C (en) Colchicine-skeleton compounds, their use as medicaments and compositions containing them
WO2004000834A1 (fr) Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinolein-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1674101B1 (fr) Dérivés cinnamates de benzo [b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP6708670B2 (ja) ステロイド系ラクタムおよびビス（２−クロロエチル）アミノフェノキシプロパン酸誘導体のエステル
JP2024503572A (ja) 癌の治療に使用するための５α－ヒドロキシ－６β－［２－（１ｈ－イミダゾール－４－イル）エチルアミノ］－コレスタン－３β－オールのプロドラッグおよびそれを含む医薬組成物
FR2513255A1 (fr) Glycosides d'anthracycline, procede pour leur preparation et leur emploi comme medicament

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080308

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090308

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090308

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100308

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110308

Year of fee payment: 9

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees