JPH05286992A - 新規シアリルステロイド - Google Patents
新規シアリルステロイドInfo
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- JPH05286992A JPH05286992A JP4092953A JP9295392A JPH05286992A JP H05286992 A JPH05286992 A JP H05286992A JP 4092953 A JP4092953 A JP 4092953A JP 9295392 A JP9295392 A JP 9295392A JP H05286992 A JPH05286992 A JP H05286992A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dexamethasone
- neuac
- steroid
- Prior art date
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- Pending
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/207—Cyclohexane rings not substituted by nitrogen atoms, e.g. kasugamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J17/005—Glycosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明の目的は、医薬としての作用効果を保
持するとともに、副作用のない又は軽減された新規なス
テロイド誘導体を提供することである。 【構成】 本発明は、コルチゾン、デキサメタゾン又は
ビタミンＤ3 のシアル酸エステルを提供するものであ
る。
持するとともに、副作用のない又は軽減された新規なス
テロイド誘導体を提供することである。 【構成】 本発明は、コルチゾン、デキサメタゾン又は
ビタミンＤ3 のシアル酸エステルを提供するものであ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なシアリルステロイ
ドに関する。
ドに関する。
【０００２】
【従来の技術】ステロイドは非常に広範な疾患に効果が
あり、また作用も強いことから、臨床で幅広く用いられ
ているが、副作用も強く使用が制限されている。そこ
で、上記医薬としての作用効果を保持するとともに、副
作用のない又は軽減されたステロイド誘導体の開発が望
まれている。一方、シアル酸は天然に遊離状態でも存在
するが、大部分はムコ多糖、糖蛋白質、糖ペプチド、糖
脂質分子中に結合して存在している。本発明者らはこれ
までにある種のステロイドにシアル酸を結合させること
によりステロイドの副作用を軽減できることを見出して
いる。
あり、また作用も強いことから、臨床で幅広く用いられ
ているが、副作用も強く使用が制限されている。そこ
で、上記医薬としての作用効果を保持するとともに、副
作用のない又は軽減されたステロイド誘導体の開発が望
まれている。一方、シアル酸は天然に遊離状態でも存在
するが、大部分はムコ多糖、糖蛋白質、糖ペプチド、糖
脂質分子中に結合して存在している。本発明者らはこれ
までにある種のステロイドにシアル酸を結合させること
によりステロイドの副作用を軽減できることを見出して
いる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医薬
としての作用効果を保持するとともに、副作用のない又
は軽減された新規なステロイド誘導体を提供することで
ある。
としての作用効果を保持するとともに、副作用のない又
は軽減された新規なステロイド誘導体を提供することで
ある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の一般式
（Ｉ）又は（II）で表される新規シアリルステロイド又
はその塩を提供するものである。
（Ｉ）又は（II）で表される新規シアリルステロイド又
はその塩を提供するものである。
【０００５】
【化３】 式中Ｒ1 は下記の式（III)、（IV）又は（Ｖ）で表され
るステロイド残基であり、Ｒ2 は水素原子又はアセチル
基であり、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基である。
るステロイド残基であり、Ｒ2 は水素原子又はアセチル
基であり、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基である。
【０００６】
【化４】
【０００７】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
化合物のステロイド成分は、コルチゾン、デキサメタゾ
ン及びビタミンＤ3 である。コルチゾンは副腎皮質から
抽出された糖質代謝促進作用を有する副腎皮質ホルモン
の一種であり、リューマチ性関節炎その他の炎症に抗炎
症剤として、また抗アレルギー剤として使用されてい
る。デキサメタゾンも合成副腎皮質ホルモンの一種であ
り、副腎皮質機能不全の改善、リューマチ性関節炎その
他の炎症に抗炎症剤として、また抗アレルギー剤として
使用されている。ビタミンＤとしてはビタミンＤ1 〜Ｄ
5 など数種が知られ、重要なものはビタミンＤ2 及びビ
タミンＤ3 である。ビタミンＤは腸からのカルシウムの
吸収を促進し、血液中のカルシウム量を調節する。その
欠如は成長障害を起こし佝僂病の原因となる。これらは
いずれも大量に用いると過剰症障害を起こす。本発明の
シアリルステロイドは、下記の式（VI）で表されるシア
ル酸ハライドと下記の式（III') 、（IV')又は (Ｖ')で
表されるステロイドを触媒存在下で縮合させ、必要によ
り脱保護することにより容易に製造することができる。
本発明のシアリルステロイドの塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩等
が挙げられる。
化合物のステロイド成分は、コルチゾン、デキサメタゾ
ン及びビタミンＤ3 である。コルチゾンは副腎皮質から
抽出された糖質代謝促進作用を有する副腎皮質ホルモン
の一種であり、リューマチ性関節炎その他の炎症に抗炎
症剤として、また抗アレルギー剤として使用されてい
る。デキサメタゾンも合成副腎皮質ホルモンの一種であ
り、副腎皮質機能不全の改善、リューマチ性関節炎その
他の炎症に抗炎症剤として、また抗アレルギー剤として
使用されている。ビタミンＤとしてはビタミンＤ1 〜Ｄ
5 など数種が知られ、重要なものはビタミンＤ2 及びビ
タミンＤ3 である。ビタミンＤは腸からのカルシウムの
吸収を促進し、血液中のカルシウム量を調節する。その
欠如は成長障害を起こし佝僂病の原因となる。これらは
いずれも大量に用いると過剰症障害を起こす。本発明の
シアリルステロイドは、下記の式（VI）で表されるシア
ル酸ハライドと下記の式（III') 、（IV')又は (Ｖ')で
表されるステロイドを触媒存在下で縮合させ、必要によ
り脱保護することにより容易に製造することができる。
本発明のシアリルステロイドの塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩等
が挙げられる。
【０００８】
【化５】
【０００９】
【化６】 式（VI）中、Ｒ2 はアセチル基であり、Ｒ3 は低級アル
キル基、例えば、メチル基であり、Ｘはハロゲン原子、
例えば、塩素原子、臭素原子である。縮合反応の溶媒と
しては CH2Cl2 、THF 、CH3CN 、CHCl3 等が、触媒とし
てはHgBr2-Hg(CN)2 、AgOTf 、Ag2CO3等が使用できる。
この反応は温度−２０℃〜３０℃、１０分〜２４時間で
十分に進行する。脱保護の際の溶媒としては MeOH-水、
MeOH等が、触媒としては、NaOH、NaOCH3、KOH 、LiOH、
K2CO3 等が使用できる。この反応は０℃〜３０℃、３０
分〜２４時間で十分に進行する。
キル基、例えば、メチル基であり、Ｘはハロゲン原子、
例えば、塩素原子、臭素原子である。縮合反応の溶媒と
しては CH2Cl2 、THF 、CH3CN 、CHCl3 等が、触媒とし
てはHgBr2-Hg(CN)2 、AgOTf 、Ag2CO3等が使用できる。
この反応は温度−２０℃〜３０℃、１０分〜２４時間で
十分に進行する。脱保護の際の溶媒としては MeOH-水、
MeOH等が、触媒としては、NaOH、NaOCH3、KOH 、LiOH、
K2CO3 等が使用できる。この反応は０℃〜３０℃、３０
分〜２４時間で十分に進行する。
【００１０】
【発明の効果】本発明のシアリルステロイドは、ステロ
イド本来の薬効を保持するとともに、長期間使用しても
副作用を併発することがなく又は副作用が軽減され、水
に対する溶解性も向上する。またビタミンＤ3 にシアル
酸を結合させたものは、血中半減期が長くなる。
イド本来の薬効を保持するとともに、長期間使用しても
副作用を併発することがなく又は副作用が軽減され、水
に対する溶解性も向上する。またビタミンＤ3 にシアル
酸を結合させたものは、血中半減期が長くなる。
【００１１】
【実施例】以下、実施例及び試験例により本発明を更に
詳細に説明する。 実施例１ 活性化したモレキュラーシーブ４Ａ1.５ｇにコルチゾン
（化合物１；式（III′))２１２mg（0.５９mmol）、Hg
(CN)2 １０６mg（0.４１mol)、HgBr2 ４８mg（0.１３mm
ol）、 CH2Cl2 ２mlを加え、−１０℃でジクロロメタン
１mlに溶解した２−クロロ−４，７，８，９−テトラ−
Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチルノイラミン酸メチル（化合
物２；式(VI)においてＲ2 がアセチル基であり、Ｒ3 が
メチル基でありＸがクロルである化合物）（Cl体）１０
０mg（0.２０mmol）を２回加え、そのまま４０時間攪拌
した。反応液をセライト濾過後留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（６０ｇ、トルエン：エ
タノール＝１：２、クロロホルム：メタノール＝９：
１）で精製した。化合物３（式（Ｉ）においてＲ1 が式
（III)で表されるコルチゾン残基であり、Ｒ2 がアセチ
ル基であり、Ｒ3 がメチル基である化合物）及び化合物
４（式（II) においてＲ1 が式（III)で表されるコルチ
ゾン残基であり、Ｒ2 がアセチル基であり、Ｒ3 がメチ
ル基である化合物）が得られた。
詳細に説明する。 実施例１ 活性化したモレキュラーシーブ４Ａ1.５ｇにコルチゾン
（化合物１；式（III′))２１２mg（0.５９mmol）、Hg
(CN)2 １０６mg（0.４１mol)、HgBr2 ４８mg（0.１３mm
ol）、 CH2Cl2 ２mlを加え、−１０℃でジクロロメタン
１mlに溶解した２−クロロ−４，７，８，９−テトラ−
Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチルノイラミン酸メチル（化合
物２；式(VI)においてＲ2 がアセチル基であり、Ｒ3 が
メチル基でありＸがクロルである化合物）（Cl体）１０
０mg（0.２０mmol）を２回加え、そのまま４０時間攪拌
した。反応液をセライト濾過後留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（６０ｇ、トルエン：エ
タノール＝１：２、クロロホルム：メタノール＝９：
１）で精製した。化合物３（式（Ｉ）においてＲ1 が式
（III)で表されるコルチゾン残基であり、Ｒ2 がアセチ
ル基であり、Ｒ3 がメチル基である化合物）及び化合物
４（式（II) においてＲ1 が式（III)で表されるコルチ
ゾン残基であり、Ｒ2 がアセチル基であり、Ｒ3 がメチ
ル基である化合物）が得られた。
【００１２】化合物３： ７4.４mg（２３％） Ｒｆ＝0.０５（トルエン：メタノール＝９：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CDCl3)δH ；0.623(s, 3
H, CH3) 、1.398(s, 3H,CH3) 、1.871(s, 3H, Ac)、2.0
47(s, 6H, 2Ac) 、2.159(s, 3H, Ac)、2.833(dd, 1H, J
=4.4, 12.5Hz, H-3eq.(NeuAc)) 、3.677(dd, 1H, J=2.
2, 10.6Hz, H-6)、3.800(s, 3H, OCH3)、4.031[q, 1H,
J=10.3Hz, H-5(NeuAc)]、4.055[dd, 1H,J=5.5, 12.5Hz,
H-9(NeuAc)]、4.186(d, 1H, J=19.4Hz, H-21)、4.265
[dd, 1H,J=2.6, 12.5Hz, H-9′(NeuAc)]、4.917[ddd, 1
H, J=4.8, 10.6, 12.1Hz, H-4(NeuAc)] 、5.097[d, 1H,
J=10.3Hz, NH(NeuAc)] 、5.318[dd, 1H, J=2.6, 9.9H
z,H-7(NeuAc)] 、5.369(d, 1H, J=19.4Hz, H-21)、5.48
7[ddd, 1H, J=2.6, 5.5, 9.5Hz, H-8(NeuAc)] 、5.727
(s, 1H, H-4) 。 C41H55NO17として 理論値 Ｃ；59.05, Ｈ；6.65, Ｎ；1.68 実測値 Ｃ；58.88, Ｈ；6.60, Ｎ；1.59化合物４ ： ６4.０mg（２０％） Ｒｆ＝0.０９（トルエン：メタノール＝９：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CDCl3)δH ；0.641(s, 3
H, CH3) 、1.412(s, 3H,CH3)、1.899(s, 3H, Ac)、2.01
6(s, 3H, Ac)、2.028(s, 3H, Ac)、2.041(s, 3H,Ac)、
2.152(s, 3H, Ac)、2.522[dd, 1H, J=5.1, 13.2Hz, H-3
eq(NeuAc))、3.832(s, 3H, OCH3)、4.119[q, 1H, J=10.
3Hz, H-5(NeuAc)]、4.434(d, 1H, J=18.3Hz, H-21)、4.
565[dd, 1H, J=1.8, 10.6Hz, H-9(NeuAc)]、4.874(d, 1
H, J=18.7Hz, H-21)、5.128[m, 1H, H-8(NeuAc)]、5.14
9[dd, 1H, J=2.2, 11.0Hz, H-9′(NeuAc)]、5.360[t, 1
H, J=1.8Hz, H-7(NeuAc)] 、5.391(m, 1H, H-4(NeuA
c)]、5.733(s, 1H, H-3) 。 C41H55NO17として 理論値 Ｃ；59.05, Ｈ；6.65, Ｎ；1.68 実測値 Ｃ；59.10, Ｈ；6.75, Ｎ；1.68
H, CH3) 、1.398(s, 3H,CH3) 、1.871(s, 3H, Ac)、2.0
47(s, 6H, 2Ac) 、2.159(s, 3H, Ac)、2.833(dd, 1H, J
=4.4, 12.5Hz, H-3eq.(NeuAc)) 、3.677(dd, 1H, J=2.
2, 10.6Hz, H-6)、3.800(s, 3H, OCH3)、4.031[q, 1H,
J=10.3Hz, H-5(NeuAc)]、4.055[dd, 1H,J=5.5, 12.5Hz,
H-9(NeuAc)]、4.186(d, 1H, J=19.4Hz, H-21)、4.265
[dd, 1H,J=2.6, 12.5Hz, H-9′(NeuAc)]、4.917[ddd, 1
H, J=4.8, 10.6, 12.1Hz, H-4(NeuAc)] 、5.097[d, 1H,
J=10.3Hz, NH(NeuAc)] 、5.318[dd, 1H, J=2.6, 9.9H
z,H-7(NeuAc)] 、5.369(d, 1H, J=19.4Hz, H-21)、5.48
7[ddd, 1H, J=2.6, 5.5, 9.5Hz, H-8(NeuAc)] 、5.727
(s, 1H, H-4) 。 C41H55NO17として 理論値 Ｃ；59.05, Ｈ；6.65, Ｎ；1.68 実測値 Ｃ；58.88, Ｈ；6.60, Ｎ；1.59化合物４ ： ６4.０mg（２０％） Ｒｆ＝0.０９（トルエン：メタノール＝９：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CDCl3)δH ；0.641(s, 3
H, CH3) 、1.412(s, 3H,CH3)、1.899(s, 3H, Ac)、2.01
6(s, 3H, Ac)、2.028(s, 3H, Ac)、2.041(s, 3H,Ac)、
2.152(s, 3H, Ac)、2.522[dd, 1H, J=5.1, 13.2Hz, H-3
eq(NeuAc))、3.832(s, 3H, OCH3)、4.119[q, 1H, J=10.
3Hz, H-5(NeuAc)]、4.434(d, 1H, J=18.3Hz, H-21)、4.
565[dd, 1H, J=1.8, 10.6Hz, H-9(NeuAc)]、4.874(d, 1
H, J=18.7Hz, H-21)、5.128[m, 1H, H-8(NeuAc)]、5.14
9[dd, 1H, J=2.2, 11.0Hz, H-9′(NeuAc)]、5.360[t, 1
H, J=1.8Hz, H-7(NeuAc)] 、5.391(m, 1H, H-4(NeuA
c)]、5.733(s, 1H, H-3) 。 C41H55NO17として 理論値 Ｃ；59.05, Ｈ；6.65, Ｎ；1.68 実測値 Ｃ；59.10, Ｈ；6.75, Ｎ；1.68
【００１３】化合物３ ５2.３mg（６2.７μmol)をメタ
ノール２mlに溶かし、１Ｎナトリウムメトキシド３０μ
ｌを加え、２０℃で１８時間攪拌した後減圧留去した。
残渣をメタノール２mlと水１mlに溶かし、２０℃で１８
時間攪拌した。反応液を減圧留去後セファデックスＬＨ
−２０（メタノール溶出）で精製し、化合物５（式
（Ｉ）においてＲ1 が式（III)で表されるコルチゾン残
基であり、Ｒ2 が水素原子であり、Ｒ3 がナトリウムで
ある化合物）を得た。化合物５ ： ３5.７mg（８５％） Ｒｆ＝0.２６（酢酸エチル：エタノール：水＝５：２：
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CD3OD)δH ；0.615(s, 3
H, CH3) 、1.423(s, 3H,CH3)、1.736[t, 1H, J=12.5Hz,
H-3ax(NeuAc)]、2.003(s, 3H, NAc) 、2.839[dd, 1H,
J=4.0, 12.5Hz, H-3eq(NeuAc)]、3.518[dd, 1H, J=1.8,
9.2Hz, H-6(NeuAc)] 、3.568[m, 1H, H-8(NeuAc)]、3.
649[m, 1H, H-4(NeuAc)]、4.512(d, 1H, J=18.3Hz, H-2
1)、4.755(d, 1H, J=18.3Hz, H-21)、5.711(s, 1H, H-
4) 。 化合物４ ５0.１mg（７4.３μmol)をメタノール２mlに
溶かし、１Ｎナトリウムメトキシド３０μｌを加え、２
０℃で１８時間攪拌した後、減圧留去した。残渣をメタ
ノール２mlと水１mlに溶かし、２０℃で１８時間攪拌し
た。反応液を減圧留去後セファデックスＬＨ−２０（メ
タノール溶出）で精製し、化合物６（式（II）において
Ｒ1 が式（III)で表されるコルチゾン残基であり、Ｒ2
が水素原子であり、Ｒ3 がナトリウムである化合物）を
得た。化合物６ ： ３3.６mg（８３％） Ｒｆ＝0.２２（酢酸エチル：エタノール：水＝５：２：
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CD3OD)δH ；0.623(s, 3
H, CH3) 、1.422(s, 3H,CH3)、1.663[dd, 1H, J=11.4,
12.8Hz, H-3ax(NeuAc)] 、1.978(s, 3H, NAc) 、2.412
[dd, 1H, J=5.1, 12.8Hz, H-3eq(NeuAc)]、3.616[dd, 1
H, J=5.9, 11.4Hz,H-9(NeuAc)]、3.682[td, 1H, J=2.9,
9.2Hz, H-8(NeuAc)] 、3.714[dd, 1H, J=1.1, 10.6Hz,
H-7(NeuAc)]、3.798[dd, 1H, J=2.6, 11.4Hz, H-9′(N
euAc)]、3.958[t, 1H, J=10.3Hz, H-5(NeuAc)]、4.104
[dt, 1H, J=4.8, 10.3Hz, H-4(NeuAc)]、4.280(d, 1H,
J=18.3Hz, H-21)、4.648(d, 1H, J=18.3Hz, H-21)、5.7
09(s,1H, H-4) 。
ノール２mlに溶かし、１Ｎナトリウムメトキシド３０μ
ｌを加え、２０℃で１８時間攪拌した後減圧留去した。
残渣をメタノール２mlと水１mlに溶かし、２０℃で１８
時間攪拌した。反応液を減圧留去後セファデックスＬＨ
−２０（メタノール溶出）で精製し、化合物５（式
（Ｉ）においてＲ1 が式（III)で表されるコルチゾン残
基であり、Ｒ2 が水素原子であり、Ｒ3 がナトリウムで
ある化合物）を得た。化合物５ ： ３5.７mg（８５％） Ｒｆ＝0.２６（酢酸エチル：エタノール：水＝５：２：
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CD3OD)δH ；0.615(s, 3
H, CH3) 、1.423(s, 3H,CH3)、1.736[t, 1H, J=12.5Hz,
H-3ax(NeuAc)]、2.003(s, 3H, NAc) 、2.839[dd, 1H,
J=4.0, 12.5Hz, H-3eq(NeuAc)]、3.518[dd, 1H, J=1.8,
9.2Hz, H-6(NeuAc)] 、3.568[m, 1H, H-8(NeuAc)]、3.
649[m, 1H, H-4(NeuAc)]、4.512(d, 1H, J=18.3Hz, H-2
1)、4.755(d, 1H, J=18.3Hz, H-21)、5.711(s, 1H, H-
4) 。 化合物４ ５0.１mg（７4.３μmol)をメタノール２mlに
溶かし、１Ｎナトリウムメトキシド３０μｌを加え、２
０℃で１８時間攪拌した後、減圧留去した。残渣をメタ
ノール２mlと水１mlに溶かし、２０℃で１８時間攪拌し
た。反応液を減圧留去後セファデックスＬＨ−２０（メ
タノール溶出）で精製し、化合物６（式（II）において
Ｒ1 が式（III)で表されるコルチゾン残基であり、Ｒ2
が水素原子であり、Ｒ3 がナトリウムである化合物）を
得た。化合物６ ： ３3.６mg（８３％） Ｒｆ＝0.２２（酢酸エチル：エタノール：水＝５：２：
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CD3OD)δH ；0.623(s, 3
H, CH3) 、1.422(s, 3H,CH3)、1.663[dd, 1H, J=11.4,
12.8Hz, H-3ax(NeuAc)] 、1.978(s, 3H, NAc) 、2.412
[dd, 1H, J=5.1, 12.8Hz, H-3eq(NeuAc)]、3.616[dd, 1
H, J=5.9, 11.4Hz,H-9(NeuAc)]、3.682[td, 1H, J=2.9,
9.2Hz, H-8(NeuAc)] 、3.714[dd, 1H, J=1.1, 10.6Hz,
H-7(NeuAc)]、3.798[dd, 1H, J=2.6, 11.4Hz, H-9′(N
euAc)]、3.958[t, 1H, J=10.3Hz, H-5(NeuAc)]、4.104
[dt, 1H, J=4.8, 10.3Hz, H-4(NeuAc)]、4.280(d, 1H,
J=18.3Hz, H-21)、4.648(d, 1H, J=18.3Hz, H-21)、5.7
09(s,1H, H-4) 。
【００１４】実施例２ 活性化したモレキュラーシーブ３Ａ２ｇとモレキュラー
シーブ４Ａ１ｇにデキサメタゾン（化合物１０）９５０
mg（2.４２mmol）、Hg(CN)2 ４８０mg（1.３mmol）、Hg
Br2 1.０６ｇ（4.１mmol）、アセトニトリル８mlを加
え、−１０℃でクロロホルム２mlに溶かした２−クロロ
−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチ
ルノイラミン酸メチル（化合物２）（Cl体）3.７０３ｇ
（7.２６mmol）を加え、２０℃で１８時間攪拌した。反
応液にテトラヒドロフラン５mlを加え、６時間攪拌し
た。反応液をセライト濾過後減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、トルエン：
酢酸エチル＝１：２、次いでクロロホルム：メタノール
＝９：１）続いて、ローバーカラム（登録商標）（クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した。化合物
１１（式（Ｉ）においてＲ1 が式（IV) で表されるデキ
サメタゾン残基であり、Ｒ2 がアセチル基であり、Ｒ3
がメチル基である化合物）及び化合物１２（式（II) に
おいてＲ1 が式（IV) で表されるデキサメタゾン残基で
あり、Ｒ2 がアセチル基であり、Ｒ3 がメチル基である
化合物）が得られた。
シーブ４Ａ１ｇにデキサメタゾン（化合物１０）９５０
mg（2.４２mmol）、Hg(CN)2 ４８０mg（1.３mmol）、Hg
Br2 1.０６ｇ（4.１mmol）、アセトニトリル８mlを加
え、−１０℃でクロロホルム２mlに溶かした２−クロロ
−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチ
ルノイラミン酸メチル（化合物２）（Cl体）3.７０３ｇ
（7.２６mmol）を加え、２０℃で１８時間攪拌した。反
応液にテトラヒドロフラン５mlを加え、６時間攪拌し
た。反応液をセライト濾過後減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、トルエン：
酢酸エチル＝１：２、次いでクロロホルム：メタノール
＝９：１）続いて、ローバーカラム（登録商標）（クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した。化合物
１１（式（Ｉ）においてＲ1 が式（IV) で表されるデキ
サメタゾン残基であり、Ｒ2 がアセチル基であり、Ｒ3
がメチル基である化合物）及び化合物１２（式（II) に
おいてＲ1 が式（IV) で表されるデキサメタゾン残基で
あり、Ｒ2 がアセチル基であり、Ｒ3 がメチル基である
化合物）が得られた。
【００１５】化合物１１： 1.０３５mg（４9.４％） Ｒｆ＝0.５１５（クロロホルム：メタノール＝１５：
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CDCl3)δH ；0.926(d, 3
H, J=7.3Hz, CH3)、1.014(s, 3H, CH3) 、1.538(s, 3H,
CH3) 、1.878 、2.030 、2.045 、2.148 、2.159(4s,
15H, 4Ac) 、2.795[dd, 1H, J=4.4, 12.5Hz, H-3eq(Neu
Ac)]、3.788(s, 3H, OCH3)、4.022[dd, 1H, J=6.2, 12.
5Hz, H-9(NeuAc)]、4.043[q, 1H, J=10.6Hz, H-5(NeuA
c)]、4.262[dd, 1H, J=2.9, 12.5Hz, H-9′(NeuAc)]、
4.278(d, 1H,J=18.7Hz, H-21)、4.920[ddd, 1H, J=4.8,
10.6, 12.1Hz, H-4(NeuAc)] 、5.111(d, 1H, J=18.7H
z, H-21)、5.173(d, 1H, J=10.3Hz, NH)、5.286[dd, 1
H, J=2.2, 9.5Hz, H-7(NeuAc)] 、5.475[ddd, 1H, J=2.
9, 6.2, 9.5Hz, H-8(NeuAc)] 、6.107(s, 1H, H-4) 、
6.325(dd, 1H, J=1.8, 10.3Hz, H-1) 、7.218(d, 1H, J
=10.3Hz, H-2) 、C42H56N1F1O17 として 理論値 Ｃ；58.26, Ｈ；6.52, Ｎ；1.62 実測値 Ｃ；58.31, Ｈ；6.55, Ｎ；1.59
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CDCl3)δH ；0.926(d, 3
H, J=7.3Hz, CH3)、1.014(s, 3H, CH3) 、1.538(s, 3H,
CH3) 、1.878 、2.030 、2.045 、2.148 、2.159(4s,
15H, 4Ac) 、2.795[dd, 1H, J=4.4, 12.5Hz, H-3eq(Neu
Ac)]、3.788(s, 3H, OCH3)、4.022[dd, 1H, J=6.2, 12.
5Hz, H-9(NeuAc)]、4.043[q, 1H, J=10.6Hz, H-5(NeuA
c)]、4.262[dd, 1H, J=2.9, 12.5Hz, H-9′(NeuAc)]、
4.278(d, 1H,J=18.7Hz, H-21)、4.920[ddd, 1H, J=4.8,
10.6, 12.1Hz, H-4(NeuAc)] 、5.111(d, 1H, J=18.7H
z, H-21)、5.173(d, 1H, J=10.3Hz, NH)、5.286[dd, 1
H, J=2.2, 9.5Hz, H-7(NeuAc)] 、5.475[ddd, 1H, J=2.
9, 6.2, 9.5Hz, H-8(NeuAc)] 、6.107(s, 1H, H-4) 、
6.325(dd, 1H, J=1.8, 10.3Hz, H-1) 、7.218(d, 1H, J
=10.3Hz, H-2) 、C42H56N1F1O17 として 理論値 Ｃ；58.26, Ｈ；6.52, Ｎ；1.62 実測値 Ｃ；58.31, Ｈ；6.55, Ｎ；1.59
【００１６】化合物１２： 0.３４７ｇ（１6.６％） Ｒｆ＝0.５４５（クロロホルム：メタノール＝１５：
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CDCl3)δH ；0.855(d, 3
H, J=7.3Hz, CH3)、1.028(s, 3H, CH3) 、1.547(s, 3H,
CH3) 、1.896 、1.997 、2.030 、2.047 、2.155(5s,
15H, 5Ac) 、2.556[dd, 1H, J=4.8, 12.8Hz, H-3eq(Neu
Ac)]、3.821(s, 3H, OCH3)、4.098[q, 1H, J=10.3Hz, H
-5(NeuAc)]、4.498(d, 1H, J=17.6Hz, H-21)、4.807(d,
1H, J=17.6Hz, H-21)、5.241[dt, 1H, J=2.6, 7.3Hz,
H-8(NeuAc)] 、5.399[dt, 1H, J=4.8, 11.0Hz, H-4(Neu
Ac)]、5.620(d, 1H, J=10.3Hz, NH)、6.114(s, 1H, H-
4) 、6.333(dd, 1H, J=1.8, 9.9Hz, H-1)、7.218(d, 1
H, J=9.9Hz, H-2)。 C42H56N1F1O17 として 理論値 Ｃ；58.26, Ｈ；6.52, Ｎ；1.62 実測値 Ｃ；58.04, Ｈ；6.75, Ｎ；1.60
１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CDCl3)δH ；0.855(d, 3
H, J=7.3Hz, CH3)、1.028(s, 3H, CH3) 、1.547(s, 3H,
CH3) 、1.896 、1.997 、2.030 、2.047 、2.155(5s,
15H, 5Ac) 、2.556[dd, 1H, J=4.8, 12.8Hz, H-3eq(Neu
Ac)]、3.821(s, 3H, OCH3)、4.098[q, 1H, J=10.3Hz, H
-5(NeuAc)]、4.498(d, 1H, J=17.6Hz, H-21)、4.807(d,
1H, J=17.6Hz, H-21)、5.241[dt, 1H, J=2.6, 7.3Hz,
H-8(NeuAc)] 、5.399[dt, 1H, J=4.8, 11.0Hz, H-4(Neu
Ac)]、5.620(d, 1H, J=10.3Hz, NH)、6.114(s, 1H, H-
4) 、6.333(dd, 1H, J=1.8, 9.9Hz, H-1)、7.218(d, 1
H, J=9.9Hz, H-2)。 C42H56N1F1O17 として 理論値 Ｃ；58.26, Ｈ；6.52, Ｎ；1.62 実測値 Ｃ；58.04, Ｈ；6.75, Ｎ；1.60
【００１７】化合物１１ ９８９mg（1.１４２mmol）を
メタノール１５mlに溶かし、１Ｎナトリウムメトキシド
５００μｌを加え、２０℃で６時間攪拌した。反応液を
減圧留去後、残渣をメタノール１０ml、水３mlに溶解
し、２０℃で１８時間攪拌した。反応液を減圧留去し、
残渣をセファデックスＬＨ−２０（メタノール溶出）で
精製し、化合物１３（式（Ｉ）においてＲ1 が式（IV)
で表されるデキサメタゾン残基であり、Ｒ2 が水素原子
であり、Ｒ3 がナトリウムである化合物）を得た。化合物１３ ： ７４９mg（９３％） Ｒｆ＝0.４５９（ブタノール：エタノール：水＝２：
１：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CD3OD)δH ；0.841(d, 3
H, J=7.0Hz, CH3)、1.007(s, 3H,CH3)、1.584(s, 3H, C
H3) 、1.721[t, 1H, J=12.1Hz, H-3ax(NeuAc)]、2.013
(s, 3H, NAc) 、2.870[dd, 1H, J=2.9, 11.7Hz, H-3eq
(NeuAc)]、3.900[m,1H, H-8(NeuAc)]、4.602(d, 1H, J=
18.3Hz, H-21)、4.675(d, 1H, J=18.3Hz, H-21)、6.070
(s, 1H, H-4) 、6.284(dd, 1H, J=1.8, 10.3Hz, H-1)
、7.408(d, 1H, J=10.3Hz, H-2) 。
メタノール１５mlに溶かし、１Ｎナトリウムメトキシド
５００μｌを加え、２０℃で６時間攪拌した。反応液を
減圧留去後、残渣をメタノール１０ml、水３mlに溶解
し、２０℃で１８時間攪拌した。反応液を減圧留去し、
残渣をセファデックスＬＨ−２０（メタノール溶出）で
精製し、化合物１３（式（Ｉ）においてＲ1 が式（IV)
で表されるデキサメタゾン残基であり、Ｒ2 が水素原子
であり、Ｒ3 がナトリウムである化合物）を得た。化合物１３ ： ７４９mg（９３％） Ｒｆ＝0.４５９（ブタノール：エタノール：水＝２：
１：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CD3OD)δH ；0.841(d, 3
H, J=7.0Hz, CH3)、1.007(s, 3H,CH3)、1.584(s, 3H, C
H3) 、1.721[t, 1H, J=12.1Hz, H-3ax(NeuAc)]、2.013
(s, 3H, NAc) 、2.870[dd, 1H, J=2.9, 11.7Hz, H-3eq
(NeuAc)]、3.900[m,1H, H-8(NeuAc)]、4.602(d, 1H, J=
18.3Hz, H-21)、4.675(d, 1H, J=18.3Hz, H-21)、6.070
(s, 1H, H-4) 、6.284(dd, 1H, J=1.8, 10.3Hz, H-1)
、7.408(d, 1H, J=10.3Hz, H-2) 。
【００１８】化合物１２ ３０７mg（0.３５５mmol）を
メタノール１０mlに溶解し、１Ｎナトリウムメトキシド
２００μｌを加え、２０℃で６時間攪拌した。反応液を
減圧留去後、残渣をメタノール１０ml、水１mlに溶解
し、２０℃で１８時間攪拌した。反応液を減圧留去し、
残渣をセファデックスＬＨ−２０（メタノール溶出）で
精製し、化合物１4 （式（II) においてＲ1 が式（IV)
で表されるデキサメタゾン残基であり、Ｒ2 が水素原子
であり、Ｒ3 がナトリウムである化合物）を得た。化合物１４ ： １７９mg（７２％） Ｒｆ＝0.４５９（ブタノール：エタノール：水＝２：
１：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CD3OD)δH ；0.826(d, 3
H, J=7.3Hz, CH3)、1.001(s, 3H, CH3) 、1.587(s, 3H,
CH3) 、1.978(s, 3H, NAc) 、2.449[dd, 1H, J=5.1, 1
2.8Hz, H-3eq(NeuAc)]、3.399[d, 1H, H=9.5Hz, H-6(Ne
uAc)] 、3.644[dd, 1H, J=5.5, 11.4Hz, H-9(NeuAc)]、
3.708[d, 1H, J=11.4Hz, H-7(NeuAc)]、3.789[dd, 1H,
J=2.9, 11.4Hz, H-9′(NeuAc)]、3.945[t, 1H, J=10.3H
z, H-5(NeuAc)]、4.111[dt, 1H, J=5.1, 9.9Hz, H-4(Ne
uAc)] 、4.237[m, 1H, H-8(NeuAc)]、4.295[d, 1H, J=1
8.3Hz, H-21)、4.612(d, 1H, J=18.3Hz, H-21)、6.069
(s, 1H, H-4) 、6.291(dd, 1H, J=1.8, 9.9Hz, H-1)、
7.419(d, 1H, J=10.3Hz, H-2)。
メタノール１０mlに溶解し、１Ｎナトリウムメトキシド
２００μｌを加え、２０℃で６時間攪拌した。反応液を
減圧留去後、残渣をメタノール１０ml、水１mlに溶解
し、２０℃で１８時間攪拌した。反応液を減圧留去し、
残渣をセファデックスＬＨ−２０（メタノール溶出）で
精製し、化合物１4 （式（II) においてＲ1 が式（IV)
で表されるデキサメタゾン残基であり、Ｒ2 が水素原子
であり、Ｒ3 がナトリウムである化合物）を得た。化合物１４ ： １７９mg（７２％） Ｒｆ＝0.４５９（ブタノール：エタノール：水＝２：
１：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CD3OD)δH ；0.826(d, 3
H, J=7.3Hz, CH3)、1.001(s, 3H, CH3) 、1.587(s, 3H,
CH3) 、1.978(s, 3H, NAc) 、2.449[dd, 1H, J=5.1, 1
2.8Hz, H-3eq(NeuAc)]、3.399[d, 1H, H=9.5Hz, H-6(Ne
uAc)] 、3.644[dd, 1H, J=5.5, 11.4Hz, H-9(NeuAc)]、
3.708[d, 1H, J=11.4Hz, H-7(NeuAc)]、3.789[dd, 1H,
J=2.9, 11.4Hz, H-9′(NeuAc)]、3.945[t, 1H, J=10.3H
z, H-5(NeuAc)]、4.111[dt, 1H, J=5.1, 9.9Hz, H-4(Ne
uAc)] 、4.237[m, 1H, H-8(NeuAc)]、4.295[d, 1H, J=1
8.3Hz, H-21)、4.612(d, 1H, J=18.3Hz, H-21)、6.069
(s, 1H, H-4) 、6.291(dd, 1H, J=1.8, 9.9Hz, H-1)、
7.419(d, 1H, J=10.3Hz, H-2)。
【００１９】実施例３ 活性化したモレキュラーシーブ４Ａ1.５ｇにビタミンＤ
3 （化合物２０）３０１mg（0.７８４mmol）、Hg(CN)2
２１２mg（0.８２mmol）、HgBr2 ９６mg（0.２６mmo
l）、クロロホルム２mlを加え、−１０℃でクロロホル
ム２mlに溶解した２−クロロ−４，７，８，９−テトラ
−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチルノイラミン酸メチル（化
合物２）（Cl体）２００mg（0.３９２mmol）を加え、そ
のまま４０時間攪拌した。反応液をセライト濾過後留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６
０ｇ、エーテル：エタノール＝２４：１、次いで３００
ｇ、トルエン：メタノール＝１０：１）で精製した。化
合物２１（式（Ｉ）においてＲ 1 が式（Ｖ) で表される
ビタミンＤ3 残基であり、Ｒ2 がアセチル基であり、Ｒ
3 がメチル基である化合物）及び化合物２２（式（II)
においてＲ1 が式（Ｖ)で表されるビタミンＤ3 残基で
あり、Ｒ2 がアセチル基であり、Ｒ3 がメチル基である
化合物）が得られた。
3 （化合物２０）３０１mg（0.７８４mmol）、Hg(CN)2
２１２mg（0.８２mmol）、HgBr2 ９６mg（0.２６mmo
l）、クロロホルム２mlを加え、−１０℃でクロロホル
ム２mlに溶解した２−クロロ−４，７，８，９−テトラ
−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチルノイラミン酸メチル（化
合物２）（Cl体）２００mg（0.３９２mmol）を加え、そ
のまま４０時間攪拌した。反応液をセライト濾過後留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６
０ｇ、エーテル：エタノール＝２４：１、次いで３００
ｇ、トルエン：メタノール＝１０：１）で精製した。化
合物２１（式（Ｉ）においてＲ 1 が式（Ｖ) で表される
ビタミンＤ3 残基であり、Ｒ2 がアセチル基であり、Ｒ
3 がメチル基である化合物）及び化合物２２（式（II)
においてＲ1 が式（Ｖ)で表されるビタミンＤ3 残基で
あり、Ｒ2 がアセチル基であり、Ｒ3 がメチル基である
化合物）が得られた。
【００２０】化合物２１： ４７mg（１４％） Ｒｆ＝0.２３（トルエン：メタノール＝１０：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CDCl3)δH ；0.556(s, 3
H, CH3) 、0.864 、0.868(2d, 6H, J=6.6Hz, 2CH3)、0.
919(d, 3H, J=6.6Hz, CH3)、1.888 、2.019 、2.027 、
2.132 、2.156(5s, 15H, 5Ac) 、2.572[dd, 1H, J=4.3,
12.8Hz, H-3eq(NeuAc)]、3.787(s, 3H, OCH3)、4.169
(dd, 1H, J=5.5, 12.1Hz, H-9(NeuAc)]、4.337[dd, 1H,
J=2.6, 12.5Hz, H-9′(NeuAc)]、4.794[d, 1H, J=2.6H
z, C=CHH )、4.867[m, 1H, H-4(NeuAc)]、5.008(bs, 1
H, C=C H H)、5.117(d, 1H, J=9.9Hz, NH) 、5.326(dd,
1H, J=1.5, 7.7Hz, H-7(NeuAc)] 、5.383[ddd, 1H, J=
2.9,5.9, 7.7Hz, H-8(NeuAc)] 、6.036(d, 1H, J=11.7H
z, H-6又はH-7)、 6.231(d,1H, J=11.4Hz, H-6 又は H-
7) 。
H, CH3) 、0.864 、0.868(2d, 6H, J=6.6Hz, 2CH3)、0.
919(d, 3H, J=6.6Hz, CH3)、1.888 、2.019 、2.027 、
2.132 、2.156(5s, 15H, 5Ac) 、2.572[dd, 1H, J=4.3,
12.8Hz, H-3eq(NeuAc)]、3.787(s, 3H, OCH3)、4.169
(dd, 1H, J=5.5, 12.1Hz, H-9(NeuAc)]、4.337[dd, 1H,
J=2.6, 12.5Hz, H-9′(NeuAc)]、4.794[d, 1H, J=2.6H
z, C=CHH )、4.867[m, 1H, H-4(NeuAc)]、5.008(bs, 1
H, C=C H H)、5.117(d, 1H, J=9.9Hz, NH) 、5.326(dd,
1H, J=1.5, 7.7Hz, H-7(NeuAc)] 、5.383[ddd, 1H, J=
2.9,5.9, 7.7Hz, H-8(NeuAc)] 、6.036(d, 1H, J=11.7H
z, H-6又はH-7)、 6.231(d,1H, J=11.4Hz, H-6 又は H-
7) 。
【００２１】化合物２２： 4.５mg（1.３％） Ｒｆ＝0.２４（トルエン：メタノール＝１０：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CDCl3)δH ；0.552(s, 3
H, CH3) 、0.863 、0.868(2d, 6H, J=6.6Hz, 2CH3)、0.
917(d, 3H, J=6.2Hz, CH3)、1.874 、1.995 、2.013 、
2.075 、2.134(5s, 15H, 5Ac) 、2.541[dd, 1H, J=4.8,
13.1Hz, H-3eq(NeuAc)]、3.837(s, 3H, OCH3)、4.812
、5.043(2bs, 2H, C=CHH) 、5.133[m, 1H,H-8(NeuA
c)]、5.260[m, 1H, H-4(NeuAc)]、5.992(d, 1H, J=11.4
Hz, H-6又はH-7)、6.100(d, 1H, J=11.0Hz, H-6又はH-
7)。
H, CH3) 、0.863 、0.868(2d, 6H, J=6.6Hz, 2CH3)、0.
917(d, 3H, J=6.2Hz, CH3)、1.874 、1.995 、2.013 、
2.075 、2.134(5s, 15H, 5Ac) 、2.541[dd, 1H, J=4.8,
13.1Hz, H-3eq(NeuAc)]、3.837(s, 3H, OCH3)、4.812
、5.043(2bs, 2H, C=CHH) 、5.133[m, 1H,H-8(NeuA
c)]、5.260[m, 1H, H-4(NeuAc)]、5.992(d, 1H, J=11.4
Hz, H-6又はH-7)、6.100(d, 1H, J=11.0Hz, H-6又はH-
7)。
【００２２】化合物２１ １８mg（２0.９μmol)をメタ
ノール２mlに溶かし、１Ｎナトリウムメトキシド３０μ
ｌを加え、２０℃で２０時間攪拌した。反応液を減圧留
去した。残渣をメタノール２ml、水１mlに溶かし、２０
℃で２０時間攪拌した後、減圧留去し、残渣をセファデ
ックスＬＨ−２０（メタノール溶出）で精製し、化合物
２３（式（Ｉ）においてＲ1 が式（Ｖ) で表されるビタ
ミンＤ3 残基であり、Ｒ2 が水素原子であり、Ｒ3 がナ
トリウムである化合物）を得た。化合物２３ ： １4.７mg（１００％） Ｒｆ＝0.４６２（酢酸エチル：エタノール：水＝５：
２：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CD3OD)δH ；0.554(s, 3
H, CH3-18)、0.877 、0.880(2d, 6H, CH3-26及び27) 、
0.941(d, 3H, CH3-21)、1.541[t, 1H, J=12.1Hz,H-3ax
(NeuAc)]、2.014(s, 3H, NAc) 、2.834[dd, 1H, J=4.4,
12.1Hz, H-3eq(NeuAc)]、3.692[dd, 1H, J=4.8, 11.4H
z, H-9(NeuAc)]、3.831[dd, 1H, J=2.6, 11.4Hz, H-9′
(NeuAc)]、3.916[m, 1H, H-8(NeuAc)]、4.154(m, 1H, H
-3) 、4.689 、4.974(2bs, 2H, 2H-19) 、5.998(d, 1H,
J=11.0Hz, H-6又はH-7)、6.213(d,1H, J=11.4Hz, H-6
又はH-7)。
ノール２mlに溶かし、１Ｎナトリウムメトキシド３０μ
ｌを加え、２０℃で２０時間攪拌した。反応液を減圧留
去した。残渣をメタノール２ml、水１mlに溶かし、２０
℃で２０時間攪拌した後、減圧留去し、残渣をセファデ
ックスＬＨ−２０（メタノール溶出）で精製し、化合物
２３（式（Ｉ）においてＲ1 が式（Ｖ) で表されるビタ
ミンＤ3 残基であり、Ｒ2 が水素原子であり、Ｒ3 がナ
トリウムである化合物）を得た。化合物２３ ： １4.７mg（１００％） Ｒｆ＝0.４６２（酢酸エチル：エタノール：水＝５：
２：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（500 MHz, TMS, CD3OD)δH ；0.554(s, 3
H, CH3-18)、0.877 、0.880(2d, 6H, CH3-26及び27) 、
0.941(d, 3H, CH3-21)、1.541[t, 1H, J=12.1Hz,H-3ax
(NeuAc)]、2.014(s, 3H, NAc) 、2.834[dd, 1H, J=4.4,
12.1Hz, H-3eq(NeuAc)]、3.692[dd, 1H, J=4.8, 11.4H
z, H-9(NeuAc)]、3.831[dd, 1H, J=2.6, 11.4Hz, H-9′
(NeuAc)]、3.916[m, 1H, H-8(NeuAc)]、4.154(m, 1H, H
-3) 、4.689 、4.974(2bs, 2H, 2H-19) 、5.998(d, 1H,
J=11.0Hz, H-6又はH-7)、6.213(d,1H, J=11.4Hz, H-6
又はH-7)。
【００２３】
【実施例４】デキサメタゾン（化合物１０）７．００ｇ
をテトラヒドロフラン１３０mlに溶解し、モレキュラー
シーブ４Ａ ７ｇ及び２−クロロ−４，７，８，９−テ
トラ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチルノイラミン酸メチル
（化合物２）(Cl 体) １１．０８ｇを加えた後、−４０
゜でアルゴン気流下テトラヒドロフランに溶解したシル
バートリフレート５．５５ｇを加えた。徐々に温度を室
温まで戻しながら１．５時間攪拌した後、更に化合物２
を４．６３ｇ加えて室温で一晩攪拌した。反応液をろ過
し、ろ液の溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル２００
mlに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１）にて分離精製し、化合物１１の白色粉
末９．２６ｇ（収率５９．４％）を得た。また、原料化
合物１０を１．７２ｇ（２４．６％）回収した。化合物
１１は更に酢酸エチルにて再結晶し無色結晶５．８９ｇ
を得た。 〔化合物１１（結晶）の物性値〕 分子量 ８６５．９０ 融点 １５６℃ 化合物１１ ２．９８ｇをメタノール２０mlに溶解し、
０℃で１Ｎナトリウムメトキシド０．７mlを加えた後、
室温で２時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残
渣に水１０ml及び、１Ｎナトリウムメトキシド３．４ml
を加え室温で３０分間攪拌した。反応液をセファデック
スＬＨ−２０にのせメタノールで溶出し、得られた画分
の溶媒を減圧留去し、化合物１３の白色粉末２．３０ｇ
（収率９４．７％）を得た。化合物１３は更にメタノー
ルにて再結晶し無色結晶１．２０ｇを得た。 〔化合物１３（結晶）の物性値〕 分子量 ７０５．７１ 融点 ２１４℃（分解）
をテトラヒドロフラン１３０mlに溶解し、モレキュラー
シーブ４Ａ ７ｇ及び２−クロロ−４，７，８，９−テ
トラ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチルノイラミン酸メチル
（化合物２）(Cl 体) １１．０８ｇを加えた後、−４０
゜でアルゴン気流下テトラヒドロフランに溶解したシル
バートリフレート５．５５ｇを加えた。徐々に温度を室
温まで戻しながら１．５時間攪拌した後、更に化合物２
を４．６３ｇ加えて室温で一晩攪拌した。反応液をろ過
し、ろ液の溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル２００
mlに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１）にて分離精製し、化合物１１の白色粉
末９．２６ｇ（収率５９．４％）を得た。また、原料化
合物１０を１．７２ｇ（２４．６％）回収した。化合物
１１は更に酢酸エチルにて再結晶し無色結晶５．８９ｇ
を得た。 〔化合物１１（結晶）の物性値〕 分子量 ８６５．９０ 融点 １５６℃ 化合物１１ ２．９８ｇをメタノール２０mlに溶解し、
０℃で１Ｎナトリウムメトキシド０．７mlを加えた後、
室温で２時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残
渣に水１０ml及び、１Ｎナトリウムメトキシド３．４ml
を加え室温で３０分間攪拌した。反応液をセファデック
スＬＨ−２０にのせメタノールで溶出し、得られた画分
の溶媒を減圧留去し、化合物１３の白色粉末２．３０ｇ
（収率９４．７％）を得た。化合物１３は更にメタノー
ルにて再結晶し無色結晶１．２０ｇを得た。 〔化合物１３（結晶）の物性値〕 分子量 ７０５．７１ 融点 ２１４℃（分解）
【００２４】
【試験例】次に本発明の化合物１３（シアリルデキサメ
タゾン）の各種薬理試験の方法及び結果について説明す
る。 試験例１ アルサス反応に対する作用 実験材料および方法 １）実験動物 ハートレイ系雄性モルモットはＳＬＣより購入し、１週
間予備飼育した後、実験に用いた。なお、動物は２３±
１℃、湿度５５±５％の動物室で飼育し、固形飼料（Ｒ
Ｇ−ＲＯ；オリエンタル酵母）と水は自由摂取させた。 ２）使用薬物 シアリルデキサメタゾン（化合物１３及び１４）、デキ
サメタゾン（和光純薬）、デキサン（メタスルホ安息香
酸デキサメタゾンナトリウム；富士製薬工業） ３）実験方法 ２５０ｇ前後のモルモットに、抗オバルブミンウサギ血
清2.５ml／kgを静脈内に投与することにより感作した。
その３０分後に、0.０２５mgおよび0.０５０mgを含むオ
バルブミン溶液0.０５mlを前日剪毛しておいた腹部に各
２カ所ずつ計４カ所皮内投与し反応を惹起した。抗原投
与し２時間後の各刺激部位における出血の面積を測定し
反応の程度の指標とした。薬物は抗原投与の１，２，
４，６時間前にそれぞれ静脈内投与あるいは皮下投与し
た。
タゾン）の各種薬理試験の方法及び結果について説明す
る。 試験例１ アルサス反応に対する作用 実験材料および方法 １）実験動物 ハートレイ系雄性モルモットはＳＬＣより購入し、１週
間予備飼育した後、実験に用いた。なお、動物は２３±
１℃、湿度５５±５％の動物室で飼育し、固形飼料（Ｒ
Ｇ−ＲＯ；オリエンタル酵母）と水は自由摂取させた。 ２）使用薬物 シアリルデキサメタゾン（化合物１３及び１４）、デキ
サメタゾン（和光純薬）、デキサン（メタスルホ安息香
酸デキサメタゾンナトリウム；富士製薬工業） ３）実験方法 ２５０ｇ前後のモルモットに、抗オバルブミンウサギ血
清2.５ml／kgを静脈内に投与することにより感作した。
その３０分後に、0.０２５mgおよび0.０５０mgを含むオ
バルブミン溶液0.０５mlを前日剪毛しておいた腹部に各
２カ所ずつ計４カ所皮内投与し反応を惹起した。抗原投
与し２時間後の各刺激部位における出血の面積を測定し
反応の程度の指標とした。薬物は抗原投与の１，２，
４，６時間前にそれぞれ静脈内投与あるいは皮下投与し
た。
【００２５】４）実験結果 シアリルデキサメタゾン（α体）（化合物１３）静脈内
投与は１，２，４，６時間前投与でそれぞれ４０、７
６、５９及び５３％、すなわち、２時間前投与で最も強
く抑制し、デキサメタゾン（１，２，４，６時間前投与
でそれぞれ２０、３０、６３及び５７％抑制）の４時間
前皮下投与と同程度であった。シアリルデキサメタゾン
（β体）（化合物１４）は１、２、４、６時間前静脈内
投与で２２、３９、４１及び３６％抑制した。デキサン
静脈内投与は１時間前投与で約３２％抑制したが、２、
４、６時間前投与での抑制は２６、２５及び２３％であ
った。デキサメタゾンが４時間前投与で最大の抑制効果
を示したのに対し、他のデキサメタゾン誘導体は１、２
時間前投与で最も強く抑制した。 ５）考察 デキサンはメタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウ
ムを含有する水性注射液であり、静脈注射でデキサメタ
ゾンと同様広範な疾患に適応できる。しかし、アルサス
反応における効力はデキサメタゾンと比べかなり弱いも
のであった（デキサメタゾンの約１／２）。これに対
し、シアリルデキサメタゾン（α体）は２時間前投与で
の抑制効果がデキサメタゾンの４時間前投与の効果と同
程度であり、デキサンよりも効力が強いことが示され
た。このように、シアリルデキサメタゾンはデキサメタ
ゾンの効力を増強はしなかったものの、他の水性デキサ
メタゾン誘導体よりも強い効果を有する有用な化合物で
あることがわかった。
投与は１，２，４，６時間前投与でそれぞれ４０、７
６、５９及び５３％、すなわち、２時間前投与で最も強
く抑制し、デキサメタゾン（１，２，４，６時間前投与
でそれぞれ２０、３０、６３及び５７％抑制）の４時間
前皮下投与と同程度であった。シアリルデキサメタゾン
（β体）（化合物１４）は１、２、４、６時間前静脈内
投与で２２、３９、４１及び３６％抑制した。デキサン
静脈内投与は１時間前投与で約３２％抑制したが、２、
４、６時間前投与での抑制は２６、２５及び２３％であ
った。デキサメタゾンが４時間前投与で最大の抑制効果
を示したのに対し、他のデキサメタゾン誘導体は１、２
時間前投与で最も強く抑制した。 ５）考察 デキサンはメタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウ
ムを含有する水性注射液であり、静脈注射でデキサメタ
ゾンと同様広範な疾患に適応できる。しかし、アルサス
反応における効力はデキサメタゾンと比べかなり弱いも
のであった（デキサメタゾンの約１／２）。これに対
し、シアリルデキサメタゾン（α体）は２時間前投与で
の抑制効果がデキサメタゾンの４時間前投与の効果と同
程度であり、デキサンよりも効力が強いことが示され
た。このように、シアリルデキサメタゾンはデキサメタ
ゾンの効力を増強はしなかったものの、他の水性デキサ
メタゾン誘導体よりも強い効果を有する有用な化合物で
あることがわかった。
【００２６】試験例２ カラゲニン足蹠浮腫（抗炎症） デキサメタゾン及びデキサメタゾン誘導体の抗炎症作用
の効力比較をするために代表的な炎症モデルであるカラ
ゲニン足蹠浮腫に対する作用を検討した。体重２００ｇ
前後のラットを用い、左後肢足の容積を測定した後、起
炎物質として１％λ−カラゲニン溶液０．１mlを左後肢
足蹠に皮下投与して浮腫を惹起した。６時間後の足の容
積を測定し、浮腫率を算出し、生理食塩水投与群に対す
る抑制率を算出した。被験薬は起炎物質投与と同時に皮
下又は静脈内投与した。シアリルデキサメタゾン（化合
物１３）はリン酸デキサメタゾンの約１／１０、メタス
ルホ安息香酸デキサメタゾンの約１／３の効力であっ
た。
の効力比較をするために代表的な炎症モデルであるカラ
ゲニン足蹠浮腫に対する作用を検討した。体重２００ｇ
前後のラットを用い、左後肢足の容積を測定した後、起
炎物質として１％λ−カラゲニン溶液０．１mlを左後肢
足蹠に皮下投与して浮腫を惹起した。６時間後の足の容
積を測定し、浮腫率を算出し、生理食塩水投与群に対す
る抑制率を算出した。被験薬は起炎物質投与と同時に皮
下又は静脈内投与した。シアリルデキサメタゾン（化合
物１３）はリン酸デキサメタゾンの約１／１０、メタス
ルホ安息香酸デキサメタゾンの約１／３の効力であっ
た。
【００２７】試験例３ カラゲニン肉芽腫（抗炎症） デキサメタゾン誘導体の抗炎症作用の効力比較をするた
めに肉芽腫形成に対する作用を検討した。体重１００〜
１２０ｇのラットを１群６匹として使用した。エーテル
麻酔下にラットの背部皮下に８mlの空気を注入し、翌日
起炎物質として２％λ−カラゲニン４mlを注入した。被
験薬はカラゲニン注入後５、６、７日に静脈内投与し
た。８日目に放血致死させ肉芽嚢を注意深く剥離し、内
容物の浸出液量及び肉芽腫の重量を測定し、生理食塩水
投与群に対する抑制率を算出した。シアリルデキサメタ
ゾン（化合物１３）はリン酸デキサメタゾンの１／５〜
１／３程度の効力であった。
めに肉芽腫形成に対する作用を検討した。体重１００〜
１２０ｇのラットを１群６匹として使用した。エーテル
麻酔下にラットの背部皮下に８mlの空気を注入し、翌日
起炎物質として２％λ−カラゲニン４mlを注入した。被
験薬はカラゲニン注入後５、６、７日に静脈内投与し
た。８日目に放血致死させ肉芽嚢を注意深く剥離し、内
容物の浸出液量及び肉芽腫の重量を測定し、生理食塩水
投与群に対する抑制率を算出した。シアリルデキサメタ
ゾン（化合物１３）はリン酸デキサメタゾンの１／５〜
１／３程度の効力であった。
【００２８】試験例４ ＰＣＡ反応（同種ＰＣＡ反応）
（Ｉ型アレルギー） デキサメタゾン誘導体のＩ型アレルギーに対する効力比
較をするために典型的なＩ型アレルギーのモデルである
ＰＣＡ反応に対する作用を検討した。抗オバルブミンＩ
ｇＥ抗体を含む抗血清を前日剪毛しておいたラット背部
に０．１ml皮内投与して受動的に感作した。感作４８時
間後に抗原（オバルブミン、２５mg／kg）及びエバンス
ブルー（１２．５mg／kg）を静脈内投与（５ml／kg）
し、ＰＣＡ反応を惹起させた。３０分後に放血後、皮膚
を剥離して内部の反応部位の面積を測定した。被験薬は
抗原チャレンジ３時間前に投与した。シアリルデキサメ
タゾン（化合物１３）はリン酸デキサメタゾンの約１／
１０、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンの約３倍の効
力であった。
（Ｉ型アレルギー） デキサメタゾン誘導体のＩ型アレルギーに対する効力比
較をするために典型的なＩ型アレルギーのモデルである
ＰＣＡ反応に対する作用を検討した。抗オバルブミンＩ
ｇＥ抗体を含む抗血清を前日剪毛しておいたラット背部
に０．１ml皮内投与して受動的に感作した。感作４８時
間後に抗原（オバルブミン、２５mg／kg）及びエバンス
ブルー（１２．５mg／kg）を静脈内投与（５ml／kg）
し、ＰＣＡ反応を惹起させた。３０分後に放血後、皮膚
を剥離して内部の反応部位の面積を測定した。被験薬は
抗原チャレンジ３時間前に投与した。シアリルデキサメ
タゾン（化合物１３）はリン酸デキサメタゾンの約１／
１０、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンの約３倍の効
力であった。
【００２９】試験例５ フォルスマン（Forssman）反応
（気道抵抗法）（II型アレルギー） デキサメタゾン誘導体のII型アレルギーに対する効力比
較をするためにフォルスマン反応（気道抵抗法）に対す
る作用を検討した。モルモットをペントバルビタールで
麻酔し、気管にＹ字型カニューレを挿入して１分間に７
０回の頻度で人工呼吸を行った。１回の送気量は３．５
〜４．５ml、送気圧は１０cm H2Oとした。カニューレの
側枝は水槽に導き、１０cm H2Oに打ち勝って出てくる余
剰空気をニューモタコグラフ（pneumotachograph）を介
して流速としてとらえ、インテグレータを用いて流量に
換算した。フォルスマン抗血清は生理食塩水で５倍希釈
し、体重１００ｇ当たり０．１mlを静脈内に注射して反
応を惹起した。被験薬はフォルスマン抗血清投与１時間
前に静脈内投与した。シアリルデキサメタゾン（化合物
１３）及びリン酸デキサメタゾンともに１mg／kgでフォ
ルスマン反応を抑制した。
（気道抵抗法）（II型アレルギー） デキサメタゾン誘導体のII型アレルギーに対する効力比
較をするためにフォルスマン反応（気道抵抗法）に対す
る作用を検討した。モルモットをペントバルビタールで
麻酔し、気管にＹ字型カニューレを挿入して１分間に７
０回の頻度で人工呼吸を行った。１回の送気量は３．５
〜４．５ml、送気圧は１０cm H2Oとした。カニューレの
側枝は水槽に導き、１０cm H2Oに打ち勝って出てくる余
剰空気をニューモタコグラフ（pneumotachograph）を介
して流速としてとらえ、インテグレータを用いて流量に
換算した。フォルスマン抗血清は生理食塩水で５倍希釈
し、体重１００ｇ当たり０．１mlを静脈内に注射して反
応を惹起した。被験薬はフォルスマン抗血清投与１時間
前に静脈内投与した。シアリルデキサメタゾン（化合物
１３）及びリン酸デキサメタゾンともに１mg／kgでフォ
ルスマン反応を抑制した。
【００３０】試験例６ 受身アルサス反応（モルモッ
ト） デキサメタゾン誘導体のIII 型アレルギーに対する効力
比較をするために典型的なIII 型アレルギーのモデルで
あるアルサス反応に対する作用を検討した。体重２５０
ｇ前後のモルモルットに、抗オバルブミンウサギ血清
２．５ml／kgを静脈内に投与することにより感作した。
その３０分後に、０．０２５mg及び０．０５０mgを含む
オバルブミン溶液０．０５０mlを前日剪毛しておいた腹
部に各２カ所ずつ計４カ所皮内投与し反応を惹起した。
抗原投与２時間後の各刺激部位における発赤面積を測定
し反応の程度の指標とした。被験薬は抗原投与３時間前
に静脈内投与した。シアリルデキサメタゾン（化合物１
３）はリン酸デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキ
サメタゾンの約１０倍の効力であった。
ト） デキサメタゾン誘導体のIII 型アレルギーに対する効力
比較をするために典型的なIII 型アレルギーのモデルで
あるアルサス反応に対する作用を検討した。体重２５０
ｇ前後のモルモルットに、抗オバルブミンウサギ血清
２．５ml／kgを静脈内に投与することにより感作した。
その３０分後に、０．０２５mg及び０．０５０mgを含む
オバルブミン溶液０．０５０mlを前日剪毛しておいた腹
部に各２カ所ずつ計４カ所皮内投与し反応を惹起した。
抗原投与２時間後の各刺激部位における発赤面積を測定
し反応の程度の指標とした。被験薬は抗原投与３時間前
に静脈内投与した。シアリルデキサメタゾン（化合物１
３）はリン酸デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキ
サメタゾンの約１０倍の効力であった。
【００３１】試験例７ 受身アルサス反応（ラット）
（III 型アレルギー） デキサメタゾン誘導体のIII 型アレルギーに対する効力
比較をするために典型的なIII 型アレルギーのモデルで
あるアルサス反応に対する作用を検討した。体重１５０
ｇ前後のラットに抗オバルブミンウサギ血清０．５ml／
１５０ｇを静脈内に投与することにより感作した。その
３０分後に、オバルブミン溶液０．０２５mg／０．１ml
を左側足蹠皮下に注射してアルサス反応を惹起させた。
抗原投与後２〜５時間後の足の容積を測定し、生理食塩
水投与群に対する抑制率を算出した。被験薬は静脈内投
与した。シアリルデキサメタゾン（化合物１３）はリン
酸デキサメタゾンの約１／３の効力であった。
（III 型アレルギー） デキサメタゾン誘導体のIII 型アレルギーに対する効力
比較をするために典型的なIII 型アレルギーのモデルで
あるアルサス反応に対する作用を検討した。体重１５０
ｇ前後のラットに抗オバルブミンウサギ血清０．５ml／
１５０ｇを静脈内に投与することにより感作した。その
３０分後に、オバルブミン溶液０．０２５mg／０．１ml
を左側足蹠皮下に注射してアルサス反応を惹起させた。
抗原投与後２〜５時間後の足の容積を測定し、生理食塩
水投与群に対する抑制率を算出した。被験薬は静脈内投
与した。シアリルデキサメタゾン（化合物１３）はリン
酸デキサメタゾンの約１／３の効力であった。
【００３２】試験例８ 遅延型接触性皮膚反応（IV型ア
レルギー）（細胞性免疫） デキサメタゾン誘導体のIV型アレルギーに対する効力比
較をするためにIV型アレルギーのモデルである接触性皮
膚炎に対する作用を検討した。ＩＣＲ系雄性マウスを用
い、剪毛したマウスの腹部に、７％塩化ピクリル・アセ
トン容液０．１mlを塗布し感作した。６日後に右耳に７
％塩化ピクリル・アセトン容液１０μｌを塗布し、皮膚
炎を惹起した。反応惹起２４時間後に耳介の一部をパン
チしその重量を測定した。被験薬は抗原投与１時間前に
尾静脈内より投与した。シアリルデキサメタゾン（化合
物１３）は１mg／kgから抑制効果（約２２％）が認めら
れたのに対し、リン酸デキサメタゾンは１mg／kgでは効
果は認められなかった。１０mg／kgでは両薬物ともほぼ
同程度の抑制効果（約５０％）が認められた。
レルギー）（細胞性免疫） デキサメタゾン誘導体のIV型アレルギーに対する効力比
較をするためにIV型アレルギーのモデルである接触性皮
膚炎に対する作用を検討した。ＩＣＲ系雄性マウスを用
い、剪毛したマウスの腹部に、７％塩化ピクリル・アセ
トン容液０．１mlを塗布し感作した。６日後に右耳に７
％塩化ピクリル・アセトン容液１０μｌを塗布し、皮膚
炎を惹起した。反応惹起２４時間後に耳介の一部をパン
チしその重量を測定した。被験薬は抗原投与１時間前に
尾静脈内より投与した。シアリルデキサメタゾン（化合
物１３）は１mg／kgから抑制効果（約２２％）が認めら
れたのに対し、リン酸デキサメタゾンは１mg／kgでは効
果は認められなかった。１０mg／kgでは両薬物ともほぼ
同程度の抑制効果（約５０％）が認められた。
【００３３】試験例９ 免疫抑制作用（液性免疫抑制作
用） デキサメタゾン誘導体の液性免疫に対する効力を比較す
るためにＰＦＣ産生に対する作用を検討した。７週令の
ＤＢＡ／２マウスに１０％ヒツジ赤血球（SRBC）０．２
mlを静脈内に投与して免疫した。免疫４日後に脾臓を摘
出し、単細胞浮遊液とし、2.5 ×106Cells/mlに調製し
た。試験管に細胞浮遊液０．８ml、５０％SRBC０．１m
l、乾燥補体０．１mlを混合し、カニンガムチャンバー
に注入した。３７℃で１時間インキュベートした後、溶
血班（プラーク）を数えて脾細胞数１０6 個当たりのＰ
ＦＣ数及び総ＰＦＣ数を算出した。被験薬は免疫日より
４日間、皮下投与した。リン酸デキサメタゾン及びメタ
スルホ安息香酸デキサメタゾンは０．０１mg／kgから液
性免疫の抑制が認められたのに対し、シアリルデキサメ
タゾン（化合物１３）は１mg／kgから抑制効果が認めら
れた。（感染症誘発等に関与する液性免疫抑制作用は弱
いと考える）
用） デキサメタゾン誘導体の液性免疫に対する効力を比較す
るためにＰＦＣ産生に対する作用を検討した。７週令の
ＤＢＡ／２マウスに１０％ヒツジ赤血球（SRBC）０．２
mlを静脈内に投与して免疫した。免疫４日後に脾臓を摘
出し、単細胞浮遊液とし、2.5 ×106Cells/mlに調製し
た。試験管に細胞浮遊液０．８ml、５０％SRBC０．１m
l、乾燥補体０．１mlを混合し、カニンガムチャンバー
に注入した。３７℃で１時間インキュベートした後、溶
血班（プラーク）を数えて脾細胞数１０6 個当たりのＰ
ＦＣ数及び総ＰＦＣ数を算出した。被験薬は免疫日より
４日間、皮下投与した。リン酸デキサメタゾン及びメタ
スルホ安息香酸デキサメタゾンは０．０１mg／kgから液
性免疫の抑制が認められたのに対し、シアリルデキサメ
タゾン（化合物１３）は１mg／kgから抑制効果が認めら
れた。（感染症誘発等に関与する液性免疫抑制作用は弱
いと考える）
【００３４】試験例１０ 簡易急性毒性試験 デキサメタゾン誘導体の急性毒性を比較するために簡易
急性毒性試験をした。雄マウスの静脈より生理食塩水に
溶解した薬物を１回投与し、これを第１日目として毎日
体重測定及び症状観察を行い、投与７２時間後に生死の
判定を行った。また、生存している動物においては引き
続き一週間後まで体重測定及び症状観察を行った。リン
酸デキサメタゾンが１８００mg／kg、メタスルホ安息香
酸デキサメタゾンが８００mg／kgでそれぞれ１００％死
亡した。一方シアリルデキサメタゾン（化合物１３）は
４０００mg／kg投与で１例死亡し、投与直後の動物に運
動停止が見られたが数分後に回復し、３０００mg／kg、
２０００mg／kg、１０００mg／kg投与では全く影響を及
ぼさなかった。リン酸デキサメタゾン１２００mg／kg、
９００mg／kg投与では投与直後の動物に運動停止、眼瞼
下垂が見られ、５時間後の一般症状において運動性が低
下していた。メタスルホ安息香酸デキサメタゾン４００
mg／kgにおいて投与３０分後に２例痙攣を起した後死亡
し、３００mg／kgで尾の壊死が見られた。さらに体重は
リン酸デキサメタゾン１２００mg／kgで減少したのに対
しシアリルデキサメタゾン（化合物１３）３０００mg／
kgでは変化はなかった。
急性毒性試験をした。雄マウスの静脈より生理食塩水に
溶解した薬物を１回投与し、これを第１日目として毎日
体重測定及び症状観察を行い、投与７２時間後に生死の
判定を行った。また、生存している動物においては引き
続き一週間後まで体重測定及び症状観察を行った。リン
酸デキサメタゾンが１８００mg／kg、メタスルホ安息香
酸デキサメタゾンが８００mg／kgでそれぞれ１００％死
亡した。一方シアリルデキサメタゾン（化合物１３）は
４０００mg／kg投与で１例死亡し、投与直後の動物に運
動停止が見られたが数分後に回復し、３０００mg／kg、
２０００mg／kg、１０００mg／kg投与では全く影響を及
ぼさなかった。リン酸デキサメタゾン１２００mg／kg、
９００mg／kg投与では投与直後の動物に運動停止、眼瞼
下垂が見られ、５時間後の一般症状において運動性が低
下していた。メタスルホ安息香酸デキサメタゾン４００
mg／kgにおいて投与３０分後に２例痙攣を起した後死亡
し、３００mg／kgで尾の壊死が見られた。さらに体重は
リン酸デキサメタゾン１２００mg／kgで減少したのに対
しシアリルデキサメタゾン（化合物１３）３０００mg／
kgでは変化はなかった。
フロントページの続き (72)発明者 菅井 啓 東京都新宿区西新宿２−１−１ メクト株 式会社内 (72)発明者 杉山 直和 東京都新宿区西新宿２−１−１ メクト株 式会社内 (72)発明者 小川 智也 東京都武蔵野市吉祥寺北町３−６−６−３ −101
Claims (1)
- 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ）又は（II）で表され
る新規シアリルステロイド又はその塩。 【化１】 式中Ｒ1 は下記の式（III)、（IV）又は（Ｖ）で表され
るステロイド残基であり、Ｒ2 は水素原子又はアセチル
基であり、Ｒ3 は水素原子又は低級アルキル基である。 【化２】
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4092953A JPH05286992A (ja) | 1992-04-13 | 1992-04-13 | 新規シアリルステロイド |
| AU39042/93A AU3904293A (en) | 1992-04-13 | 1993-04-13 | Novel sialylsteroid |
| PCT/JP1993/000466 WO1993021198A1 (en) | 1992-04-13 | 1993-04-13 | Novel sialylsteroid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4092953A JPH05286992A (ja) | 1992-04-13 | 1992-04-13 | 新規シアリルステロイド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05286992A true JPH05286992A (ja) | 1993-11-02 |
Family
ID=14068828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4092953A Pending JPH05286992A (ja) | 1992-04-13 | 1992-04-13 | 新規シアリルステロイド |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05286992A (ja) |
| AU (1) | AU3904293A (ja) |
| WO (1) | WO1993021198A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001051057A2 (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-19 | Strakan Limited | Glycosides and orthoester glycosides of glucocorticoids and uses thereof |
| CN114891057B (zh) * | 2022-05-26 | 2023-10-17 | 沈阳药科大学 | 唾液酸衍生物修饰的化合物及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1984000107A1 (en) * | 1982-06-30 | 1984-01-19 | Massachusetts Gen Hospital | Vitamin d glycosides |
| WO1984004041A1 (en) * | 1983-04-14 | 1984-10-25 | Univ California | Colon-specific drug delivery system |
-
1992
- 1992-04-13 JP JP4092953A patent/JPH05286992A/ja active Pending
-
1993
- 1993-04-13 WO PCT/JP1993/000466 patent/WO1993021198A1/ja active Application Filing
- 1993-04-13 AU AU39042/93A patent/AU3904293A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1993021198A1 (en) | 1993-10-28 |
| AU3904293A (en) | 1993-11-18 |
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