JPS6118746A - （＋）６‐メトキシ‐α‐メチル‐２‐ナフタレン酢酸エステル，その製法，および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、（＋）６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タＬ／ン酢酸と←）Ｃ４，Ｃ４−ジメチＡ／−１−シク
ロヘキセン−１，４−ジメタツールとのエステルテあっ
て、式 で表わされる（＋）６−メトキシ−α−メチル−ナフタ
レン−アセトキシメチル−α、α−ツメチルー３−シク
ロヘキセン−１−メタノールに関する。前記化合物はＣ
２４Ｈ３゜０４（分子量３８２．５）であり、以下、コ
ード名Ｃｏ／１４４６で表わすことがある。

本発明者は、前記式（Ｉ）のエステルが、非常に良好な
胃耐性分もつ気管支分泌液の顕著な粘液溶解活性と、抗
炎症性・鎮痛性・解熱性活性とを兼ね備えていることを
、予想外にも見出した。

治療上の用途において、本発明の２官能性分子は、炎症
症状に関連する気管支−肺呼吸疾患の治療用の、粘液分
泌液溶解性（ｍｕｃｏｓｅｅｒｅｔｏｌｙｔｉｃ）抗炎
症性・鎮痛性・解熱性医薬品として提案される。

本発明の目的は、新規の２官能性分子の調製方法を提供
することにもある。前記の方法は、塩化オキサリルＣ２
Ｃ６２０２〔メルク・インデックス（Ｍｅｒｅｋ　Ｉｎ
ｄｅｘ）Ｘａ版、ｎ、６７８６参照〕との反応によって
←）６−メトキシ−α−メチル−２−す７タレン酢酸ク
ロライドを調製し、続いて←）Ｃ４，α４−ジメチル−
１−７クロヘキ、セン−１，４−ジメタツールと縮合さ
せることからなる。この反応は、非プロトン性溶媒例え
ばエーテル例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、無水塩化メチレン中において、酸受容体
好ましくは有機塩基例えばピリジンまたはトリエチルア
ミン型の第３アミンの存在下において実施するのが適し
ている。

前記の反応は、温度範囲１０〜１００℃好ましくは２０
〜８０℃において実施することができる。

前記の調製は、中和、抽出、洗浄および濃縮乾固、なら
びにクロマトグラフィー精製によって完了する。　以下
余白 以下、遺施例によって本発明を更に詳細に説明するが、
これは本発明の技術的範囲を限定するものではない。

一匹 コード名Ｃｏ／１４４６の合成 塩化メチレン２５０ｄ中の（＋）６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸１７．３ｇの懸濁液に、塩化
オキサリル２０ゴとツメチルホルムアミド０．２ｍｌと
を加える。反応混合物を攪拌下に３時間（完全に溶解す
るまで）放置し、続いて蒸発乾固する。こうして得られ
る酸クロライドをテトラヒドロフラン５０ｍ１に溶解し
、ビリ・シン５０ｍ１中の（→α４．α４−ジメチルー
１−シクロヘキセン−１，４−ジメタツール１３．５ｇ
の溶液中に、攪拌下で、徐々に滴加する。混合物を攪拌
下で１晩放置し、２０チ硫酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。−緒にした有機相を水で洗い、最初は無
水硫酸ナトリウム上で続いて留去によって乾かす。

粗生成物（２８，１を、塩化メチレン／酢酸エチル（９
：１）で溶出することにより、シリカゲル上でクロマト
グラフィー処理する。こうして、融点６０〜６３℃で白
色結晶生成物２４ｇ（８５％）が得られる。

コード名ＣＯ／１４４６−Ｃ２４Ｈ３ｏ０４、分子１ｉ
３８２．５０５゜分析データ　′ １、元素分析 理論百分率： Ｃ＝７５．３６多　Ｈ＝７．９１％　０＝１６．７３％
実測値：　Ｃ＝７５．４３％　　Ｈ＝７．８２Ｃ＝７５
．４１％　　Ｈ＝７．７７ Ｃ＝７５．４９チ　　Ｈ＝７．８４ ２、　　ＩＲスペクトル 一伊−（溶媒：　ｅＨｃｔ６：ｃｍ　　）　−３６１０
シ０−Ｈ ２８４５シＣＨ，０−ＣＨ３ １７２８シＣ−０エステル １６３５．１６０８．１５０８　　および１４８３、　
　フェニル核 １２６６．１１７７　および８５５゜ 特性バンド ３、　　Ｎｌ’ａスペクトル 子弾咥（溶媒）　：　ｃｏｃｔ３；　ＴＭＳ照合；δｐ
ｐｍ）ニア、７７〜７．６および７．５〜７．３および
７．２〜７．０３ｃ、ａ、（６Ｈ，芳香族水素） ５．６２ｃ、ａ、　（ＩＨ：＝（Ｊ（’）４．４３　ｂ
山（２Ｈ；Ｃｏｏ−０月、）３．８７　ｓ　、（３Ｈ；
　ＣＯｓ　−０）３．８２ｑ、　　　（ＩＨ；Ａｒ−Ｃ
Ｈ）２．２÷１．２　ｃ　、ａ　−（７Ｈ−ＣＦ１２−
　ＣＩ（−Ｃｐｚ　−）１．５７ｍ、　　（６Ｈ，ｇｅ
ｍ　ＣＨ３）〔注〕 ｃ、ａ、＝複合吸収　　　ｑ＝４重線（ｑｕａｄｒｕｐ
ｌｅｔ）ｂ、ｓ、＝広がった１重線（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ＴＭＳ　＝テトラメチルシラン　ｓ、＝１１重線、　　
ＭＳ（４極；直接導入、　８０　ｅＶ、　８０ｍＡ；　
ｒｒＶ′ｚ）：３８２（耐；１０チ）；３６４（（Ｍ−
１８）＋；１チ〕；２３０（３２チ）；１８５（本スビ
ーク）；１７０（１５チ）；１５５（４チ）：１５４（
９）；１５３（１０）：１５２（５）；１４２（９）；
１４１（１６）；１３７（４）；１３５（１４）：１１
５（１２）；９３（２５）：９１（１４）；７９（２５
）；７７（１４）：５９（９２）。

中間生成物の分析データ （Ｃｏ／１４３０）←）Ｃ４，Ｃ４−ジメチル−１−シ
クロヘキセン−１，４−ジメタツール Ｃ１ｏＨ１８０２分子量１７０．２３５ＩＲスペクトル
〔ヌゾヨール（Ｎｕ　ｊ　ｏ　１　）分散、ｃｍ〕３２
７０　ν０Ｈ １２９０；１１３２；１０２０；９２５；８４０；８１
１特性バンドＭ犯スペクト／’　（９０−ＭＨｚ　８．
ＣＤＣｔｓ溶媒；Ｄ侶照合；δｐｐｍ）： ５．６３中央ｃ、ａ、　（ＩＨ；ＣＨ＝）３．９３　ｂ
、ｓ、　　　（２Ｈ：朋２−０Ｒ）２．７÷１．２５　
ｃ　、ａ　、（９Ｈ；ＣＨ２−ＯＨおよびＣＨ２−Ｃｆ
（−ＣＴ（２および（ＣＨ３）２ＣＯｆ（１，１６ｇ、
　　　　　（６Ｈ；ｇｅｍ　ＣＨ！、）ＴＭＳ＝テトラ
メチルシヲン Ｓ、＝１重線 す、８．−広がった１重線 ｃ、ｌＬ、−複合吸収 ＧＣ−ＭＳ（４極、電子衝撃、　ｓｏ　ｅＶ、　’ｒｏ
　Ｍａｔ　ｎ＆ｚ）　：１５２［（Ｍ−１８）＋；２チ
：］　；１３７（：（Ｍ−１８−，１５）１１％）；１
２１（２チ）；１０９（７チ）；１０８（弗）；９４（
７，５％）；９３（７チ）；９１（７，５チ）：８１（
鏝）ニア９（５０％）；７７（７％）；５９ベースピー
ク毒性 単独投与後のマウスにおける致死−ｉ　５０（ＬＤ５ｏ
）の研究方法。

試験の前の晩から絶食したメスの成熟スイス白マウス（
Ｓｗｉｓｓ　ａｌｂｉｎｅ　ｍｏｕｓｅ）（体重２０〜
２２ｇ）１０匹の群を、ヒドロキシエチルセルロース中
ニ懸濁した供試薬品（０，５％ｗ／ｖ　）の投与量と変
化させながら経口的に処理した。

その後、それらの動物に再びエサを与えた。

供試薬品投与から１４日後に得られた死亡データを使用
し、ジェイ・ティー・リッチフィールフ（Ｊ、Ｔ、Ｌｉ
ｔｃｈｆｉｅｌｆ）およびエフ・ウィルコキソン（Ｆ、
Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）　　［ｘス−ファ−マ：ｌ０（Ｓ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）　９６．９９−１１３．１９４９
）の方法によって計算した。

以下余白 表１−毒性 表１の結果から、本発明の式（１）で表わされる化合物
のマウスにおける急性毒性は非常に低く、（ト）６−メ
トキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸と比べて前記
化合物の毒性比は好ましいことがわかった。

気管支分泌促進活性 アール・スリ（Ｒ，５ｃｕｒｉ）　等の？ル・キム・フ
ァルム（Ｂｏｉｌ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆａｒｍ、）す」、
１８１−７：１９８０による気管支分壓物の定量評価方
法。

成熟したオスのブラウンラビッｌ−（体重２，８〜３、
５　ｋｇ）に、前記文献に記載の方法によシ外科的手術
によって、丁字形の気管カニユーレを取りつけて使用し
た。

そのカニー−レに、気管分泌物を定期的に収集する容器
を入れた。

前記手術の４日後から開始する粘液生成の検査を、分泌
粘液の収集および測定用に２つの期間（４時間ずつ）に
分けた。粘液収集の第２期間の始めに供試化合物を経口
投与し、第２期間における粘液生成の増加百分率（重量
に基すいて測定）を第１期間との比較で評価することに
より、供試化合物の作用を試験した。

表２−気管支分泌促進活性 表２のデータから、本発明の化合物だけがラビットにお
いて気管支分泌促進活性をもつことがわかる。

消炎活性 シー・エイ・ウィンター（Ｃ−Ａ、　Ｗｉｎｔｅｒ）等
のノロク・ツク・エクスプ・パイオル・メト（Ｐｒｏｃ
・Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、）　１１
１．５４４−７．１９６２による、カラゲニン銹発浮腫
の方法。

メスのウィスター白ラット（Ｗｉｓｔａｒ　ａｌｂｉｎ
ｅ　ｒａｔ）（体重１２０〜１６０ｇ）を使用した。

右の後足に、カラケ゛ニン懸濁水を注射（注射容量は１
％で０．（＋５＋＋＋ｌ）する１時間前に、供試化合物
を経口的に投与した。

プレチスモメータ〔ニー・バシル（Ｕ、Ｂａ５ｉｌｅ）
、モト（ｍｏｄ、）７１５０−コメリオ（Ｃｏｍｅ　ｒ
　ｉ　ｏ　）、パレセ（ＶａｒｅＩｌｅ）］によりカラ
ゲニン注入と同時におよび３時間後に、注入した足の体
積を記録した。

表３−消炎活性 表３から、各供試化合物はともに、ラットのカラダ二ン
誘発浮腫試験において、薬効上の有意の差異をまったく
示さず、非常に活性であることがわかった。

鎮痛活性 エル・シー・ヘンデルショット（Ｌ、Ｃ，Ｈｅｎｄｅｒ
−ｓｈｏｔ）、ジェイ・ホルセイス（Ｊ、　Ｆｏｒｓａ
ｌｔｈ）、ジェイ・ファーマコル（Ｊ、Ｐｈａｍａｃｏ
ｌ）　１２５＋２３Ｌ１９５９によるフェニルキノンの
方法。

２時間給食したメスのスイス白マウス（２０〜２５ｇ）
を使用した。

フェニルキノンの腹腔内注射（０，０８■／マウス）の
３０分前に、供試化合物を経口投与した。

特徴的な腹部収縮を、各々２０分間計数した。

表４−鎮痛活性 表４のデータから、本発明の化合物の方が、（ト）６−
メトキシ−α−メチル−２−す７タレン酢酸よシも活性
が有意に高いことがわかる。、解熱活性 ラットにおける酵母誘発発熱の方法。

メスのウィルスター白ラット（体重１００〜１４０ｇ）
を使用した。直腸基礎体温３６〜３７℃の動物を選んだ
。

供試化合物を経口的に、発熱剤（２０％濃度で水中に懸
濁した、非酒類の醸造業者の酵母：投与容量１５ｍ１／
ｋｇ皮下）と同時に投与した。ｌ投与当９５匹の動物の
群に与えた。

処理してから、４時間後、５時間後、６時間後、７時間
後および２４時間後に、エラグ・モト・（Ｅｌｌａｂ　
ｍｏｄ、）Ｔ　Ｅ　−３温度計に接続したエラグ（Ｅｌ
　１ａｂ）　ＲＭ６グローブによって、動物の直腸温度
を記録した。各時間の測定値と基礎値との直腸温度の差
の代数的合計によって与えられる温度指数を使用して、
供試化合物の活性を評価した。

以下余白 表５−解熱活性 処理したラットの５０チ有効投与量ＥＤ５ｏのデータに
よれば、本発明の化合物は、対照よシは低いものの、良
好な解熱活性ともつことがわかった。

胃耐性 繰返し薬品投与による胃潰瘍誘発方法。

エサを与えたメスのウィルスター白ラット（初期体Ｍ１
４Ｇ〜１６０ｇ）を使用した。

供試化合物を５日間経口的に投与した。実験の終りに、
ラットの胃を取シ出し、曲率の小さい方に沿って切開し
、洗浄し、胃の病巣または明白な粘膜下組織出血の存在
を発見するために観察を行なった。

処理した動物の５０俤において病巣または出血を誘発す
る１日投与量を「潰瘍誘発投与量５゜（ＵＤ５ｏ）」と
定義する。

表６−胃耐性 本発明の化合物は、消炎活性および解熱活性に関連する
同じ種のＥＤ５ｏの値と比較すると、ラットの胃粘膜に
よｐ良好に耐える。

更に、前記化合物は、←）６−メトキシ−α−メチル−
２−す７クレン酢酸よシも良好な耐性をもつ。

本発明の化合物によって示される活性、すなわち、粘液
分泌液分解性、抗炎症性、鎮痛性および解熱性活性から
明らかなとおシ、本発明は、本発明の式（Ｉ）で表わさ
れる化合物を投与量単位で含む医薬組成物を提供するも
のでもある。

ヒトに対する予想治療投与量は、２回投与として１００
０〜２０００■／日である。

前記活性成分を含む医薬形は、経口および経直腸投与用
のものが好ましく、特にはカプセル、錠剤、シロップ、
香袋中の顆粒形および坐剤である。

賦形剤としては、経口医薬形用として、デンプン、ラク
トース、微顆粒状セルロース、ポリビニルピロリドン、
ソルビトール、そして更に一般的には、希釈剤、結合剤
、潤滑剤、芳香化剤、フレーバーマスク剤および甘味剤
を使用することができる。

坐剤用の賦形剤としては、医薬業界で通常使用されてい
る飽和脂肪酸のトリグリセライド、レシチンおよびホス
ホリピドが使用される。

現下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる（＋）６−メトキシ−α−メチル−ナフタ
   レン−アセトキシ−メチル−α，α−ジメチル−３−シ
   クロヘキセン−１−メタノール。 ２、酸受容体有機塩基の存在下において、室温で、非プ
   ロトン性有機溶媒中で、酸クロライドの縮合を実施する
   ことを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる（＋）６−メトキシ−α−メチル−ナフタ
   レン−アセトキシ−メチル−α，α−ジメチル−３−シ
   クロヘキセン−１−メタノールの製法。 ３、ピリジンの存在下において、温度１０〜２０℃で、
   テトラヒドロフラン中で、縮合反応を実施する特許請求
   の範囲第２項記載の方法。 ４、テトラヒドロフランに代えて、ジオキサンを使用す
   る特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、テトラヒドロフランに代えて、エタノールを含まな
   い無水塩化メチレンを使用する特許請求の範囲第３項記
   載の方法。 ６、医薬上受け入れることのできるベヒクルおよび（ま
   たは）賦形剤１種またはそれ以上と共に、活性成分とし
   て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる（＋）６−メトキシ−α−メチル−ナフタ
   レン−アセトキシ−メチル−α，α−ジメチル−３−シ
   クロヘキセン−１−メタノールを含むことを特徴とする
   、粘液分泌液溶解性・抗炎症性・鎮痛性・解熱性活性を
   もつ医薬組成物。