JPS60224690A - ｄ，ｌ‐トランス‐ソブレロールのテオフイリン‐７‐酢酸エステル，ならびにその製造方法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、粘液分泌−流動化および抗気管支痙彎活性を
有するｄ、ｔ　−）ランスーツプレロールのテオフィリ
ン−７−酢酸エステル、その製造方法およびその医薬組
成物に関する。

本発明の目的とするものは、下記式を有するｄ、ｔ　−
トランスーツプレロールのテオフィリン酢酸エステルで
ある。

コード　Ｃｏ／１４８８　分子量３９０．４０５−ヒド
ロキシ−α、α１４−トリメチルー３−シクロヘキセン
−１−メタノール−５−（２（７Ｃ１，２，３，６−テ
トラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−テトラヒドロ
−１，３−ジメチル−２，６−シオキソプリニル）〕）
−アセテート ｄ、ｔ　−トランスーツプレロールは、粘液調節剤およ
び去痰剤として働くので、呼吸病の治療に用いられてい
るため公知のものである。

今や、式（Ｄのエステルは、若干の効力増加を伴って、
ｄ、ｔ−）ランスーツプレロールの粘液分泌および流動
化活性を維持するに加え、さらに、式（Ｉ）の誘導体に
おいて、この場合にはテオフィリン−７−酢酸のエステ
ルであるので、キサンチン誘導体に特有な抗気管支痙伊
特性を兼ね備えていることが見い出された。

本発明によって得られた新規な二官能価分子によＦ）、
ｄ、ｔ−トランスーツプレロール部分の粘液分泌性成分
とテレフィリン−７−酢酸のキサンチン部分から由来す
る抗気管支痙彎成分との間の調和してよく平均のとれた
適用量が得られ、それによって、呼吸困難またはぜん息
の形態を伴う気管支の分泌過多によって特徴付けられる
呼吸器病の場合に対する完全適合性の複合体全提供する
ものである。

本発明の目的は、さらに、テオフィリン−７−酢酸クロ
リドをｄ、ｔ　−）ランスーツプレロールと縮合するこ
とからなる新規な二官能価分子の製造方法を提供するこ
とにある。

前記縮合は、溶媒１例えば、テトラヒドロフラン、ゾオ
キサン、エタノール不合の無水塩化メチレンの中性環境
において、化学量論的量より極めてわずかに過剰の有機
塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下に起こる。こ
の反応は、純粋な生成物（１）の沈殿までの１通常の中
和、洗浄および濃縮手順により完了する。

本発明の方法を実施例１によって説明するが。

これは本発明を限定するものではない。

実施例１ ５−ヒドロキシ−α、α、４−トリメチルー３−シクロ
ヘキセン−１−メタノール−５−Ｃ２［７［１，２，３
，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−シオ
キソグリニル〕〕〕アセテート Ｃ９Ｈ，ＣＬＮ４０．　Ｃｌ０Ｈ１８０２Ｇ、、Ｈ２６
Ｎ４０５分子量２５６．６５　分子量１７０．２５　分
子量３９０．４０トリエチルアミン３０１／（０，２１
モル）を含むテトラヒドロフラン２００ｄ中ｄ、ｔ−）
ランスーツフレロール３４．９（０，２モル）の溶液に
、撹拌下および１℃の冷却下に、テトラヒドロフラン４
００ｄ中に溶解したテオフィリン−７−酢酸クロリド５
２＃（０，２０３モル）を徐々に添加した。

この反応混合物を一夜間（約１２時間）撹拌下に保持し
た後、５チ稀Ｈ２８０４１，５７中に注いだ。この混合
物を酢酸エチル（３Ｘ５００１７）で抽出した。分離後
、−緒にした有機相を５チ炭酸水素ナトリウム水溶液で
、次いで水で洗浄した。

この反応混合物を無水Ｍｇ８０４を用いて無水物化し、
約４００置ｌの体積まで濃縮した。これを氷水で外部か
ら冷却し、沈殿を戸別して融点１６２〜１６８℃を有す
る白色の結晶生成物４６．９を得た。

理論収量は５９チであった。

”　１９Ｈ２６Ｎ４０５　（分子量３９０．４４３）と
しての元素分析 計算値（１）　Ｃ＝５８．４５　、　Ｈ＝６．７１　。

Ｎ＝１４．３５　、　Ｏ＝２０．４９ 実験値（慟　Ｃ＝５８．５１　、　Ｈ＝６．５９　。

Ｎ＝１４．３８ （３回の測定の平均） ３４６０および３４１０＝ν０Ｈ １７５０νＣ＝０　エステル １７０５．１６５５，１５５８　νＣｏ　Ｖ　ＣＮ（キ
サンチン部分） １２１０．９２０および７５０　特徴的帯以下余８ ３、Ｈ４６磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔ、溶媒ＴＭＳ
対照；δｐ、ｐ−ｍ、） ７．５５　ｇ、（ＩＨ：Ｎ＝ＣＨ） ５．７５　中心、ｃ、ａ、（ＩＨ：Ｃ＝ＣＨ）５．２８
　中心、ｃ、ａ、（ＩＨ：Ｗｉ＝８Ｈｚ　：Ｃ００ＣＲ
−Ｃ）５．０４および４．９３　Ａ　Ｂ系（２Ｈ＋　Ｊ
Ａ、＝１６Ｈｚ　；Ｎ−ＣＨ２−Ｃｏ　） ３．５７　ｇ　、（３Ｈ：　Ｃｏ−Ｎ（ＣＨｓ　）Ｃｏ
）２．４−１．３　ｃ、ａ、　（５Ｈ；Ｃ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ−ＣＨ２Ｇ＝）１．７　ｂ、ｔｒ−（３Ｈ：　ＣＨ３
−Ｃ；Ｃ）１．２２および１１０ｇ、（３Ｈ各々：　ｇ
＠ｍ　−ＣＨｓ　）凡例＝ｓ＝単一線、ｗＨ＝半分の高
さＫおける幅の広さ。

ｂ、Ｉｌ、＝幅広の皐−線、ｃ、ａ、＝複合（ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）吸収、’ｒＭｓ＝テトラメチルシラン ４、質量スイストル（四極直接導入＋　８０　ａ　Ｖ　
；７０ｍＡ：ｒｎ／ｚ）： ３９０（Ｍ＋：０．２チ）　３７５［ＣＭ−１５）’：
ｏ、ｉチ）：３７２［（Ｍ−１８）”：０．１チ〕３３
２（０，１５％）；２３９（５５）；１９４（２０）：
１９３（１５）；１５２（５）：１３７（１６）：１３
５（１３）；１０９（１７）；９４（５９）：９３（７
５）ニア９（８０）；５９（ペースビーク）急性毒性 １回の経口投与後のマウスにおけるＬＤ５ｏ試験方法。

試験の前の晩から絶食させていたスイス　アルビン（ａ
ｌｂｌｎｅ）雌性成熟マウス（２０〜２２に’）１０匹
の群を、１チヒドロキシセルロース中に溶解／懸濁した
種々の量（４〜５種類）の試験薬物で経口的に処理した
（投与容量２０ａｔＪ／に＃）。その後、動物に再び食
餌（マウス用のモリニ（Ｍａｒｉｎｌ）　ＭＩＬ飼料）
を与えた。

前記薬物処理後１４日目に得られた死亡数のデータを用
いて、リッチフィールド　ジョイ。ティー　、　（Ｌｉ
ｔｃｈｆｌｅｌｄ　Ｊ、Ｔ、）およびウィルコクンンエ
フ、　（Ｗｌｌｅｏｘｏｎ　Ｆ＋）の方法（ジェイ、フ
ァーマコル、（Ｊ、Ｐｈａｒｒｎａｃｏｌ、）９Ｌ　９
９〜１１３頁。

１９４９年）により５０チ致死量（ＬＤ５ｏ）を算出し
た。

以下余白 第１表 経口投与後のマウスにおける急性毒性 コンゼット（Ｋｏｎｚｅｔｔ）およびレスラー（Ｒｏｓ
ｓｌｅｒ）の方法（アーチ、エクスプ、）母ツル。

ファーフコル、　（Ａｒｃｈ、　ｅｘｐ、　Ｐａｔｈｏ
ｌ。

Ｐｈａｒｍａｋｏｌ、）　１９５．　７１〜７４頁、１
９４０年）。

３００〜５００ｇの体重を有する、斑点のある（ｓｐｏ
ｔｔｅｄ）雌性モルモッ）ｋ用いた。腹腔内゛ウレタン
注射（１，２５１１／ｋｌｌ　＞によりこの動物に麻酔
金かけ、自発呼吸全遮断する目的でツボクラリン（〜１
０Ｉｖ／に９）を静脈内的（ｉ、ｖ、）に投与した。前
記動物の気管をカニユーレにより・・−ワード装置（Ｈ
ａｒｖｒａｒｄ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ）のスターリン（
Ｓｔａｒｌｉｎｇ）タイプのポンプ（６８１型）に、そ
してバシル（Ｂａｓｉｌｅ）　）ランスデューサ（Ｃｏ
ｍｅ　ｒ　Ｉ　。

−ＶＡ、７０２０型）に接続した。気管支痙ｌ！をグラ
フに記録するために、パシルユニレコード（Ｕｎｌｒｅ
ｃａｒｄ）　７０５０型のミクロダイナモメータに前記
バシルトランスデューサを接続した。

痙筆誘発剤として、ヒスタミン（６〜２０ダ／に９゜１
、ｖ、）　ｔ−用いた。抗気管支痙彎活性は、溶剤の存
在下でのヒスタミン単独による気管支痙牽と比較した場
合の、ヒスタミンによって引き起こされた気管支痙彎の
薬物（１、ｖ、投与）の存在下での阻止割合として定義
した。

薬物は、生理的溶液（溶媒）中２チジメチルホルムアミ
ドに溶かした。

以下余白 第２表 モルモットにおける抗気管支痙牽活性 静脈内的薬物投与 本本発明の式（［）の化合物の活性は、１００に等しく
とったテオフィリンの活性に基づいている。

以下余白 気管支の分泌促進活性 スクリ　アール、　（５ｃｕｒｆ　Ｒ，）等、ゲル。

テム、ファーＡ　、　（Ｒｏｌｌ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆａ
ｒｍ、）１１９．１８１〜７頁、１９８０年によるラビ
ットにおける粘液生成の方法。

体重２．８〜３．５ユの雄性かっ色ラビットを用いた。

前述した引用文献に記載の如く、麻酔下での外科手術に
よシ、前記動物にＴ形気管カニー−レを適用した。

気管支の分泌物を周期的に採集するために、前記カニー
−レに容器（ポリノロピレン２−試験管）を適用した。

手術の後４８目に開始した粘液生成の実験を、粘液を採
集し測定するための２回の４時間の期間、正確にＦｉ８
：３０〜１２：３０（１１および１２：３０〜１６：３
０（ＩＩ）の２回に分けて行なった。

各薬物の活性は、■期間の初めに食道を通して（Ｏ８）
各薬物を投与し、■期間と比較した場合の、■期間にわ
たる粘液生成量（採集した粘液の重量）の増加割合を評
価することによシ試験した。

第３表 ラビットにおける気管支の分泌促進活性（経口的薬物投
与） ＊本発明の式（１）の化合物の活性は、１００に等シく
トったｄ、ｔ−）ランスーツプレロールの活性に基づい
ている口 「生体内」流動化活性 気管支炎ラビットの気管支粘液の粘度の試験方法（アー
ル、スクリ（Ｒ−５ｃｕｒｆ　）等−イル　ファーマコ
、ニド、プル、　（ＩｔＦａｒｍａｃｏ＋　Ｅｄ。

Ｐｒ、）、３６．３６〜４８頁、１９８１年）。

カンタレリ（Ｃａｎｔａｒｅｌｌｌ　）の方法（ジー、
カンタレリ等−イル　ファーマコ、ニド、グル。

３４．３９３〜４１６頁、１９７９年）によシ硫酸エー
ロゾル処理して気管支炎にした体重２．７〜３、５　ｋ
ｌの雄性ラビットを試験薬物で処理し、アール、スクリ
の方法（アール、スクリ等−デル、テム、）７−ム、　
（Ｂｏｌｌ−Ｃｈｉｍ、　Ｆａｒｍ、）　ｌ　１９．１
８１へ７頁、１９８０年）に従って気管カニユーレによ
シ気管支の粘液を採集した。採集した粘液の粘度はコン
トラーヴス（Ｃｏｎｔｒａｖｅａ　）ＲＭ１６ミクロ粘
度計を用いて調べ、レオマｙ　ト（Ｒｈｅｏｍａｔ）１
５Ｔ−ＦＣ装置によシこれを記録した。

第４表 気管支炎ラビットの気管支粘液の「生体内」流動化活性
。経口的薬物投与。

本本発明の式（１）の化合物の活性は、１００に等しく
とったｄ、ｔ−トランスーツプレロールの活性に基づい
ている。

薬物動態 ウィスターラット（１６５〜２５０Ｆ）の２群を用いた
。処理の前、約１５時間絶食させ、１０％グルコース溶
液は随意に飲ませた。

第１の群に、本発明の式（１）の化合物ｔ−３００１ｖ
ｋｙの用量で（食道を通す挿管法で）経口投与しく一回
投与）、投与から０．５時間、１時間、１．５時間、２
時間、３時間、４．４時間、および６時間において毎回
５匹のう、トを殺生した。ヘパリンナトリウムを含む試
験管中に集めた血液を遠心分離し、これにより得られた
血漿を、紫外線検出器を用いた高圧液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）による生成物の定量分析に供した。第
２の群に対しては、本発明の式（１）の化合物ｔ−３０
０１１１９／ｋｌ？　の用量で経口投与しく一回投与）
、投与から１時間および２時間において毎回５匹のラッ
トを（出産により）殺生した。各う、トについて、気管
、気管支および肺を取シ出した。

気管に導入した生理的溶液を有する０、５耐注射器によ
る２回の洗浄によって、気管および気管支から気管−気
管支排出物を回収し、これを本発明の式（りの化合物の
存在を定量的に評価するために用いた。ＫＣ１溶液を加
えた肺組織をウルトラ　タラックス（ｕｌｔｒａ　Ｔｕ
ｒｒａｘ　）装置によって均質化し、本発明の式（１）
の化合物の存在を定量的に試験するために用いた。血漿
中の量の経時的推移は、薬物の迅速かつ良好な吸収を示
した。さらに、本発明の化合物は、気管−気管支の量な
らびに肺実質の場合の量においても同様であることが見
い出された。粘液分泌−流動化一抗気管支痙牽剤として
の本発明の化合物によって示さ扛た活性に関して、本発
明は、さらに、本発明の式（１）の化合物を単位投与量
で含む医薬組成物を提供する。

ヒトについて予想され得る薬用量は、１日当シロ００〜
８００Ｗ（８００／６００ｍ？　ｐｒｏ　ｄｉｅ）でお
る。

前記活性成分を含む医薬は、好ましくは経口投与および
経直腸投与の形のものであり、とりわけカプセル剤、錠
剤、シロ、プ剤、小袋中の顆粒剤りおよび主剤の形であ
る。

経口薬剤の形に対する賦形剤として、澱粉、ラクトース
、微粒セルロース、／リビニルビロリドン、ソルビトー
ル、およびよシ通常には、稀釈剤、結合剤、潤滑剤、芳
香剤、被覆用香味剤および甘味剤を用いることができる
。

主剤の形に対する賦形剤として、飽和脂肪酸のトリグリ
セリド、レシチン、およびより通常に製薬上用いるリン
脂質を用いる。

特許出願人 カミｐ　コルビ　ソチェタ　ペル　アツィオニ特許出願
代理人 弁理士　青　木　朗 弁理士　西舘和之 弁理士　内田幸男 弁理士　山　口　昭　之 弁理士　西山雅也

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 で表わされる５−ヒドロキシ−ＩＸ、α、４−）ＩＪメ
   チル−３−シクロヘキセン−１−メタノール−５−〔２
   Ｃ７Ｃ１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチ
   ル−２，６−シオキソデリニル〕〕〕アセテート。 ２、　テオフィリン−７＝酢酸クロリドをｄ、ｔ　−ト
   ランスーツプレロールと縮合することを特徴とする、下
   記式（１）二 で表わされる５−ヒドロキシ−α、α、４−トリメチル
   ー３−シクロヘキセン−１−メタノール−５−Ｃ２〔７
   （１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−
   ２，６−シオキソプリニル〕〕〕アセテートの製造方法
   。 ３、前記縮合反応を、中性有機溶媒中で、わずかに過剰
   量の酸受容体有機塩基の存在下に、冷却下で行なうこと
   を特徴とする特許請求の範囲第２項記載の製造方法。 ４、前記縮合反応を、テトラヒドロフラン中で、１〜２
   ０℃の温度において、酸塩化物の使用量に基づいて１．
   ０３〜１．０５：１のモル比のトリエチルアミンの存在
   下に行なうことを特徴とする特許請求の範囲第３項記載
   の製造方法。 ５、前記テトラヒドロフランに代えてジオキサンを用い
   ることを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の製造方
   法。 ６、前記テトラヒドロフランに代えてエタノール不含の
   無水塩化メチレンを用いることを特徴とする特許請求の
   範囲第４項記載の方法０７、粘液分泌−流動化および抗
   気管支痙章活性を有する医薬組成物であって、 活性成分として、下記式（Ｉ）： ＣＨ。 で表わされる５−ヒドロキシ−α、α、４−　トリメチ
   ル−３−シクロヘキセン−１−メタノール−５−［２［
   ７（１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル
   −２，６−シオキソプリニル〕〕〕アセテートを１種も
   しくはそれ以上の種類の製薬上許容される担体および／
   または賦形剤と一緒に含むことを特徴とする、粘液分泌
   −流動化および抗気管支痙彎活性を有する医薬組成物。