KR910004428B1 - d, l -트랜스-소브레롤의 데오필린-7-아세트산 에스테르의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 다음 일반식 (1)의 d, 2-트랜스-소브레롤의 데오필린 아세트산 에스테르, 즉 5-하이드록시-α,α-4-트리메틸-3-사이클로 헥센-1-메탄올-5-[2[7[1,2,3,6-테트라하이드로-1,3-디메틸-2,6- 테트라하이드로-1,3-디메틸-2,6-디옥소푸리닐]]]-아세테이트의 제조방법에 관한 것이다.
d, ι-트랜스-소브레롤은 점액조절제 및 거담제로서 작용하기 때문에 호흡기 질환 치료에 사용됨은 주지의 사실이다.
일반식(Ⅰ)의 에스테르는 d,ι-소브레롤의 점액 분비 및 유동 작용을 유지하는 이외에 약간의 효능이 증가되는바, 실제로 크산린유도체, 본 경우에는, 데오필린-7-아세트산의 기관지 경련 역제특성이 일반식(1) 유도체에 부가됨을 알게 되었다.
본 발명에 따라 얻어진 바와 같이, 두 작용을 갖는 신규화합물에서, d, ι-트랜스-소브레롤 부분의 점액분비성분과 데오필린-7-아세트산의 크산린 부분으로부터 야기된 기관지 경련 억제성분간의 분량상 잘 균형이 잡힌 조제를 함으로서 호흡곤란 또는 천식형태에 수반되는 기관지 과분비로 특징지워지는 호흡기 질환에 대해 매우 적합한 복합체를 제공하게 된다.
본 발명의 목적은 일반식(2)의 데오필린-7-아세트산 클로라이드를 d, ι-트랜스-소브레롤과 응축시키는 것으로 구성된, 두 작용을 갖는 신규 화합물을 제조하는 방법을 제공함에 있다.
응축은 이론량에 대해 약간 과량인 트리에틸아민과 같은 유기염기의 존재하에 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에탄올로부터 유리된 무수메틸렌 클로라이드와 같은 중성 (中性) 용매 중에서 일어난다. 반응은 순수한 생성물(1)이 침전될때까지, 통상적인 중화, 세척 및 농축공정에 의해 완결된다.
본 발명에 의한 공정을 서술하였는바, 실시예 1)에 국한 되는 것은 아니다.
[실시예 1]
5-하이드록시-α,α-4-트리메틸-3-사이클로 헥센-1-메탄올-5-[2[7[1,2,3,6-테트라하이드로-1,3-디메틸-2,6-디옥소-푸리닐]]]-아세테이트
30ml(0.21몰)의 트리에틸아민을 함유하는 200ml의 테트라하이드로푸란중의 34g(0.2몰) d, ι-트랜스-소브레롤용액에, 400ml의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 52g(0.203몰)의 데오필린-7-아세트산 클로라이드를 교반하에 1℃로 냉각시키면서 서서히 가하였다. 반응혼합물을 철야(약 12시간) 교반하여 1.5ι의 50% 희석 H2SO₄에 주입하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×500ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 분리후, 수성 5% 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 후에 물로 세척하였다.
반응 혼합물을 무수 MgSO4로 무수물화하고, 약 400ml용량까지 농축시켜 빙수로 외부냉각시키고 침전물을 여과하였더니, 46g의 흰색 결정형 생성물(융점 162-168℃)이 얻어졌다. 이론상 수율=59%
일반식(1) 화합물의 분석적 특징
1. C19H26N4O5(분자량 390.443)에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 58.45, H ; 6.71, N ; 14.35, O ; 20.49
실측치(%) : C ; 58.51, H ; 6.59, N ; 14.38(3회 측정평균치)
2. I.R. 스펙트럼( nuj이 분산액 ; cm-¹)
3460 및 3410=νOH
1750νC=O 에스테르
1705,1655,1558νCOνCN(크산틴 부분)
1210,920 및 750 특징적밴드
3. H¹N.M.R.스펙트럼(CDCI₃ 용매 T.M.S.기준물질 ; δp.p.m)
7.55 S.(1H ; N=
)
5.75 중앙, C.a. (1H ; N=
)
5.28 중앙, C.a. (¹H ; W1/2=8Hz ;COO
-C)System
5.04 및 4.93 AB＊(2H,JAB=16Hz ; N-
-CO
3.57 S. (3H ; CO-N(
)CO)
2.4-1.3 C. a. (5H ; C-
-
-
)C=-
1.7 b. s. (3H ;
-C=C)
1.22 및 110 S. (3H 각각 ; 동일탄소상의
)
범례 : S=단일선
W1/2=중간높이에서 광폭
b.s. =광폭 단일선
T.M.S.=테트라메틸실란
C.a. =복합 흡수
4. 질량스펙트럼 (quadrupole 직접삽입, 80eV ; 70mA ; m/z) :
390(M+; 0,2%) 375[(M-15)+; 0,1%] ; 372[(M-18)+; 0,1%) ; 332(0,15%) ; 239(55) ; 194(20) ; 193(15) ; 152(5) ; 137(16) ; 135(13) ; 109(17) ; 94(59) ; 93(75) ; 79(80) ; 59(기준피크) .
[급성독성]
단일 경구투여후 생쥐에서의 LD50조사방법.
시험에 앞서 철야 단식시킨 10마리의 스위스알빈(Swiss albine) 성숙한 생쥐(20-22g) 암컷그룹을 1% 하이드록시 셀룰로오스(투여된 용량 ; 20ml/kg)중에 용해/현탁된 시험약제를 각종 투여량(4-5종류)으로 경구투여한 후 다시 급식하였다.
(쥐를 위한 모리니 MIL 사료)
약을 투여한지 14일만에 얻어진 치사 차료를 이용하여 리치휠드 제이. 티. 및 윌콕슨 에프.(Litchfield J.T. and Wilcoxon F ; J. Pharmacol. 96, 99-113, 1949)방법으로 50% 치사량(LD50)을 측정하였다.
[표 1]
경구투여후 생쥐에서의 급성독성
[항기관지 경련 활성]
콘젤 및 뢰슬러(Konzett and Rossler)방법 (Arch.exp.Pathol Pharmakol. 195, 71-74, 1940)
몸무게가 300-500g인 반점이 있는 기니아피그암컷을 사용하였다. 우레탄(1.25g/kg)을 복강내투여하여 마취시키고, 자발적인 호흡을 막기 위하여 튜보큐라틴 (∼10mg/kg)을 정맥내 투여하였다. 쥐의 기관 (氣管)을 캐놀러를 이용해 하워드 장치의 스타링(Starling)형 펌프(mod.681)에 연결시키고, 바실(Basile)변환기(Comerio-VA, mod.7050)연결시키는바, 후자는 기관지 경련을 그래프 기록하기 위한 바실 유니레코드(Basile Vnirecord mod. 7050) 마이크로 동력계에 연결하였다.
경련유발성 약제는 히스타민(6-20mg/kg, 정맥내)을 사용하였다. 활성은 본 약제(정맥내투여)의 존재하에 히스타민에 의해 야기된 기관지 경련의 억제%를 용매의 존재하에 히스타민만에 의해 야기되는 바와 비교함으로 규정되었다.
약제는 생리학적 용액중의 2% 디메틸포름아미드(용매)에 용해시켰다.
[표 2]
기니아피그에서의 항 기관지 경련작용 (정맥내 경로에 의한 약제투여)
*본 발명 일반식(1) 화합물의 활성은 100으로 취한 데오필린을 기준으로 한 것이다.
[기관지 분비 촉진 활성]
스큐리 알과 그이 동료(Scuri R.et al, Boll. Chim. Farm. 119. 181-7, 1980)에 의한 쥐에서의 점액생성법.
2.8-3.5kg 무게의 갈색수컷토끼를 사용하였다. 마취하에 외과수술하여 T형 기관지 캐놀러를 상기 참조 문헌에 기술된 바와 같이 토끼에 연결하였다.
기관지 분비물을 주기적으로 수집하기위하여 캐놀러에 용기 (폴리프로필렌2ml 시험관)를 연결하였다.
수술 4일째부터 시작되는 점액생성조사는 4시간 간격으로 점액을 수집 측정하는바, 정확히 8:30∼12:30(Ⅰ), 12:30, 16:30(Ⅱ)에 2번 시행하였다. (Ⅱ)기간 출발시에 식도를 통해 각 약제를 투여하고, (II)기간에 점액생성(수집된 바와 같은 점액량) 증가%를 (Ⅰ)기관과 비교산출하여 각 약제의 활성을 시험하였다.
[표 3]
토끼에서의 기관지 분비 활성 (약제를 경구투여함)
*본 발명 일반식(1) 화합물의 활성은 100으로 취한 d, ℓ-트랜스 소브레롤을 기준으로 한 것이다.
[생체내에서의 유동활성]
기관지 염증이 있는 토끼의 기관지 점액의 점도조사 방법 (R.Scuri et al - Ⅱ Farmaco, Ed. Pr., 36.48, 1981)
칸타레리 (G. Cantarelli et al-Ⅱ Farmaco. Ed. Pr. 34.393-416, 1979)의 방법에 따라 황산에어러졸 처리하여 기관지염증을 유발시킨 2.7- 3.5kg 무게의 수컷토끼에게 시험약제를 처리하고, 알. 스큐리 (R. Scuri et at - Boll. Chim.Farm. 119.181-7, 1980) 의 공정에 따라 기관지 캐놀러를 통해 기관지 점액을 수집하였다.
콘트라베스(Contraves) RM 16 마이크로 점도계를 사용하여 배출된 점액의 점도를 조사하고 레오매트(Rheomat) 15T-FC 장치에 의해 기록하였다.
[표 4]
기관지 염증이 있는 토끼의 기관지 점액의 생체내 유동활성 약제는 경구투여함.
*본 발명 일반식(1) 화합물의 활성은 100으로 취한 d,ℓ-트랜스-소브레롤을 기준으로 한 것이다.
[약동학 (藥動學)]
위스타(Wistar) 쥐(165-250g) 두 그룹을 사용하였다. 처리전에 약 15시간 굶기고 10% 글루코오스 용액을 임의로 마시게 하였다. 제 1그룹에 본 발명 일반식(1) 화합물을 300ml/kg의 투여량으로 경구(식도를 통해 관을 삽입하여) 투여(단일투여)하는바, 투여후, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간 및 6시간에 1번에 5마리씩 희생시켰다. 나트륨 헤파린을 함유하는 시험관에 수집된 혈액을 원심분리하여 얻어진 혈장은 자외선 검출기가 있는 고압액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 생성물을 정량 분석하는데 이용 하였다. 제 2그룹에 본 발명 화합물(1)을 300mg/kg의 투여량으로 경구투여(단일투여)하고 1시간 및 2시간후에 1번에 5마리씩 희생(출혈에 의해)시켰다. 각각의 쥐에서 기관, 기관지 및 폐를 꺼내었다. 기관 및 기관지를 생리학적 용액이 함유된 0.5ml 주사기로 2번 세척하여 기관에 삽입하고 기관-기관지 배설물을 회수하여 본 발명 일반식(1)의 화합물의 존재를 정량적으로 산출하는데 사용하였다. kcl 용액이 가해진 폐조직을 울트라튜택스(Ultra Turrax)장치로 파쇄하여 본 발명 일반식(1) 화합물의 존재를 정량시험하는데 사용하였다. 혈장 수준과정이 약제의 신속하고 양호한 흡수 징후를 보여주었다. 또한, 본 발명의 화합물은 폐외선(腺)세포조직에서 뿐만 아니라 기관-기관지 점액수준에서도 또한 알 수 있었다. 본 발명 화합물은 점액분비-유동-항기관지 경련제로서의 활성이 나타났으며, 또한 본 발명에 따라, 본 발명 일반식(1)화합물을 복용량단위로 함유하는 제약학적 조성물이 제공된다.
성인에 대해 예상될 수 있는 치료투여량은 1일당 800/600mg이다. 상기 활성성분을 함유하는 제약학적 제재는 경구 및 직장투여, 특히 캡슐, 정제, 시럽, 과립(작은 주머니 형태외) 및 좌약등이 바람직하다.
경구 제재를 위한 부형제로는, 전분, 락토오스, 미과립 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨 및, 일반적으로, 희석제, 결합제, 윤활제, 방향제, 향미마스킹(masking)제 및 감미제가 사용될 수 있다.
좌약제재를 위한 부형제로는, 포화지방산의 트리글리세리드, 레시티우스 및 그 이상의 공통적인 제약학적 용도의 포스포리피드가 사용된다.
Claims (4)
- 약간 과량의 산 수용체유기 염기의 존재하에서 및 냉각하에서 중성(中性) 유기 용매내에서 축합반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 축합반응은 사용된 산 클로라이드 당 1.03-1.05:1의 몰비의 트리에틸아민 존재하에 1-20℃의 온도에서 테트라하이드로푸란내에서 행함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 테트라하이드로푸란대신 디옥산을 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 테트라하이드로푸란대신 에탄올이 없는 무수 메틸렌 클로라이드가 사용됨을 특징으로 하는 제조방법.
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