JPS60105662A - 桂皮酸誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な桂皮酸化合物類、その製造方法および治
療におけるその使用法に関する。

より正確には、本発明の化合物類は次の一般式の誘導体
類である： 〔式中、 Ａｔはフェニル基；１個もしくはそれ以上のハロゲン原
子、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ基もしくは水酸基構造を有す
る基； ＲおよびＲ，はそれぞれ水素原子またはメチル基（但し
、ＲおよびＲ１が同時にメチル基を表わす場合を除く）
； −Ｃｏ−Ａ−は以下の原子団のうちのいずれかの１つの
原子団 Ｒ４Ｒ４ （式中ｑは１または２、Ｒ４は水素原子またはｃｌ−０
４アルキル基、Ｓは０．２または３、ｒはｏｔたは１）
； ＢはＯＨ；　ＮＨｚ　”、　Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ；ベ
ンジルオキシ；Ｎ−アルキルアミノまたはＮ、Ｎ−ジア
ルキルアミン（但し、アルキル残基の炭素原子数は１〜
４）；ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリノ；ヘキサメ
チレンイミノ：ノルトロパニック（式中ｔは１．２．３
または４、Ｒ４は水素原子またはｃ、　−ｃ４アルキル
基、Ｒ，はｃｌ　−ｃ４アルキル基、−はｃ、　−ｃ４
アルキル基、ベンジル基またはアリル基を示す）　：　
ｏ−（ｃＨりｖ−Ｎ酬：またははＮ、Ｎ−ジアルキルア
ミノ基（但し、アルキル残基の炭素原子数は１＝４）ま
たはピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノ基ｓ　
Ｒ４は前記と同じ意味を有する）； Ｒ１およびＲ３はそれぞれ水素原子またはＣ，−Ｃ，ア
ルキル基（但し、Ｒ２およびＲ３が同時に２個以上の炭
素原子を含むアルキル基を表わす場合を除く）；ｍは０
または１；および ｎは０．１．２または３を示す〕；および前記誘導体類
（１）の鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および
トランス（Ｅ）およびシス（幻異性体；並びに 前記誘導体類（１）の有機酸、鉱酸または塩基付加塩類
、Ｎ−オキシド類、第４級アンモニウム類（％にヨード
メチル塩類）および水和物類〔但し、Ｂが下記の基であ
る場合を除き； ｎ　＝　Ｑの場合、ＯＨ％ＮＨ！、Ｃ，−Ｃ４アルコキ
シ、ベンジルアキシ、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ。

Ｎ−シアル中ルアミノ基Ｃ但し、アルキル残基の炭素原
子数は１−４）、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
、ヘキサメチレンイミノまたはノルトロパニック基；及
び Ａｔが２．３．４−トリメトキシフェニルもしくｔｆ３
．＋、ｓ−）リメト＝ｖジフェニル基、ｎ）の組み合わ
せが（Ｈ、Ｈ、ＣＨｓ　ｇ　Ｈ１０ｔ　Ｏ）または（）
（＊　ｕ　＋　ａ　、ａ　Ｉ　１．　ｔ　ｏ　）の場合
、ＮＨｓ、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ、Ｎ−ジアルキ
ルアミノ基（但し、アルキル残基の炭素原子数は１−４
）、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはへキサ
メチレンイミノ基； 水素原子のみを表わすことができるが、これらのＢ％Ｒ
およびＲ１に対する限定は前記のＮ−オキシド類および
第４級アンモニウム類には適用されない〕。

Ａ）　下記の一般式（Ｉａ）： 〔式中、 ＡｒｌはＡｔが１個もしくはそれ以上の水酸基まよって
置換されたフェニル基を表わす場合を除いて、−慇式（
１）に記載したＡｔと同じ意味を有する； −ＣＯＡ−は次の原子団のいずれが１つを表わす：に４ ｃ式中ｑ％ｒ％ＳおよびＲ４は一般式（「）に記載し／
たものと同じ意味を有する）； １ Ｒ４Ｒ４ ｃ式中１、Ｒ４およびＲ６は一般式（１ンに記載したも
のと同じ意味を有する）を除いて一般式（Ｔ）に記載し
たＢと同じ意味を有する； ”％Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは一般式（１）Ｋｉ
ａ載したものと同じ意味を有する〕の誘導体類（１）を
製造するだめの本発明による方法は、下記の一般式（■
）： に （式中Ａｒｓ　１Ｒ％ＲｔおよびＣ０Ａ−は一般式（Ｉ
ａ）に記載したものと同じ意味を有する）の化合物類を
、下記の一般式（ＩＩＩ）　： ２ ３ （式中ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３およびＢ、は一般式（Ｉａ）
記載と同じ意味を有し、ＸはＣｔ等の脱離しやすい基を
表わす）の化合物類と縮合させることから成る。この縮
合はアセトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、
エタノール、酢酸エチル、Ｄ、　Ｍ、　Ｆ、、Ｔ、　Ｈ
，Ｆ、または塩化メチレンのような有機または鉱物質塩
基、よシ具体的には、炭酸ナトリウムまたはカリウムの
存在下、実施するのが好ましい。

Ｂ）下記の一般式（Ｉｂ）： 〔式中Ａｒｌ、８％　ＲＩ％−１Ｒ３、Ｂ１％ｍおよび
ｎは一般式（Ｉａ）記載と同じ意味を有し、ＣＯＡ、−
は次の原子団といずれか１つを表わす： ４ （式中ｑｓｒ％ＳおよびＲ４は一般式（１）記載と同じ
意味を有する）〕の誘導体類（１）を製造するための本
発明の方法は、 （１）イわゆるボー１７ｆス（ＢＯＩＳＳＯＮＮＡＳ　
）反応により、有機塩基（好ましくはトリエチルアミン
）およびクロルギ酸エチルまたはインブチルのようなり
ロルギ酸アルキルの存在下、クロロホルラ、メチシンク
０２イド、ＤＭＦまたはＴＨＦのような非プロトン性溶
媒中で、下記の一般式（■）： Ｉ Ｉ尤 Ｃ式中Ａｒ１１ＲおよびＲ１は一般式（Ｉｂ）記載と同
じ意味を有する）の酸を、下記一般式（■）：１ ３ （式中Ａ２、ＢＩ％　Ｒ１、Ｒ３、ｍおよびｎは（Ｉｂ
）と同じ意味を有する）の誘導体類と縮合する、（り　
酸（ＩＶ）をＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｄ、
Ｃ，Ｃ，Ｉおよびトリエチルアミンのような塩基の存在
下、ＴＨＦのような非プロトン性有機溶媒中で、誘導体
類（Ｖ）と縮合する、または （３）　酸（ＩＶ）の酸塩化物（例えば、通例の方法に
より、酸（ＩＶ）に塩化チオニルを作用させて得た塩化
物）をトリエチルアミンのような塩基の存在下、トルエ
ン゛または塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で
化合物類（Ｖ）と縮合する３通りの縮合方法のいずれか
から成るものである。

Ｃ）　下記の一般式（Ｉｃ）： ２ （式中Ａｒｓ　、ｋｓ　ＲＢ、ｍおよびｎは一般式（１
）記載と同じ意味を有し、Ｂ１は一般式（Ｉａ）記載と
同じ意味を有する）誘導体類（１）を製造するための本
発明の方法は、下記の一般式（■）：ｐ、ｒ　−ＣＨｏ
　（■） （式中Ａｒは一般式（Ｉ）記載と同じ意味を有する）の
アルデヒドを、下記の一般式（■）：２ ３ ｃ式中Ｒ２、Ｒ３、Ｂ％ｍおよびｎは一般式（ＩＣ）記
載と同じ意味を有する）の誘導体類とＮａＯＨのような
塩基の存在下、アルコール系溶媒中で縮合するととから
成る。この縮合は、一般式（Ｉｃ）において、Ａｒが少
なくとも１個の水酸基またはる置換フェニル基を表わす
場合は、引き続いて酸処理を行なう。

Ｄ）　トランス形誘導体類（■）〔但し、Ｂｔ／′１０
Ｈｔ、Ｒ４およびＲ６は一般式（１）記載と同じ意味を
有する）を製造するための本発明の方法は、下記の一般
式： 〔式中−Ａ「、Ｒｔ　Ｒ１％　Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ｍおよ
びｎは一般式（Ｉ）記載と同じ意味を有し、−Ｂ２は一
〇　ｔ　１８４、Ｒ６は一般式（１）記載と同じ意味を
有する）〕の誘導体類（１）のエステル基を加水分解す
るととから成る。この加水分解は塩化メチレンのような
有機溶媒中で酢酸で希釈した塩酸ま−たは３フツ化酢酸
で実施するのが好ましい。

Ｅ）前記のトランス形誘導体類（げ〔但し、Ａｒは１個
もしくはそれ以上の水酸基またはって置換されたフェニ
ル基を示す〕を製造するための本発明の方法は、下記の
一般式（■）：２ 〔式中Ｒ９はＣ，−Ｃ，アルキル基を表わし、Ｘは１ま
たは２、ｙは０．１または２　（Ｙ＝０の場合Ｘは２に
限る）、Ｒ１％Ｒ２、ｆｔＳ、ｒｎ　、およびｎは一般
式（１）記載と同じ意味を有し、Ｂ１は一般式（Ｉａ）
記載いて、一般式（１）記載のＣｏ−Ａ−と同じ意味を
有する〕の混合カルボン酸エステルをメタノール溶媒中
でアンモニアによって処理することがら成る。

Ｆ）下記一般式（Ｉｅ）。

〔式中Ａｒ１．　Ｒ，ｆｔ４、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎ
は一般式（Ｉａ）記載と同じ意味を鳴し、Ａは一般式（
１）記載と同じ意味を有し、Ｂ３はＮ−アルキルアミノ
またはＮ、Ｎ−ジアルキルアミノ基（但し、アルキル残
基の炭素原子数は１−４）、ピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノ、ヘキサメチレンイミノ■ ４ Ｃ式中ｔ、Ｒ４、鴎およびＲ６は一般式（１）記載と同
じ意味を有する）〕の誘導体類（１）を製造するための
本発明の方法は、下記一般式（１，ｆ）：（式中Ａｒ１
　ｓ　Ｒ、Ｒｔ、Ｒ２、Ｒ３、Ａ％ｒｎおよびｎは一般
式（Ｉｅ）記載と同じ意味を有する）の酸を、下記一般
式（ＸＶ）　： Ｈ−Ｂ３　ＴＸＶ） （式中Ｂ３は一般式（Ｉｅ）記載と同じ意味を有する）
のアミンと、上述Ｂ）　（２）の操作方法によ多縮合す
ることから成る。前記（Ｉｆ）の化合物は上記Ｄ）で述
べた方法で得ることができる。

７２ンス特許明細書第８２０３０４５号に記載された方
法により、相当するトランス（Ｅ）　誘導体類を光化学
的異性化することから成る。

Ｈ）本発明の誘導体（Ｉ）は通常の方法により塩形成す
ることができる。この塩形成は、例えば、塩酸のような
鉱酸またはマレイン酸のような有機酸をこれらの誘導体
類に作用することによって行なうことができる。この操
作はアセトン、エタノールまたは水などの溶媒または混
合溶媒中で、同一の条件下に有機または鉱物質塩基の添
加によって実施するのが好ましい。

■）本発明の誘導体類のＮ−オキサイド類は通常の方法
によ抄製造でき、本発明の誘導体類（Ｉ）に、好ましく
は塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で、有機過
酸（例えば、Ｍ、　Ｃ，Ｐ、　Ｂ、　Ａ、またはパラ−
ニトロ過安息香酸）を作用させて製造するのが好ましい
。

Ｊ）本発明の誘導体類（１）の第４級アンモニウム、特
にヨードメチル塩類は通常の方法により誘導体（＋）の
有機漕媒溶液中に、塩化アルキル好ましくはヨウ化メチ
ルを作用させて製造する。

Ｋ）本発明の誘導体類（１）の鏡像異性体は通例の分割
方法により誘導体類（１）の塩（誘導体類（１）に光学
活性有機酸を作用して得た塩）から、また光学活性化合
Ｉｌ！１、（ｉｌｌ）、（Ｖ）および（■）を使用して
、上記した製造方法Ａ）、Ｂ）、Ｃ）による立体特異性
合成のどちらからでも得られる。

ジアステレオ異性体はシリカまたはアルミナカラムの゛
クロマトグラフィーにより対のジアステレオ異性体の形
で得られる。

ｃ式中ｑは１または２を示す） で表わされる化合物（ＩＩ）は、ピペラジンまたはホモ
ピペラジンを式（ＩＶ）の酸の酸塩化物と縮合すること
によって得られる。

化合物類（■）（但し、ＣＯＡ、−は次の基を表わ４ は下記の一般式（ｎａ）　： Ｒ＋ （式中Ａｒ１、ＲおよびＲ１は一般式（旧記載と同じ一
般式（ＩＩ）記載のＣ０ＡＩ−と同じ意味を有する）の
化合物類の塩基性加水分解により得られる。

化合物類（Ｈａ）は上記Ｂ）で尿べた方法のいずれかに
よって、下記の一般式（■）： Ｈ−Ａｔ　−Ｃ０ＣＦｓ　（ＩＸ） ｃ式中Ａｔ−は一般式（Ｈａ）記載と同じ意味を有する
）の誘導体と酸（ＩＶ）を縮合することによシ得られる
。

化合物類（ＤＯは下記の一般式（Ｘ）：Ｒ＋ｏ　−Ａ’
ｌ　−Ｃ０ＣＦｓ　（Ｘ）（式中ＲＩＧはベンジルまた
はベンジルオキシカルボニル 味を有する）の化合物類を接触水素化分解（好ましくは
パラジウム担持カーボン触媒により）によシ得られる。

化合物類（Ｘ）は下記の一般式（Ｘ）：Ｒ１．　−　Ａ
ピ」（Ｘ） （式中ＲｔＯおよびＡ；は一般式（Ｘ）記載と同じ意味
を有する）の化合物類にトリフルオロ無水酢酸を作用さ
せて得られる。

ｓ 〔式中Ｂ１はアミノ、Ｎ−アルキルアミノもしくはＮ，
Ｎ−ジアルキルアミノ基（これらのアルキル残基の炭素
原子数は１−４）またはピロリジノ、ピペリジノ、モル
ホリノ、ヘキサメチレンイミノ、Ｒ４　Ｒ４　Ｒ４ ４Ｒ４ 般式（１）記載と同じ意味を有し、Ｘ％Ｒ１、Ｒ３、ｍ
およびｎは一般式（１１）記載と同じ意味を有する）の
化合物類は下記の化合物（Ｍ）： Ｒ意 ｘ−（ｃｕｔ）、、＋（ＣＨａ）、−ＣＯＣＩ　（Ｘｌ
ｌ）３ （式中Ｘ、Ｒ，、Ｒ３、ｒｎおよびｎは一般式（ＩＩＩ
）記載と同じ意味を有する）を、下記の化合物（Ｘｎｌ
）：ＨＢ’ｒ　（Ｘｌｌｌ） Ｃ式中Ｂ′は一般式（ｌｌｌａ）記載と同じ意味を有す
る［と縮合することによって得られる。

これらの縮合は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン
が好ましい）の存在下、好ましくはトルエン、塩化メチ
レンまたはＴＩ（Ｆのような非プロトン性溶媒中で実施
できる。

化合物類（Ｘｌｌｌ）［但し、Ｂ：はＮ−（ＣＨｓ　）
ｔ−ＣＯＮＨｚ　＋（式中ｔ％Ｒ４、ａ＝およびＦＬ６
は一般式（１）記載と同じ意味を有する）〕は文献に記
載されている通例の方法、ｑｙにＪ、　Ｃｈｅ＋ｎ、　
５ｏｃ−１９６５，７３ｏ５に般式（１）記載と同じ意
味を有する）〕は好ましくは９６゛−のエタノール中で
、一般式（１）の化合物類をピペラジノ、ホモピペ２ジ
ンまたは一般式記載と同じ意味を有する）のヒドロキシ
ル化誘導体のそれぞれと縮合することによって得られる
１゜下記の一般式（Ｖａ）： ２ ４ 弐（１）記載と同じ意味を有する）〕の化合物類は下記
の一般式（ＸＩＶ）　： ２ Ｃ式中Ａ；、夏ｋｎ　ＲＭ＊　Ｂｈ”およびｎは一般式
（Ｖａ）における場合と同じ意味を有する）の化合物類
の塩基性加水分解によシ得られる。

化合物＃４（Ｘ■）は一般式（Ｉｌｌ）の化合物類を一
般式（１）０の化合物類で縮合することによシ得られる
。

化合物類（■）は次式： ％式％ の化合物を化合物類（［１）に縮合させることによって
得られるが、この縮合は上記の方法Ａ）によシ実施され
る。

最後に、化合物類（■）は上記Ｂ’）　（１）に記載し
た方法を用いるいわゆる［ポインナスＪ　（ＢＯＩＳＳ
ＯＮＮＡＳ）反応により、次式（ＩＶａ）：と同じ意味
を有する）の酸類と化合物類（Ｖ）又はエチルアミンの
使用量を２倍にして得られる。化合物類（Ｗａ　）を化
合物類（■）で縮合する場合、縮合反応に引き続いて塩
基による処理（メタノール中にＩＣＯｓで）及び上記Ａ
）に記載の方法にょシ、化合物（ＩＩ）を一般式（Ｉｌ
ｂ）　：１式中％Ｒ９、Ｘ％ｙ％Ｒ及びＲ１は一般式（
■）における場合と同じ意味を有し、Ａ１は一般式（…
ａ）における場合と同じ意味を有する）の化合物に縮合
させる。

本発明を説明するために以下の製造例を本発明を限定し
ない実施例として挙げる。

実施例−１：Ｅ−１−（３，４−ジオキシメチレンシン
ナモイル）−４−（２−ピロ リジノカルボニルエチル）ピペーｙジ ン・塩酸［（１）、化合物番号：２〕 ５０　ｔｎｔＯ−１−１／−Ｊｌ／中にｌＯ，１３ｆｔ
７）Ｅ−３，４−シオキシメチレンシンナモイルビペラ
ｓンソ／　ＩＩ　１８．７２の１−クロロ−２−ピロリ
ジノカルボニルエチルＴｌｎ）及び５．８２の炭酸カリ
ウムを含む懸濁液を１０時間加熱還流した。反応混合物
を口過し、口銭を蒸発し、残渣をメチルエチルケトン中
に溶解し、得られた？ｌ！Ｉ　（Ｋを水洗してから硫酸
ナトリウム（又はマグネシウム）で脱水したのち、口過
し、口銭を蒸発して残渣をインプロピルエーテル中で結
晶化した。得られた生成物をエタノールに溶解し、それ
に塩化水素ガスを飽和させたエタノールを添加し、生成
した沈殿物を口過によシ集めた。

目的化合物８．５　％　ｔを得た。この化合物の物性及
び分析データを下記の表−■に示す。

同じ方法で、但し対応する出発化合物から、表−■中に
化合物番号３，４．６−１０．１７゜１９．２０，２４
．２９−３１．３３，３５゜３８．４０．４４−４７．
４９−５４．５７−５９．６３．６４．６８及び６９で
それぞれ示し金物類（ＸＩＶ　）、（■）及び（■）〔
化合物類（Ｉｌｂ）から〕を・得た。

実施例−２：　ｔｅｒｔ−ブチルＥ−Ｎ−４−［２−Ｃ
Ｉ−（４−メトキシ３−インブチ ロキシカルボニロキシシンナモイル） ４−ピペラジノ〕アセトアミド〕ブ タノエート（■） ５０ゴのＴ　ＨＦ中に５２０Ｂ−３−ヒドロキシ−４−
メトキシ桂皮酸（ＩＶａ　）を含む溶液に５．３２のト
リエチルアミンを添加したのち、溶液を一１０℃に冷却
してから、７２のクロロギ酸インブチルを２０分かけて
添加した。１５分間攪拌下に放置したのち、４０分かけ
て７．４２のｔｅ　ｒ　ｔ、ブチルＮ−４−Ｃ２−（Ｎ
−ピペラジノ）アセトアミド〕ブタノニー）　（Ｖ）の
溶液を添加した。反応混合物を１５分間そのま＼放置し
てから口過し、口銭を蒸発して、残渣を酢酸エチルに溶
解したのち、水、希炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次
洗浄し、硫酸ナトリウム（又はマグネシウム）で脱水し
たのち、口過して口銭を蒸発し、次いで残渣をインプロ
ピルエーテル中で結晶化した。目的化合物１０．９　ｔ
を得た（収率ニア５チ）。

融点二８０℃ 実験式：　ＣｚｅＨ４３ＮｓＯｓ 分子誦：：５６１．６６ 同じ方法で、但し対応する出発化合物から、表−Ｉ中に
化合物番号２−４　、６　、８−１０　、１７゜１９．
２０，２２，２３．２９−３１．３３゜３５．３８，４
０．４９−５４．５８，５９゜６１．６５及び６６でそ
れぞれ示した化合物類、並びに一般式（Ｈａ）の化合物
類が得られた。

実施例−３：Ｅ−１−（３，４−ジオキシメチレンシン
ナモイル４−（（４−ピロリ ジノカルボニル）ブチル〕ピペ２ジ ンマレエート（（１）、化合物番号＝ １７〕 １００　ｒｄのＴ　ＨＦ中に４．５１のＥ−５−Ｃ４−
（３，４−メチレンジオキシシンナモイル）１−ピペリ
ジニル〕吉草酸（（Ｉｆ）　；化合物番号：１へ）−〇
ｑ−のピロリジン、１．８２の１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、１．５−のトリエチルアミン°及び２．３
２のり、　Ｃ，Ｃ，１，を含む混合物を１２時間、２０
℃で攪拌下放置した。次いで、不溶分を口去し、口銭を
蒸発してから、残渣をシリカのカラムでクロマトグラフ
に付した（　Ｍ、　Ｐ、　Ｌ。

Ｃ０）。塩化メチレンとメタノールの９８％：２％混合
溶媒を用いて溶離して、３．８１の目的化合物をアセト
ンに溶解する塩基の形態で得た。（収率：８５％）。マ
レイン酸のアセトン溶液を添加してから、混合物を冷却
し、目的とする塩に相当する、得られた沈殿物を口過に
よシ集めた。

同じ方法によシ、但し対応する出発化合物類から、表−
■中に化合物番号２−４．８−１０゜１８−２０．２２
．２３．２６．２７．２９−３１．３３，３５．３８，
４０，４４，４５゜４９−５４．５６−５９．６１．６
５及び６６でそれぞれ示した化合物類、並びに一般式（
Ｉｌａ）の化合物類を得た。

実施例−４Ａ：に−２−［４−（３，４−メチレンジオ
キシシンナモイル）１−ビ ペラジニル〕２−ピロリジノカルボ ニルエチルのＳ（＋）鏡像異性体〔中、化合物番号：４
〕 ５９ｍ１の塩化メチレン中に２．５２のＥ−２−ピペラ
ジノ２−ピロリジノカルボニルエテル５（−）〔（■）
〕を含む溶液に１．２ｔのトリエチルアミンを添加し、
次いで２．５ｔの３，４−メチレンジオキシ桂皮酸（Ｉ
Ｖ）の酔堪化物を添加した。反応混合物を攪拌下２０℃
で３時間放置したのち、水で洗浄し、有機相を傾斜法に
よりとり出し、蒸発した。

残渣を５０ｍ１のＩＮ塩酸に溶解し、口過したのち、口
銭を酢酸エチルで洗浄し、次いでＮＨ４ＱＨで中和して
から塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム又
はマグネシウムで脱水したのち、口過した。口銭を蒸発
してから、残渣をシリカのカラムでクロマトグラフィー
に付した（Ｍ、Ｐ、Ｌ、Ｃ，）。

塩化メチレンとメタノールの９５％：５％混合ｍ−媒を
用いて溶離することにより、目的化合物２．４２を得た
（収率：５３％）。

同じ方法により、但し対応する出発化合物から、表−■
中に化合物番号２，３，６．８−１０゜１７、’１９，
２０，２２，２３．２９−３１゜３３．３５．３８．４
０．４９−５４．５８　。

５９．６１．６５及び６６でそれぞれ示した化合物類、
並びに一般式（Ｉ［ａ）及び（Ｉ［ｌａ、）の化合物類
を得た。

実施例−４Ｂ：Ｅ−Ｎ−（３，４−ジオキシメチレンシ
ンナモイル）ピペラジンω） ８７５ｔｎｌ（Ｄ塩化チオニル中に２５０ｔｆ）Ｅ−３
゜４−ジオキシメチレン桂皮酸（ＩＶ）を含む混合物を
４０分間加熱還流した。次に、未反応塩化チオニルを留
去し、残渣をトルエンに溶解し、トルエンを蒸発し、次
いで残渣を石油エーテル中で結晶化して口過により集め
た＋２７３１゜得られた生成物を２０℃で１８００　ｍ
ｌの酢酸中に２２４２の無水ピペラジンを含む溶液（４
０”Ｃでピペラジンを酢酸にゆりくシと添加することに
よシ前もって得られた溶液）に添加した。混合物をその
ま＼１２時間攪拌攪拌下してから、口過し、口銭をＮ　
ａ　ＯＨ粒で塩基性にし、形成された沈殿物をメチルエ
チルケトンで抽出し、抽出液を蒸発したのち、残渣をト
ルエン中で結晶化した。目的化合物１１０？を得た。

融点：１３５℃ 収率：３２％ 実験式：　Ｃ１４１１ｓＮ２０３ 分子量：２６０．２８ 元素分析： ＣＨＮ 剖算値（％）　６４．６０　６．２０　１０．７６実測
値（％）６４．２９　６．２７　１０．５０実施例−５
：Ｗ−４−（３，４−ジオキシメチレンシンナモイル）
１−ピロリジノカ ルボニルメチルピペリジン−塩酸水 和物ｌ１ｌ）、化合物番号＝１８〕 ８０ｍ１のエタノール中に５．４２のピペロナールｒｖ
＋）、６．８２の４−アセチル１−ピロリジノカルボニ
ルメチルピペリジン（■）及び７．１−の濃ＮａＯＨ水
を含む混合物を室温で３日間攪拌上放置した。

六　し−１１ｉＡ　ＩＩｕ：　！　貞餐０１　、ｔｉｎ
　７ｍ　４　ＷＧ　＋ｅ　−ｒ　４　Ｉｌ、Ｉ／　ａ　
Ｍし、水で洗浄したのち、硫酸す）　ＩＪウム又はマグ
ネシウムで脱水してから、口過し、口銭を蒸発したのち
、残渣をシリカの力２ムでクロマトグラフィーに付した
（　Ｍ、　Ｐ、　Ｌ、　Ｃ，）。塩化メチレンとメタノ
ールの９６％＝４％混合溶媒を用いて溶離することによ
り、５．５ｔの油状生成物を得た。これをアセトンに溶
解し、約６Ｎの塩化水素飽和エタノールを添加し、混合
物を冷却してから、形成された沈殿物を口過により集め
、無水エタノールで再結晶化した。その結果、目的化合
物３．ｆＭ’（収率：３０％）が得られた。

同じ方法により、但し対応する出発化合物から、表−■
中に化合物番号２６及び２７でそれぞれ示した化合物類
を得た。

実施例−６：Ｅ−Ｎ−４−［：１−［４−（３，４−ジ
オキシメチレンシンナモイル） ヒヘラジニル〕メチルカルボニルア ミノ〕酪酸（（１）、化合物番号：１〕５℃に冷却した
５０ｍのトリフルオロ酢酸に、攪拌しながら、２０ｍｅ
の塩化メチレン中に上記実流側１．２．３又は４Ａに記
載したように作成した９、２２０Ｅ−４−［１−（４−
（３，４−ジオキシメチレンシンナモイル）ピペラジニ
ル〕メチルカルボニルアミノ〕酪酸（Ｉｄ）のｔｅｒｔ
、ブチルエステルを含む溶液を、反応混合物の温度が２
０℃を越えないようにして添加したく添加は約１５分を
要した）。しかるのち、反応混合物を攪拌下１２時間放
置し、溶媒を蒸発してから、残渣を水に溶解した。水相
をエチルエーテルで洗浄し、ａ４０ＨでｐＨを約５に調
節したのち、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫
酸マグネシウムで脱水したのち口過し、口銭を蒸発した
。残渣を酢酸エチル中で結晶化し、次いでメタノール中
で再結晶化した。目的化合物２．９１を得た。

同じ方法により、但し対応する出発化合物から、表−１
中に化合物番号１１−１６．２８，３２゜３４．３６．
３７．３９．４１−４３．４８及び６７でそれぞれ示し
た化合物類を得た。

実施例−７：ＩＥ−Ｎ−４−［：２−［：１−（４−メ
トキシ−３−ヒドロキシシンナモイ ル）４−ピペラジノコアセトアミド 酪酸−ｔｅｒｔ、ブチル（１） １５０−のアンモニアガス飽和メタノール中にｔｏ、ｓ
ｒのｌｍ−Ｎ−４−［２−Ｃ１−（４−メトキシ−３−
インブチルオキシカルボニロキシシンナモイル）４−ピ
ペラジノ〕アセトアミド〕酪酸−ｔｅｒｔ、ブチル〔（
■）、実施例−２に従って作成〕を含む溶液を２０℃で
２日間放置した。次に、溶媒を蒸発し、残渣をシリカの
カラムでクロマトグラフィーに付した＋Ｍ、Ｐ、Ｌ、Ｃ
，）。塩化メチレンとメタノールの９５チ：５チ混合溶
媒で溶離し、次いで塩化メチレンとメタノールの９２．
５％ニア、５％混合溶媒で溶離して、目的化合物８．１
２を得た（収率：９１チ）。

実験式：　Ｃ２４Ｈ３５Ｎ８０６ 分子量：４６１．５４ 同じ方法によシ、但し対応する出発化合物から、表−Ｉ
中に化合物番号２１及び２５でそれぞれ示した化合物類
を得た。

実施例−８：Ｅ−４−アミノ−１−（３，４−ジオキシ
メチレンシンナモイル）ピペ リジン（旧 ２５０−のメタノールと１００ｒｎｌの水中に１０．２
１０Ｅ−４−）リフルオロメチルカルボニルアミノ−ｘ
−（３，４−ｕオキシメチレンシンナモイル）ピペリジ
ン（ｌｌａ）及び２４．５９のに２ＣＯｓを含む混合物
を冷温にて１２時間攪拌しながら放置した。次いで、溶
媒を蒸発し、残渣をクロロホλレムに溶解し、得られた
混合物を水洗してから硫酸ナトリウム又はマグネシウム
で脱水し、口過したのち、口銭を蒸発した。従って、目
的化合物を結晶化した形で４４４だ。

融点：１２０Ｃ 収率：約１００％ 実験式：　Ｃ＋ｓ’Ｈ＋ａＮｚＯｓ 分子址：２７４．３１ 分子力法により、但し対応する出発化合物から、即ち、
一般式（Ｉｔ）の上記以外の化合物類を対応する化合物
嚇゛目１ａ）から、さらに一般式（Ｖ）の化合＆４　Ｉ
し／Ｌ−ｌＩｊ＋＋Ｊ＋’ｉ　（ＩＶ−ｓ　）　’Ｂ　
Ｂ　／ＩＶ）　小泊、イ＝　ｆｈ　Ｃ−、ｇｈ　斧イピ
合物類（Ｘ■）及び一般式（Ｕｂ）の化合物類からそれ
ぞれ得゛た。

実Ｍ例−９：１−ベンジルー４−トリフルオロメチルカ
ルボニルアミノピペリジン■ ３５０−のピペリジン中に８６２の１−ベンジル−４−
アミノピペリジン（ＸＩ）を含む０℃に冷却した溶液に
７５−の無水トリフルオロ酢酸を徐々ｖｃ（２時間を費
して）添加した。しかるのち、反応混合物を０〜１０℃
の間で３０分間放置してから１５００　ｍｌの氷水中に
投入し、エーテルで抽出して、抽出液を水で洗浄し、硫
酸ナトリウム又はマグネシウムで脱水し、口過したのち
、口銭を蒸発し、残渣をインプロピルエーテルに溶解し
、不溶分を口去し、口銭を蒸発した。従って、目的化合
物を結晶化した形態で得た。

融点：１２５℃ 収率ニア２％ 実験式：　Ｃ＋４Ｈ＋ｙＦｓＮｚＯ 分子量：２Ｂ６．２９ 同じ方法により、但し対応する出発化合物類から、その
他の化合物（Ｘ）を得た。

実施例−１０：４−）リフルオロメチルカルボニルアミ
ノピペリジン（ＩＸ） １０００ｍｇのメタノール中に９２ｆの１−ベンジル−
４−トリフルオロメチルカルボニルアミノピペリジン（
Ｘ）及び９ｔの湿潤１０％パラジウム担持カーボンを含
む懸濁液を攪拌下、室温で水素雰囲気中８日間放置した
。しかるのち、反応混合物を口過し、目減を蒸発してか
ら、残渣をシリカのカラムでクロマトグラフィーに付し
た（Ｍ、　Ｐ、　Ｌ。

Ｃ，）。純粋メタノールで溶解して目的化合物４４２を
得た。

融点：１１１℃ 収率ニア０％ 実験式：　Ｃ７ｆＩｔｔＦｓＮ２０ 分子量：１９６．１７ 同じ方法により、但し対応する出発化合物類から、上記
以外の化合物（ＩＸ）を得た。

実施例−１１：Ｅ−４−（３，４−メチレンジオキシシ
ンナモイロキシ）−１−ピ ロリジノ力ルポニルメテルピペリ ジンのヨードメチレート（（１）、 化合物番号＝６２〕 ５０ｍ７！の塩化メチレン中に４．３２のＥ−４−（３
，４−メチレンジオキシシンナモイロキシ）−１−ピロ
リジノカルボニルメチルピペリジン（（１）　、化合物
釜号二６１〕を含む溶液に、室温で、２．５ｍｌのヨー
ド化メチレンを添加した。次いで、反応混合物を攪拌下
、空気を遮断して、１２時間放置した。しかるのち、反
応混合物を口過し、沈殿物をフィルタ上で塩化メチレン
で洗浄し、次いで十分な真空中で乾燥した。目的化合物
５２（収率：８５チ）を得た。

同じ方法により、但し対応する出発化合物類から、表−
■中で化合物番号５５で示した化合物を得た。

実施例−１２：Ｅ−４−（３，４−メチレンジオキシシ
ンナモイル）−１−ピロリ ジノカルボニルメチルピペラジン ・Ｎ−オキシド（（１）、化合物番 号＝６０〕 ４００Ｍのクロロホルム中に７．４ｆのＥ−４−（３，
４−メチレンジオキシシンナモイル）−１−ピロリジノ
カルボニルメチルピペリジンを含む溶液に、２０分を要
して、室温で少しずつ、４．９２のパラニトロ過安息香
酸を添加した。しかるのち、反応混合物を攪拌しながら
３０分間放置してから口過した。目減を重炭酸す）　Ｉ
Ｊウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄してから硫酸ナト
リウム又はマグネシウムで脱水した。混合物を口過し、
目減を蒸発した。残渣を水に溶解してから、水相を塩化
メチレンを用いて連続抽出した。しかるのち、有機相を
硫酸す）　ＩＪウムで脱水した。有機相を口過し、目減
を蒸発し、残渣をエチルエーテル中で結晶化した。目的
化合物５ｆ（収率：６４．５％）を得た。

実施例−１３：　Ｅ　−Ｒ（−）　−１−［１−（４−
（３，４−ジオキシメチレンシン ナモイル）ピペラジニル〕−１− Ｌ／　−ＩＩ　−ｓ　Ｊ　Ｊ＋　Ｉｌ−Ｊ／　−１１−
−１−ｘｔ−ｎ、　（／ＴＳ化合物番号：５〕 ５０’ｒｎｌのメタノール中に７ｔの（＋）ビナフチル
リン酸を含む懸濁液を５０℃に加熱した。次いで、２０
ｍ１のエタノール中に７．７２のＥ−１−Ｃ１−Ｃ４−
（３，４−ジオキシメチレンシンナモイル）ピペラジニ
ル））−１−ピロリジノカルボニルエチル（（１）　、
化合物番号＝３〕を含む溶液を上記懸濁液中に添加した
。混合物を攪拌下４時間放置してから口過し、沈殿物を
エタノールで洗浄したのち、十分々真空中で８０℃にお
いて乾燥した。

塩６．３４　ｔが得られた。これを水に溶解し、ＮＨｚ
ＯＨで塩基性化し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し
、有機相を蒸発してから、残渣をシリカのカラムでクロ
マトグラフィーに付した。塩化メチレンとメタノールの
９５％：５％混合溶媒、次に塩化メチレンとメタノール
の９０％：１０チ混合溶媒で溶離して、目的化合物１．
７６Ｆ（収率：２６％）を得た。

本発明の化合物を実験動物を用いて試験した結果、それ
らは薬理学的活性、特に脳機能を賦活、保護及び／又は
矯正する薬理学的活性を示した。

これらの活性は下記の方法による診査活性の記憶保持力
に関する試験によりさらにはっきりと示された。

アクチメータ・アペラブ（”　ＡＣＴＩＭＥＴＲＥＡＰ
ＥＬＡＢ　”　）（ＢＯＩＳＳＩＥＲ及びＳＩＭＯＮ。

Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔｅｒ、　Ｐｂａｒｍａｃｏｄｙｎ、
　１５８　、２１２　。

（１９６５））装置において、雄性スイス−ウェブスタ
ーマウスの診査活性を測定してから、各マウスに本発明
の化合物又は生理血清を腹腔（又は経口）注射により投
与した。１週間後、投与したマウスの診査活性度を再び
測定し、記憶保持力に対する影響を常法により、即ち診
査活性の低下に対する続開学的手法による有意性の検定
（対にした集団によるＳ　Ｔ　Ｕ　Ｉ）　Ｆｌ：　’Ｎ
　Ｔの大値）Ｋよって測定した。本発明を説明するため
に、本発明の化合物のうちの何種類かについて得られた
結果を下記表−■に示１−０概略急性毒性はＰｒｏｃ、
　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ。

Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、　５７．２６１（１９４４）にＭＩ
ＬＬＥＲ及びＴＡＩＮＴＥＲにより発表された方法によ
り測定した。本発明の化合物のうちの何種類かについて
得られ結果も例示的に表−■に示す。

表−■ 上記の結果が示すように、本発明の化合物は顕著な薬理
学的活性及び低毒性を有する。従って、本発明に係る薬
理学的に許容しうる化合物は有用な薬剤、特に、通常の
被験者の知的能力を賦活し、老齢被験者の脳機能を維持
し、かつさまざまな病状、特に頭蓋外傷、セレブラルス
トックス（ｃｅｒｅｂｒａｌ　５ｔｏｃｋｓ　）及び急
性又は亜急性大脳動脈不全に伴う知覚及び／又は記憶障
害を治療するための有用な薬剤として治療に応用される
。

本発明は、さらに、上記の薬剤のうちの少なくとも１種
を有効成分として含有する薬学組成物にも及び、これら
の組成物は特に経口又は腸管外授与を目的として：ｘａ
ｍされる。従って、これらの組成物は例えばピル、カプ
セル、錠剤又は飲用可能な水溶液の形態で、１日最高有
効成分を２．５ｔまで、数回（最高６回まで）経口投与
したり、有効成分を最高１ｒまで含有する注射アンプル
の形態で（１日当り１〜３回注射して）腸管外投与する
ことが出来る、。

ピル、カプセル又は錠剤の形態で経口投与する場合、有
効成分の放出度を適当に変えるためにかかるピル、カプ
セル又は錠剤が賦形剤（セルロール誘導体、ビニル系ポ
リマー又はゴム）を含有するのが有利である。飲用可能
な水溶液は水性溶液もしくは懸濁液（溶媒＝水）又は部
分的水性溶液もしくは懸濁液（溶媒＝水＋アルコール、
水＋グリセリン、又は水＋プロピレングリコール）であ
る。最後に、腸管外注射の場合、上記有効成分はそれを
含有する凍結乾燥物の注射可能な懸濁液又は溶液の形態
で注射可能である。

以上 出願人　デラランデ　ニス・ニー・ 第１頁の続き ■ｊｎｔ、ＣＩ、４　識別記号　庁内整理番号０発　明
　者　ギイー・ブリュゲリー　フランス国、　９２７０
０＠発明者　パトリック・ゲレット　フランス国、　９
２５００ユ・コロネル拳ド・ コロンブ、ル・デニス・パパン、　２９ルエイル・マル
メイソン、ル・デ ロシエブリュン、１１３ 手続袖正書（自発）６．補 ７、補 １、　事件の表小 昭和５９イ１　特　許　願第２０３９５６号２、発明の
名称 新規な桂皮酸化合物類、その製法および治療におけるそ
の使用法 ３、　補正をする片 中外との関係　出願人 旧の対象 細書全文 正の内容

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ０）下記一般式（１）により表わされる新規な桂皮酸誘
   導体類： ２ 〔式中、 Ａｔはフェニル基；１個もしくはそれ以上のハロゲン原
   子、ｃｌ−ｃ４アルコキシ基もしくは水酸基により置換
   されたフェニル基；１．３−ペルー１，３−ペンゾジオ
   キシール の構造を有する基； ＲおよびＲ１はそれぞれ水素原子またはメチル基（但し
   、ＲおよびＲ１が同時にメチル基を表わす場合を除く）
   ； −Ｃｏ−Ａ−は以下の原子団のうちのいずれかの１１ノ
   つの原子団 （式中ｑは１または２、Ｒ４は水素原子またはｃｌ−Ｃ
   ４アルキル基、Ｓは０，２または３、ｒは０または１）
   ； ＢはＯＨ：　ＮＨｚ　；　Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；ベン
   ジルオキシ；Ｎ−アルキルアミノまたはＮ、Ｎ−ジアル
   キルアミノ（但し、アルキル残基の炭素原子数は１〜４
   ）；ピロリジノ；ピペリジノ；モルホリノ；ヘキサメチ
   レンイミノ；ノルトロ畷 ４ （式中ｔは１，２．３または４、Ｒ４は水素原子または
   ｃ、　−ｃ４アルキル基、Ｒ５はｃ、　−ｃ４アルキル
   基、Ｒ６はｃ、　−ｃ４アルキル基、ベンジル基または
   アリル基を示す）　；　Ｏ−（ＣＨ２）ｖ　−Ｎ′Ｒ７
   または＼Ｒ８ ４ はＮ、Ｎ−ジアルキルアミノ基（但し、アルキル残基の
   炭素原子数は１−４）またはピロリジノ、ピペリジノも
   しくはモルホリノ基ｓ　Ｒ４は前記と同じ意味を有する
   ）； Ｒ１およびＲＳはそれぞれ水素原子またはＣ，−Ｃ。 アルキル基（但し、隅およびＲ３が同時に２個以上の炭
   素原子を含むアルキル基を表わす場合を除く）； ｍは０または１；および ｎは０　、１　、２ｔたは３を示す〕；および前記誘導
   体類（１）の鏡像異性体およびジアステレオ異性体、お
   よびトランス（Ｅ）およびシス（Ｚ）異性体；並びに 前記誘導体類（Ｉ）の有機酸、鉱酸または塩基付加塩類
   、Ｎ−オキシド類、第４級アンモニウム類（特にヨード
   メチル塩類）および水和物類〔但し、Ｂが下記の基であ
   る場合を除き；＝０の場合、ＯＨｖＮＨａ　ｗ　ＣＩ　
   Ｃ４アルコキシ、ベンジルアキシ、Ｎ−アルキルアミノ
   またはＮ。 Ｎ−ジアルキルアミノ基（但し、アルキル残基の炭素原
   子数は１−４）、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
   、ヘキサメチレンイミノまたはノルトロパニック量；及
   び Ａｒが２．３．４−）リメトキシフェニルもしくは３，
   ４．５−トリメトキシフェニル基、ｎ）の組み合わせが
   （Ｈｗ　ＨＨＣＨｉ　ＨＨ＋　ＯＴ　Ｏ）または（ＴＩ
   、　Ｈ、Ｈ、Ｈ、１、０）の場合、ＮＨｚ、　Ｎ−アル
   キルアミノまたはＮ　、　Ｎ−ジアルキルアミノ基（但
   し、アルキル残基の炭素原子数は１−４）、　ピロリジ
   ノ、ピペリジノ、モルホリノまたはへキサメチレンイミ
   ノ基；水素原子のみを表わすことができるが、これらの
   Ｂ、ＲおよびＲ，に対する限定は前記のＮ−オキシド類
   および第４級アンモニウム類には適用されない〕。 ＲＲ。 立体配置である特許請求の範囲第１項記載の化合物類。 群から選ばれ、Ｂが水酸基、ピロリジノ基またはピペリ
   ジ７基を表わす特許請求の範囲第２項記載の化合物類。 （滲　特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載
   された薬学的に容認できる化合物によって形成した、特
   に脳機能を賦活、保獲および／または矯正作用を有する
   薬剤。 （■　薬学的に容認できる賦形剤とともに特許請求の範
   囲第４項に記載した少なくとも１種の薬剤を活性成分と
   して含む薬学組成物。 （＠　下記一般式（Ｉａ）： Ｂ３ 〔式中、 ＡｒｌはＡｔが１個もしくはそれ以上の水酸基まよって
   置換されたフェニル基を表わす場合を除いて、特許請求
   の範囲第１項記載のＡｒと同じ意味を有する； −ＣＯＡ−は次の原子団のいずれか１つを表わす： ４ ｃ式中ｑｓ　ｒ％ＳおよびＲ４は特許請求の範囲第１項
   に記載したものと同じ意味を有する）；Ｒ４Ｒ。 （式中ｔ％　Ｒ４およびＲ６は特許請求の範囲第１項に
   記載したものと同じ意味を有する）を除いて特許請求の
   範囲第１項記載のＢと同じ意味を有する； Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは一般式（１）と同
   じ意味を有する〕を有する、特許請求の範囲第１項に記
   載の誘導体類（Ｉ）の製造方法において、下記一般式（
   ■）： ＆ （式中Ａｒｌ、Ｒ，Ｒ，およびＣＯＡ、−は（ｍと同じ
   意味を有する）の化合物を、下記一般式（■）：２ ３ （式中ｍ、ｎ、１２、Ｒ３およびＢｌは（Ｉａ）と同じ
   意味を有し、Ｘは脱離しやすい基を表わす）の化合物と
   縮合することよシ成ることを特徴りする製造方法。 （７）下記一般式（Ｉｂ）： 〔式中Ａｒ１％Ｒ％Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｂｌ　ｓ　”お
   よびｎは特許請求の範囲第６項に記載したものと同じ意
   味を有し、Ｃ０Ａ２−は次の原子団のいずれか４ （式中ｑ％ｒ％ＳおよびＲ４は特許請求の範囲第１項に
   記載したのと同じ意味を有する）〕を有する特許請求の
   範囲第１項に記載の誘導体類（Ｉ）の製造方法において
   、いわゆるポインナス（ＢＯＩＳＳＯＮＮＡＳ）混合無
   水物法により、有機塩基およびクロルギ酸アルキルの存
   在下で、下記一般式（■）： １ ル （式中Ａｒ１．Ｒおよび８里は（Ｉｂ　）と同じ意味を
   有する）の酸を、下記一般式（■）： ２ ３ （式中Ａ！、Ｂ１、Ｒ，、Ｒ３、「ｎおよびｎは（Ｉｂ
   ）と同じ意味を有する）の誘導体類と縮合することより
   成ることを特徴とする製造方法。 ：８）特許請求の範囲第７項に記載の酸（ＩＶ）と特許
   請求の範囲第７項に記載の誘導体類（Ｖ）とを縮合する
   際、との縮合をＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｄ
   、Ｃ，Ｃ，Ｉおよびトリエチルアミンの存在下で実施す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の誘導体
   類（Ｉｂ）の製造方法。 （９）特許請求の範囲第７項に記載の酸（ＩＶ）の酸塩
   化物を特許請求の範囲第７項記載の化合物（Ｖ）と縮合
   することを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の誘導
   体類（Ｉｂ）の製造方法。 （１０）前記縮合をトリエチルアミンの存在下において
   実施することを特徴とする特許請求の範囲第９項記載の
   方法。 ←υ　下記一般式（ｌｃ）： Ｒす （式中Ａｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｉｎおよびｎは特許請求の範
   囲第１項に記載したものと同じ意味を有し、山は特許請
   求の範囲第６項に記載したものと同じ意味を有する）を
   有する誘導体類（１）の製造方法において、下記一般式
   （■）： Ａｔ　−Ｃｌｌ０　（Ｖｌ） （式中Ａｒは特許請求の範囲第１項に記載したものと同
   じ意味を有する）のアルデヒドを、下記一般式（■）： ２ ３ （式中Ｒ２、Ｒ３、Ｂｌ、Ｉｎおよびｎは（Ｉｃ）と同
   じ意味を有する）の誘導体類と縮合するに際し、は、と
   の縮合に続いて酸処理を行なうことを特徴とする製造方
   法。 ａ擾　前記縮合をＮａＯＨの存在下にアルコール系溶媒
   中で実施することを特徴とする特許請求の範囲第１１項
   記載の製造方法。 α漕　特許請求の範囲第１項記載のトランス形誘導体類
   （Ｉ）〔但し、ＢはＯＨ基または ｔ、ａ、、およびＲ６は特許請求の範囲第１項に記載し
   たものと同じ意味を有する）を表わす〕の製造方法にお
   いて、下記の一般式（Ｉｄ）：〔式中Ａｒ％Ｒ，Ｒ４、
   Ｒ２、Ｒ３、Ａｌｍおよびｎは特許請求の範囲第１項に
   記載したものと同じ意４ 暴 味を有し、Ｂ、は−０＋、Ｎ　−（ＣＨ２）　（−Ｃｏ
   ｏ＋またの範囲第１項記載と同じ意味を有する）〕の誘
   導体のエステル基を加水分解することを特徴とする製造
   方法。 （１４）　トランス形誘導一体類（■）〔但し、Ａｒは
   １個基（但し、ｐは１または２）によって置換されたフ
   ェニル基を表わす〕の製造方法において、下記の一般式
   （■）： 〔式中Ｒ９はＣ，−Ｃ，アルキル基を表わし、Ｘは１ま
   たは２、ｙは０．１または２　（ｙ＝Ｑの場合Ｘは２に
   限る）、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３、ｍｌおよびｎは特許請求の
   範囲第１項に記載のものと同じ意味を有し、Ｂ１は特許
   請求の範囲第６項記載のもの除いて、特許請求の範囲第
   １項記載のＣｏ　−Ａ　−と同じ意味を有する〕の混合
   カルボン酸エステルをＮＬＯＨで処理することを特徴と
   する製造方法。 （ｌ！９　下記一般式（ｌｅ）： 〔式中Ａｒｌ、　１％Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは
   特許請求の範囲第６項に記載のものと同じ意味を有し、
   Ａは特許請求の範囲第１項に記載のものと同じ意味を有
   し、Ｂ、はＮ−アルキルアミノもしくはＮ、Ｎ−ジアル
   キルアミノ基（但し、アルキル残基の炭素原子数は１−
   ４）、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ヘキサメ
   チレンイミノもしくはノルドロバニル基、またはＲ，ａ Ｒ４Ｒ４Ｒ４ ４ （式中ｔ％Ｒ４、Ｒ１１およびＲ６は特許請求の範囲第
   １項に記載のものと同じ意味を有する）〕の誘導体類（
   １）の製造方法において、下記一般式％式％）： ） （式中Ａｒｌ、Ｒ，Ｒ，、Ｒ，、Ｒｓ％Ａ、ｒｎおよび
   ｎは（’Ｉｅ）と同じ意味を有する）の酸を、下記一般
   式（ＸＶ）　： Ｈ−Ｒ３（ＸＶ） （式中８３は（Ｉｅ）と同じ意味を有する）のアミンと
   縮合することを特徴とする製造方法。 （ｌ［９前記縮合を中性溶媒中、ｌ）、　Ｃ，Ｃ，Ｉ、
   、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびトリエチル
   アミンの存在下実施することを特徴とする特許請求の範
   囲第１５項記載の製造方法。 （Ｉ７）合成用中間体としての、特許請求の範囲第６項
   記載の一般式（Ｉｔ）の化合物類、特許請求の範囲第７
   項記載の一般式Ｃ■）の化合物類及び特許請求の範囲第
   １４項記載の一般式（■）の化合物類。