JPH0631227B2 - 桂皮酸誘導体およびその用途 - Google Patents

桂皮酸誘導体およびその用途

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は桂皮酸誘導体およびこれを含有する医薬に関す
る。
本発明の桂皮酸誘導体としては次の一般式（Ｉ）で表わ
されるものが挙げられる。
〔式中、 Arはフエニル基；１個もしくはそれ以上のハロゲン原
子、C1−C4アルコキシ基もしくは水酸基により置換され
たフエニル基；１，３−ベンゾジオキソール ２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール もしくは１，４−ベンゾジオキサニル または （但しｐは１もしくは２を示す）の構造を有する基； ＲおよびR1はそれぞれ水素原子またはメチル基（但し、
ＲおよびR1が同時にメチル基を表わす場合を除く）； -CO-A-は以下の原子団のうちのいずれかの１つの原子団 （式中ｑは１または２、R4は水素原子またはC1−C4アル
キル基、ｓは０、２または３、ｒは０または１）； ＢはＯＨ；NH2；C1−C4アルコキシ；ベンジルオキシ；
Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ
（但し、アルキル残基の炭素原子数は１〜４）；ピロリ
ジノ；ピペリジノ；モルホリノ；ヘキサメチレンイミ
ノ；ノルトロパニツク Ｎ−ラクタミツク； （式中ｔは１、２、３または４、R4は水素原子またはC1
−C4アルキル基、R5はC1−C4アルキル基、R6はC1−C4ア
ルキル基、ベンジル基またはアリル基を示す）； または ｛式中ｖは２または３、 はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（但し、アルキル残基の
炭素原子数は１−４）またはピロリジノ、ピペリジノも
しくはモルホリノ基、R4は前記と同じ意味を有する｝； R2およびR3はそれぞれ水素原子またはC1−C4アルキル基
（但し、R2およびR3が同時に２個以上の炭素原子を含む
アルキル基を表わす場合を除く）； ｍは０または１；および ｎは０、１、２または３を示す〕；および 前記誘導体類(I)の鏡像異性体およびジアステレオ異性
体、およびトランス(E)およびシス(Z)異性体；並びに 前記誘導体類(I)の有機酸、鉱酸または塩基付加塩類、
Ｎ−オキシド類、第４級アンモニウム類（特にヨードメ
チル塩類）および水和物類〔但し、Ｂが下記の基である
場合を除き； Ｒ＝R1＝R2＝R3＝Ｈ、 でｍ＝ｎ＝０の場合、OH、HN2、C1−C4アルコキシ、ベ
ンジルアキシ、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジア
ルキルアミノ基（但し、アルキル残基の炭素原子数は１
−４）、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ヘキサ
メチレンイミノまたはノルトロパニツク基；及び Arが２，３，４−トリメトキシフエニルもしくは３，
４，５−トリメトキシフエニル基、 および（Ｒ，R1，R2，R3，ｍ，ｎ）の組み合わせが
（Ｈ，Ｈ，CH3，Ｈ，０，０）または（Ｈ，Ｈ，Ｈ，
Ｈ，１，０）の場合、NH2、Ｎ−アルキルアミノまたは
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（但し、アルキル残基の炭
素原子数は１−４）、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
リノまたはヘキサメチレンイミノ基； ＲおよびR1は、CO−Ａ−が の場合、水素原子のみを表わすことができるが、これら
のＢ、ＲおよびR1に対する限定は前記のＮ−オキシド類
および第４級アンモニウム類には適用されない〕。
これらの桂皮酸誘導体のうち、一般式(I)中の(Ar,R,R1,
COA,m,R2,R3,n,B)の組み合せが、以下の化合物、その有
機酸、鉱酸もしくは塩基の付加塩、そのＮ−オキシド
類、その第４級アンモニウム類またはその水和物類が好
ましい。
次に桂皮酸誘導体(I)の製造法について説明する。
Ａ）下記の一般式(Ia)： 〔式中、 Ar1はArが１個もしくはそれ以上の水酸基または （但し、ｐは１もしくは２）によつて置換されたフエニ
ル基を表わす場合を除いて、一般式(I)に記載したArと
同じ意味を有する； -COA-は次の原子団のいずれか１つを表わす： （式中ｑ、ｒ、ｓおよびR4は一般式(I)に記載したもの
と同じ意味を有する）； B1はOH、 および （式中ｔ、R4およびR6は一般式(I)に記載したものと同
じ意味を有する）を除いて一般式(I)に記載したＢと同
じ意味を有する； Ｒ、R1、R2、R3、ｍおよびｎは一般式(I)に記載したも
のと同じ意味を有する〕の誘導体類(I)を製造するため
の本発明による方法は、下記の一般式(II)： （式中Ar1、Ｒ、R1およびCOA-は一般式(Ia)に記載した
ものと同じ意味を有する）の化合物類を、下記の一般式
(III)： （式中ｍ、ｎ、R2、R3およびB1は一般式(Ia)記載と同じ
意味を有し、ＸはＣｌ等の脱離しやすい基を表わす）の
化合物類と縮合させることから成る。この縮合はアセト
ン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、エタノー
ル、酢酸エチル、 D.M.F.、T.H.F.または塩化メチレンのような有機または
鉱物質塩基、より具体的には、炭酸ナトリウムまたはカ
リウムの存在下、実施するのが好ましい。
Ｂ）下記の一般式(Ib)： 〔式中Ar1、Ｒ、R1、R2、R3、B1、ｍおよびｎは一般式
(Ia)記載と同じ意味を有し、COA2−は次の原子団のいず
れかを１つを表わす： （式中ｑ、ｒ、ｓおよびR4は一般式(I)記載と同じ意味
を有する）〕の誘導体類(I)を製造するための本発明の
方法は、 (1) いわゆるボイソナス(BOISSONNAS)反応により、有
機塩基（好ましくはトリエチルアミン）およびクロルギ
酸エチルまたはイソブチルのようなクロルギ酸アルキル
の存在下、クロロホルム、メチレンクロライド、ＤＭＦ
またはＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で、下記の一
般式(IV)： （式中、Ar1、ＲおよびR1は一般式(Ib)記載と同じ意味
を有する）の酸を、下記一般式(V)： （式中A2、B1、R2、R3、ｍおよびｎは(Ib)と同じ意味を
有する）の誘導体類と縮合する、 (2) 酸(IV)をＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、D.
C.C.Iおよびトリエチルアミンのような塩基の存在下、
ＴＨＦのような非プロトン性有機溶媒中で、誘導体類
(V)と縮合する、または (3) 酸(IV)の酸塩化物（例えば、通例の方法により、
酸(IV)に塩化チオニルを作用させて得た塩化物）をトリ
エチルアミンのような塩基の存在下、トルエンまたは塩
化メチレンのような非プロトン性溶媒中で化合物類(V)
と縮合する３通りの縮合方法のいずれかから成るもので
ある。
Ｃ）下記の一般式(Ic)： （式中Ar、R2、R3、ｍおよびｎは一般式(I)記載と同じ
意味を有し、B1は一般式(Ia)記載と同じ意味を有する）
誘導体類(I)を製造するための本発明の方法は、下記の
一般式(VI)： Ar−CHO (VI) （式中Arは一般式(I)記載と同じ意味を有する）のアル
デヒドを、下記の一般式(VII)： （式中R2、R3、Ｂ、ｍおよびｎは一般式(Ic)記載と同じ
意味を有する）の誘導体類とNaOHのような塩基の存在
下、アルコール系溶媒中で縮合することから成る。この
縮合は、一般式(Ic)において、Arが少なくとも１個の水
酸基または （但し、ｐは１または２）を有する置換フエニル基を表
わす場合は、引き続いて酸処理を行なう。
Ｄ）トランス型誘導体類(I)〔但し、ＢはＯＨ基または または （式中ｔ、R4およびR6は一般式(I)記載と同じ意味を有
する）を製造するための本発明の方法は、下記の一般
式： 〔式中Ar、Ｒ、R1，R2、R3、Ａ、ｍおよびｎは一般式
(I)記載と同じ意味を有し、-B2は または （式中ｔ、R4、R6は一般式(I)記載と同じ意味を有す
る）〕の誘導体類(I)のエステル基を加水分解すること
から成る。この加水分解は塩化メチレンのような有機溶
媒中で酢酸で希釈した塩酸または３フツ化酢酸で実施す
るのが好ましい。
Ｅ）前記のトランス型誘導体類(I)〔但し、Arは１個も
しくはそれ以上の水酸基または （但し、ｐは１または２）によつて置換されたフエニル
基を示す〕を製造するための本発明の方法は、下記の一
般式(VIII)： 〔式中R9はC1−C4アルキル基を表わし、ｘは１または
２、ｙは０、１または２（ｙ＝０の場合ｘは２に限
る）、R1、R2、R3、ｍ、およびｎは一般式(I)記載と同
じ意味を有し、B1は一般式(Ia)記載と同じ意味を有し、
CO-A3-は を除いて、一般式(I)記載のCO-A-と同じ意味を有する〕
の混合カルボン酸エステルをメタノール溶媒中でアンモ
ニアによつて処理することから成る。
Ｆ）下記一般式(Ie)： 〔式中Ar1、Ｒ、R1、R2、R3，ｍおよびｎは一般式(Ia)
記載と同じ意味を有し、Ａは一般式(I)記載と同じ意味
を有し、B3はＮ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアル
キルアミノ基（但し、アルキル残基の炭素原子数は１−
４）、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ヘキサメ
チレンイミノもしくはノルトロパニル基または （式中ｔ、R4、R5およびR6は一般式(I)記載と同じ意味
を有する）〕の誘導体類(I)を製造するための本発明の
方法は、下記一般式(If)： （式中Ar1、Ｒ、R1、R2、R3、Ａ、ｍおよびｎは一般式
(Ie)記載と同じ意味を有する）の酸を、下記一般式(X
V)： Ｈ−B3 (XV) （式中B3は一般式(Ie)記載と同じ意味を有する）のアミ
ンと、上述Ｂ）(2)の操作方法により縮合することから
成る。前記(If)の化合物は上記Ｄ）で述べた方法で得る
ことができる。
Ｇ）誘導体類(I)（但し、 はシス形(2)である）を製造するための本発明の方法は
フランス特許明細書第８２０３０４５号に記載された方
法により、相当するトランス(E)誘導体類を光化学的異
性化することから成る。
Ｈ）本発明の誘導体(I)は通常の方法により塩形成する
ことができる。この塩形成は、例えば、塩酸のような鉱
酸またはマレイン酸のような有機酸をこれらの誘導体類
に作用することによつて行なうことができる。この操作
はアセトン、エタノールまたは水などの溶媒または混合
溶媒中で、同一の条件下に有機または鉱物質塩基の添加
によつて実施するのが好ましい。
Ｉ）本発明の誘導体類のＮ−オキサイド類は通常の方法
により製造でき、本発明の誘導体類(I)に、好ましくは
塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で、有機過酸
（例えば、M.C.P.B.A.またはパラ−ニトロ過安息香酸）
を作用させて製造するのが好ましい。
Ｊ）本発明の誘導体類(I)の第４級アンモニウム、特に
ヨードメチル塩類は通常の方法により誘導体(I)の有機
溶媒溶液中に、塩化アルキル好ましくはヨウ化メチルを
作用させて製造する。
Ｋ）本発明の誘導体類(I)の鏡像異性体は通例の分割方
法により誘導体類(I)の塩（誘導体類(I)に光学活性有機
酸を作用して得た塩）から、また光学活性化合物(II
I)、(V)および(VII)を使用して、上記した製造方法
Ａ）、Ｂ），Ｃ）による立体特異性合成のどりらかでも
得られる。
ジアステレオ異性体はシリカまたはアルミナカラムのク
ロマトグラフイーにより対のジアステレオ異性体の形で
得られる。
（式中ｑは１または２を示す） で表わされる化合物(II)は、ピペラジンまたはホモピペ
ラジンを式(IV)の酸の酸塩化物と縮合することによつて
得られる。
化合物類(II)（但し、COA1−は次の基を表わす： は下記の一般式(IIa)： （式中Ar1、ＲおよびR1は一般式(II)記載と同じ意味を
有し、COA′1−は を除いて、一般式(II)記載のCOA1−と同じ意味を有す
る）の化合物類の塩基性加水分解により得られる。
化合物類(IIa)は上記Ｂ）で述べた方法のいずれかによ
つて、下記の一般式(IX)： Ｈ−A1′−COCF3 (IX) （式中A1′は一般式(IIa)記載と同じ意味を有する）の
誘導体と酸(IV)を縮合することにより得られる。
化合物類(IX)は下記の一般式(X)： R10−A1′−COCF3 (X) （式中R10はベンジルまたはベンジルオキシカルボニル
基を表わし、A1′は一般式(IIa)記載と同じ意味を有す
る）の化合物類を接触水素化分解（好ましくはパラジウ
ム担持カーボン触媒により）により得られる。化合物類
(X)は下記の一般式(XI)： R10−A1′−Ｈ (XI) （式中R10およびA1′は一般式(X)記載と同じ意味を有す
る）の化合物類にトリフルオロ無水酢酸を作用させて得
られる。
下記の一般式(IIIa)： 〔式中B1′はアミノ、Ｎ−アルキルアミノもしくはＮ，
Ｎ−ジアルキルアミノ基（これらのアルキル残基の炭素
原子数は１−４）またはピロリジノ、ピペリジノ、モル
ホリノ、ヘキサメチレンイミノ、ノルトロパニツク、Ｎ
−ラクタミツク、 基（式中ｔ、ｖ、R4、R5、R6および は一般式(I)記載と同じ意味を有し、Ｘ、R2、R3、ｍお
よびｎは一般式(III)記載と同じ意味を有する）の化合
物類は下記の化合物(XII)： （式中Ｘ、R2、R3、ｍおよびｎは一般式(III)記載と同
じ意味を有する）を、下記の化合物(XIII)： ＨB1′ (XIII) （式中Ｂ′は一般式(IIIa)記載と同じ意味を有する）と
縮合することによつて得られる。
これらの縮合は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン
が好ましい）の存在下、好ましくはトルエン、塩化メチ
レンまたはＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で実施で
きる。
化合物類(XIII)〔但し、B1′は （式中ｔ、R4、R5およびR6は一般式(I)記載と同じ意味
を有する）〕は文献に記載されている通例の方法、特に
J.Chem.Soc.１９６５、７３０５に記載された方法によ
つて得られる。
化合物(V)〔但し、HA2−は または （式中ｑ、ｒおよびｓは一般式(I)記載と同じ意味を有
する）〕は好ましくは９６％のエタノール中で、一般式
(III)の化合物類をピペラジン、ホモピペラジンまたは
一般式 （式中ｒおよびｓは一般式(I)記載と同じ意味を有す
る）のヒドロキシル化誘導体のそれぞれと縮合すること
によつて得られる。
下記の一般式(Va)： 〔式中Ｈ−A2′は または （式中R4、ｒ、およびｓは一般式(I)記載と同じ意味を
有する）〕の化合物類は下記の一般式(XIV))： （式中A2′、R2、R3、B1、ｍおよびｎは一般式(Va)にお
ける場合と同じ意味を有する）の化合物類の塩基性加水
分解により得られる。
化合物類(XIV)は一般式(III)の化合物類を一般式(IX)の
化合物類で縮合することにより得られる。
化合物類(VII)は次式： の化合物を化合物類(III)に縮合させることによつて得
られるが、この縮合は上記の方法Ａ）により実施され
る。
最後に、化合物類(VIII)は上記Ｂ）(1)に記載した方法
を用いるいわゆる「ボイソナス」(BOISSONNAS)反応によ
り、次式(IVa)： （式中、Ｒ、R1、ｘ及びｙは式(VIII)における場合と同
じ意味を有する）の酸類と化合物類(V)又は化合物類(I
X)とから、クロロギ酸アルキルとトリエチルアミンの使
用量を２倍にして得られる。化合物類(IVa)を化合物類
(IX)で縮合する場合、縮合反応に引き続いて塩基による
処理（メタノール中K2CO3で）及び上記Ａ）に記載の方
法により、化合物(III)を一般式(IIb)： （式中、R9、ｘ、ｙ、Ｒ及びR1は一般式(VIII)における
場合と同じ意味を有し、A1′は一般式(IIa)における場
合と同じ意味を有する）の化合物に縮合させる。
本発明を説明するために以下の製造例を本発明を限定し
ない実施例として挙げる。
実施例−１：Ｅ−１−（３，４−ジオキシメチレンシン
ナモイル）−４−（２−ピロリジノカルボニルエチル）
ピペラジン・塩酸〔(I)、化合物番号：２〕 ５０mlのエタノール中に10.8ｇのＥ−３，４−ジオキシ
メチレンシンナモイルピペラジン(II)、8.7ｇの１−ク
ロロ−２−ピロリジノカルボニルエチル(III)及び5.8ｇ
の炭酸カリウムを含む懸濁液を１０時間加熱還流した。
反応混合物をロ過し、ロ液を蒸発し、残渣をメチルエチ
ルケトン中に溶解し、得られた溶液を水洗してから硫酸
ナトリウム（又はマグネシウム）で脱水したのち、ロ過
し、ロ液を蒸発して残渣をイソプロピルエーテル中で結
晶化した。得られた生成物をエタノールに溶解し、それ
に塩化水素ガスを飽和させたエタノールを添加し、生成
した沈殿物をロ過により集めた。目的化合物8.5ｇを得
た。この化合物の物性及び分析データを下記の表−１に
示す。
同じ方法で、但し対応する出発化合物から、表−１中に
化合物番号３，４，６−１０，１７，１９，２０，２
４，２９−３１，３３，３５，３８，４０，４４−４
７，４９−５４，５７−５９，６３，６４，６８及び６
９でそれぞれ示した化合物類、並びにＨ−A2−が 又は を表す化合物類(V)及び化合物類(XIV)、(VII)及び(VII
I)〔化合物類(IIb)から〕を得た。
実施例−２：tert.ブチルＥ−Ｎ−４−〔２−〔１−
（４−メトキシ３−イソブチロキシカルボニロキシシン
ナモイル）４−ピペラジノ〕アセトアミド〕ブタノエー
ト(VIII) ５０mlのＴＨＦ中に５ｇのＥ−３−ヒドロキシ−４−メ
トキシ桂皮酸(IVa)を含む溶液に5.3ｇのトリエチルアミ
ンを添加したのち、溶液を−１０℃に冷却してから、７
ｇのクロロギ酸イソブチルを２０分かけて添加した。１
５分間攪拌下に放置したのち、４０分かけて7.4ｇのter
t.ブチルＮ−４−〔２−（Ｎ−ピペラジノ）アセトアミ
ド〕ブタノエート(V)の溶液を添加した。反応混合物を
１５分間そのまゝ放置してからロ過し、ロ液を蒸発し
て、残渣を酢酸エチルに溶解したのち、水、希炭酸ナト
リウム水溶液及び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム（又
はマグネシウム）で脱水したのち、ロ過してロ液を蒸発
し、次いで残渣ををイソプロピルエーテル中で結晶化し
た。目的化合物10.9ｇを得た（収率：７５％）。
融点：８０℃ 実験式：C29H43N3O8 分子量：５６１．６６ 同じ方法で、但し対応する出発化合物から、表−１中に
化合物番号２−４，６，８−１０，１７，１９，２０，
２２，２３，２９−３１，３３，３５，３８，４０，４
９−５４，５８，５９，６１，６５及び６６でそれぞれ
示した化合物類、並びに一般式(IIa)の化合物類が得ら
れた。
実施例−３：Ｅ−１−（３，４−ジオキシメチレンシン
ナモイル４−〔（４−ピロリジノカルボニル）ブチル〕
ピペラジンマレエート〔(I)、化合物番号：１７〕 １００mlのＴＨＦ中に4.5ｇのＥ−５−〔４−（３，４
−メチレンジオキシシンナモイル）１−ピペリジニル〕
吉草酸〔(If)；化合物番号：１５〕、0.9mlのピロリジ
ン、1.8ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1.5ml
のトリエチルアミン及び2.3ｇのD.C.C.I.を含む混合物
を１２時間、２０℃で攪拌下放置した。次いで、下溶分
をロ去し、ロ液を蒸発してから、残渣をシリカのカラム
でクロマトグラフに付した(M.P.L.C.)。塩化メチレンと
メタノールの９８％：２％混合溶媒を用いて溶離して、
3.8ｇの目的化合物をアセトンに溶解する塩基の形態で
得た。（収率：８５％）。マレイン酸のアセトン溶液を
添加してから、混合物を冷却し、目的とする塩に相当す
る、得られた沈殿物をロ過により集めた。
同じ方法により、但し対応する出発化合物類から、表−
Ｉ中に化合物番号２−４，８−１０，１８−２０，２
２，２３，２６，２７，２９−３１，３３，３５，３
８，４０，４４，４５，４９−５４，５６−５９，６
１，６５及び６６でそれぞれ示した化合物類、並びに一
般式(IIa)の化合物類を得た。
実施例−４Ａ：Ｅ−２−〔４−（３，４−メチレンジオ
キシシンナモイル）１−ピペラジニル〕２−ピロリジノ
カルボニルエチルのＳ(+)鏡像異性体〔(I)、化合物番
号：４〕 ５０mlの塩化メチレン中に2.5ｇのＥ−２−ピペラジノ
２−ピロリジノカルボニルエチルＳ(-)〔(V)〕を含む溶
液に1.2ｇのトリエチルアミンを添加し、次いで2.5ｇの
３，４−メチレンジオキシ桂皮酸(IV)の酸塩化物を添加
した。反応混合物を攪拌下２０℃で３時間放置したの
ち、水で洗浄し、有機相を傾斜法によりとり出し、蒸発
した。残渣を５０mlの１Ｎ塩酸に溶解し、ロ過したの
ち、ロ液を酢酸エチルで洗浄し、次いでNH4OHで中和し
てから塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム
又はマグネシウムで脱水したのち、ロ過した。ロ液を蒸
発してから、残渣をシリカのカラムでクロマトグラフイ
ーに付した(M.P.L.C.)。塩化メチレンとメタノールの９
５％：５％混合溶媒を用いて溶離することにより、目的
化合物2.4ｇを得た（収率：５３％）。
同じ方法により、但し対応する出発化合物から、表−Ｉ
中に化合物番号２，３，６，８−１０，１７，１９，２
０，２２，２３，２９−３１，３３，３５，３８，４
０，４９−５４，５８，５９，６１，６５及び６６でそ
れぞれ示した化合物類、並びに一般式(IIa)及び(IIIa)
の化合物類を得た。
実施例−４Ｂ：Ｅ−Ｎ−（３，４−ジオキシメチレンシ
ンナモイル）ピペラジン(II) ８７５mlの塩化チオニル中に２５０ｇのＥ−３，４−ジ
オキシメチレン桂皮酸(IV)を含む混合物を４０分間加熱
還流した。次に、未反応塩化チオニルを留去し、残渣を
トルエンに溶解し、トルエンを蒸発し、次いで残渣を石
油エーテル中で結晶化してロ過により集めた（２７３
ｇ）。得られた生成物を２０℃で８００mlの酢酸中に２
２４ｇの無水ピペラジンを含む溶液（４０℃でピペラジ
ンを酢酸にゆつくりと添加することにより前もつて得ら
れた溶液）に添加した。混合物をそのまゝ１２時間攪拌
下放置してから、ロ過し、ロ液をNaOH粒で塩基性にし、
形成された沈殿物をメチルエチルケトンで抽出し、抽出
液を蒸発したのち、残渣をトルエン中で結晶化した。目
的化合物110ｇを得た。
融点：１３５℃ 収率：３２％ 実験式：C14H6N2O3 元素分析： 実施例−５：Ｅ−４−（３，４−ジオキシメチレンシン
ナモイル）１−ピロリジノカルボニルメチルピペリジン
・塩酸水和物〔(I)、化合物番号：１８〕 ８０mlのエタノール中に5.4ｇのピペロナール(VI)、6.8
ｇの４−アセチル１−ピロリジノカルボニルメチルピペ
リジン(VII)及び7.1mlの濃NaOH水を含む混合物を室温で
３日間攪拌下放置した。次いで、溶媒を蒸発し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、水で洗浄したのち、硫酸ナトリウ
ム又はマグネシウムで脱水してから、ロ過し、ロ液を蒸
発したのち、残渣をシリカのカラムでクロマトグラフイ
ーに付した(M.P.L.C.)。塩化メチレンとメタノールの９
６％：４％混合溶媒を用いて溶離することにより、5.5
ｇの油状生成物を得た。これをアセトンに溶解し、約６
Ｎの塩化水素飽和エタノールを添加し、混合物を冷却し
てから、形成された沈殿物をロ過により集め、無水エタ
ノールで再結晶化した。その結果、目的化合物3.5ｇ
（収率：３０％）が得られた。
同じ方法により、但し対応する出発化合物から、表−Ｉ
中に化合物番号２６及び２７でそれぞれ示した化合物類
を得た。
実施例−６：Ｅ−Ｎ−４−〔１−〔４−（３，４−ジオ
キシメチレンシンナモイル）ピペラジニル〕メチルカル
ボニルアミノ〕酪酸〔(I)、化合物番号：１〕 ５℃に冷却した５０mlのトリフルオロ酢酸に、攪拌しな
がら、２０mlの塩化メチレン中に上記実施例１、２、３
又は４Ａに記載したように作成した9.2ｇのＥ−４−
〔１−〔４−（３，４−ジオキシメチレンシンナモイ
ル）ピペラジニル〕メチルカルボニルアミノ〕酪酸(Id)
のtert.ブチルエステルを含む溶液を、反応混合物の温
度が２０℃を越えないようにして添加した（添加は約１
５分を要した）。しかるのち、反応混合物を攪拌下１２
時間放置し、溶媒を蒸発してから、残渣を水に溶解し
た。水相をエチルエーテルで洗浄し、NH4OHでpHを約５
に調節したのち、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を硫酸マグネシウムで脱水したのちロ過し、ロ液を蒸発
した。残渣を酢酸エチル中で結晶化し、次いでメタノー
ル中で再結晶化した。目的化合物2.9ｇを得た。
同じ方法により、但し対応する出発化合物から、表−Ｉ
中に化合物番号１１−１６，２８，３２，３４，３６，
３７，３９，４１−４３，４８及び６７でそれぞれ示し
た化合物類を得た。
実施例−７：Ｅ−Ｎ−４−〔２−〔１−（４−メトキシ
−３−ヒドロキシシンナモイル）４−ピペラジノ〕アセ
トアミド酪酸−tert.ブチル(I) １５０mlのアンモニアガス飽和メタノール中に10.8ｇの
Ｅ−Ｎ−４−〔２−〔１−（４−メトキシ−３−イソブ
チルオキシカルボニロキシシンナモイル）４−ピペラジ
ノ〕アセトアミド〕酪酸−tert.ブチル〔(VIII)、実施
例−２に従つて作成〕を含む溶液を２０℃で２日間放置
した。次に、溶媒を蒸発し、残渣をシリカのカラムでク
ロマトグラフイーに付した(M.P.L.C.)塩化メチレンとメ
タノールの９５％：５％混合溶媒で溶離し、次いで塩化
メチレンとメタノールの92.5％：7.5混合溶媒で溶離し
て、目的化合物8.1ｇを得た（収率：９１％）。
実験式：C24H35N3O6 分子量：４６１．５４ 同じ方法により、但し対応する出発化合物から、表−Ｉ
中に化合物番号２１及び２５でそれぞれ示した化合物類
を得た。
実施例−８：Ｅ−４−アミノ−１−（３，４−ジオキシ
メチレンシンナモイル）ピペリジン(II) ２５０mlのメタノールと１００mlの水中に10.2ｇのＥ−
４−トリフルオロメチルカルボニルアミノ−１−（３，
４−ジオキシメチレンジンナモイル）ピペリジン(IIa)
及び24.5ｇのK2CO3を含む混合物を室温にて１２時間攪
拌しながら放置した。次いで、溶媒を蒸発し、残渣をク
ロロホルムに溶解し、得られた混合物を水洗してから硫
酸ナトリウム又はマグネシウムで脱水し、ロ過したの
ち、ロ液を蒸発した。従つて、目的化合物を結晶化した
形で得た。
融点：１２０℃ 収率：約１００％ 実験式：C15H18N2O3 分子量：２７４．３１ 同じ方法により、但し対応する出発化合物から、即ち、
一般式(II)の上記以外の化合物類を対応する化合物類(I
Ia)から、さらに一般式(V)の化合物を、化合物類(IVa)
及び(IX)の縮合から得た化合物類(XIV)及び一般式(IIb)
の化合物類からそれぞれ得た。
実施例−９：１−ベンジル−４−トリフルオロメチルカ
ルボニルアミノピペリジン(X) ３５０mlのピペリジン中に８６ｇの１−ベンジル−４−
アミノピペリジン(XI)を含む０℃に冷却した溶液に７５
mlの無水トリフルオロ酢酸を徐々に（２時間を費して）
添加した。しかるのち、反応混合物を０〜１０℃の間で
３０分間放置してから１５００mlの氷水中に投入し、エ
ーテルで抽出して、抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム又はマグネシウムで脱水し、ロ過したのち、ロ液を蒸
発し、残渣をイソプロピルエーテルに溶解し、不溶分を
ロ去し、ロ液を蒸発した。従つて、目的化合物を結晶化
した形態で得た。
融点：１２５℃ 収率：７２％ 実験式：C14H17F3N2O 分子量：２８６．２９ 同じ方法により、但し対応する出発化合物類から、その
他の化合物(X)を得た。
実施例−１０：４−トリフルオロメチルカルボニルアミ
ノピペリジン(IX) １０００mlのメタノール中に９２ｇの１−ベンジル−４
−トリフルオロメチルカルボニルアミノピペリジン(X)
及び９ｇの湿潤１０％パラジウム担持カーボンを含む懸
濁液を攪拌下、室温で水素雰囲気中８日間放置した。し
かるのち、反応混合物をロ過し、ロ液を蒸発してから、
残渣をシリカのカラムでクロマトグラフイーに付した
(M.P.L.C.)。純粋メタノールで溶解して目的化合物４４
ｇを得た。
融点：１１１℃ 収率：７０％ 実験式：C7H11F3N2O 分子量：１９６．１７ 同じ方法により、但し対応する出発化合物類から、上記
以外の化合物(IX)を得た。
実施例−１１：Ｅ−４−（３，４−メチレンジオキシシ
ンナモイロキシ）−１−ピロリジノカルボニルメチルピ
ペリジンのヨードメチレート〔(I)、化合物番号：６
２〕 ５０mlの塩化メチレン中に4.3ｇのＥ−４−（３，４−
メチレンジオキシシンナモイロキシ）−１−ピロリジノ
カルボニルメチルピペリジン〔(I)、化合物番号：６
１〕を含む溶液に、室温で、2.5mlのヨード化メチレン
を添加した。次いで、反応混合物を攪拌下、空気を遮断
して、１２時間放置した。しかるのち、反応混合物をロ
過し、沈殿物をフイルタ上で塩化メチレンで洗浄し、次
いで十分な真空中で乾燥した。目的化合物５ｇ（収率：
８５％）を得た。
同じ方法により、但し対応する出発化合物類から、表−
Ｉ中で化合物番号５５で示した化合物を得た。
実施例−１２：Ｅ−４−（３，４−メチレンジオキシシ
ンナモイル）−１−ピロリジノカルボニルメチルピペラ
ジン・Ｎ−オキシド〔(I)、化合物番号：６０〕 ４００mlのクロロホルム中に7.4ｇのＥ−４−（３，４
−メチレンジオキシシンナモイル）−１−ピロリジノカ
ルボニルメチルピペラジンを含む溶液に、２０分を要し
て、室温で少しずつ、4.9ｇのパラニトロ過安息香酸を
添加した。しかるのち、反応混合物を攪拌しながら３０
分間放置してからロ過した。ロ液を重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、次いで水で洗浄してから硫酸ナトリウム又
はマグネシウムで脱水した。混合物をロ過し、ロ液を蒸
発した。残渣を水に溶解してから、水相を塩化メチレン
を用いて連続抽出した。しかるのち、有機相を硫酸ナト
リウムで脱水した。有機相をロ過し、ロ液を蒸発し、残
渣をエチルエーテル中で結晶化した。目的化合物５ｇ
（収率：64.5%）を得た。
実施例−１３：Ｅ−Ｒ(-)−１−〔１−〔４−（３，４
−ジオキシメチレンシンナモイル）ピペラジニル〕−１
−ピロリジノカルボニルエチル〔(I)、化合物番号：
５〕 ５０mlのメタノール中に７ｇの(+)ビナフチルリン酸を
含む懸濁液を５０℃に加熱した。次いで、２０mlのエタ
ノール中に7.7ｇのＥ−１−〔１−〔４−（３，４−ジ
オキシメチレンシンナモイル）ピペラジニル〕〕−１−
ピロリジノカルボニルエチル〔(I)、化合物番号：３〕
を含む溶液を上記懸濁液中に添加した。混合物を攪拌下
４時間放置してからロ過し、沈殿物をエタノールで洗浄
したのち、十分な真空中で８０℃において乾燥した。塩
6.34ｇが得られた。これを水に溶解し、NH2OHで塩基性
化し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸
発してから、残渣をシリカのカラムでクロマトグラフイ
ーに付した。塩化メチレンとメタノールの９５％：５％
混合溶媒、次に塩化メチレンとメタノールの９０％：１
０％混合溶媒で溶離して、目的化合物1.76ｇ（収率：２
６％）を得た。
本発明の化合物を実験動物を用いて試験した結果、それ
らは薬理学的活性、特に脳機能を賦活、保護及び／又は
矯正する薬理学的活性を示した。
これらの活性は下記の方法による診査活性の記憶保持力
に関する試験によりさらにはつきりと示された。
アクチメータ・アペラブ（“ACTIMETREAPELAB”）〔BOI
SSIER及びSIMON,Arch.Inter.Pharmacodyn.１５８，２１
２，（１９６５）〕装置において、雄性スイス−ウエブ
スターマウスの診査活性を測定してから、各マウスに本
発明の化合物又は生理血清を腹腔（又は経口）注射によ
り投与した。１週間後、投与したマウスの診査活性度を
再び測定し、記憶保持力に対する影響を常法により、即
ち診査活性の低下に対する統計学的手法による有意性の
検定（対にした集団によるSTUDENTの大値）によつて測
定した。本発明を説明するために、本発明の化合物のう
ちの何種類からについて得られた結果を下記表−IIに示
す。概略急性毒性はProc.Soc.Exp.Biol.Med.５７，２６
１（１９４４）にMILLER及びTAINTERにより発表された
方法により測定した。本発明の化合物のうちの何種類か
について得られ結果も例示的に表−IIに示す。
次に本発明化合物と特開昭５７−３２２５５号記載の化
合物について前記と同様にして記憶保持試験（診査活性
保持能）を行った。その結果を表−IIIに示す。
比較化合物 (a) (b) (c) その結果、本発明化合物は特開昭57-32255号記載の化合
物に比べて極めて強力な記憶保持活性を有していた。
上記の結果が示すように、本発明の化合物は顕著な薬理
学的活性及び低毒性を有する。従つて、本発明に係る薬
理学的に許容しうる化合物は有用な薬剤、特に、通常の
被験者の知的能力を賦活し、老齢被験者の脳機能を維持
し、かつさまざまな病状、特に頭蓋外傷、セレブラルシ
ョック(cerebral shocks)及び急性又は亜急性大脳動脈
不全に伴う知覚及び／又は記憶障害を治療するための有
用な薬剤として治療に応用される。
本発明は、さらに、上記の薬剤のうちの少なくとも１種
を有効成分として含有する薬学組成物にも及び、これら
の組成物は特に経口又は腸管外授与を目的として調製さ
れる。従つて、これらの組成物は例えばピル、カプセ
ル、錠剤又は飲用可能な水溶液の形態で、１日最高有効
成分を2.5ｇまで、数回（最高６回まで）経口投与した
り、有効成分を最高１ｇまで含有する注射アンプルの形
態で（１日当り１〜３回注射して）腸管外投与すること
が出来る。
ピル、カプセル又は錠剤の形態で経口投与する場合、有
効成分の放出度を適当に変えるためにかかるピル、カプ
セル又は錠剤が賦形剤（セルロール誘導体、ビニル系ポ
リマー又はゴム）を含有するのが有利である。飲用可能
な水溶液は水性溶液もしくは懸濁液（溶媒＝水）又は部
分的水性溶液もしくは懸濁液（溶媒＝水＋アルコール、
水＋グリセリン、又は水＋プロピレングリコール）であ
る。最後に、腸管外注射の場合、上記有効成分はそれを
含有する凍結乾燥物の注射可能な懸濁液又は溶液の形態
で注射可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/06 ２４１ 8829−4Ｃ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）で表わされる桂皮酸誘導体
    は、その有機酸、鉱酸もしくは塩基の付加塩、そのＮ−
    オキシド類、その第４級アンモニウム類またはその水和
    物類。 〔式中、(Ar,R,R1,CO-A-,m,R2,R3,n,B)の組み合わせ
    は、次のいずれかを意味する。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ）で表わされる桂皮酸誘導体、
    その有機酸、鉱酸もしくは塩基の付加塩、そのＮ−オキ
    シド類、その第４級アンモニウム類またはその水和物類
    を有効成分とする脳機能の賦活、保護および／または矯
    正用薬剤。 〔式中、（Ａｒ，Ｒ，Ｒ１，ＣＯ−Ａ−，ｍ，Ｒ２，Ｒ
    ３，ｎ，Ｂ）の組み合わせは、次のいずれかを意味す
    る。
  3. 【請求項３】さらに薬学的に許容される賦形剤を含有す
    るものである特許請求の範囲第２項記載の薬剤。
  4. 【請求項４】脳機能の賦活、保護および／または矯正用
    薬剤が、頭蓋外傷、セレブラルショックまたは急性もし
    くは亜急性の大脳動脈不全に伴なう知覚および／または
    記憶障害の治療剤である特許請求の範囲第３項又は４項
    記載の薬剤。
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