FR2460942A1 - Nouveaux derives de l'acide a-amino butyrique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Nouveaux derives de l'acide a-amino butyrique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
FR2460942A1
FR2460942A1 FR7918095A FR7918095A FR2460942A1 FR 2460942 A1 FR2460942 A1 FR 2460942A1 FR 7918095 A FR7918095 A FR 7918095A FR 7918095 A FR7918095 A FR 7918095A FR 2460942 A1 FR2460942 A1 FR 2460942A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
sep
acetyl
coronary
piperazinyl
vasodilators
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR7918095A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2460942B1 (fr
Inventor
Norio Takasugi
Akira Akashi
Shiro Joho
Hisashi Nomura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Delalande SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delalande SA filed Critical Delalande SA
Priority to FR7918095A priority Critical patent/FR2460942A1/fr
Publication of FR2460942A1 publication Critical patent/FR2460942A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2460942B1 publication Critical patent/FR2460942B1/fr
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A.NOUVEAUX DERIVES DE L'ACIDE A-AMINO BUTYRIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. B.ILS REPONDENT A LA FORMULE GENERALE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE Z REPRESENTE L'ATOME D'HYDROGENE OU UN ATOME DE METAL ALCALIN OU ALCALINOTERREUX. C.MEDICAMENTS, NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DES INSUFFISANCES CIRCULATOIRES PERIPHERIQUES, CORONAIRES ET CEREBRALES.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'avide γ-amino butyrique, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés selon l'invention répondent plus précisément à la formule générale (I)
Figure img00010001

dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou alcalinoterreux.
Les composés de formule (I) sont obtenus par hydrolyse du composé de formule (II)
Figure img00010002

décrit dans le brevet français n 2,278.340.
L'hydrolyse s'effectue en solution tamponnée acide ou basique sur le composé de formule (II) sous forme de base, ou d'un de ses sels tel que son maléate.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
Exemple 1 : Acide 4-[4-(3,4,5-triméthoxycinnamoyle)-1pipérazinyl] 1-acétylamino
butyrique (I) (Z = H)
On porte à reflux pendant 15 heures une suspension de 54,8 g (0,1 mole) de maléate de 4-(3,4,5-triméthoxycinnamoyle)-l [1-(2 oxopyrrolidinyl) carbonyl méthyle pipérazine dans 800 ml d'une solution tamponnée phosphatée préparée en dissolvant 83,3 g de dodécahydroxyde d'hydrogénophosphate disodique et de 13,6 g de dihydrogénophosphate monopotassique dans1000 ml d'eau. La solution devenue transparente, le mélange réactionnel est refroidit à température ambiante et acidifié à ph # 5 par addition d'une solution aqueuse d'acide oxalique à 10 %.On ajoute une petite quantité de chlorure de sodium et extrait à l'aide de quatre fois 200 ml de chloroforme. Les phases ehloroformiques sont lavées à l'eau saturée de chlorure de sodium, et séchées sur sulfate de sodium anhydre. Le solvant est évaporé, le résidu est dissout dans une petite quantité de chloroforme et on ajoute de l'acétate d'éthyle. Le précipité ainsi obtenu est filtré, lavé sur le filtre à l'aide d'acétate d'éthyle froid et séché. On obtient 25,6 g de produit.
. Point de fusion : 175-177 C
. Formule brute : C22H31 N307
. Analyse élémentaire
Figure img00020001
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 58,78 <SEP> 6,95 <SEP> 9,35
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 58,64 <SEP> 7,05 <SEP> 9,26
<tb> Spectre IR (KEr)
Bandes à 2450 et 1720 cm- (COOH)
Bandes à 3330, 1680 et 1640 cm- (CO-NH et
Figure img00020002

.Spectrc de RMN (CDCl3) &gamma; ppm
7,68 d, C CH=C-CO , - 6,8, d, -C=CH-CO ; - 6,8,s, portons
aromatiques ; - 7,15, s, NH ; - 3,95, s, 3CH30- ; 3,8 met
2,60, m, 8 protons pipéraziniques, - 3,17, s, yN-CH2-CO-P-
On peut préparer l'acide de formule (I) par le même mode opératoire que décrit ci-dessus, mais en utilisant comme produit de départ le composé de formule (II) sous forme de base libre. Le rendement de la réaction est alors de 60 %.
Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide de formule (I) sont obtenus, de manière classique, à l'aide des acides minéraux et organiques non toxiques, couramment utilisés dans ce domaine.
Les composés de formule (I) dans laquelle Z représente un atome de métal alcalin ou alcalinoterreux sont obtenus, de manière classique, en faisant réagir la base correspondante sur le composé de formule (I) dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène.
Les composés de formule (I) ont été testés sur l'animal de laboratoire et ont montré des activités vasodilatrices périphériques et cérebrales.
Ainsi, sur le chien anesthésié, ils augmentent le débit sanguin dans les artères vertébrale, mésentérique supérieure et fémorale, diminuent le débit sanguin dans l'artère rénale, augmentent la force de contraction myocardique et diminuent la pression sanguine sans influer de façon significative sur la fréquence cardiaque.
Par exemple, le composé de formule (I) pour lequel Z = H est dissout dans le sérum physiologique et administré dans la veine fémorale du chien anesthésié (30 mg/kg i.v. de pentobarbital sodique). Les variations du débit sanguin dans les artères périphériques sont mesurées à l'aide d'une sonde électromagnétique, et les effets sur les fonctions cardiaques sont mesurés à l'aide d'un cathétère dans le ventricule gauche.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-dessous
Figure img00030001
<tb> <SEP> Doses <SEP> administrées
<tb> <SEP> (mg/kg <SEP> i.v. <SEP> Chiens))
<tb> <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 30
<tb> <SEP> Artère <SEP> vertébrale <SEP> - <SEP> 8,1-3,3 <SEP> 22 <SEP> - <SEP> 11
<tb> % <SEP> d'augmentation
<tb> du <SEP> débit <SEP> sanguin <SEP> Artère <SEP> fémorale <SEP> 11,5-4,9 <SEP> ~ <SEP> ~ <SEP>
<tb> <SEP> Artère <SEP> mésentérique <SEP> 75 <SEP> # <SEP> 8,4 <SEP> <SEP> 110 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> supérieure
<tb> % <SEP> de <SEP> diminution <SEP> Artère <SEP> vertébrale <SEP> - <SEP> - <SEP> 26,5#6,5
<tb> des <SEP> résistances
<tb> vasculaires <SEP> péri- <SEP> Artère <SEP> mésentérique <SEP> - <SEP> - <SEP> 57,3#2,1
<tb> phériques <SEP> supérieure
<tb> % <SEP> d'augmentation <SEP> de <SEP> dP <SEP> > 4, > 4 <SEP> + <SEP> 1,5 <SEP> > 4,5 <SEP> + <SEP> 0,9 <SEP> 10,2 <SEP> + <SEP> 1,9
<tb> la <SEP> fréquence <SEP> cardiaque <SEP> dt <SEP> max.
<tb>
du <SEP> ventricule <SEP> gauche
<tb> % <SEP> d'augmentation <SEP> de <SEP> dP
<tb> la <SEP> force <SEP> de <SEP> contraction <SEP> dt <SEP> max. <SEP> 5,8#2,5 <SEP> <SEP> 7,4 <SEP> + <SEP> 2,2 <SEP> 19 <SEP> j19,4 <SEP> + <SEP> 10,3
<tb> myocardique <SEP> IP
<tb> Toxicité <SEP> aigüe <SEP> lg/kg <SEP> i.v. <SEP> 10 <SEP> de <SEP> mortalité
<tb>
Comme il ressort des valeurs exprimées dans le tableau précédent, l'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi des composés (I) en thérapeutique comme vaso-dilatateurs périphérique, coronaire et cérébral. Ils seront notamment utilisés dans le traitement des insuffisances circulatoires périphériques, coronaires et cérébrales. Ils seront administrés par voie orale, sous forme de comprimés, dragées, gélules ou 'sous forme de soluté injectable à des doses pouvant aller jusqu'à 750 mg/jour.

Claims (4)

REVENDICATIONS
1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale (i)
Figure img00040001
dans laquelle Z représente l'atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou alcalinoterreux.
2. Médicament notamment pour le traitement des insuffisances circulatoires périphériques, ccronaires et cérébrales, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, au moins un composé selon la revendication 1.
3. Procédé de préparation des composés selon la revendication i, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser ie composé de formule (II)
Figure img00040002
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'hydrolyse s'effectue en solution tamponnée acide ou basique sur le composé de formule (II) sous forme de base ou de maléate.
FR7918095A 1979-07-12 1979-07-12 Nouveaux derives de l'acide a-amino butyrique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique Granted FR2460942A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7918095A FR2460942A1 (fr) 1979-07-12 1979-07-12 Nouveaux derives de l'acide a-amino butyrique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7918095A FR2460942A1 (fr) 1979-07-12 1979-07-12 Nouveaux derives de l'acide a-amino butyrique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2460942A1 true FR2460942A1 (fr) 1981-01-30
FR2460942B1 FR2460942B1 (fr) 1983-01-07

Family

ID=9227800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR7918095A Granted FR2460942A1 (fr) 1979-07-12 1979-07-12 Nouveaux derives de l'acide a-amino butyrique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2460942A1 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0136945A2 (fr) * 1983-09-30 1985-04-10 Delalande S.A. Nouveaux composés cinnamoiques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH543520A (fr) * 1972-05-30 1973-10-31 Delalande Sa Procédé de préparation de dérivés N'-substitués de la N-(triméthoxycinnamoyl)-pipérazine
FR2278340A1 (fr) * 1974-07-17 1976-02-13 Delalande Sa Nouveau derive de la n-(trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl) piperazine, ses sels d'addition d'acides, son procede de preparation et son application en therapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH543520A (fr) * 1972-05-30 1973-10-31 Delalande Sa Procédé de préparation de dérivés N'-substitués de la N-(triméthoxycinnamoyl)-pipérazine
FR2278340A1 (fr) * 1974-07-17 1976-02-13 Delalande Sa Nouveau derive de la n-(trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl) piperazine, ses sels d'addition d'acides, son procede de preparation et son application en therapeutique

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0136945A2 (fr) * 1983-09-30 1985-04-10 Delalande S.A. Nouveaux composés cinnamoiques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0136945A3 (en) * 1983-09-30 1985-07-10 Delalande S.A. Cinnamoyl compounds, process for their preparation and their therapeutical use

Also Published As

Publication number Publication date
FR2460942B1 (fr) 1983-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1213595A (fr) Acides ¬oxo-4-4h-(|-benzopyran-8-yl| alcanoique sels et derives, preparation
EP0192535A1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide alpha-[oxo-2-hexahydro-2,4,5,6,7a thiéno (3,2-c)pyridyl-5] phényl acétique, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique
EP0399856A1 (fr) Pteridin-4 (3H)-ones, procédés de préparation et médicaments les contenant
CH635080A5 (fr) Pyrazoles substitues en position 4, leur preparation et leur utilisation therapeutique.
EP0360685B1 (fr) &#34;[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant&#34;
EP0021940B1 (fr) Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0459887A1 (fr) Dérivés N-pyrazolyl-ortho-dialkyl-benzamide doués d&#39;activité anticonvulsivante, procédé de préparation et composition pharmaceutique
EP0259206B1 (fr) Dérivés de la dihydro-1,4 pyridine leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2634766A1 (fr) Acides (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques, et acides 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques et leurs esters, utiles comme medicaments mucoregulateurs et anti-ischemiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1990003972A1 (fr) Derives de methyl-4 ((phenyl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole
EP0196943B1 (fr) Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels
FR2460942A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide a-amino butyrique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
BE890948A (fr) Derives de l&#39;acide anthranilique
EP0017543A1 (fr) Dérivés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
EP0143016A1 (fr) Dérivés de 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-N-phényl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0123605B1 (fr) N-Cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxyphenyl 5-6 as triazine, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament
EP0061379B1 (fr) Dérivés de pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2467200A1 (fr) Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire
FR2508032A1 (fr) Nouveaux derives amino-3 aryloxymethyl-2 propanol-1, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
FR2632641A1 (fr) ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif
FR2528844A1 (fr) Nouvelles thiazolyl-2 hydrazones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0275221B1 (fr) Nouveaux dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
EP0663903B1 (fr) Derives de dihydro-1,2 oxo-2 amino-3 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0157762B1 (fr) Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
FR2459242A1 (fr) Derives du benzimidazole portant en position 1 une chaine aralkyle substituee, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse