La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation des composés de formule I:
EMI1.1
où R désigne un radical éthoxy, pyrrolidino ou isopropyl amino.
Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un anhydride d'acide de formule:
EMI1.2
dans laquelle Z est un groupe triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle ou un groupe isobutyloxycarbonyle sur un composé de formule III:
EMI1.3
où R a la même signification que dans la formule (I).
On donne ci-après divers exemples de mise en oeuvre du procédé selon l'invention.
Exemple 1:
(triméthoxy-3',4',5') cinnamoyl-l éthoxycarbonylméthyl-4 pipérazine (de No de code: 6753), préparé à partir de l'anhydride symétrique de l'acide triméthoxy-3,4,5 cinnamoique.
On porte 5 heures à reflux un mélange de 37,9 g (0 22 mole) d'éthoxycarbonylméthyl-l pipérazine et 45.8 g (0.1 mole) d'anhydride triméthoxy-3,4,5 cinnamolque dans 400 ml de tétrahydrofuranne. Après évaporation, on reprend le résidu dans 200 ml d'eau. puis amène la solution à un pH franchement basique à l'aide de KoCO3. On extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage et concentration, jusqu'à début de précipitation, on glace et filtre le précipité. On obtient ainsi 28 grammes de cristaux de point de fusion 99o C, avec un rendement de 71 O/o.
Exemple 2:
(1 riméthoxy-3 ',4'.5') cinnamoyl - I pyrrolidinocarbonyl métl-yl-4 pipérazine (de No de code: 67 350), préparé à partir de l'anhydride symétrique de l'acide triméthoxy-3,4,5 cinnamoique.
On porte 5 heures à reflux un mélange de 43 g (0.22 mole) de pyrrolidinocarbonylméthyl-l pipérazine et 45,8 g (0.1 mole) d'anhydride triméthoxy cinnamo;ique dans 400 ml de tétrahydrofuranne. Après filtration, on concentre la solution et recristallise dans 100 ml d'acétate d'éthyle.
On obtient ainsi, avec un rendement de 69 oit . 29 g de cristaux de point de fusion : 135 C.
Exemple 3:
(triméthoxy-3',4',5') cinnamoyl-l propylaminocarbonyl- méthyl-4 pipérazine (de N > de code: 68 111).
Ce composé peut être préparé à partir de l'anhydride symétrique de l'acide triméthoxy-3,4,5 cinnamoïque par le procédé décrit à l'exemple 2.
On obtient ainsi, avec un rendement de 61 0/e 25 g de cristaux de point de fusion: 175( > C.
Exemple 4:
(triméthoxy-3',4',5') cinnamoyl- 1 éthoxycarbonylméthyl-4 pipérazine (de No de code: 6753).
Ce composé peut être préparé à partir de l'anhydride mixte de l'acide triméthoxy-3.4,5 cinnamoïque et du chloroformiate d'isobutyle.
A une solution de 23,8 g (0,1 mole) d'acide triméthoxy-3, 4.5 cinnamoïque dans 300 ml d'acétone anhydre et en présence de 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine, on ajoute à -lOoC et en 15mn 13,6g (0,1 mole) de chloroformiate d'isobutyle. Après un contact à - 10 C de 30 mn, on ajoute, toujours à cette température. 100 ml d'une solution acétonique de 34,5 g (0,2 mole) d'éthoxycarbonylméthyl-l pipérazine. On maintient en contact à 200 C pendant 9 heures. On filtre le chlorhydrate de triéthylarnine formé et concentre la solution. Les cristaux produits sont cristallisés dans l'acétate d'éthyle.
On obtient par ce procédé, avec un rendement de 71 Oio, 28 g de cristaux de point de fusion: 99o C.
Exemple 5:
(triméthoxy-3',4',5') cinnamoyl-l pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine (de No de code: 67 350).
Ce composé est préparé à partir de l'anhydride mixte de l'acide triméthoxy-3,4,5 cinnamoique et du chloroformiate d'isobutyle.
A une solution acétonique de 23,8 g (0,1 mole) d'acide triméthoxy-3,4,5 cinnamoique et en présence de 10,1 g (0 1 mole) de triéthylamine, on ajoute à - 10O C et en 15 mn 13,6 g (0,1 mole) de chloroformiate d'isobutyle. Après un contact de 30 mn à - 10 C, on ajoute 39.4 g (0,2 mole) de pyrrolidinocarbonylméthyl- 1 pipérazine en solution dans 100 mi d'acétone.
Après un contact de 8 heures à 200 C, on filtre le chlorhydrate de triéthylamine formé, et on évapore l'acétone. On reprend le résidu par 200ml d'eau, et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage, on évapore jusqu'à début de cristallisation et glace. On filtre les cristaux produits.
On obtient ainsi, avec un rendement de 55 O/o, 23 g de cristaux de point de fusion: 1350 C.
Exemple 6:
(triméthoxy-3',4',5') cinnamoyl-l isopropylaminocarbon- ylméthyl-4 pipérazine (de No de code: 68 111).
Ce composé est préparé à partir de l'anhydride mixte de l'acide triméthoxy-3,4,5 cinnamoique et du chloroformiate d'isobutyle. selon le procédé décrit à l'exemple 5.
On obtient ainsi, avec un rendement de 61 /o . 25 g de cirstaux de point de fusion : 1750 C.
Les composés préparés selon l'invention exercent principalement des propriétés vasodilatatrices au niveau de la circulation coronaire et de la circulation périphérique.
Ils ont été comparés à des composés notoirement connus par leur activité dans le même domaine pharmacologique, à savoir: -- le chlorhydrate de butyl-2 [ (diéthylamino-2" éthoxy)-4'
diiodo-3',5' benzoyle]-3 benzofuranne. dit chlorhydrate
d'amiodarone.
- la 1 1-[4,4-di(fluorophényl)butyl]-4-[(2,6-diméthylanilino-
carbonylméthyl) méthyl] pipérazine, dite lidoflazine.
le 2,2',2'',2'''-(4,8-dipipéridinopyrimidino [5,4-d] pyr
imidine-2,6-diyldinitrilo) tétraéthanol, dit dipyridamole.
- l'ester éthylique de l'acide [[3-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-
méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxy]acétique, dit ch rom omar.
- la N-(3,3 -diphénylpropyl)-a-méthylphénéthylamine, dite
prénylamine.
a) Voie intraveineuse.
- la 6,7-diméthoxy-1-veratrylisoquinoline, dite papavérine,
et - la 2-éthyl-3-benzofuranyl-4-hydroxy-3,5-diiodophényl cé
tone, dite benziodarone.
1. - Propriétés vasodilatatrices au niveau de la circulation coronaire.
Les composés No 67 350, No 68 111 et No 6753 augmentent le débit coronaire et l'oxygénation du sang veineux coronaire, ce qui traduit une réduction de l'extraction de l'oxygène par le myocarde aussi bien par voie intraveineuse que par voie intraduodénale.
Les résultats obtenus avec ces composés et avec quatre des composés de référence précités sont répertoriés dans le .a- bleau I suivant qui indique également la dose léthale 50 o par voie intraveineuse (DL 50: i.v.) desdits composés.
Tableau I
EMI2.1
<tb> <SEP> Action <SEP> au <SEP> niveau <SEP> du <SEP> sinus <SEP> veineux <SEP> coronaire
<tb> <SEP> du <SEP> chien <SEP> anesthésié
<tb> <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> i.v. <SEP> Dose <SEP> Dose <SEP> administrée <SEP> Action <SEP> Action
<tb> <SEP> Produit <SEP> souris <SEP> administrée <SEP> Dose <SEP> léthale <SEP> sur <SEP> le <SEP> débit <SEP> sur <SEP> l'oxygénation
<tb> 67350 <SEP> 617 <SEP> mg/kg <SEP> 23 <SEP> mg/kg <SEP> 3/100 <SEP> + <SEP> 60 /o <SEP> + <SEP> 120 <SEP> % <SEP>
<tb> 68111 <SEP> 475 <SEP> mg/kg <SEP> 2,5 <SEP> mg!kg <SEP> 0.5/100 <SEP> + <SEP> 125 <SEP> % <SEP> + <SEP> llO0/o <SEP>
<tb> 6753 <SEP> 300 <SEP> mg/kg <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> 8/100 <SEP> + <SEP> <RTI
ID=2.17> 700/o <SEP>
<tb> Amiodarone <SEP> 180 <SEP> mg/kg <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 5/100 <SEP> + <SEP> 400/o <SEP> + <SEP> 55 <SEP> oxo <SEP>
<tb> Lidoflazine <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> 1.5 <SEP> mg/kg <SEP> 6/100 <SEP> + <SEP> 55 <SEP> 0/o <SEP> + <SEP> 100 <SEP> % <SEP>
<tb> Dipyridamole <SEP> 150 <SEP> mg/kg <SEP> 1,5 <SEP> mg/kg <SEP> 1/100 <SEP> + <SEP> 110 <SEP> % <SEP> + <SEP> 100 <SEP> % <SEP>
<tb> Chromomar <SEP> 30 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 16/100 <SEP> + <SEP> 120 <SEP> O/o <SEP> + <SEP> 75 <SEP> 0/o <SEP>
<tb>
b) Voie intraduodénale.
Les résultats obtenus avec les composés No 67 350 et No 68 111 et avec quatre des composés de référence précités sont indiqués dans le tableau II suivant.
Tableau Il
EMI2.2
<tb> <SEP> Action <SEP> sur <SEP> la <SEP> circulation <SEP> coronaire
<tb> <SEP> du <SEP> chien <SEP> anesthésié
<tb> <SEP> Produit
<tb> <SEP> Dose <SEP> Action <SEP> sur <SEP> le <SEP> débit <SEP> Action <SEP> sur <SEP> l'oxygénation
<tb> 67350 <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 55 <SEP> O/o <SEP> + <SEP> 100 /o <SEP>
<tb> 68111 <SEP> 3.5 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 55 <SEP> % <SEP> + <SEP> 1000/o
<tb> Amiodarone <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> inactif <SEP> inactif
<tb> Lidoflazine <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> inactif <SEP> inactif
<tb> Dipyridamole <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 45 <SEP> O/o <SEP> + <SEP> 100 <SEP> % <SEP>
<tb> Prénylamine <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> inactif <SEP> inactif
<tb>
2. - Propriétés vasodilatatrices au niveau de la circulation périphérique.
Ces propriétés ont été étudiées par voie intraartérielle au niveau de l'artère fémorale chez le chien anesthésié.
Les résultats obtenus avec les composés No 67 350, No 68 111 et No 6753 et avec trois des composés de référence précités sont répertoriés dans le tableau III suivant.
Tableau 111
EMI3.1
<tb> <SEP> Action <SEP> sur <SEP> le <SEP> débit <SEP> fémoral
<tb> <SEP> Dose <SEP> administrée
<tb> <SEP> Produit <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> i.v. <SEP> Dose <SEP> administrée <SEP> Dose <SEP> léthale <SEP> Effet
<tb> 67350 <SEP> 617 <SEP> mg/kg <SEP> 125g/kg <SEP> 0,02/100 <SEP> + <SEP> 50 <SEP> O/o <SEP>
<tb> 68111 <SEP> 475mg/kg <SEP> lOOpzg/kg <SEP> 0,02/100 <SEP> + <SEP> 65 <SEP> O/o <SEP>
<tb> 6753 <SEP> 300 <SEP> mg/kg <SEP> 125!eg/kg <SEP> 0,04/100 <SEP> + <SEP> 50 <SEP> oxo <SEP>
<tb> Papavérine <SEP> 43 <SEP> mg/kg <SEP> 2501g/kg <SEP> 0,57/100 <SEP> + <SEP> 50 <SEP> % <SEP>
<tb> Benziodarone <SEP> 72 <SEP> mg/kg <SEP> 250 <SEP> llg/kg <SEP>
0,34/100 <SEP> + <SEP> 40 <SEP> O/o <SEP>
<tb> Dipyridamole <SEP> 150 <SEP> mg/kg <SEP> 125 <SEP> Fg/kg <SEP> 0,08/100 <SEP> + <SEP> 70 <SEP> oxo <SEP>
<tb>
II ressort du tableau I que le composé NO 67 350 administré à une dose égale à 3 Olo de la dose léthale exerce une action sur le débit du sinus veineux coronaire et sur l'oxygénation qui est sensiblement équivalente à celle obtenue à la suite de l'administration d'une dose égale à 6 O/o de la dose léthale de la lidoflazine et que le composé No 6753 manifeste une activité de l'ordre de celle de ladite lidoflazine.
Il cst vrai que, à une dose égale à 1 Oio seulement de la dose léthale, le dipyridamole exerce une action supérieure à celle du composé No 67 350 et à celle du composé No 6753 sur le débit des sinus veineux et une action voisine de celle du composé No 67 350 sur l'oxygénation, mais l'on sait que le dipyridamole présente l'inconvénient d'avoir des effets secondaires gênants en provoquant des maux de tête, des vertiges et des perturbations gastro-intestinales, alors que les composés No 67 350 et No 6753 sont dépourvus de tels effets.
En ce qui concerne le composé No 68 111, il ressort du tableau I qu'aucun composé antérieurement connu ne présente une efficacité aussi grande pour une fraction aussi fai ble fn 5 O/o) de la dose léthale.
Il apparait donc que, administrés par voie intraveineuse, les c.)lnposés No 67 350 et No 68 111 sont de loin préférables aux composés de référence et ce, en particulier, du fait de leur faible toxicité.
Si l'on se réfère maintenant au tableau Il, on constate que, hormis le dipyridamole, aucun des composés de référence n'a d'effet sur la circulation coronaire par voie intraduodénale.
L'activité du dipyridamole est à peu près équivalente à celle du composé No 67 350, pour une même dose d'administration, mais la toxicité du composé No 67 350 étant nettement inférieure à celle du dipyridamole, il est clair que le composé préparé selon l'invention est d'un intérêt plus grand que le composé de référence.
Pour ce qui est du composé No 68 111, il ressort du tableau II que, administré à une dose d'administration infiniment plus faible, il a une activité sensiblement égale à celle du dipyridamole, lequel, en outre, est beaucoup plus toxique.
La encore donc l'administration des composés No 67 350 et No 68 lit procure des résultats qui ne peuvent être atteints avec les composés antérieurement connus ou qui. s'ils peuvent l'être, s'accompagnent d'une toxicité non négligeable.
Il ressort enfin du tableau III qu'aucun des composes antérieurement connus n'exerce au niveau de la circulation périphérique une activité équivalente à celle des composés
No 67 350, No 68 111 et No 6753 pour une dose d'administration correspondant à une fraction aussi faible (0,020/o ou 0,04 O/o) de la dose léthale.
L'administration des composés selon l'invention est donc, dans ce cas aussi, préférable à celle des composés antérieurement connus.
Ces composés peuvent être administrés en thérapeutique humaine à des doses comprises entre 100 et 300 mg par jour.