FR2534913A1 - Acide (dimethyl-2,6 diethoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxamido-4)-2 glutarique et son sel disodique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

ACIDE (DIMETHYL-2,6 DIETHOXYCARBONYL-3,5 DIHYDRO-1,4 PYRIDINE CARBOXAMIDO-4)-2 GLUTARIQUE DE FORMULE I ET SON SEL DISODIQUE DE FORMULE II: (CF DESSIN DANS BOPI) ON OBTIENT L'ACIDE A PARTIR DE L'ACIDE GLUTAMIQUE ET DE L'ACIDE DIMETHYL-2,6 DIETHOXYCARBONYL-3,5 DIHYDRO-1,4 ISONICOTINIQUE. POUR PREPARER LE SEL DISODIQUE, ON FAIT REAGIR L'ACIDE SUR UNE SOLUTION DE SOUDE CAUSTIQUE. CES SUBSTANCES POSSEDENT UN EFFET ANTI-ARYTHMIQUE ET PEUVENT TROUVER DES APPLICAQTIONS EN MEDECINE.

Description

La présente invention concerne l'acide (dimé-

thyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxa-

mido-4)-2 glutarique, son sel disodique et leur procédé de

préparation Lesdits composés manifestent un effet anti-

arythmique et peuvent trouver des applications en médecine. A l'heure actuelle, on observe dans la pratique médicale des états d'arythmie du coeur dus aussi bien à des

états pathologiques du coeur, notamment à la maladie isché-

mique du coeur, et à la tachycardie, ainsi qu'à des produits

pharmaceutiques, par exemple à la strophantine On adminis-

tre pour cette raison des produits qui possèdent une action

anti-arythmique, c'est-à-dire des produits supprimant l'a-

rythmie du coeur.

On sait que des produits bien connus comme la quinidine et le novocaina ide (procainamide) ont une action anti-arythmique (Cf M D Machkovski Les remèdes, Editions

"Médicina", Moscou, Vol I, 1977, pp 370-372, en russe).

Toutefois, ces produits sont toxiques et ne possèdent pas une activité anti-arythmique suffisante; ils ne suppriment

pas dans tous les cas l'arythmie et, en outre, ils provo-

quent des effets parasites, en abaissant par exemple bruta-

lement la tension artérielle.

A l'heure actuelle, il n'existe pas dans la

pratique médicale de produit manifestant un effet anti-

arythmique fortement prononcé à large spectre et ne provo-

quant pas d'effets parasites.

La présente invention a pour but de créer une substance manifestant un effet anti-arythmique nettement exprimé, sans provoquer d'effets parasites et qui soit

3 Q moins toxique.

25349-Â 3

Ce but a été atteint par la synthèse de l'acide (diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxaïaido-4)-2 glutarique qui, suivant l'invention, est représenté par la formule I:

S HOOC(CH)2 CH-COOH

CONH

H/ (I)

H 5 C 200 C COOC 2 H 5

H 3 C CH 3

H Ce composé est nouveau et se présente sous la

forme de cristaux de couleur jaunâtre, sans odeur, diffici-

lement solubles dans l'eau.

La demanderesse a trouvé que cette substance provoque un effet antiarythmique fortement exprimé et qu'il est possible de l'utiliser en médecine Toutefois, il est préférable d'utiliser le sel disodique de l'acide (diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxamido-4)-2 glutarique répondant à la formule II: Na OOC(CH 2) 2 CHCOO Na

CONH

H (I)

H 5 C 200 C =C CCOOC 2 H 5

H 3 C N CH

H Le sel disodique répondant à la formule II est lui aussi une substance cristalline de couleur jaunâtre, sans odeur mais, à l'encontre de l'acide précité de formule I, ce sel est facilement soluble dans l'eau On peut donc l'utiliser aussi bien sous la forme d'une solution pour

injections que sous la forme de comprimés.

Le sel disodique revendiqué, par comparaison

aux produits connus tels que la quinidine et le novocaina-

mide (procalnamide) possède un effet anti-arythmique plus puissant et un spectre pharmacologique plus étendu; il

est moins toxique et n'entraîne pas d'effets secondaires.

L'objet de la présente invention consiste éga-

lement en un procédé de préparation des substances répondant

aux formules I et II.

On revendique trois modes de préparation de

l'acide dimétliyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyri-

dine carboxamido-4)-2 glutarique de la formule I. Une variante du procédé de préparation de la substance répondant à la formule I consiste à faire réagir

l'ester pentafluorophénylique de l'acide diméthyl-2,6 dié-

thoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 isonicotinique sur l'acide glutamique en présence de diisopropyléthylamine dans un

solvant organique inerte.

Une autre variante du procédé de préparation de

la substance répondant à la formule I consiste à faire réa-

gir l'acide diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4

isonicotinique avec l'acide glutamique et le dicyclohexyl-

carbodiimide-en présence d'hydroxy-1 benzotriazole au sein

d'un solvant organique inerte.

Une autre variante du procédé de préparation de

la substance répondant à la formule I consiste à faire réa-

gir l'ester bis-triméthylsilylique de l'acide glutamique

avec l'anhydride mixte de l'acide diméthyl-2,6 diéthoxycar-

bonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxylique-4 et l'ester isobutylique de l'acide carbonique à une température de O à

-10 C au sein d'un solvant organique inerte.

On fait réagir l'acide (diméthyl-2,6 diéthoxy-

carbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxamido-4)-2 glutari-

que sur de la soude caustique en milieu aqueux et organique

et l'on obtient le sel disodique de la formule II.

Les réactifs de départ précités qui sont utili-

sés dans le procédé de préparation du produit sont des sub-

stances accessibles ou bien peuvent être facilement prépa-

rés à partir d'autres réactifs qui eux aussi sont accessi-

bles; l'acide glutamique de départ est un produit commer-

cial fabriqué en gros tonnages On peut obtenir l'acide di-

méthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 isonicotinique

à partir de l'acide glyoxylique et de l'ester bêta-amino-

crotonique On obtient l'ester pentafiuorophénylique de

l'acide diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 iso-

nicotinique en faisant réagir l'acide diméthyl-2,6 diéthoxy-

carbonyl-3,5 dihydro-1,4 isonicotinique sur un complexe de pentafluorophénol et de dicyclohexylcarbodiimide Les autres réactifs de départ sont des produits chimiques connus et communs Le processus de préparation des produits se déroule sous la pression normale et à la température ambiante ou à une température légèrement inférieure Pour cette raison,

il est facile de réaliser les variantes revendiquées du pro-

cédé précité dans des conditions industrielles.

L'étude de l'action de l'acide (diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro1,4 pyridine carboxamido-4)-2

glutarique et de son sel disodique sur le système cardio-

vasculaire a été effectuée dans des tests sur la souris,

le rat, le cobaye et le chat On a étudié l'effet anti-

arythmique et la toxicité aiguë desdites substances A ti-

tre de comparaison, on a utilisé des produits anti-arythmi-

ques tels que la quinidine et le novocaïnamide (procaina-

mide) utilisés en clinique.

Dans les tests sur la souris blanche anesthésiée par l'uréthanne, on a enregistré les électrocardiogrammes

ECG en seconde dérivation standard On a administré une so-

lution à 2 % de chlorure de calcium dans la veine caudale à une vitesse constante ( 0,01 ml pendant 2 secondes) Il a été établi que l'administration préalable ( 20 à 30 minutes avant l'anesthésie) du composé précité augmente les doses arythmogène et léthale du chlorure de

résultats sont résumés dans le tableau 1.

TABLEAU 1

Antagonisme des composés étudiés dans les effet: et léthal du chlorure de calcium dans les tests souris. sensiblement calcium Les s arythmogène sur la Composé Dose mg/kg Doses de chlorure de calcium, (voir intra mg/kg péritonéale) arythmogène léthale

1 '2 3 4

Composé de

3 98,4 105,0

formule II 6 127,4 134,5

130,5 140,5

Quinidine 3 126,9 136,0

120,8 133,5

Novocainamide 10 116,0 120,0

127,0 138,0

Test témoin 85,0 100,0 Ainsi que le montre le tableau, le composé de

formule II à la dose de 6 mg/kg provoque le même effet anti-

arythmique que le novocaînamide à la dose de 30 mg/kgo

L'étude comparative de l'activité anti-arythmi-

que d es composés sur un modèle d'arythmie provoquée par l'aconitine a été effectuée sur le rat blanc anesthésié à l'uréthanne et à la chloralose (par voie intrapéritonéale)o On a enregistré l'électrocardiogramme en seconde dérivation

standard (D 2) On a administré une solution à 0,002 % d'aco-

nitine dans la veine fémorale à la dose de 40 mg/kg Il a été établi que le composé précité en cas d'administration préalable par voie intraperitonéale ( 30 à 40 minutes avant

l'administration de l'aconitine) manifeste un effet anti-

arythmique plus élevé par comparaison à la quinidine et au novocainamide Les résultats sont réunis dans le tableau 2.

TABLEAU 2

Activité anti-arythmique et toxicité aiguë des composés étudiés. Composé DE 50, mg/kg Toxicité aiguè chez la souris Arythmie basée Arythmie basée blanche, cas

sur l'aconiti sur la stro d'administra-

ne chez le rat phantine chez tion intrapé-

le cobaye ritonéale DL 50 mg/kg Composé de formule II 3,0 0,5 2,1 0, 3 Plus de 2000 Quinidine 4,5 0,6 2,3 0,4 156 ( 111,4-218,4) Novocaînamide 45,0 5,0 55,0 7,3 290 ( 145-580)

o) Limite de confiance à P = 0,05.

La lecture du tableau 2 montre que la dose anti-

arythmique moyenne efficace du composé sur un modèle d'aryth-

mie à base d'aconitine est de 8,0 mg/kg alors que celle du

novocainamide est de 45 mg/kg.

On a administré de la strophantine à des cobayes anesthésiés à l'uréthanne et à la chloralose et, sur un fond d'arythmie, on leur a administré par voie intraveineuse le composé mentionné On a tenu compte des doses de composé qui interrompaient l'arytlhmie provoquée par la strophantine chez le cobaye Le tableau 2 montre que pour ce modèle d'arythmie également, le composé II ne le cède pas dans son activité à la quinidine et surclasse sensiblement dans

un rapport de 25/1 environ le novocainamide.

Dans des tests aigus sur le chat anesthésié à la chloralose et à l'uréthanne, on a enregistré la tension artérielle, la respiration et l'électrocardiogramme On a étudié l'influence du composé précité sur la tension arté- rielle, sur la respiration et sur les effets hémodynamiques de l'acétylcholine On a administré une solution aqueuse du

composé par voie intraveineuse.

Il a été établi que le composé, à des doses de 0,1 à 2,0 mg/kg n'entraîne pas de modification sérieuse de la tension artérielle, de la fréquence du pouls et du rythme de la respiration et à des doses allant jusqu'à 4 mg/kg, ne

réduit pas la réponse à l'acétylcholine.

La toxicité aiguë a été étudiée sur la souris blanche sans race de deux genres (tableau 2) La DL 50 est supérieure à 2000 mg/kg (voie intrapéritonéale), autrement dit, le composé mentionné est 12 fois moins toxique que la quinidine (DL 50 = 156 mg/kg) En partant des données obtenues, il est possible de mettre en évidence plusieurs avantages du composé de l'invention sur les produits qui sont employés en clinique, à savoir la quinidine et le novocalnamide: une plus haute activité dans tous les genres de modèles expérimentaux d'arythmies (celle due au calcium, à l'aconitine et à la strophantine); faible toxicité ( 12 fois plus basse que celle

de la quinidine et 7 fois plus basse que celle du novocal-

namide); plus large gamme d'action thérapeutique; activité antiarythmique exprimée aussi bien pour la prévention que pour l'interruption des arythmies expérimentales; action stable sur l'arythmie expérimentale

provoquée par la strophantine, ce qui est essentiel en cli-

nique puisque la quinidine (qui est le produit le plus effi-

cace à l'heure actuelle pour la suppression de l'arythmie due à la strophantine) n'agit pas dans tous les cas; possibilité d'administration intraveineuse, ce qui s'explique non seulement par l'hydrosolubilité et la haute réserve de toxicité, mais aussi par le fait que ce produit ne provoque pas de chute rapide de la tension artérielle; possibilité de mise en oeuvre par voie orale

(sous la forme de comprimés ou de poudres); on peut utili-

ser aussi bien l'acide que le sel.

Tout cela indique la possibilité d'utiliser de façon pratique l'acide (diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxamido-4)-2 glutarique et son sel' disodique en médecine pour le traitement et l'interruption

des arythmies cardiaques.

D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention seront mieux compris à la lecture des

exemples de préparation de l'acide (diméthyl-2,6 diéthoxy-

carbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxamido-4)-2 gluta-

rique et de son sel disodique.

Exemple 1 Préparation de-l'acide (diméthyl-2,6 diéthoxy-

carbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxamido-4)-2 gluta-

rique. On prépare d'abord la matière première qu'est l'ester pentafluorophénylique de l'acide diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-l,4 isonicotinique A cet effet, on ajoute à une solution refroidie à O C de 7,43 g ( 0,025 mole) d'acide diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 isonicotinique dans 50 ml de diméthylformamide (DMFA) 28,8 g ( 0,038 mole) de complexe F (le complexe F

est un complexe de pentafluorophénol et de dicyclohexyl-

carbodiimide) dans 30 ml de diméthylformamide On brasse le mélange à la température ambiante pendant 48 heures On

sépare par filtration le dépôt précipité de dicyclohexyl-

urée et on réduit le volume du filtrat par évaporation sous vide On cristallise le résidu d'évaporation dans l'éther diéthylique On soumet le dépôt à une filtration et on le

dessèche sous vide en présence de KOH et de P 205.

Le rendement en ester pentafluorophénylique de l'acide diméthyl-2,6 diéthoxy-3,5 dihydro-1,4 isonicotinique

est de 6,5 g ( 54,5 %) F = 135 C.

Calculé pour C 20 H 18 N 06 F 5 %: C 51,8; H 3,9; N 30

Trouvé, %: C 50,9; H 4,1; N 3,2.

Le spectre de résonance magnétique des protons dans le diméthylsulfoxyde (DMSO)-d 60: 1,20 ( 6 H, triplet, J = 7,0 Hz, CH 3 3,5 des substituants d'esters), 2,28 ( 6 H, singulet, CH 3 -2,6), 4,12 ( 4 H, quadruplet, J = 7,0 Hz, CH 2 3,5 des substituants d'esters), 5,04 ( 1 H, singulet,

4-H), 9,21 p p m ( 1 H, singulet, NH).

On ajoute à une solution refroidie jusquà O O C de 5,56 g ( 0,012 mole) d'ester pentafluorophénylique d'acide diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 isonicotinique dans du DNFA'4,1 ml ( 0,024 mole) de diisopropyléthylamine et 2,1 g ( 0,014 mole) d'acide glutamique en poudreo On brasse la suspension à la température ambiante pendant 48

heures On réduit le volume du mélange réactionnel par éva-

poration sous vide, on dissout le résidu dans de l Vacétate d'éthyle et on lave avec une solution à 5 % de Na HSO 4 et à

l'eau On réduit le volume de l'acétate d'éthyle par évapo-

ration, on sèche le résidu sous vide, on obtient un produit

jaunâtre sous la forme de cristaux fins.

Le rendement en acide (diméthyl-2,6 diéthoxycar-

bonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxamido-4)-2 glutarique

est de 3,26 g ( 64 %) F = 212 C.

Calculé pour C 19 H 26 N 209,-% C 53,5; H 6,2; N 6,6.

Trouvé, %: C 53,1 ? H 5,9; N 6,8.

Spectre de résonance paramagnétique des protons

dans le DMSO-d 6, 6: 1,24 ( 6 H, triplet, J = 7,0 Hz, CH 3 -

3,5 des substituants d'esters), 1,65 2,15 ( 4 H, multiplet,

-CH 2-CH 2-), 2,22 ( 6 H, singulet, CH 3 2,6), 3,95 ( 1 H, mul-

tiplet alpha-CH), 4,07 ( 4 H, quadruplet, J = 7,0 Hz, CH 2 -

3,5 des substituants d'esters), 4,36 ( 1 H, singulet, 4 H),

6,90 ( 1 H, doublet, J = 8,0 Hz, CONH), 8,70 p p m ( 1 H, sin-

gulet, NE).

Exemple 2 Préparation du sel disodique de l'acide (dimé-

thyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carbo-

xamido-4)-2 glutarique.

On ajoute à une suspension de 2,98 g ( 0,007

mole) d'acide (diraméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-

1,4 pyridine carboxamido-4)-2 glutarique dans 10 ml d'eau, sous agitation, 14 ml de solution 1 N dans l'eau de Na OH

( 0,014 mole) On réduit le volume de la solution par évapo-

ration sous vide On recristallise le résidu dans l'alcool éthylique.

Le rendement en sel disodique de l'acide (dimé-

thyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxa-

mido-4)-2 glutarique est de 2,8 g ( 86 %) F = 270 C (avec décomposition).

Calculé pour C 19 H 24 N 209 Na 2, %: C 48,5; H 5,1; N 6,0.

Trouvé, %: C 47,9; H 5,3; N 6,1.

Spectre de résonance paramagnétique des protons dans DMSO-d 6, 6 1,20 ( 6 H, triplet, J = 7,0 Hz, CH 3 3,5 des substituants d'esters), 1,65-1,85 ( 4 H, multiplet, -CH 2 CH 2-), 2,206 ( 6 H, singulet, CH 3 2,6), 3,675 ( 1 H, doublet, J = 8,0 Hz, alpha-CH), 4,07 ( 4 H, quadruplet, J = 7,0 Hz, CH 2 3,5 des substituants d'esters), 4,376 ( 1 H, singulet, 4 H), 7,066 ( 1 H, doublet, J = 6,2 Hz, CONH),

8,951 p p m ( 1 H, singulet, NH).

Exemple 3 Préparation-de l'acide (diméthyl-2,6 diéthoxy-

carbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxamido-4)-2 gluta-

rique. On ajoute à une solution de 5,94 g ( 0,02 mole)

d'acide diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 iso-

nicotinique dans 50 ml de aiméthylformamide (DMFA) à -5 C 4 g ( 0,01 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 15 ml de DMFA et 2,7 g ( 0,020 mole) de hydroxy-1 benzotriazole et on

brasse à la température ambiante pendant 30 minutes On sé-

pare le dépôt précipité de dicyclohexylurée par filtration

et on ajoute au filtrat à -5 C 2,76 ml ( 0,02 mole) de tri-

éthylamine et 2,94 g ( 0,02 mole) d'acide glutamique On abandonne le mélange réactionnel pendant 24 heures à 20 C,

on en réduit le volume par évaporation sous vide et on dis-

sout le résidu dans l'acétate d'éthyle On lave la solution

avec une solution aqueuse à 5 % de Na HSO 4 et à l'eau On-

réduit le volume de l'acétate d'éthyle par évaporation, on sèche le résidu sous vide On obtient 3,2 g ( 37,6 %) d'acide (diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine

carboxamido-4)-2 glutarique, F = 212 C.

Exemple 4, Préparation du sel disodique de l'acide (diméthyl-

2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxamido-4)-

2 glutarique.

On obtient d'une façon analogue à celle de

l'exemple 2, à partir de 3,2 g d'acide (diméthyl-2,6 diétho-

xycarbonyl-3,5 dihydro-1, 4 pyridine carboxamido-4)-2 gluta-

rique, 3,0 g ( 86 %) de produit fini F = 270 C (avec décom-

position).

Exemple 5 Préparation de l'acide (diméthyl-2,6 diéthoxy-

carbonyl-3,5 dihydro-l,4 pyridine carboxamido& 4)-2 gluta-

rique -

Cet exemple comprend la préparation des réac-

tifs de départ, l'ester bis-triméthylsilylique de l'acide glutamique (solution A) et l'anhydride mixte de l'acide

diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine car-

boxylique-4 et de l'ester isobutylique de l'acide carboni-

que (solution B).

1) Préparation de l'ester bis-triméthylsilyli-

que de l'acide glutamique (solution A)o On ajoute à une suspension de 1, 47 g ( 0,01 mole) d'acide glutamique dans 15 ml de chloroforme 3,2 g ( 0, 02 mole) d'hexaméthyldisilane et 50 ml d'acide sulfurique concentré La formation de l'ester bis-triméthylsilylique de l'acide glutamique sous la forme d'une solution limpide

se termine en 45 minutes à 50-60 C.

2) Préparation de l'anhydride mixte de l'acide diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine

carboxylique-4 et de l'ester isobutylique de l'acide car-

bonique (solution B).

On ajoute à une suspension de 2,97 g ( 0,01 mole) d'acide diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 isonicotinique dans 20 ml de chloroforme, refroidie jusqu'à

-20 C sous agitation 1,37 g ( 0,01 mole) d'ester isobutyli-

que de l'acide chlorocarbonique et 1,00 g ( 0,01 mole) de triéthylamine On agite le mélange à -10 C pendant 1 heure et on utilise l'anhydride mixte formé sans l'isoler dans la

réaction subséquente.

On ajoute la solution A à la solution B obtenue contenant l'anhydride mixte indiqué ci-dessus à -10 C et sous agitation On brasse le mélange réactionnel pendant une heure à -10 C, on l'abandonne à la température ambiante pendant 24 heures, on le lave à trois reprises avec 40 ml d'eau, on le filtre et on le sèche en présence de Na 25 O 4 anhydre On réduit le volume du solvant sous vide, on sèche le reste dans une étuve à vide sous 26,66 x 102 Pa et à

C pendant 10 heures On obtient 1,5 g ( 35,2 %) de sub-

stance jaune-clair composée de cristaux fins F = 212 C.

Exemple 6 Préparation de sel disodique d'acide (diméthyl-

2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxamido-

4)-2 glutarique.

On obtient à partir de 1,5 g d'acide (diméthyl-

2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxamido-

4)-2 glutarique, d'une manière analogue à celle de l'exemple 2, 1,41 g ( 86 %) de produit fini d'un point de fusion de

270 C (avec décomposition).

Claims (6)

REVEND ICAT IONS

1 Acide <diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyrid-ine carboxamido=-4)-2 glutarique répondant à la formule I

H 5 C 200 C.

H 3 C.

COOC 2 H 5

W 1 CH 3 H

2 Sel disodique de l'acide (diméthyl-2,6 dié-

thoxycarbonyl-3, 5 dihydro-1, 4 pyridine carboxamido-4) -2

glutarique suivant la revendication 11, répondant à la for-

mule II Nao OC (CH 2) 2 CH-COO Na

-CN

H-5 C 2 2 t O H 3 c H

COOCAH

CH 3 (I) H

3 Procédé de préparation de l'acide (diméthyl-

2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxamido-

4)-2 glutarique suivant la revendication 1, caractérisé en

ce qu'il comprend la réaction de l'ester pentafluorophény-

ligue de l'acide diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-

1,4 isonicotinique sur l'acide glutamique en présence de

diisopropyléthylaiuine dans un solvant organique inerte.

4 Procédé de préparation de l'acide (dimuéthyl-

2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine carboxamido-

4)-2 glutarique suivant la revendication 1, caractérisé en

ce qu'il comprend la réaction de l'acide diméthyl-2,6 dié-

thoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 isonicotinique sur l'acide glutamique et le dicyclohexylcarbodiimide en présence de hydroxy-1 benzotriazole dans un solvant organique inerte. Procédé de préparation de l'acide (diméthyl-

2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-l,4 pyridine carboxamido-

4)-2 glutarique suivant la revendication 1, caractérisé en

ce qu'il comprend la réaction entre l'ester bis-triméthyl-

silylique de l'acide glutamique et l'anhydride mixte de

l'acide diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyri-

dine carboxylique-4 et de l'ester isobutylique de l'acide carbonique à une température de O à -10 C dans un solvant

organique inerte.

6 Procédé de préparation du sel disodique de

l'acide (diréthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyri-

dine carboxamido-4)-2 glutarique suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction entre l'acide

(diméthyl-2,6 diéthoxycarbonyl-3,5 dihydro-1,4 pyridine car-

boxamido-4)-2 glutarique et la soude caustique au sein d'un

milieu aqueux ou d'un milieu organique.

7 Médicament à activité anti-arythmique, carac-

térisé en ce qu'il contient comme principe actif un composé de formule I suivant la revendication 1 ou son sel disodique

de formule II suivant la revendication 2.