KR920004457B1

KR920004457B1 - 살리실산의 (-)캄포렌산 에스테르의 제조방법

Info

Publication number: KR920004457B1
Application number: KR1019850004510A
Authority: KR
Inventors: 코르비 모라 카밀로
Original assignee: 카밀로 코르비 에스. 피. 에이.; 도트. 피에르 루이기 코르비 모라
Priority date: 1984-06-26
Filing date: 1985-06-25
Publication date: 1992-06-05
Also published as: EP0166918A3; IT1176321B; DE3571394D1; JPH0153859B2; EP0166918B1; JPS6133143A; ATE44463T1; EP0166918A2; US4631293A; IT8421608A1; IT8421608A0; KR860000241A

Abstract

내용 없음.

Description

살리실산의 (-)캄포렌산 에스테르의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(1)의 살리실산의 (-)캄포렌산 에스테르, 즉 2-(2,2,3-트리메틸-3,-싸이클로펜텐-1-아세톡시)벤조산의 제조방법에 관한 것이다.

일반식(1)의 에스테르는 예기치않게도 항염증작용, 진통작용, 해열작용 및 기관지 분비액의 두드러진 점액 용해 작용을 겸비하였음이 발견되었다.

의료실시를 하는데 있어서, 본 발명의 2기능 분자는, 염증성 증상을 수반한 호흡기관지 폐질환(respiratory boronchopneumonic diseases)을 치료하기 위한, 점액분비용해성, 항염성, 진통성 및 해열성을 지닌 약품으로서 제안된다.

본 발명의 목적은 또한 (-)캄포렌산[(-)2-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐)-1-아세트산]을 옥살일클로라이드 C₂Cl₂O₂(Merck Index, 10판, N 6786참조)와 반응시켜 캄포렌산 염화물을 만든 뒤 이를 살리실산과 축합시켜 제조하는 것으로 구성된 신규의 이기능 분자의 제조방법을 제공하는 것이다.

반응은 산 수용체(acid acceptor)가 존재하는 상태에서 에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 및 메틸렌 클로라이드 무수물과 같은 양쪽성(aprotic)용매내에서 행해지는 것이 적당하다.

유기 염기로서 피리딘의 3차 아민 또는 트리에틸아민 타입을 사용하는 것이 좋다.

이 반응은 10에서 100℃, 바람직하게는 20에서 80℃ 범위에서 행해질 수 있다.

일반적인 중화, 추출, 세척, 건조 농축 및 크로마토그래피 정제 방법들을 이용하여 완전히 제조한다.

본 발명은 발명을 제한하지는 않는 다음 실시예에 의해 예증될 것이다.

약호 1473의 합성 개요

[실시예 1]

약호 1473의 합성

500㎖의 메틸렌 클로라이드내의 34ｇ의 (-)캄포렌산 용액에 52㎖의 옥살일 클로라이드 및 0.5㎖의 디메틸포름아미드를 부가한다. 혼합물은 3시간 동안 실온에서 교반하면서 방치하고 증발시켜 건조시킨다. 이렇게하여 얻은 (-)캄포렌산 클로라이드를 100㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 150㎖의 피리딘내의 25.6㎖의 트리메틸클로로실란 용액 및 27.9ｇ의 살리실산 용액에 서서히 부가한다.

만들어진 혼합물을 12시간동안 교반하면서 놓아둔 뒤 20％ 황산에 부은 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 결합되어 있는 유기 상은 물로 세척하고 데시케이터안에서 건조시킨 뒤 증발 건조한다.

원 생성물(55ｇ)을 1:1 싸이클로헥산/에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔로 크로마토그래피한다. 46ｇ(80％)의 백색 결정성 생성물(ｍ.ｐ.93-95℃)을 얻는다.

[의약용으로 사용할 수 있는 염의 제조방법]

본 발명의 생성물(1)은 공지된 방법에 의해 그 자체로 이에 상응하는 의약용으로 적당한 염, 특히 무기 나트륨염 및 칼륨염으로 전환될 수 있는데, 이는 에스테르(I)이 가수분해되는 것을 막고 의약용으로 사용할 수 있는 염이 침전되는 것을 보조하기 위한 조건에서 수용액 또는 수성 알콜성 용액에서의 각각의 중탄 산염에 의해 중화되므로서 얻어질 수 있다.

알콜(메탄올 또는 에탄올)매질내에서 에스테르(I)과 라이신 또는 아르기닌 같은 아미노산을 화합시키거나, 또는 증발 건조, 또는 결정화시켜 의약용으로 허용할 수 있는 유기염을 얻을 수 있다.

이소프로판올에서 얻은 DL-라이신 염이 실시예 2에서 언급되었다.

[실시예 2]

약호 1473의 DL-라이신 염

본 발명의 30ｇ(0.104몰) 화합물이 600㎖의 이소프로판올에 들어간 용액에 50％ 수성 용액인 14.7ｇ(0.1몰)의 DL-라이신을 강력하게 교반하면서 부가한다. 반응 혼합물을 감압하에서 부피가 약 150㎖가 될 때까지 농축하고 3시간 동안 교반하면서 방치한다. 그런다음 감압 여과하여 ｍ.ｐ.130-132℃인 백색 결정성 생성물 40ｇ(92％)을 얻는다.

약호/1473 C₁₇H₂₀O₄

[분석자료]

1. 원소 분석

이론치 : C ; 70.81％, H ; 6.99％, O ; 22.19％

실험치 : C ; 70.98％, H ; 7.18％

C ; 70.78％, H ; 7.20％

C ; 70.91％, H ; 6.93％

2. I.R. 스펙트럼(nujol 분산액 ; ㎝^-1)

2700 24500 γ OH 산

1722 γ C=O 에스테르

1700 γ C=O 산

1608 및 1487 페닐 핵

1410, 1269,

1210, 1130, 특성 밴드

789

3. N.M.R. 스펙트럼(용매 CDCl₃: 기준물질 T.M.S ; δp.ｐ.ｍ.) :

8.2÷7.73÷7 c.a.(4H ; 방향족 수소)

5.25 중심, c.a.(1H ; = CH)

2.90÷1.73 c.a.(5H ; CH₂-CH-CH₂-CO)

1.62 b.s.(3H= ; CH₃=)

1.07 및 0.87 2 s.(6H ; 젬. CH₃)

c.a. = 복합 흡수

b.s. =넓은 싱글렛

2 s. =2개의 싱글렛

T.M.S. =테트라메틸실란

4. 질량스펙트럼(사중극) : 전자 충격, 직접 접속

80eV, 80m.A. ; m/z : 288(M⁺,1％) ; 207(3％) ; 181(1％) ; 168(11％) ; 153(23％) ; 151(6％) ; 150(7％) ; 138(52％) ; 135(9％) ; 123(4％) ; 121(29％) ; 120(기본 피크) ; 111(10％) ; 109(35％) ; 108(72％) ; 107(51％) ; 93(47％) ; 92(73％) ; 91(20％) ; 81(16％) ; 64(28％).

약호/1473, 라이신 염

C₂₃H₃₄N₂O₆

분자량 434.538

1. I.R.(nujol 분산액 ; ㎝^-1) :

2800÷2000 “암모늄 흡수대”

1740 ν _。C= 또는 에스테르

1660

1610 ν 및 νas COO^-; 페닐 핵 ;

1588 δas 및 δs NH₃ ⁺

1552

1200 ; 1152 ; 1140 ; 858 ; 799 특성 밴드

2. N.M.R. (용매 D₂O ; 기준물질 D.S.S ; δｐ.ｐ.ｍ.) :

7.9÷7.1 c.a.(4H ; 방향족 수소)

5.24 중심 ; c.a.(1H ; =CH)

3.75ｔ.(1H ; -CH₂-CH-NH₃ ⁺)

3.03ｔ.(2H ; H₃ ⁺N-CH₂-CH₂)

2.9÷1.2 c.a.(11H ; CH₂-CH-CH₂및 CH_2-(CH₂)₃-CH)

1.67 b.s.(3H ; CH₃-C=)

1.07 및 0.87 2 s.(6H ; gem CH₃)

c.a. =복합 흡수

b.s. =넓은 싱글렛

t. =트리플렛

2 s. =2개의 싱글렛

D.S.S. =3-(트리메틸시릴)-프로판 황산, 소듐염

독성

1회 투여후 마우스(mouse)에서의 50치사량(LD₅₀)을 연구하기 위한 방법.

실험하기 전 저녁부터 단식시킨 10마리의 성숙한 암컷인(체중 20-22g) 스위치 알빈 마우스 그룹에 하이드록시에틸셀룰로우즈(0.50％ 중량/부피)내에 현탁된 여러 가지 양의 테스트 약제를 경구투여한다.

그후에 이들 마우스에게 다시 먹이를 준다.

테스트 약제를 투여한지 14일후에 얻은 치사 데이터를 이용한, 리치필드 제이.티 및 뮐콕슨 에프.(J.Pharmacol, 96, 99-113, 1949) 방법에 따라 LD₅₀을 계산한다.

[표 1-독성]

* 문헌자료, Hart ER-J.Pharm.Exp.Ther. -89, 205, 1947을 참조하라.

표 1에 기록된 결과는 마우스에 있어서 아세틸살리실산과 비교하였을 때 약호 1473의 급성독성이 낮음을 입증한다.

[기관지의 분비촉진 활성]

Scuri R등 Boll.Chim.Farm.119, 181-7, 1980에 따른 토끼의 기관지 분비의 정량적 평가 방법.

성숙한 수컷 브라운 토끼(체중 2.8-3.5kg)를 사용하는데, 전기한 문헌 목록의 참고문헌에 설명된데로 외과 수술을 하여 이 토끼에 T자모양의 기관 캐뉼러를 연결한다.

기관지 분비액을 주기적으로 수집하기위해 용기를 캐뉼러에 연결한다.

수술 4일후에 시작되는 점액 생성에 관한 연구는 분비된 점액을 수집하고 측정하는 각각 4시간씩인 두 주기로 분류된다. 조사하는 약의 작용은 두 번째의 점액 수집 주기의 초기에 약을 경구투여를 하고, 점액 생성물(제일 주기와 비교하여 제이 주기에서 중량 측정법으로 측정된)의 증가 ％를 평가함으로써 테스트된다.

[표 2-기관지의 분비 촉진 활성]

표 2의 자료로부터 본 발명의 화합물만이 토끼에서 기관지의 분비촉진제 활성을 가짐을 추론할 수 있다.

[항염 활성/ 항수종 활성]

Winter C.A외의 -Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111, 544-7, 1962에 따른 카라게닌 유발수종법.

암컷 알빈 위스타 쥐(체중 120-160g)가 사용된다.

테스트 약제를 1시간전에 경구투여한 뒤 오른쪽 발바닥에 카라게닌 수성 현탁액을 주입한다(1부피％의 카라게닌 용액에서 0.05㎖를 주입).

카라게닌 주입량과 이와 동시에 주입한 발의 부피를 기록하고 3시간후에 혈관내혈량계(U.Basile. mod.기 50-Comerio, Varese)를 이용하여 발의 부피를 기록한다.

[항염 활성/황삼출 활성]

Vinegar E.등 -Proc.Soc.Exp.Biol.Med.143, 711-4, 1973에 의한 쥐의 늑막 삼출물의 정량적 평가 방법.

실험전 저녁부터 단식시킨, 암컷 알빈 위스타 쥐(평균 체중 160g)를 사용한다.

1％의 카라게닌 용액 0.15㎖를(prodotti Gianni-Milano) 에테르 마취하에 늑막강중으로 주입하여 실험적인 늑막염을 유발시킨다.

테스트 약을 경구투여하고 30분후에 카라게닌을 주입한다.

카라게닌을 주입한지 6시간 후에 동물을 죽이고 주사기에 흡입한 것으로 늑막 삼출물의 부피 측정을 실시한다.

테스트 약의 효과는 약을 투여하지 않은 쥐와 비교하여 삼출물 부피의 감소로 입증된다.

[표 3-항염 활성]

표 3에는 쥐에서 실시한, 아세틸살리실산과 비교하여 본 발명 화합물의 항염 활성을 평가하기 위하여 행한 테스트의 결과가 기록되어있다.

사실, 호흡기의 염증에 대한 약제의 효과를 측정하기 위하여, 두가지의 약학적 테스트가 널리 이용되는데 특히 항삼출 활성같은 활성을 조사하는데 이용된다. 두 테스트에서 약호 1473은 확실히 활성이 있다고 입증 되었으며 아세틸살리실산과 비교하여 보았을 때 제일 테스트에서는 더 우수하고, 제이 테스트에서는 약간 떨어진다고 나타났다.

[진통 활성]

Hendershot L.C., Forsaith J.-T.Pharmacol., 125, 127, 1959에 따른 페닐퀴논 방법.

2시간 단식시킨, 암컷 스위스 알빈 생쥐(체중 20-25g)를 사용한다.

테스트 약을 경구투여하고난 뒤 30분후에 페닐퀴논(0.08㎎/생쥐)을 복강내 주입을 행하였다.

특징적인 복부의 수축은 20분 주기로 개별적으로 계산한다.

[표 4-진통 활성]

표 4에 기록된 자료에서 두 화합물 모두가 생쥐에 훌륭한 진통 활성을 부여하고, 약호 1473은 아세틸살리실산 보다 좀더 활성이 큼을 알 수 있다.

[해열 활성]

쥐에서의 이스트 유발성 발열 방법.

몸무게 100-140g의 암컷 위스타 알빈 쥐를 사용한다. 36내지 37℃의 기초 직장 온도를 가진 동물을 선택한다.

테스트 약제는 1회의 투여량에 있어 5마리로된 그룹에 발열제(20％ 농도가 되도록 물에 현탁시킨 건조 양조 이스트가 피하에 15㎖/㎏으로 투여된)와 동시에 경구투여한다.

처리한지 4,5,6,7 및 24시간후에 전기한 쥐의 직장 온도를 Ellab-mod.TE-3 체온계를 연결한 Ellab RM6 탐침으로 기록한다.

약물의 활성은 기본수치와 다른 시간에 측정한 값사이의 직장 온도차의 대수적 합에 의해 주어진 온도 지표를 사용하여 평가한다.

[표 5-해열 활성]

표 5에서 약호 1473의 화합물은 쥐에서 아세틸살리실산 보다는 낮지만 흥미있는 해열 활성을 갖고 있음을 알 수 있다.

[위의 약제 내성]

반복되는 투약에 의한 위궤양 유발 방법.

사육한 암컷 위스타 알빈 쥐(초기 체중 140-160g)을 사용한다.

전기한 테스트 약물을 매일, 5일간 경구투여한다. 테스트의 최후에 쥐의 위를 빼내고 직선적으로 절개한 뒤 세척하고 위의 병변 또는 명백한 점막하조직 출혈을 밝히기 위하여 관찰한다.

"궤양 유발 투여량 50"(UD₅₀)은 처리된 동물의 50％가 병변 도는 출혈을 일으킬 수 잇는 1일 복용량으로 정의한다.

[표 6-위의 약제 내성]

본 발명의 화합물은 5일동안 최대 복용량 800㎎/㎏ 경구투여/일까지 위의 손상 효과를 보이지 않는다.

반대로, 아세틸살리실산은 약호 1473의 화합물보다 16배 적은 복용량으로 위의 손상 효과를 보인다. 이것으로 본 발명의 화합물은 우수한 위의 약제내성을 갖고 있음이 증명된다.

본 발명의 알반식(1)의 화합물뿐만 아니라 이것의 약학적으로 허용되는 염에 의해 발현된 활성, 다시말해 점액 분비 용해성, 항염성, 진통 및 해열 활성에 대해서 말하자면, 본 발명은 도한 본 발명의 일반식(1)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단위 복용형태의 약학적 조성물을 제공한다.

상기한 활성 원소를 포함하는 의약 형태는 바람직하게 경구용 또는 직장 투약형태이고 특히, 캡슐, 정제, 시럽, 카세내의 과립 형태 및 좌약이다.

부형제로서, 경구용 의약형태의 경우에는 전분, 락토스, 미립상 셀룰로우스, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨 및 좀더 일반적으로, 희석결합제, 윤활제, 방향제, 향미 은폐제 및 감미제가 있다.

좌약의 경우, 부형제로서 제약 산업에서 통상적으로 사용되는 인지질 및 레시틴, 포화지방산의 트리글리 세라이드가 사용된다.

Claims

실온에서 유기산 수용체 염기가 존재하는 상태의 어프로틱 유기용매내에서(-)캄포렌산 염화물을 살리실산과 축합시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식을 가진 살리실산의(-)캄포렌산 에스테르의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 축합반응을 피리딘이 존재한는 10-20℃ 온도의 테트라하이드로퓨란내에서 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 테트라하이드로퓨란 대신에 디옥산이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 테트라하이드로퓨란 대신에 무수 메틸렌 클로라이드(에탄올이 없는)가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.