JPH0413682A

JPH0413682A - カテコール誘導体

Info

Publication number: JPH0413682A
Application number: JP11704990A
Authority: JP
Inventors: Teruo Kutsuma; 久津間　輝雄; Toshio Honda; 本多　利雄
Original assignee: SANPO KAGAKU KOGYO KK
Current assignee: SANPO KAGAKU KOGYO KK
Priority date: 1990-05-07
Filing date: 1990-05-07
Publication date: 1992-01-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）この発明は、カテコール誘導体に関するものである。さ
らに詳しくは、この発明は、神経疾患の予防と治療に有
用な、水溶性で、かつ脂溶性のカテコール誘導体化合物
に関するものである。

（従来の技術とその課題）知覚神経細胞や交感神経細胞の分化と成長を促進し、交
感神経細胞の機能を維持するに必要な因子として神経成
長因子（ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ：以
下ＮＧＦと略す）が知られている（Ｈ，Ｔｈｏｅｎｅｎ
ら、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｒｅｖ、　、　６０．　１２８
４　（１９８０）　：古川ら、日本臨床、４４．１６　
（１９８６）　）。このＮＦＣは末梢神経系のみならず
、脳内にも存在し、脳の精神活動に重要な関わりを演じ
ている（Ｓ、　Ｋｏｒｓｈｉｎｇら、ＥＭＢＯＪ、、　
４．　１３８９　（１９８５）；　　Ｄ、Ｌ、　　５ｈ
ｅｌｔｏｎら、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　
Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、、　　８３．２７１４　（１９８６
））ことが明らかとなり、また、アルツハイマー型痴呆
症との関連性も注目されている（古川ら、実験医学、４
．１０１９　（１９８６））。

一方、カテコール化合物、たとえばカテコールアミン類
、カフェイン酸などに、脳の主構成細胞であるアストロ
ダリア細胞や線維芽細胞のＮＧＦ産性を促進するという
興味ある作用が近年見出だされてもいる（Ｙ、　Ｆｕｒ
ｕｋａｗａら、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　ｃｈｅｍ、。

２６１、６０３９　（１９８６）；　　ＦＥＢＳＩｅｔ
ｔ、、　２０８．２５８（１９８６））。　　しかしな
がら、これらの有望なカテコール化合物を実際の医療に
供するためには、いくつかの課題の解決が必要となる。

たとえば、（１）脳内のＮＧＦ合成促進を求めるならば
、ＮＧＦを誘導させる物質が脂溶性を有し、脳血管関門
を通過して確実に脳内のＮＧＦ産生細胞に到達しなけれ
ばならない。（２）経口以外の投与経路が可能な特性を
有することが望まれる。中枢神経障害や一次的に知覚障
害を起こした患者は唖下（えんか）困難のため、経口剤
の適用が出来ず、注射剤か、経皮剤とすることが要求さ
れる。したがって水に対する溶解性、安定性や、経皮吸
収性を具えていなければならない。（３）末梢性の神経
障害疾患では経口や注射による投与よりも、ドラッグデ
リバリ−システム（ＤＤＳ）を指向した経皮吸収性の外
用剤の方が有効となる。

そこで、この発明は、近年注目されている神経疾患の治
療剤として有望なカテコール誘導体について、より効果
的な治療目的を達成するために、脂溶性であり、しかも
水溶性でもあるという相反する特性を有する新規なカテ
コール誘導体を提供することを目的としている。

（課題を解決するための手段）この発明は上記の課題を解決するために、次式（Ｉ）Ｒ（式中のＲは、水素原子、アルキル基またはアセチル基
を、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキ
シ基、アセトキシ基を、Ａは、飽和または不飽和の低級
炭素鎖を、また、Ｂは第３級アミン残基を示す。

ｍはＯまはた１の整数、ｎは１〜１６の整数を示す。）で表わされる水溶性および脂溶性の脂溶性を有するカテ
コール誘導体を提供する。

この発明の上記式（Ｉ）で表される化合物は、水に易溶
性または難溶性のカテコール類に、次の式（ＩＩ）の官能基を導入することによって、クロロホルムなどの
有機溶剤に対する溶解性を有し、しかも、水溶性を高め
、かつ、水溶液中でも安定であるという特徴のある特性
を持つ化合物を実現する。その水溶液に酸またはアルカ
リを添加してもその水溶性を減することはない。

このように水溶性と脂溶性の二つの性質を有しているこ
とは、この発明の化合物が医用処方剤として極めて有用
なものであることを物語っている。

上記の式（Ｉ）（■）においてＢがトリノニルホスホリ
ルアルキル基の場合には、生体中、特に、細胞膜の構成
成分であるリン脂質の部分構造と類似している。このた
め上記式（Ｉ）で表わされるカテコール誘導体は、水溶
性および脂溶性を併せ持ち、生体になじみ易く、その結
果として、バイオアベイラビリティ−を向上させること
ができる。

また、生理活性化合物の作用点として重要な場所である
細胞膜に対する親和性が高まるため、これら化合物が疾
患部位に集まり易くなることが期待され、これにより生
理活性の作用効果の向上と、副作用の減弱が可能となる
。

さらに、この発明の化合物の利用目的のひとつである中
枢作用発現に対しては、脳血管関門の通過性の向上が大
いに期待できる。

この発明のカテコール誘導体化合物（Ｉ）は各種の方法
によって製造することができるが、たとえば、以下の方
法を例示することができる。

（反応Ａ）Ｒ（ＩＩＩ）（反応Ｂ）Ｒ０Ｒ（Ｉ　）以上の反応（Ａ）（Ｂ）においては、Ｒとしてアセチル
基の化合物をまず合成し、次いで、これを加水分解する
ことによって、Ｒ＝Ｈの化合物を容易に得ることができ
る。

もちろん、この発明のカテコール誘導体（Ｉ）の製造は
これらの反応プロセスに限定されるものではない。

以下、実施例を示し、さらに詳しくこの発明について説
明する。

（実施例）寒鳳五± ０−　（２−（（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）エチル〕カルボニルオキシ〕エチル〕ホスホリルコリ
ンの合成１）　　　３−（３，４−ジアセトキシフェニル）プロ
ピオン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　　３４．　３０
０５　（１９７８）　）２．１２ｇ、　Ｂｒ　（ＣＨ２
）ｔＯＴＨＰ　２．Ｏｇ、炭酸カリウム１．２１ｇをＤ
ＭＦ中で室温において８時間攪拌混合した。反応液を水
中に注入し、エーテルで抽出してエーテル層を水洗、乾
燥し、さらにエーテルを留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロストグラフィ（ＣＨｔｅ１２）テ精製し、式
（ｖ）の化合物（Ｘ　＝　Ｈ、Ａ　＝　ＣＨ２ＣＩｂ、
ｍ＝Ｌ　ｎ＝２）を無色油状物として２゜２ｇ得た。

２）　上記化合物（Ｖ）　２．２　ｇをＴＨＦ２０−に
溶解し、０℃でｌＯ％ＨＣＩ　５−を加えて４時間攪拌
した。反応液をＮａＨＣＯ３水で中和し、ＣＨ，ＣＩ□
で抽出した。抽出液を乾燥後、濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。式％式％ｎ＝２）を無色粘稠物として、１．３ｇ得た。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　３１０　　（Ｍ”）３）　上記化
合物（Ｖｌ）　０．’４０ｇ　、　Ｃ１＊ＰＯｔＣＨｔ
ＣＨＪｒＯ，４７ｇのＴＨＦ　（１５ｄ）溶液に、水冷
下、トリエチルアミン０．３９１　ｇのＴＨＦ溶液を滴
下し、３時間攪拌した。これに酢酸エチルを加え、水洗
し、乾燥後濃縮した。残留物をＴＨＦに溶解し、過剰の
トリメチルアミンを含むベンゼン溶液を加え、室温で２
日間攪拌した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、メタノールで流出させて
、無色粘稠物の化合物（１）　　（Ｒ＝Ｈ，Ｘ＝Ｈ，Ａ
＝ＣＨ２Ｃ１（２゜Ｂ＝Ｎ　（ＣＨａ）ａ　、　ｍ＝　
１．　　ｎ＝　２）を０．２７ｇ得た。

ＮＭＲ（δＣＤ５ＯＤ）２．４８　２．８８　（ｍ、　
　４Ｈ）　。

３．１５　（Ｓ　、　　９　Ｈ，Ｎ　（ＣＨ３）３）、
　３．４８−３．６２（ｍ、　　２Ｈ）　、　３．９４
−４．３５　（ｍ、　　６Ｈ，３ＸＣ１（！　）　、　
４．８３　（Ｓ　、　　２Ｈ，２Ｘ０Ｈ）　、　６．４
７（ｄｄ、Ｊ＝２および８Ｈｚ、ＩＨ。

ａ　ｒ　Ｈ）　、　６．６２−６．７６　（２Ｈ，ａ　
ｒ　Ｈ）塞血何１０−　（６−（（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）エチル〕カルボニルオキシ〕ヘキシル〕ホスホリルコ
リンの合成１）　　　３−（３，４−ジアセトキシフェニル）プロ
ピオン酸２．６６ｇ、　Ｂｒ（ＣＨｔ）ｓＯＴＨＰ３．
１８ｇを炭酸カリウム１．５２ｇの存在下にＤＭＦ中で
、実施例１と同様に処理し、化合物（Ｖ）　　（Ｘ＝Ｈ
，Ａ＝ＣＨＩＣ）１２゜ｍ＝ｌ、ｎ＝６）を４．２ｇ得
た。

２）　上記化合物（Ｖ）を実施例１に沿って処理し、ア
ルコール体化合物（Ｖｌ）　　（Ｘ＝Ｈ，Ａ＝ＣＨｚ　
ＣＨ２、ｍ＝　１．　　ｎ　＝　６）を無色粘稠液状物
として２．６ｇ得た。

Ｈｉｇｈ　ＭＳ　Ｃ＋５ＨｔｓＣｈ　Ｒｅｑｕｉｒｅｓ
　３６６、１６７９Ｆｏｕｎｄ　３６６、　１６８２３）　上記のアルコール体化合物（ＶＩ）　０．４７ｇ
を実施例１に沿って処理して、ホスホリルコリン体の化
合物（１）　　（Ｒ＝Ｈ，Ｘ＝Ｈ，Ａ＝ＣＨ２ＣＨ！。

Ｂ　＝Ｎ（ＣＨｓｈ　、　ｍ　＝　ｌ　、　　ｎ　＝　
６　）を無色粉状物として０．３５４　ｇ得た。

ＮＭＲ（δＣＤｚＯＤ）　　１，３３　１．６６　（Ｓ
　、　　８　Ｈ。

４　ＸＣＨ２）　、２．５０　３．００　（ｍ、　　４
　Ｈ，２ｘＣＨｚ）、　３．１７　（Ｓ　、　　９　Ｈ
，Ｎ（ＣＨ３）３　）　、３．４０　３゜６７　　（ｍ
、　　２Ｈ，ＣＬ　）　、　３．７１−４．２８　（ｍ
。

４　Ｈ，２ＸＣｔｌｔ　）　、　６．５０−６．８３　
（ｍ、　　３　Ｈ。

ａｒＨ）夾旌剋ユ０−　（８−（［２−３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕カルボニルオキシ〕オクチル〕ホスホリルコリ
ンの合成３−（３，４−ジアセトキシフェニル）プロピオン酸に
、０ｒ（ＣＨｌ）ｔＯＴＨＰの代りにＢｒ（ＣＩ（ｚ　
）ｓＯＴＨＰを反応させるほかは、実施例１と全く同様
に処理して目的のホスホリルコリン体化合物（１）（Ｒ
＝Ｈ。

Ｘ＝Ｈ，Ａ＝ＣＨ２ＣＨ２，Ｂ＝Ｎ（ＣＨｓ）ｓ　、　
ｍ＝　１．　　ｎ＝８）を無色粉状物として得た。

ＮＭＲ（δＣＤａＯＤ）　１．１７−１．５０　（Ｓ　
、　　ｌ　２　Ｈ。

６　ＸＣＨｇ　）　、　２．５０−２．６６　（ｍ、　
　４　Ｈ，２ＸＣＨｇ）、３．２０　　（Ｓ　、　　９
　Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）！　）　、　３．５０−３．６６　
（ｍ、　　２　Ｈ，ＣＨｚ　）　、　３．７９−４．１
６　（ｍ。

４Ｈ，２ＸＣＨ！　）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝２および
８Ｈｚ、ＩＨ，ａｒＨ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、
ＩＨ，ａｒＨ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ，ａ
ｒＨ）塞１夛ロー０−　（２−（（２−（６−クロル−３，４−ジアセト
キシフェニル）エチル〕カルボニルオキシ〕エチル〕ホ
スホリルコリンの合成１）　　　６−クロルペラトルムアルデヒド（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　８．３５８　（１９４３）　
）　５．０２ｇ、　マＯン酸３．９ｇをピリジン３０−
に溶かし、ピペリジン０．５１！Ｉ！を加え、水浴上２
時間加熱する。減圧下ピリジンを留去し、残留物に水を
加え、稀塩酸で酸性とする。析出した結晶を濾取し、エ
タノールから再結晶して、ｍ、　　ｐ、２１５−２１７
°　（発泡）の微黄色針状晶として６−クロル−３，４
−ジメトキシケイ皮酸を５．６５ｇ得た。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　２４２　　（Ｍ”）２）　上記の
ケイ皮酸化合物３．６４　ｇを１０％ＮａＯＨ９０−に
加温して溶かし、これにラネーニッケル８、５５　ｇを
３０分間を要して徐々に添加後、このまま１時間攪拌し
た。冷却後、濃塩酸２０−を加えて酸性とし、析出した
結晶を濾取した。ｍ、ｐ。

９５−９６°の白色小針状として３−（６−クロル−３
，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸を３．３１ｇ
得た。

３）　上記のプロピオン酸化合物１．７１ｇを乾燥ＣＨ
ｘＣ１２１５ｍｌに加え、アルゴン雰囲気中、ＢＢｒｓ
５．２６　ｇを乾燥Ｃ）Ｉ２Ｃ１，５−に溶かした溶液
を０℃以下で徐々に滴下し、この温度で６０分間、室温
で１５時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、赤橙色の
残留物を得た。これに無水ベンゼン３〇−を加え、無水
酢酸２．６ｇを添加して、水浴上２時間加熱還流した。

ベンゼンを留去後、残留物をクロロホルムで抽出し、水
洗、乾燥後、クロロホルムを留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製した。ｍ、ｐ、　　
１２５−１２６゜の微黄色針状晶として３−（６−クロ
ル−３，４ジアセトキシフエニル）プロピオン酸、すな
わち化合物（ＩＩＩ）　　（Ｘ＝６　　ＣＩ、　Ａ＝Ｃ
ＬＣＬ、　ｍ＝１）１．４ｇを得た。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　３００　　（Ｍ”）ＮＭＲ（δＣ
ＤＣ１３）　２．３１６　（Ｓ　、　　３　Ｈ）　、　
２．３２（Ｓ　、　　３Ｈ）　、　２．７３　（ｔ、　
　２Ｈ）　、　３．１５（ｔ、　　２Ｈ）　、　７．３
４　（Ｓ　、　　ＩＨ）　、　７．５６　（Ｓ　。

ＩＨ）４）　上記化合物（ＩＩＩ）　０．４５ｇをＤＭＦ５−
に溶解し、氷冷下５０％ＮａＨ０，０６ｇを加えてナト
リウム塩を形成させる。これにＢｒＣＨｔＣＨｔＯＴＨ
ＰＯ，３４ｇを加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水
３０−を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下に
留去し、残留物をＴＨＦ５−に溶かし、０℃で１０％Ｈ
Ｃｌ−を加えて、４時間攪拌した。反応液をＮａＨＣＯ
ａ水で中和し、生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。

抽出液を乾燥後、濃縮して得た残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、化合物（ＶＩ）　　（
Ｘ＝６−ＣＩ、　Ａ＝ＣＨｔＣＨ＊、　ｍ＝１゜ｎ＝２
）を無色粘稠物として０．５３ｇ得た。

５）　上記化合物（ＶＩ）　０．５３ｇを乾燥ベンゼン
３０−に溶かし、トリエチルアミン０．１６ｇを加えて
０℃以下に冷却する。この溶液に２−クロル２−オキン
ー１．３．２−ジオキサホスホラン（Ｃｈｅｍ、　Ｉｎ
ｄ、　（Ｌｏｎｄｏｎ）１９６２．１８２８）　０．２
２ｇを乾燥ベンゼン５−に溶かした溶液を滴下し、この
温度で３０分間、室温で１５時間攪拌した。生成したト
リエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を減圧下に濃縮し
た。残留物として化合物（■）（Ｒ＝ＣＨ３ＣＯ、Ｘ＝
６−ＣＩ、　Ａ＝ＣＨ２Ｃｆ（２，ｍ＝　１．　　ｎ＝
２）を乾燥ＣＨ３ＣＮ　１５１ｎｌに溶解し、過剰のＮ
（ＣＨ３）５を含むベンゼン溶液を加え、室温で２４時
間攪拌した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、メタノールで流出する無色
粘稠物として化合物（Ｉ）（Ｒ＝ＣＨａＣＯ、Ｘ＝６　
　Ｃ１，Ａ＝ＣＨｔＣＨ２，Ｂ＝Ｎ（ＣＨｌ）！　。

ｍ＝１．ｎ＝２）を０．５５　ｇ得た。

ＮＭＲ（δＣＤ３００）２．３１　（Ｓ　、　　３　Ｈ
）　、　２．３２（Ｓ　、　　３　Ｈ）　、　２．５０
−２．８５　（ｍ、　　４　Ｈ）　。

３．１４　（Ｓ　、　　９　Ｈ）　、　３．４３−３゜
６５　（ｍ、２Ｈ）。

３．９２−４．　（ｍ、　　６　Ｈ）　、　７．３３　
（Ｓ　、　　ｌ　Ｈ）　。

７．５６　（Ｓ　、　　Ｉ　Ｈ）夾貴何１実施例４と同様にして、Ｘ＝５−ＣＩ、２−Ｆ。

Ａ　”　ＣＨｔＣＨｔＣＨ＊の化合物を合成した。また
、Ｘ＝２−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆの化合物も合成した。

いずれも、反応成績は良好であった。

寒檄桝１実施例１と同様にして、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−ｎ＝１０の
化合物を合成した。

いずれも反応成績は良好であった。

寒籐何ユ実施例１で製造した０−（２−Ｃ（２−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）エチル〕カルボニルオキシ〕エチル
〕ホスホリルコリン（Ｉ）０．１ｇを２−の水に溶解し
、得られた透明な水溶液を２つに分けた。′ 一方の液にＩＮ−ＭＣＩを１滴、他方の液にＩＮ−Ｎａ
ＯＨを１滴それぞれに滴下した。

両液の場合ともに、何らの析出物を生じなかった。

夾旌皿１マウスのアストログリア細胞を古川らの方法（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｏｎ、
、　１３６゜５７（１９８６））に従って培養し、培地
中に被検定物質として、実施例１．２および３により製
造した化合物を含む場合と、含まない場合とのＮＧＦの
増加重を比較した。

被検定物質を１．１ｍＭ含む培地中には、これを含まな
い場合に比べて、各々、約１３倍、９倍および１２倍の
ＮＧＦの産生を認めた。

手続祁ｌ正書（自発）平成３年

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中のＲは水素原子、アルキル基またはアセチル基を
、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ
基、アセトキシ基を、Ａは、飽和または不飽和の低級炭
素鎖を、また、Ｂは第３級アミン残基を示す。ｍは０まはた１の整数、ｎは１〜１６の整数を示す。）で表わされる水溶性および脂溶性のカテコール誘導体。