JPH024793A - アルコキシ‐およびアルキルアミノ‐カルボニルアルキルリン脂質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は単独でまたは１種以上の補助剤との組合わせで
抗炎宿割として有用な式Ｉ 〔式中、 Ａ１は式−〇ｍＨ２ｍ−（ここでｍは０〜２ｏの整数で
ある）の二価基であり、 Ａ２は式−〇ｐＨ２ｐ−（ここでｐは２〜６の整数であ
る）の二価基であり、 Ｘは式−０−または−Ｎ（Ｒ）−＋ここでＲは水素、１
〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは冑Ｊｚ）ａ（
ここでａはＤ〜３の整数でありセしてＺは１〜６個の炭
素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有する
アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはトリフルオロ
メチルでありセしてａ、Ｚの各位は同一または相異なる
ことができる）のフェニルである）であり。

子を有するアルキルでありセしてＲ２およびＲ５は独立
して１〜６個の炭素原子を有するアルキルであるか、ま
たはＲ１およびそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって式 そしてＷは酸素、ＣＨ２、硫黄またはＮ（Ｒ４）　（こ
こでＲ４は１〜６匍の炭素原子を有するアルキルまたは
アリールである）である）の基を形成する）であり、そ
して ｎは３または４の整数である〕で表されるアルコキシカ
ルボニルアルキルリン脂質およびアルキルアミノカルボ
ニルアルキルリン脂質並びにその幾何異性体および光学
対掌体に関する。

本発明の好ましいアルコキシカルボニルアルキルリン脂
質およびアルキルアミノカルボニルアルキルリン脂質は
式Ｉａ 〔式中、Ｘは式−〇−または−Ｎ（Ｈ）−の二価基であ
り　Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり
、Ｒ２およびＲ３は独立して１〜６個の炭素原子を有す
るアルキルであるか、またはＲ１およびそれらが結合し
ている窒素原子と一緒（ニなって式 そしてＷは酸素、Ｃ’Ｈ２、硫黄またはＮ（Ｒ’）　（
ここでＲ４は１〜６個の炭素原子を有するアルキルまた
はアリールである）である）の基を形成し。

モしてＸは０〜２０の整数であり、ｙは２〜６の整数で
ある〕で表される化合物、その幾何異性体またはその光
学対掌体である。

本発明リン脂質の下位群としては下記の定義：（ａ）　
　Ｘが一〇−であり； （ｂ）　　ｘが−Ｎ（Ｒ）−（ここでＲは式：リ；そし
て してＺは１〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有
するアルキル、１〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原
子を有するアルコキシ、ハロゲン、好ましくはフッ素ま
たは塩素、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルであり
セしてａ、Ｚの各位は同一または相異なることができる
）のフェニル基である）であり；（ｃ）　　Ｘが−Ｎ（
Ｈ）−であり； （ａ）　　ｘが−Ｎ（Ｒ）−（ここでＲは６個までの炭
素原子を有するアルキルである）であり； （→　Ｙが （ここでＲ１、Ｒ２およびＲ５は独立して６個までの炭
素原子を有するアルキルである）であ（ｆ）　　Ｙが ＼Ｒ３ （ここでＲ１は１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
ありそしてＲ２およびＲ５は　Ｒ１およびそれらが結合
している窒素原子と一緒になって式： （ここでＷは酸素、ＣＨ２、硫黄またはＮ（Ｒ’）（こ
こでＲ４は１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
アリールである）でありそしてｒは０または１である）
の基を形成する）である； を有する化合物が挙げられる。

本明細書中で使用する「アルキル」の用語は不飽和を全
く有していない直鎖または分枝鎖状の炭化水累基１例え
ばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−
ブチル、１−ペンチル、２−はブチル、３−ヘキシル等
を意味シ、「アルコキシ」の用語はエーテル酸素を介し
て結合されそして該エーテル酸素からその自由原子価結
合を有するアルキル基からなる一価置換基、例えばメト
キシ、エトキシ、１−および２−プロボキシ、１−ブト
キシ、１．２−ジメチルエトキシ、１−および２−−？
メトキシ、３−ヘキソキシ等を意味し、「アリール」の
用語はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシま
たはトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換
基によって場合により置換されたフェニル基を意味し、
「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
からなる族の中の一つでありそして「アルカノール」の
用語件アルキル基とヒドロキシ基との組合わせにより得
られる化合物、例えばメタノール、エタノール、１−お
よび２−プロパツール、ｔ−ブタノール等を意味する。

本発明のアルコキシカルボニルアルキルリン脂質および
アルキルアミノカルボニルアルキルリン脂質は、下記の
反応スキームＡ、ＢおよびＣに説明される方法によって
合成される。

＋ 反応スキーム人で示されるように、ｎが３でありセして
Ａ２が−（ＣＨ２）２−である式Ｉの化合物のアルキル
アミノカルボニルアルキルリン脂質およびアルコキシ力
ルポニルアルキルリ／脂質は、アルカノールまたはアル
キルアミン１をγ−ブチロラクトン２と反応させてアル
キル４−ヒドロキシ−ブチレートまたはブチルアミド３
を製造し、それを２−クロロ−２−オキソ−１，３，２
−ジオキサホスホランと反応させて環状トリエステル４
を得、次いでそれを第三アミン５との反応により分子内
塩６に変換することによって製造される。

アルカノールまたはアルキルアミン１とγ−ブチロラク
トン２との反応は一般に不活性有機溶媒（例えば芳香族
炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシレン等でアル
カ、トルエンカ好ましい）の存在下で約５０℃から溶媒
媒質の還流温度までの温度において行われる。該反応は
９累下で還流温度において行うのが好ましい。

該反応を促進するには適当な触媒（例えばｐ−トルエン
スルホン酸、塩化亜鉛）を使用するのが望ましい。

アルキル４−ヒドロキシ−ブチレートまたはアルキル４
−ヒトσキシーブｔルアミド３の、２−クロロ−２−オ
キソ−１，！１．２−ジオキサホスホランとの反応によ
るホスホリル化は一般に無水条件下、不活性有機溶媒の
存在下で約り℃〜約１００℃の温度において行われる。

このホスホリル化反応の好ましい温度は約り℃〜約３０
０である。適当な溶媒としてはエーテル溶媒例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン等、芳香族炭化水素例えばベンゼン５、ト
ルエン、キシレン等、ハロ炭素例えばクロロホルム、メ
チレンクロライド等およびそれらの混合物を挙げること
ができる。該反応は場合：：より酸受容体の存在下で行
われる。適当な酸受容体としてはピリジンまたは第三ア
ミン例えばトリメチルアミン、トリプロピルアミン、ト
リエチルアミン等を挙げることができるが、トリエチル
アミンが好ましい。

環状トリエステル４の分子内塩６への変換は代表的には
無水条件下、不活性有機溶媒の存在下で約り５℃〜溶媒
媒質の還流温度までの温度好ましくは約り０℃〜約８０
℃において遂行される。ホスホリル化反応（＝関して前
述したエーテルおよびハロ炭素溶媒の外に、適当な溶媒
としては極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルア
ミド、アセトニトリル等を挙げることができる。アセト
ニトリルがより好ましい。第三アミン反応成分５の選択
は部分的には生成する分子内塩６に所望される第四基に
よりて決定される。適当なアミン５０例としては脂肪族
アミン例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルエチルアミン等および複素環式アミン例
えばＮ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ
−メチルビはリジン、１−メチル−４−フェニルヒ：う
’；ン、１．４−ジメチルピはフラン、４−メチルチオ
モルホリン、４−エチルモルホリン等の両方を挙げるこ
とができる。

あるいはまた、反応スキームＢによってさらに説明され
るように、ｎが３または４でありモしてＡ２が−（ＣＨ
２）２−である式Ｉのアルコキシカルボニルアルキルリ
ン脂質はアルカノール１ａを４−ベンジルオキシ酪酸ま
たは５−ベンジルオキシ−！−／タン酸２ａと反応させ
て対応するアルキルエステル３ａを生成させ、次にそれ
を４−または５−ヒドロキシ訪導体４ａに変換しそして
それを２−クロロ−２−オキソ−１，５，２−ジオキナ
ホスホラ／と反応させて環状トリエステル５ａを得、次
いで第三アミン５での処理によって分子内塩６ａに変換
することによって製造される。

アルカノール１ａとベンジルオキシ酪酸またペンタン酸
２ａとの反応は一般に不活性有機溶媒中で結合剤および
塩基性アシル化触媒の存在下において約−２０℃〜約５
０℃好ましくは約り℃〜約２５℃の温度で行われる。適
当な結合剤としてはジシクロへキシルカルボジイミド、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩、メチオシド等を挙げることができる
。ジシクロへキシルカルボジイミドがより好ましい。適
当なアシル化触媒としては４−ジメチルアミノピリジン
、４−（ｉ−ピロリジノ）−ピリジン等を挙げることが
できる。４−ジメチルアミノピリジンがより好ましい。

適当な溶媒としてはハロゲン化炭化水素例えばりａａホ
ノνム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等；
その他の溶媒例えばエチルエーテル、１．２−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフランが挙げられる。ジクロロ
メタンがより好ましい。ベンジルオキシ−置換アルキル
エステル３ａは適当な触媒の存在下で水素化することに
より対応するヒドロキシ−置換誘導鉢土３に変換されう
る。該水素化反応は適当な溶媒中において約り５℃〜約
１００℃の温度および約１〜約１０気圧の水素ガス圧で
実施される。約り０℃〜約３０℃の水素化温度および約
１〜約４気圧の水素ガス圧がより好ましい。該水素化反
応の適当な溶媒としてはアルカノール類例えばメタノー
ル、エタノール、２−プロパツール等；アルカン酸例え
ばギ酸、酢酸、プロ・ξン酸等；および該アルカン酸の
アルキルエステルを挙げることができる。より好ましい
溶媒はエタノールである。触媒としては貴金属（例えば
パラジウム、白金およびロジウム）があるが、炭素上の
５チパラジウムがより好ましい。ヒ・ドロキシ誘導体４
ａのホスホリル化およびその後の四級化は前述のとおり
である。

あるいはまた、反応スキームＣ（二示されるように本発
明の式Ｉの化合物は置換されたアルカン−１−オール１
ｂを適当なホスホリル化剤２ｂと反応させ、次に得られ
たホスフェートジエステル６ｂを四級化してアルキルリ
ン脂質５ｂにすることによって製造されうる。ここで使
用するのに適当なホスホリル化剤の例としてはハロアル
キルホスホロジクロリデート例えば２−ブロモエチルホ
スホロジクロリデート、２−クロロエチルホスホロジク
ロリデート、２−ヨードエチルホスホロジクロリデート
、４−ブロモブチルホスホロジクロリデート、６−ブロ
モヘキシルホスホロジクロリデート等を挙げることがで
きる。該ホスホリル化反応は一般（二無水条件下で塩基
性有機溶媒の存在下において実施される。塩基性有機溶
媒の例としては脂肪族および複素環式の第三アミン例え
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等が
ある。該反応は適当な共溶媒の存在下で実施され得る。

適当な共溶媒の例としてはエーテル溶媒例えばジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等；芳香族
炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシレン等；およ
びハロ炭素例えばジクロロエタン、クロロホルム、メチ
レンクロライド等を挙げることができる。トリエチルア
ミンまたはピリジンとジエチルエーテルとの混合物がよ
り好ましい。該ホスホリル化反応は約り℃〜約２５℃の
温度で実施され得る。より好ましい反応温度は使用する
個々に反応成分の反応性によって変化する。

ホスフェートジエステル３ｂのアルキルリン脂質５ｂへ
の四級化は反応スキーム人およびＢで前述した第三アミ
ン４ｂを用いて含水または無水条件の下で行うのが好都
合である。トリメチルアミンおよびＮ−メチルピロリジ
ンがより好ましい。該四級化反応は適当な溶媒の存在下
で約り０℃〜約１００℃の温度において行うのが良い。

適当な溶媒の例としては極性非プロトン性溶媒例えばジ
メチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル等；ハロ炭素例えばジクロロメタン、クロロホル
ム。

ジクロロエタン等：エーテル溶媒例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等；アルカノール
例えばメタノール、エタノール、１−および２−プロノ
ミノール等並びにそれらの混合物を挙げることができる
。アセトニトリル並びにアセトニトリルとイソプロパツ
ールとの混合物がより好ましい。共溶媒として水を存在
させるのが望ましい。該反応を溶媒媒質の還流温度で行
いそして得られた付加物を炭酸銀で処理して所望の生成
物５ｂが得られる。

本発明化合物の例としては下記の化合物を挙げることが
できる。

１−（４−ヒドロキシ−！１，５．１０−トリオキサー
９−オキソ−４−ホスファへキサデク−１−イル）−１
−メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド、ヒドロキシド
、分子内塩； １−（４−ヒドロキシ−３，５，１０−）ジオキサ−９
−オキソ−４−ホスファトリアコント−１−イル）−１
−メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド、ヒドロキシド
、分子内塩； １−（４−ヒドロキシ−１８−メチル−３，５，１０−
トリオキサ−９−オキソ−４−ホスファノナデシル−１
−イル）−１−メチルピロリジニウム； １−（４−ヒドロキシ−３，５，１０−）ジオキサ−９
−オキソ−４−ホスファへキサゴス−１−イル）　−Ｎ
、Ｎ、Ｎ−トリメチルアルミニウム、ｐ−オキシド、ヒ
ドロキシド、分子内塩；１−（４−ヒドロキシ−！１，
５．１０−）ジオキサ−９−オキソ−４−ホスファオク
タデク−１−イル）　−１，４−ジメチルピにリジニウ
ム、ｐ−オキシド、ヒドロキシド、分子内塩； １−（４−ヒドロキシ−３，５，１０−）ジオキナ−９
−オキソ−４−ホスファへブタデク−１−イル）−１−
メチル−４−フェニルピペラジニウム、ｐ−オキシド、
ヒドロキシド、分子内塩；１−（４−ヒドロキシ−５，
５，１０−トリオキサ−９−オキソ−４−ホスファエイ
ゴス−１−イル）−１−メチル−（４−モルホリニウム
）。

ｐ−オキシド。ヒドロキシド、分子内塩；１−（４−ヒ
ドロキシ−５，５，１０−）ジオキサ−９−−！＃ソー
４−ホスファヘンエイコス−１−イル）−１−／チルー
（４−チオモルホリニウム）、オキシド、ヒドロキシド
、分子内塩；１−（９−ヒドロキシ−７，９，１４−）
ジオキサ−１３−オキソ−８−ホスフアエイコス−１−
イル）−１−メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド、ヒ
ドロキシド、分子内塩； １−（９−ヒドロキシ−７，９，１４−）ジオキサ−１
３−オキソ−８−ホスフアオクタコス−１−イル）　−
１−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメテルアミニウム、ｐ−オキシド
、ヒドロキシド、分子内塩；１−（４−ヒドロキシ−３
，５，１１−）ジオキナ−１０−オキソ−４−ホスフア
ヘンエイコスー１−イル）−１−メチルピロリジニウム
、　ｐ−ｔキシド、ヒドロキシド、分子内塩； １−（１２−アザ−６−ヒドロキシ−５，７−シオキサ
ー１１−オキソ−６−ホスフアドコスー１−イル）−１
−メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド、ヒドロキシド
、分子内塩； １−（１１−アザ−４−ヒドロキシ−６，５−ジオキサ
−１０−オキソ−４−ホスファヘンエイゴス−１−イル
）　−１，４−ジメチルピはリレニウム。ｐ−オキシド
、ヒドロキシド、分子内塩；１−（１２−アザ−６−ヒ
ドロキシ−５，７−シオキサー１１−オキソ−６−ホス
ファドロス−１−イル）　−１−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチ
ルアルミニウム、ｐ−オキシド、ヒドロキシド、分子内
塩；１−（１４−アザ−８−ヒドロキシ−７，９−ジオ
キサ−１３−オキソ−８−ホスファテトラゴス−１−イ
ル）−１−メチル−４−フェニルピはクジニウム。ｐ−
オキシド、ヒドロキシド、分子内塩； １−（１０−アザ−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキサ
−９−オキソ−４−ホスファエイゴス−１−イル）−１
−メチル−（４−チオモルホリニウム）、ｐ−オキシド
、ヒドロキシド、分子内塩； １−（１１−アザ−５−ヒドロキシ−４，６−シオキナ
ー１０−オキソ−５−ホスファヘンエイゴス−１−イル
）−１−メチル−（４−モルホリニウム）、オキシド、
ヒドロキシド、分子内塩および １−（１０−アザ−４−ヒドロキシ−１９−メチル−３
，５−ジオキナ−９−オキソ−４−ホスファエイゴス−
１−イル）−１−メチルピロリジニウム、オキシド、ヒ
ドロキシド、分子内塩。

本発明化合物は珊乳動物の炎症を抑制することができる
ために抗炎症剤として有用である。

該化合物の活性はカラゲー二ンで惹起されるラットの足
の浮腫の抗炎症検定において証明される［Ｐｒｏｃ、　
Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｏ、　Ｍｅｄ、、　１１
５４４（１９６２）およびＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　Ｅｘｐ、　１６６．９０（１９６９）参照〕。

この手法（：従って、８匹のラットからなる１群の左後
足の足底表面に１％カラゲ一二ン（蒸留水）を皮下注射
すること１：よって炎症が惹起される。供試化合物をジ
メチルスルホキシド中のカラゲ一二ンととも（二同時に
注射する。注射の前と４時間後の両方（＝おいて容量測
定用圧力変換器に接続された水銀浴中（二前記の注射し
た足を浸すことによって足の容量（Ｔｎｔ）を測定する
。

結果は対照群（カラゲーニンだけ）からの定容量の変化
率として各試験群について報告される。

代表的化合物（二関する該検定の結果は下記の表に示す
とおりである。

表 セスキ永和物　　　　　　　　　　　０．１　　　−６
０インドメサシン（標準）　　　　　　　０．１　　　
−５３本発明のリン脂質は炎症の治療を必要とする患者
に１日当り体重１　ｋｙにつき約０．１〜約６０属９の
用量で経口的（二、腹腔内に、静脈内にまたは局所的に
投与する場合その炎症の治療に有用である。

具体的な投与量範囲は特定の患者の個々の必要性並び（
二本発明化合物の投与を管理、監督する大の専門的な判
断によって調整されるべきであることは理解されよう。

個々の必要性は治療する特定の炎症状態およびその重傷
度、患者の年齢、体重、身体状態および性別並びに使用
する特定の投与法からなる要素によって左右される。

経口治療投与の場合（＝は前記化合物な賦形剤。

希釈剤および／または担体とともに混入して錠剤、トロ
ーチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ剤、カ
シェ剤、チューインガム剤等の形態で使用することがで
きる。これらの製剤は少なくとも０．５％の活性化合物
を含有するべきであるが、しかし個々の形態によって変
更することができそして好都合には単位重量の４チ〜７
０％であるのがよい。活性化合物の量は適当な投与量が
得られるような量である。本発明による好ましい組成物
および製剤は経口剤形が１．０〜３００峠の活性化合物
を含有するように調製される。

錠剤、火剤、カプセル、トローチ等はまた以下の成分を
含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロー
ス、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤例えば
スターチまたはラクトース；崩壊剤例えばアルギン酸、
コーンスターチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシ
ウム；滑沢剤例えばコロイド性二酸化珪素；および甘味
剤例えばスクロースもしくはサッカリン；または香味剤
例えばはパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレン
ジ香料を加えることができる。単位剤形がカプセルであ
る場合には前記型の物質の外（＝液状担体例えば脂肪油
を含有することができる。その他の単位剤形はその投与
量単位の物理学形態を調整するその他種々の物質例えば
コーティング剤を含有しうる。すなわち錠剤または火剤
は塘、セラックまたは他の腸溶コーティング剤で被覆さ
れうる。シロップ剤は活性化合物の外（二せ味剤として
のスクロースおよびある種の保存剤１色素ないし着色剤
および香料を含有することができる。これら種種の組成
物を！！Ｉｌ製する際に用いられる物質は、その使用量
において当然製薬的に純粋かつ無毒でなければならない
。

非経口または局所治療投与の場合には本発明の活性化合
物を溶液、懸濁液、軟膏またはクリーム中に混入させる
ことができる。これらの製剤は少なくとも０．１％の活
性化合物を含有すべきであるが、しかしその重量の０．
５〜約５０係で変更させてもよい。このような組成物ζ
二おける活性化合物の量は適当な投与量が得られるよう
な量である。本発明による好ましい組成物および製剤は
、非経口または局所投与量単位が０．５〜１００叩の活
性化合物を含有するように調製される。

局所または非経口用の溶液または懸濁液はさらに次の成
分、滅菌希釈剤例えば注射用蒸留札生理学的塩溶液、不
揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロ
ピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例え
ばベンジルアルコールまたはメチル、４ラベン類：抗酸
化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム
；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤
例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩並びに張度調
整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含有
してもよい。

該非経口製剤はガラスまたはプラスチック製のアンプル
または使い捨て注射器中に封入され、該局所製剤はガラ
スまたはプラスチック製の多重投与用バイアル瓶または
滴下瓶中に封入されうる。

以下（二本発明を実施例により説明するが、それらは本
発明を限定するものではない。すべての温度は摂氏の度
（℃）で示されている。

実施例　１ ｌ−（４−ヒドロキシ−３，５，１０−トリオキナ−９
−オキソ−４−ホスファへキナコメ−１−イル）−１−
メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド、ヒドロキシド、
分子内塩四水和物 窒素下、トルエン１５０ｒｎｔおよびトリエチルアミン
３．　Ｏｒｎｔ中（＝溶解した４−ヒドロキシブタン酸
、ｎ−ヘキサデシルエステル６、Ｏｆの攪拌溶液に２−
クロロ÷２−オキソー１．３．２−ジオキナホスホラン
２．５９ｆを滴加した。この反応混合物を一夜攪拌し、
濾過しついで濃縮した。濃縮物を無水アセトニトリル１
００ゴおよびＮ−メチルビσリジン５．７−と合一しつ
いで窒素下において６０〜７０℃で４８時間加熱した。

得られた溶液を室温に冷却しそして冷凍した。この冷凍
によりワックス状固形物が得られ、それを真空−過（＝
よって単離した。固形物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ；メタノール溶離剤）により予備的に精製し
た。得られた生成物をジクロロメタン中に取入れ、シリ
カなしで濾過し、真空中で濃縮しついで一夜空気（＝さ
らして水和状態（＝平衡にした。こうして１−（４−ヒ
ドロキシ−３，５，１０−トリオキサ−９−オキソ−４
−ホスファへキサゴス−１−イル）−１−メチルピロリ
ジニウム、ｐ−オキシド、ヒドロキシド、分子内塩四水
和物１．７６ｆ（１６，５％）をワックスとして得た。

元素分析値（Ｃ２７Ｈ５４Ｎｏ６ｐ・４（Ｈ２Ｏ）とし
て）計算値：　５４．８０　１０．５６　２．５７　５
．２３実測値：　５４．６Ｂ　　１０．１７　２．２９
　５．＋５５実施例　２ ｌ−（４−ヒドロキシ−３，５，１０−）ジオキナ−９
−オキソ−４−ホスフアエイコス−１−イル）−１−メ
チルピロリジニウム、ｐ−オキシド。

ヒドロキシド、分子内塩セスキ水和物 工程　１ γ−ブチロラクトン１０ｒｎｔおよび１−デカノール４
０−の混合物にｐ−）ルエンスルホン酸の結晶を加えた
。この反応混合物を攪拌下に１５０℃で７２時間加熱し
、室温に冷却し次いで酢酸ナトリウム１０＃Ｉｇで処理
した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；４：１
へキサン：酢酸エチルの溶離剤）（二かけて４−ヒドロ
キシブタン酸、　ｎ−デシルエステル５．５　？　（１
７，７チ）を油状物として得た。

元素分析値（Ｃ１４Ｈ２８ｏ３として）０％　　　　　
Ｈチ 計算値：＜Ｓ８．８１　　１１．５５ 実測値：６８．７８　１ｔｓｓ 工程　２ 窒素下、ふるい乾燥したトルエン１５０ｍＡおよび水酸
化カリウム乾燥したトリエチルアミン４．４５−中（二
溶解した４−ヒドロキシブタン酸。

ｎ−デシルエステル６．４７ｔの攪拌、冷却した（０℃
）溶液に純粋な２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−
ジオキサホスホラン５．７６　ｆを滴加した。

この反応混合物を一夜室温で攪拌し、−過しつ・いで０
．１　ｍｍＨｇで濃縮した。残留物を無水アセトニトリ
ル１５０−およびＮ−メチルピロリジン８．２７ｆと合
一し、次いで窒素下において６０℃で４８時間加熱した
。得られた溶液な０℃に冷却しそして濃縮した。残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；溶離剤とし
て９：１のクロロホルム：メタノール、次に１２０＝３
０：４のクロロホルム：メタノール：水を使用）に付し
て１−（４−ヒドロキシ−！１，５．１０−　）ジオキ
サ−９−オキソ−４−ホスフアエイコス−１−イル）−
１−メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド、ヒドロキシ
ド、分子内塩セスキ水和物４、８　ｆ　（５９，３％　
’）をワックスとして得た。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ４２ＮＯ６Ｐ・１．５（Ｈ２Ｏ）
として）Ｃチ　　　Ｈチ　　Ｎ％　　Ｐチ 計算値：５４．５３　９．８１　３．０！１　６．６９
実測値：　５４．５Ｂ　　９．８７　３．０５　６．６
２実施例　３ ｌ−（１０−アザ−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキサ
−９−オキソ−４−ホスファエイロス−１−イル）−１
−メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド、ヒドロキシド
、分子内塩−水和物工程　１ デシルアミン１５２、γ−ブチロラクトン５．４８ｆ、
トルエン１００＋ｄおよび塩化亜鉛２０確からなる混合
物を窒素下で４日間還流した。

冷却と同時にこの反応混合物は沈殿を生じそしてそれを
トルエンから再結晶してＮ−デシル−４−ヒドロキシブ
チルアミド＆９１ｆ（４４，６チ）を得た。融点７４〜
７５℃。

元素分析値（Ｃ１４Ｈ２９Ｎ０２として）Ｃチ　　　Ｎ
％　　　Ｎ％ 計算値：　６９．０９　１２．０１　５．７５実測値：
　６９．２６　１１８７　５．７２工程　２ テトラヒドロフラン２４５ｄ中に溶解したＮ−デシル−
４−ヒドロキシブチルアミド１２１およびトリエチルア
ミン８．１８−の溶液に２−クロロ−２−オキソ−１，
３，２−ジオキサホスホラン６．９６９を滴加した。こ
の溶液を室温で一夜攪拌し、濾過し、次いで濃縮した。

得られた油状物をアセトニトリル２８２−およびＮ−メ
チルピロリジン１２．５Ｆと合一しそして４８時間還流
した。濾過し、濃縮しついでトルエンとの共沸蒸留を行
って残留物を得、そしてそれをフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ；９：１のクロロホルム：メタノール次
＋：、１２ｏ：５ｏ：４のクロロホルム：メタノール：
水で２回溶離させ、次いで４：１のクロロホルム：メタ
ノール次に１２０４０：１および１２０：３０：４のク
ロロホルム：メタノール：水で引き続き１回溶離させる
）に付して１−（１０−アザ−４−ヒドロキシ−３，５
−ジオキｆ−９−オキソー４−ホスファエイコス−１−
イル）−１−メチルピロリジニウム。

ｐ−オキシド、ヒドロキシド、分子内塩−水和物７．８
５２（３７％）を得た。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ４３Ｎ２０５Ｐ−Ｈ２Ｏとして）
０％　　　　　Ｈチ　　　　Ｎチ　　　　２％計算値：
５５．７３　　１０．０２　　＆１９　６．８４実測値
：　５５．４４　　９．＋５４　　ｔ１７　ｔ２６実施
例　４ ｌ−（１０−アザ−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキサ
−９−オキソ−４−ホスファへキサロス−１−イル）−
１−メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド、ヒドロキシ
ド、分子内塩三水和物工程　１ ヘキサデシルアミン５９．４５　？、γ−ブチロラクト
ン１０．６（１１、トルエン２００ｒｎｔおよび塩化亜
鉛２０　Ｑからなる混合物を窒素下で３日間還流したつ
冷却と同時にこの反応混合物は沈殿を生じそしてそれを
トルエンから２回再結晶してＮ−ヘキサデシル−４−ヒ
ドロキシブチルアミド３１！Ｍ（７８，１２チ）を得た
。融点８９５〜９０℃。

元素分析値（Ｃ２ｏＨａ　１ＮＯ２として）０％　　　
　　Ｈチ　　　　Ｎチ 計算値：　７３．３４　　１２．６２　４．２８実測値
：　７３．５４　１２．９８　４．３２工程　２ トルエン（ふるい乾燥した）２００−およびジクロロメ
タン２０ゴの混合溶媒中に溶解したＮ−ヘキサデシル−
４−ヒドロキシブチルアミド６．５１１およびトリエチ
ルアミン１．９５　Ｆの溶液に２−クロロ−２−オキソ
−１，３，２−ジオキサホスホラン２．７５ｒを加えた
。室温で２４時間攪拌後、反応混合物を濾過し次いで真
空下で濃縮した。得られた濃縮物を無水アセトニトリル
１００ｒｎｔおよび１−メチルピロリジン５．７５Ｆと
合一しそして窒素下で６８℃において４日間加熱した。

室温まで冷却して生成物を固形物とした。フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ；１０：９０のメタノール：
クロロホルム、次に１２０：３０：４のクロロホルム：
メタノール：水で溶離させる）により精製を行った。得
られた生成物をりＯａホルムおよびトルエン中に取り込
み、水で処理し、真空下で濃縮した。次いでトルエンを
数回加えて過剰の水を共沸蒸留で除去した。こうして１
−（１０−アザ−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキサ−
９−オキソ−４−ホス７７へキサロス−１−イル）−１
−メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド、ヒドロキシド
、分子内塩三水和物１．０９　ｒ　（９，８６％）を得
た。

元素分析値（Ｃ２７Ｈ２２Ｎ２Ｑ５Ｐ・３Ｈ２０として
）計算稙：　５６．６２１［１，７３４，８９５，４［
１実測値：５６．２５　１０．５１　４．７３　５１９
実施例　５ ｌ−（１０−アザ−４−ヒドロキシ−３，５−ジオキｆ
−９−オキソー４−ホスファインタデク−１−イル）−
１−メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド、ヒドロキシ
ド、分子内塩三水和物工程　１ γ−ブチロラクトン１８．７１＋ｄ、アミノＲンタンＩ
Ｄ、６１５’、）ルエン１００ゴおよび塩化亜鉛２０１
１ｇからなる混合物を４日間還流した。次いで反応混合
物を冷却し、水（ｉｏｏｍｔ）中に注ぎそして有機相と
水性相に分離した。水性相をジエチルエーテルＩＤＯｍ
Ａずつで４回次に酢酸エチル１００ｒｎｔずつで３回抽
出した。合一した有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を高速液体クロ
マトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチルで溶離）（＝
付してＮ−ペンテルー４−ヒドロキシブチルアミド１７
２５　？　（８１，７９チ）を得た。融点４１〜４６　
℃。

元素分析値（０９Ｈ１９ＮＯ２として）Ｃチ　　　　　
Ｈチ　　　　Ｎチ 計算値：６２．３９　１１．０５　　Ｂ、０８実測値：
　６２．２０　　１０．９０　８．０４工程　２ 窒素下、トルエン（ふるい乾燥した）２７〇−中（＝溶
解したＮ−”−ｅフチルー４−ヒドロキシブチルアミド
６、Ｏｆおよびトリエチルアミン４．２０ｆの溶液に２
−クロロ−２−オキソ−１，５，２−ジオキサホスホラ
ン４．９５？を加えた。室温で２４時間攪拌後、反応混
合物を一過し次いで真空下で濃縮した。この濃縮物を無
水アセトニトリル１００−および１−メチルピロリジン
１０．４８２と合一しそして窒素下で３日間攪拌した。

次いで得られた混合物を６１℃で２日間還流し、冷却し
そして真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；（１）９０：１０のクロロホルム
：メタノール次に１２０：！１０：４のクロロホルム：
メタノール：水（２）１２０：３０：４のクロロホルム
：メタノール：水および（３）９０：１０のクロロホル
ム：メタノール、次に１２０＝３０：４のクロロホルム
：メタノール：水の溶媒系で３回溶離させる）：；より
精製を行って１−（１０−アザ−４−ヒドロキシ−３，
５−ジオキサ−９−オキソ−４−ホスファベンタデクー
１−イル）−１−メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド
。

ヒドロキシド、分子内塩三水和物２．８３　ｆ　（１９
，８９％）を得た。

元素分析値（ｃ１６Ｈ５５Ｎ２０５Ｐ−３Ｈ２０として
）計算値：　４５．９２　９．３９６．６９　７．４０
実測値：　４＆２８　８．９９　６．６Ｂ　　７．２５
実施例　６ ｌ−（４−ヒドロキシ−３，５，１０−）ジオキナ−９
−−１キソー４−ホスフアエイコス−１−イル）−１−
トリメチルアミナム、ｐ−オキシド、ヒドロキシド、分
子内塩２．５水和物 ４−ヒドロキシブタン酸、ｎ−デシルエステル６ｆ、ト
リエチルアミン４．５−１２−クロロ−２−オキソ−１
，３，２−ジオキサホスホラン３．８°？およびトルエ
ン１５０ｒｎｔからなる溶液を室温で一夜攪拌した。濃
縮してガム状物を得、それをアセトニトリル１２０ｒｎ
ｔ中に溶屏しそして圧力反応器中に入れた。反応器をド
ライアイス／メタノール浴中で冷却し次いでその中にト
リメチルアミン約１５２を入れて濃縮させた。

反応器を密閉しそして６０℃に加温して２日間攪拌した
。濃縮してガム状物を得、それを溶離剤として９：１の
クロロホルム：メタノール、次＋：、１２ｏ：ｓｏ：４
のクロロホルム：メタノール：水を使用するフラッシュ
クロマトグラフィーに付して１−（４−ヒドロキシ−３
，５，１０−トリオキナ−９−オキソ−４−ホスファエ
イゴス−１−イル）−１−）リメチルアミナム、ｐ−オ
キシド、ヒドロキシド、分子内塩２．５水和物６．３２
（５７％）をガム状物として得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ａ＾１は式−Ｃ＿ｍＨ＿２＿ｍ−（ここでｍは０〜２０
   の整数である）の二価基であり、Ａ＾２は式−Ｃ＿ｐＨ
   ＿２＿ｐ−（ここでｐは２〜６の整数である）の二価基
   であり、 Ｘは式−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ）−（ここでＲは水素１〜
   ６個の炭素原子を有するアルキルまたは式： ▲数式、化学式、表等があります▼｛ここでａは０〜３
   の整数であり そしてＺは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜
   ６個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
   キシまたはトリフルオロメチルであり、そしてａ、ｚの
   各値は同一または相異なることができる）のフェニルで
   ある｝であり、 Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼｛ここでＲ＾１
   は１〜６個の炭素原子を有するアルキルでありそしてＲ
   ＾２およびＲ＾３は独立して１〜６個の炭素原子を有す
   るアルキルであるか、またはＲ＾１およびそれらが結合
   している窒素原子と一緒になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｒは０また
   は１であ りそしてＷは酸素、ＣＨ＿２、硫黄またはＮ（Ｒ＾４）
   （ここでＲ＾４は１〜６個の炭素原子を有するアルキル
   またはアリールである）である）の基を形成する｝であ
   り、そしてｎは３または４の整数である〕で表される 化合物、その幾何異性体またはその光学対掌体。 ２）式中、ｎが３であり、Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−で
   ありそしてＡ＾２が−（ＣＨ＿２）＿２−である請求項
   １記載の化合物。 ３）式中、Ｙが下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾１は１
   〜６個の炭素原子を有するアルキルである）である請求
   項２記載の化合物。 ４）１−（４−ヒドロキシ−３，５，１０−トリオキサ
   −９−オキソ−４−ホスフアヘキサコス−１−イル）−
   １−メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド、ヒドロキシ
   ド、分子内塩である請求項３記載の化合物。 ５）１−（４−ヒドロキシ−３，５，１０−トリオキサ
   −９−オキソ−４−ホスフアエイコス−１−イル）−１
   −メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド、ヒドロキシド
   、分子内塩である請求項３記載の化合物。 ６）１−（１０−アザ−４−ヒドロキシ−３，５−ジオ
   キサ−９−オキソ−４−ホスフアエイコス−１−イル）
   −１−メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド、ヒドロキ
   シド、分子内塩である請求項３記載の化合物。 ７）１−（１０−アザ−４−ヒドロキシ−３，５−ジオ
   キサ−９−オキソ−４−ホスフアヘキサコス−１−イル
   ）−１−メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド、ヒドロ
   キシドである請求項３記載の化合物。 ８）１−（１０−アザ−４−ヒドロキシ−５，５−ジオ
   キサ−９−オキソ−４−ホスフアペンタデク−１−イル
   ）−１−メチルピロリジニウム、ｐ−オキシド、ヒドロ
   キシド、分子内塩である請求項３記載の化合物。 ９）１−（４−ヒドロキシ−３，５，１０−トリオキサ
   −９−オキソ−４−ホスフアエイコス−１−イル）−１
   −トリメチルアルミニウム、ｐオキシド、ヒドロキシド
   、分子内塩である請求項２記載の化合物。 １０）活性成分としての請求項１記載の化合物およびそ
   のための適当な担体を含有する医薬組成物。 １１）抗炎症活性を有する医薬を調製するための請求項
   １記載の化合物の使用。 １２）ａ）式３ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼３ｂ （式中、Ａ＾１、Ｘ、Ａ＾２およびｎは前述の定義を有
   しそしてＨａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）の化
   合物を式ＮＲ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２
   およびＲ＾３は前述の定義を有する）のアミンと反応さ
   せて式 I （式中、Ａ＾１、Ｘ、Ａ＾２、Ｒ＾１、Ｒ＾
   ２およびＲ＾３は前述の定義を有する）の化合物を得る
   か。 ｂ）式５ａ ▲数式、化学式、表等があります▼５ａ （式中、Ａ＾１およびｎは前述の定義を有する）の化合
   物を式ＮＲ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２お
   よびＲ＾３は前述の定義を有する）のアミンと反応させ
   て式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ （式中、Ａ＾１、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｎは前
   述の定義を有する）の化合物を得るか、または ｃ）式４ ▲数式、化学式、表等があります▼４ （式中、Ａ＾１およびＸは前述の定義を有する）の化合
   物を式ＮＲ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２お
   よびＲ＾３は前述の定義を有する）のアミンと反応させ
   て式 I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ （式中、Ａ＾１、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前
   述の定義を有する）の化合物を得ること からなる請求項１記載の化合物の製造方法。