JPS6212754A - Paf合成阻害剤として有用なリン脂質類似体 - Google Patents
Paf合成阻害剤として有用なリン脂質類似体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
血小板活性化因子(PAF”)は、アセチルグリセリル
エーテルホスホリルコリン(AGEPC)即ち、1−O
−ヘキサデシル/オクタデシル−2−〇−7セチルーS
n−グリセロール−3−ホスホリルコリンとして確認さ
れている〔ハナハン(Hanahan )、D、 S、
等、J。
エーテルホスホリルコリン(AGEPC)即ち、1−O
−ヘキサデシル/オクタデシル−2−〇−7セチルーS
n−グリセロール−3−ホスホリルコリンとして確認さ
れている〔ハナハン(Hanahan )、D、 S、
等、J。
Biol、 Chem、第255巻、5514頁(19
80年)〕。
80年)〕。
化学的同定以前にも、PAFは血小板の活性化または凝
固、免疫複合体沈着の発病、平滑筋収縮および炎症並び
に呼吸、心臓脈管および脈管内変化を包含する様々な生
理的プロセスを招く重要な伝達因子となる種々の生物学
的活性および経路には関連していた。これらの生理的プ
ロセスは、例えば、炎症疾患、心臓脈管障害、喘息、肺
浮腫および成人の呼吸困難症候群のような広い範囲の疾
患に関連していることが知られている。
固、免疫複合体沈着の発病、平滑筋収縮および炎症並び
に呼吸、心臓脈管および脈管内変化を包含する様々な生
理的プロセスを招く重要な伝達因子となる種々の生物学
的活性および経路には関連していた。これらの生理的プ
ロセスは、例えば、炎症疾患、心臓脈管障害、喘息、肺
浮腫および成人の呼吸困難症候群のような広い範囲の疾
患に関連していることが知られている。
PAFアミド類似体および関連誘導体を得るための中間
体としてのホスホリルコリンの製造はM、 M、 ポ
ンピポム等の〔ケミストリーアンド フィジックス オ
ブ リピツズ、第35巻、29〜37頁(1984年)
、エルセピア サイエンティフィック パブリツシャズ
アイルランド ttd、)によって開示されそしてN、
S、 チャンドラクマー等〔バイオケメシアエトバ
イオフイジシアアクタ、第711巻、357〜360巻
(1982年)〕 は可逆性のホスホリパーゼA、阻害
剤としての作用を述べているN−アシルアミノエチルホ
スホリルコリンの製造を開示する。
体としてのホスホリルコリンの製造はM、 M、 ポ
ンピポム等の〔ケミストリーアンド フィジックス オ
ブ リピツズ、第35巻、29〜37頁(1984年)
、エルセピア サイエンティフィック パブリツシャズ
アイルランド ttd、)によって開示されそしてN、
S、 チャンドラクマー等〔バイオケメシアエトバ
イオフイジシアアクタ、第711巻、357〜360巻
(1982年)〕 は可逆性のホスホリパーゼA、阻害
剤としての作用を述べているN−アシルアミノエチルホ
スホリルコリンの製造を開示する。
本発明はリン脂質化合物およびその製造方法に関する。
これらの化合物は、血小板活性化因子(PAF )生合
成を阻害することが見い出され、それ故例えば疼痛、熱
、炎症、心臓脈管、障害、喘息、肺浮腫、アレルギー、
皮膚疾患、乾解、成人の呼吸困難症候群などのようなP
AFによって媒介される様々な障害または疾患の治療に
有用である。
成を阻害することが見い出され、それ故例えば疼痛、熱
、炎症、心臓脈管、障害、喘息、肺浮腫、アレルギー、
皮膚疾患、乾解、成人の呼吸困難症候群などのようなP
AFによって媒介される様々な障害または疾患の治療に
有用である。
本発明の化合物は式
〔式中Yは(a) −O:
(b) −NHCO;
((り −NHCOO;
(ω −NH8OO:
(e) −NHCONH; であシ、Rは飽和ま
たは不飽和CU〜CIGアルキルであり、 YおよびRは一緒に結合して−HNcoR’ (R”
は(1)置換基がQ = Ctoアリールまたは0゜N
またはSヘテロ原子を含有する龜〜CIOヘテロアリー
ルである置換飽和または不飽和01〜c4アルキル、 (2)置換基がC1〜C4アルキルである置換C5〜C
1゜アリール、 (3)O,NまたはSヘテロ原子を含有するC5〜CI
Oへテロアリール、 である)であシ、 Zは 0 (a) −O〜p−o− (d −CH2−P−0− (c) −cH2−p−cH2− (a) −cH2−s−cH2− (e) −CH2−8−CH2−であり、Xは(a)
トリメチルアミン、 (b) アルコキシ、 (c)アルコキシカルボニルアミノ、 (1C8〜C4アルキルカルバモイルアミノ、(e)
置換基がQアリールまたは1〜2個のO,NまたはS
ヘテロ原子を含有す る5または6員環ヘテロアリールであ る置換C8〜C4アルキルカルバモイルアミノ、 (f) ヒドロキシ、 (gl C,〜C4アルキルカルボニル、(h)
イオウ、 (DC8〜C4アルキルスルホキシド、U C,−C
4アルキルスルホニル、(ω フルオロ、 CI) アジド、 (→ アミノ、 (r+) アシルアミノ、 (、) シアノ、 (p)4〜7員環が炭素原子であシ、1〜2個のO,N
またはS、ヘテロ原子を含有する8員環以下の複素環で
あ)、 R2およびR3は各々存在しても存在しなくてもよく、
存在する場合は、同一かまたは異なってもよく独立に (a) 水素、 (b) ヒドロキシ、 (C)置換基がヒドロキシ、アセチル、スルフヒドリル
、フルオロである不飽和または飽和無置換または置換C
1〜c4アルキル基、 (φ アジド、 (e) アミド、 (f) アセトアミドでありまた (d R?が存在しかつYが一洲一凸−である場合、
R2はNH基およびその隣接するC原子と結合して該N
原子を含有する5、6または7員環を生成することがで
き、 mはO〜4であシ、 nは2〜6である。〕 を有する化合物″Q6る。
たは不飽和CU〜CIGアルキルであり、 YおよびRは一緒に結合して−HNcoR’ (R”
は(1)置換基がQ = Ctoアリールまたは0゜N
またはSヘテロ原子を含有する龜〜CIOヘテロアリー
ルである置換飽和または不飽和01〜c4アルキル、 (2)置換基がC1〜C4アルキルである置換C5〜C
1゜アリール、 (3)O,NまたはSヘテロ原子を含有するC5〜CI
Oへテロアリール、 である)であシ、 Zは 0 (a) −O〜p−o− (d −CH2−P−0− (c) −cH2−p−cH2− (a) −cH2−s−cH2− (e) −CH2−8−CH2−であり、Xは(a)
トリメチルアミン、 (b) アルコキシ、 (c)アルコキシカルボニルアミノ、 (1C8〜C4アルキルカルバモイルアミノ、(e)
置換基がQアリールまたは1〜2個のO,NまたはS
ヘテロ原子を含有す る5または6員環ヘテロアリールであ る置換C8〜C4アルキルカルバモイルアミノ、 (f) ヒドロキシ、 (gl C,〜C4アルキルカルボニル、(h)
イオウ、 (DC8〜C4アルキルスルホキシド、U C,−C
4アルキルスルホニル、(ω フルオロ、 CI) アジド、 (→ アミノ、 (r+) アシルアミノ、 (、) シアノ、 (p)4〜7員環が炭素原子であシ、1〜2個のO,N
またはS、ヘテロ原子を含有する8員環以下の複素環で
あ)、 R2およびR3は各々存在しても存在しなくてもよく、
存在する場合は、同一かまたは異なってもよく独立に (a) 水素、 (b) ヒドロキシ、 (C)置換基がヒドロキシ、アセチル、スルフヒドリル
、フルオロである不飽和または飽和無置換または置換C
1〜c4アルキル基、 (φ アジド、 (e) アミド、 (f) アセトアミドでありまた (d R?が存在しかつYが一洲一凸−である場合、
R2はNH基およびその隣接するC原子と結合して該N
原子を含有する5、6または7員環を生成することがで
き、 mはO〜4であシ、 nは2〜6である。〕 を有する化合物″Q6る。
好適な式I化合物は、式
;・
(式中R・およびR・は以下で表示される通りで
i“ある) )(F HH 1j(2F H CH2= CH20HH CH20H0H CH20Ac H CH20Ac 0H CI(30H HNs HNH。
i“ある) )(F HH 1j(2F H CH2= CH20HH CH20H0H CH20Ac H CH20Ac 0H CI(30H HNs HNH。
HNHAc
(OAc =酢酸塩)
(式中R1,R2およびR3は以下で表示される通りで
ある) HHH HHCH4CHs CH,CH3H CH,HH CH,CH3HH CH2 (式中、Rは−Co (CH2)!4 CH3ニーCo
o(CH2)13cH3ニ ーC0NH(CHt L?CH3:および−8o 2(
CHx ) 1s CH3である)■a (Me
= (CH3)3 )を有する化合物である。
ある) HHH HHCH4CHs CH,CH3H CH,HH CH,CH3HH CH2 (式中、Rは−Co (CH2)!4 CH3ニーCo
o(CH2)13cH3ニ ーC0NH(CHt L?CH3:および−8o 2(
CHx ) 1s CH3である)■a (Me
= (CH3)3 )を有する化合物である。
本発明の最終化合物のいくつかは本発明の他の最終化合
物を生成するだめの出発化合物または中間体として使用
することができる。
物を生成するだめの出発化合物または中間体として使用
することができる。
本発明の最終化合物を製造するために中間体として使用
される他の化合物は本発明の最終化合物と類似している
が同一ではない。これらの化合物は有用な中間体であシ
、新規であると考えられる。それ故これらの新規な中間
体は式I化合物(式中R,R2,R”、 Z、結合し
九Y、!:R,mおよびnは上記式Iで定義した通りで
あシ、Yは式1で定義したと同様であるが−NH,を包
含するそしてXはIである)と同一の構造式を有する。
される他の化合物は本発明の最終化合物と類似している
が同一ではない。これらの化合物は有用な中間体であシ
、新規であると考えられる。それ故これらの新規な中間
体は式I化合物(式中R,R2,R”、 Z、結合し
九Y、!:R,mおよびnは上記式Iで定義した通りで
あシ、Yは式1で定義したと同様であるが−NH,を包
含するそしてXはIである)と同一の構造式を有する。
本発明はまた前述の通シPAFに基づくとされる障害ま
たは疾病にかかつているヒトの患者(または酪農、食肉
または毛皮産業でまたはペットとして飼養される哺乳動
物)の治療方法さらに詳細には、活性成分として本発明
の化合物を投与することを包含する治療方法に関する。
たは疾病にかかつているヒトの患者(または酪農、食肉
または毛皮産業でまたはペットとして飼養される哺乳動
物)の治療方法さらに詳細には、活性成分として本発明
の化合物を投与することを包含する治療方法に関する。
従って本発明の化合物は、特に炎症を低減し、呼吸、心
臓脈管および脈管内変化または障害を治療し、血小板の
活性化または凝固、免疫複合体沈着の発病および平滑筋
収縮を調節するために使用することができる。
臓脈管および脈管内変化または障害を治療し、血小板の
活性化または凝固、免疫複合体沈着の発病および平滑筋
収縮を調節するために使用することができる。
PAFによって媒介される炎症、心臓脈管障害、喘息ま
たは他の疾患を治療するために本発明の化合物は、通常
の無毒性の医薬的に許容できる担体、補助薬および賦形
剤を含有する用量単位処方で経口的に局所的に、非経口
的に吸入スプレーでまたは直腸的に投与することができ
る。本明細書で用いる場合の非経口なる用語は皮下、静
脈、筋肉、胸骨注射または注入技術を包含する。ウマ、
ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療のほか
に本発明の化合物はヒトの治療に有効である。
たは他の疾患を治療するために本発明の化合物は、通常
の無毒性の医薬的に許容できる担体、補助薬および賦形
剤を含有する用量単位処方で経口的に局所的に、非経口
的に吸入スプレーでまたは直腸的に投与することができ
る。本明細書で用いる場合の非経口なる用語は皮下、静
脈、筋肉、胸骨注射または注入技術を包含する。ウマ、
ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療のほか
に本発明の化合物はヒトの治療に有効である。
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トロー
チ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散性散
剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤またはシ
ロップ剤またはエリキシル剤などの経口用途に適当な形
態にあることができる。経口用途に企図された組成物は
医薬組成物の製造技術に公知のあらゆる方法に従って調
製することができ、かかる組成物は医薬的に上品で、美
味な製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤およ
び保存剤からなる群から選択される1種またはそれ以上
の薬剤を含有することができる。
チ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散性散
剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤またはシ
ロップ剤またはエリキシル剤などの経口用途に適当な形
態にあることができる。経口用途に企図された組成物は
医薬組成物の製造技術に公知のあらゆる方法に従って調
製することができ、かかる組成物は医薬的に上品で、美
味な製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤およ
び保存剤からなる群から選択される1種またはそれ以上
の薬剤を含有することができる。
錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適箔な無毒性の医薬的
に許容できる賦形剤と混和して含有する。これらの賦形
剤は具体的には炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラク
トース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムの
ような不活性希釈剤;コーンスターチまたはアルギン酸
のような顆粒剤および崩壊剤;スターチ、ゼラチンまた
はアラビアゴムのような結合剤;及びステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤で
あることができる。錠剤は被覆されなくてもまたは胃腸
管での崩壊吸収を遅らせ、それによって長時間にわたっ
て作用を持続させるために公知の技術によって被覆され
てもよい。
に許容できる賦形剤と混和して含有する。これらの賦形
剤は具体的には炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラク
トース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムの
ような不活性希釈剤;コーンスターチまたはアルギン酸
のような顆粒剤および崩壊剤;スターチ、ゼラチンまた
はアラビアゴムのような結合剤;及びステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤で
あることができる。錠剤は被覆されなくてもまたは胃腸
管での崩壊吸収を遅らせ、それによって長時間にわたっ
て作用を持続させるために公知の技術によって被覆され
てもよい。
例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリル
ジステアレートのような遅延物質を使用することができ
る。また放出を制御す 1□ る浸透治療錠剤を生成するために米国特許第4.256
,108号、同4,160,452号および同第4.2
65,874号に記載される技術によって被覆すること
ができる。
ジステアレートのような遅延物質を使用することができ
る。また放出を制御す 1□ る浸透治療錠剤を生成するために米国特許第4.256
,108号、同4,160,452号および同第4.2
65,874号に記載される技術によって被覆すること
ができる。
経口用途に対する処方は、活性成分を炭酸カルシウム、
リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈
剤と混合する硬ゼラチンカプセル剤としてまたは活性成
分を水またけ油媒質例えば落花生油、流動パラフィンま
たはオリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセル剤として
も処方することができる。
リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈
剤と混合する硬ゼラチンカプセル剤としてまたは活性成
分を水またけ油媒質例えば落花生油、流動パラフィンま
たはオリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセル剤として
も処方することができる。
水性懸濁液剤は、活性成分を水性懸濁液剤の製造に適当
な賦形剤と混和して含有する。
な賦形剤と混和して含有する。
かかる賦形剤は沈殿防止剤例えばナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ
ニルピロリド 1ン、トラガントゴムおよびア
ラビアゴムであリ;分散剤または湿潤剤は天然のホスフ
ァチド、例えばレシチンまたはアルキレンオキシドと脂
肪酸の縮合生成物例えばステアリン酸ポリオキシエチレ
ンまたはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの
縮合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール
またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールか
ら誘導される部分エステルとの縮合生成物例えばポリオ
キシエチレンツルとトールモノオレエートまたはエチレ
ンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導
される部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエートであることができる。
メチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ
ニルピロリド 1ン、トラガントゴムおよびア
ラビアゴムであリ;分散剤または湿潤剤は天然のホスフ
ァチド、例えばレシチンまたはアルキレンオキシドと脂
肪酸の縮合生成物例えばステアリン酸ポリオキシエチレ
ンまたはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの
縮合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール
またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールか
ら誘導される部分エステルとの縮合生成物例えばポリオ
キシエチレンツルとトールモノオレエートまたはエチレ
ンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導
される部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエートであることができる。
水性懸濁剤はまた1種またはそれ以上の防腐剤、例えば
エチルまたはn−プロピル、p−ヒドロキシベンゾエー
ト、1種またはそれ以上の着色剤、1種またはそれ以上
の香味剤および1種またはそれ以上の甘味剤例えばスク
ロースまたはサッカリンを含むことができる。
エチルまたはn−プロピル、p−ヒドロキシベンゾエー
ト、1種またはそれ以上の着色剤、1種またはそれ以上
の香味剤および1種またはそれ以上の甘味剤例えばスク
ロースまたはサッカリンを含むことができる。
油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば落花生油、オリ
ーブ油、ごま油またはやし油または鉱油例えば流動パラ
フィンに懸濁させることによって処方することができる
。油性懸濁剤は増粘剤例えばみつろう固形パラフィンま
たはせチルアルコールを含有することができる。上述し
たような甘味剤および香味剤は美味な経口製剤を提供す
るだめに添加することができる。これらの組成物は、ア
スコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存す
ることができる。
ーブ油、ごま油またはやし油または鉱油例えば流動パラ
フィンに懸濁させることによって処方することができる
。油性懸濁剤は増粘剤例えばみつろう固形パラフィンま
たはせチルアルコールを含有することができる。上述し
たような甘味剤および香味剤は美味な経口製剤を提供す
るだめに添加することができる。これらの組成物は、ア
スコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存す
ることができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適当な分散性散剤お
よび顆粒剤は活性成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防止
剤および1種またはそれ以上の防腐剤と混和して提供す
る。適当な分散剤ま゛だは湿潤剤および沈殿防止剤は既
に上述されたものが例示である。さらに賦形剤、例えば
、甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在させることが
できる。
よび顆粒剤は活性成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防止
剤および1種またはそれ以上の防腐剤と混和して提供す
る。適当な分散剤ま゛だは湿潤剤および沈殿防止剤は既
に上述されたものが例示である。さらに賦形剤、例えば
、甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在させることが
できる。
本発明の医薬組成物はまた水中油型乳剤の形態にあるこ
とができる。油相は植物油1、例えばオリーブ油または
落花生油または鉱油例えば流動パラフィンまたはこれら
の混合物であることができる。適当な乳化剤は天然のゴ
ム例えばアラビアゴムまたはトラガントゴム天然のホス
ファチド例えば大豆、レシチンおよび脂肪酸とへキシト
ール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル
、例えばソルビタンモノオレエート、および該部分エス
テルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートであることができ
る。乳剤はまた甘味剤および香味剤を含有することがで
きる。
とができる。油相は植物油1、例えばオリーブ油または
落花生油または鉱油例えば流動パラフィンまたはこれら
の混合物であることができる。適当な乳化剤は天然のゴ
ム例えばアラビアゴムまたはトラガントゴム天然のホス
ファチド例えば大豆、レシチンおよび脂肪酸とへキシト
ール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル
、例えばソルビタンモノオレエート、および該部分エス
テルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートであることができ
る。乳剤はまた甘味剤および香味剤を含有することがで
きる。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤例えばグリセ
ロール、プロピレングリフール、ソルビトールまたはス
クロースと処方することができる。かかる処方は保護剤
、防腐剤、香味剤および着色剤を含有することもできる
。
ロール、プロピレングリフール、ソルビトールまたはス
クロースと処方することができる。かかる処方は保護剤
、防腐剤、香味剤および着色剤を含有することもできる
。
医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態に
あることができる。この懸濁液は上述された適当な分散
剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて公知の技術に
従って処方することができる。滅菌注射用製剤はまた無
毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶剤中の滅菌
注射用溶液または懸濁液例えば、1.3−ブタンジオー
ル中の溶液であることができる。使用することができる
許容できる賦形剤および溶剤は水、リンゲル液および塩
化ナトリウム等張液である。さらに滅菌固定油を通常溶
媒または沈殿防止媒質として使用する。この目的に対し
て合成のモノまたはジグリセリドを包含するあらゆる無
刺激の不揮発油を使用することができる。さらにオレイ
ン酸のような脂肪酸が注射用製剤に使用できる。
あることができる。この懸濁液は上述された適当な分散
剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて公知の技術に
従って処方することができる。滅菌注射用製剤はまた無
毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶剤中の滅菌
注射用溶液または懸濁液例えば、1.3−ブタンジオー
ル中の溶液であることができる。使用することができる
許容できる賦形剤および溶剤は水、リンゲル液および塩
化ナトリウム等張液である。さらに滅菌固定油を通常溶
媒または沈殿防止媒質として使用する。この目的に対し
て合成のモノまたはジグリセリドを包含するあらゆる無
刺激の不揮発油を使用することができる。さらにオレイ
ン酸のような脂肪酸が注射用製剤に使用できる。
本発明の化合物はまた薬剤の直腸投与に対して生薬の形
態で投与することができる。これらの組成物は薬剤を通
常の温度で固体であるが直腸温度で液体でアシ、それ故
直腸で溶融して薬剤を放出する適当な無刺激の賦形剤と
混合することによって調製することができる。かかる材
料はココア乳脂およびポリエチレングリコールである。
態で投与することができる。これらの組成物は薬剤を通
常の温度で固体であるが直腸温度で液体でアシ、それ故
直腸で溶融して薬剤を放出する適当な無刺激の賦形剤と
混合することによって調製することができる。かかる材
料はココア乳脂およびポリエチレングリコールである。
局所用には本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏
、ゼリー剤、液剤または懸濁液剤などを使用することが
できる。
、ゼリー剤、液剤または懸濁液剤などを使用することが
できる。
本発明の化合物1日当たシ体重IKfにつき約1〜10
0■の用量レベルが上記で示した症状の治療に有用であ
る(1日当たシ患者1人につき約50■〜52)。具体
的には、1日渦たシ体重IKfにつき活性化合物量25
〜75η(1日当たり患者1人につき約75■〜3.7
59>を投与することによって炎症の治療が有効であシ
、抗発熱および鎮痛作用が現われる。有利には日用量当
たシ体重IKfにつき約5〜50■が非常に有効な結果
を生じる(1日当たシ患者1人につき約2501q−2
,52)。
0■の用量レベルが上記で示した症状の治療に有用であ
る(1日当たシ患者1人につき約50■〜52)。具体
的には、1日渦たシ体重IKfにつき活性化合物量25
〜75η(1日当たり患者1人につき約75■〜3.7
59>を投与することによって炎症の治療が有効であシ
、抗発熱および鎮痛作用が現われる。有利には日用量当
たシ体重IKfにつき約5〜50■が非常に有効な結果
を生じる(1日当たシ患者1人につき約2501q−2
,52)。
1回の用量を拒成するために担体材料と混和することが
できる活性成分量は、治療される宿主および投与の特定
方法によって変化する。例えばヒトの経口投与として企
図される処方は活性化合物5■〜5tを全組成物の5〜
95%に変化することができる適当で便利な量と共に含
有することができる。用量単位形態は一般に活性成分量
25〜soomqを含有する。
できる活性成分量は、治療される宿主および投与の特定
方法によって変化する。例えばヒトの経口投与として企
図される処方は活性化合物5■〜5tを全組成物の5〜
95%に変化することができる適当で便利な量と共に含
有することができる。用量単位形態は一般に活性成分量
25〜soomqを含有する。
しかしながらあらゆる特定の患者に対する特定の服用量
レベルは使用される特定化合物の活性、年令、体重、健
康状態、性別、食餌、投与経路、排出率、薬剤併用およ
び治療を受ける特定疾患の程度を包含する様々な因子に
依存する。
レベルは使用される特定化合物の活性、年令、体重、健
康状態、性別、食餌、投与経路、排出率、薬剤併用およ
び治療を受ける特定疾患の程度を包含する様々な因子に
依存する。
次の反応図および実施例は本発明を具体的に説明するも
のであるが本発明の範囲を限定するものではない。
のであるが本発明の範囲を限定するものではない。
へ1
〜1 啼1実
施例1 1−ヘキサデシルオキシ−3−トリフェニル無水OH,
α、(2,5L)中ピリジン(204mA、2.53モ
ル)の溶液を00に冷却し、これにCr03(1,76
f、 1.74モル)を10分割で添加した。
施例1 1−ヘキサデシルオキシ−3−トリフェニル無水OH,
α、(2,5L)中ピリジン(204mA、2.53モ
ル)の溶液を00に冷却し、これにCr03(1,76
f、 1.74モル)を10分割で添加した。
、 混合液をθ°で90分間攪拌し、粗ラセミ1
−O−ヘキサデシル−3−0−トリフェニルメチルグリ
セロール(a) (17B、4r、 0.319モル
)を添加した。混合液を室温に暖め、N下で4時間攪拌
した。次にCrO3(32,Of 、 0.316モル
)およびピリジン(60−10,744モル)を添加し
、混合液を室温で一晩攪拌した。
−O−ヘキサデシル−3−0−トリフェニルメチルグリ
セロール(a) (17B、4r、 0.319モル
)を添加した。混合液を室温に暖め、N下で4時間攪拌
した。次にCrO3(32,Of 、 0.316モル
)およびピリジン(60−10,744モル)を添加し
、混合液を室温で一晩攪拌した。
水溶液を氷水−NaHCOs に傾瀉し、どろどろし
た残渣をエーテルで抽出し、傾瀉した。
た残渣をエーテルで抽出し、傾瀉した。
層を分離し、有機層を水で洗浄し、Na25Oaで乾燥
し、濃縮した。残渣をHPLC(シリカゲル5チ酢酸エ
チル−ヘキサン)で精製し、エタノールで結晶化して表
題化合物(1)126f(71%)を白色針晶m、 p
、 38° として生成した。
し、濃縮した。残渣をHPLC(シリカゲル5チ酢酸エ
チル−ヘキサン)で精製し、エタノールで結晶化して表
題化合物(1)126f(71%)を白色針晶m、 p
、 38° として生成した。
NPa(CD(J3. (CH3)4&j) :δ0
.90 (m、 −CH5) 。
.90 (m、 −CH5) 。
1.29 (s、 br、 −CH2−L 1.60
(m、 −0CH2qH2R)。
(m、 −0CH2qH2R)。
3.47 (m、 QC!(!R)、 3.96 (
d、 J=4.5.Hz、 CH20Tr)。
d、 J=4.5.Hz、 CH20Tr)。
4.35 (d、 J−4,5Hz、 C旦gOR)
、 7.2−7.5 (m、 C(C6旦5 )s)
。
、 7.2−7.5 (m、 C(C6旦5 )s)
。
実施例2
3−ヘキサデシルオキシ−3−(トリフエニヘキサン中
n−ブチルリチウム(47tnt。
n−ブチルリチウム(47tnt。
113ミリモル)の溶液をN2下乾燥ジオキサン10〇
−中メチルトリフェニルホスホニウムプロミド(40,
Of、 112ミリモル)の懸濁液て添加し、暗赤色溶
液を室温で45分間攪拌した。
−中メチルトリフェニルホスホニウムプロミド(40,
Of、 112ミリモル)の懸濁液て添加し、暗赤色溶
液を室温で45分間攪拌した。
乾燥ジオキサン10〇−中化合物1 (35,1F。
63.1ミリモル)を添加し、混合液を2時間攪拌した
。水(10−)を添加し、その溶液をヘキサンと水に分
配した。水層をヘキサンで2回洗浄し、合わせた有機層
をNa、so、 で乾燥し、濃縮した。残渣をエタノ
ールから結晶化し、表題化合物(り 28.8? (8
2% )を白色針高m、 p、 34° として生成し
た。
。水(10−)を添加し、その溶液をヘキサンと水に分
配した。水層をヘキサンで2回洗浄し、合わせた有機層
をNa、so、 で乾燥し、濃縮した。残渣をエタノ
ールから結晶化し、表題化合物(り 28.8? (8
2% )を白色針高m、 p、 34° として生成し
た。
NMR(CDαs、 (CH3)、S4) ;δ0.9
0 (t、 3H,J=6Hz。
0 (t、 3H,J=6Hz。
−CH5)、 1.25(s、 26H,−CH,−
)、 1.62(m、 2H。
)、 1.62(m、 2H。
−0CH2CH2R)、 335(t、 2H,J4
Hz、 −0CH2R)。
Hz、 −0CH2R)。
3.62(s、 2H,CH,OTr >、 3.9
6(a、 2H,−C旦、OR)。
6(a、 2H,−C旦、OR)。
5.20(d、 IH,J=2Hz、オレフィン) 、
5.40(d、 LH。
5.40(d、 LH。
J=2Hz、オレフィン) 、 72−75(m、
15H,C(C6U5)3)実施例3 1−0−ヘキサデシル−2−メチルグリセロール(リ ヘキサン中メチルリチウム(5,0m/、 7.50ミ
リモル)の溶液を乾燥ジオキサン1〇−中化合物1 (
2,0Of、 3.59ミリモル)に添加した。2時間
後2−プロパツール(1−)を滴加し、溶液を濃縮した
。残渣を氷酢酸−エタノール−水4:3:1(10m)
に溶解し、その溶液を蒸気浴上で2時間加熱し濃縮した
。
15H,C(C6U5)3)実施例3 1−0−ヘキサデシル−2−メチルグリセロール(リ ヘキサン中メチルリチウム(5,0m/、 7.50ミ
リモル)の溶液を乾燥ジオキサン1〇−中化合物1 (
2,0Of、 3.59ミリモル)に添加した。2時間
後2−プロパツール(1−)を滴加し、溶液を濃縮した
。残渣を氷酢酸−エタノール−水4:3:1(10m)
に溶解し、その溶液を蒸気浴上で2時間加熱し濃縮した
。
20チエチルアセテートへキサンを用いてシリカゲルで
クロマトグラフを行い、ヘキサンで結晶化して表題化合
物(参0.738? (62%)を白色針高m、p、5
6° として生成した。
クロマトグラフを行い、ヘキサンで結晶化して表題化合
物(参0.738? (62%)を白色針高m、p、5
6° として生成した。
NMR(CDC7!3. (CHl)<Sj) :δ0
.90(t、 3H,J=6Hz。
.90(t、 3H,J=6Hz。
−CH3)、 1.07(s、 3H,−CH3)、
1.25(s、 26H。
1.25(s、 26H。
−CHt−)、1.59(m、 2H,−0CR2CH
2R)、 2.51(d ofd、 LH,/JAx
/=4.5Hz、 /J Bx/= 8.5Hz、 −
0)t) 。
2R)、 2.51(d ofd、 LH,/JAx
/=4.5Hz、 /J Bx/= 8.5Hz、 −
0)t) 。
2.86(s、 IH,−0■)、 3.38.35
0 (AB、 2H,JAB=10.5. CH20R
)、 3.48(t、 2H,J=6.5 Hz、
−0CH2R)。
0 (AB、 2H,JAB=10.5. CH20R
)、 3.48(t、 2H,J=6.5 Hz、
−0CH2R)。
3.46.3.68 (ABX、 2H,JAB= 1
1 、 CH,−OH)。
1 、 CH,−OH)。
実施例4
3−ヘキサデシルオキシ−2−トリフェニル乾燥ジオキ
サン10−中化合物2 (5,00?。
サン10−中化合物2 (5,00?。
9.01ミリモル)の溶液およびテトラヒドロフラン中
BH3−テトラヒドロフラン(10−110,0ミリモ
ル)の溶液を室温で2時間攪拌した。水(10fItt
)次に2.5 NNaOH(20−)および30%Hz
Ot (7,5tri ) を滴加した。
BH3−テトラヒドロフラン(10−110,0ミリモ
ル)の溶液を室温で2時間攪拌した。水(10fItt
)次に2.5 NNaOH(20−)および30%Hz
Ot (7,5tri ) を滴加した。
混合液を50°で2.5時間攪拌し、次に冷却してCH
,C2と水に分配した。水層をCH2Cl2で3回洗浄
し、合わせた抽出液をNa2sQ、 で乾燥して濃縮
した。10%酢酸エチル〜ヘキサンを用いてシリカゲル
上でクロマトグラフを行って表題化合物(O3,379
(66%)をろう様の白色固体、m、p、38° とし
て生成した。
,C2と水に分配した。水層をCH2Cl2で3回洗浄
し、合わせた抽出液をNa2sQ、 で乾燥して濃縮
した。10%酢酸エチル〜ヘキサンを用いてシリカゲル
上でクロマトグラフを行って表題化合物(O3,379
(66%)をろう様の白色固体、m、p、38° とし
て生成した。
NMR(CDα3. (CH3)45j) :δ0.9
0 (t、 3H,J=6Hz。
0 (t、 3H,J=6Hz。
−CH5)、 1,25(s、 26H,−CHt
−)、 1.54(m、 2H。
−)、 1.54(m、 2H。
−0CHzCHxR) 、 2.16(m、 LH,
CI()−2,70(t、 IH。
CI()−2,70(t、 IH。
J=6.5Hz、 −0H)、 3.22(d、 2
H,J−6Hz、 CH20Tr )。
H,J−6Hz、 CH20Tr )。
3.41(t、 2H,J=6Hz、 −0CHzR)
、 3.61(t、 2H,J=6Hz、 (j(2
0R)、 3.77(t、 2H,J=6.5Hz、
CH20H)。
、 3.61(t、 2H,J=6Hz、 (j(2
0R)、 3.77(t、 2H,J=6.5Hz、
CH20H)。
72−7.52(m、 15H,C(C6H!1 )!
) 。
) 。
実施例5
1−ヘキサデシル−2−トリフェニルメトキ80%水性
テトラヒドロフラン中化合物旦(4,10f、 7.3
9ミリモル)、0s04 (0,50?。
テトラヒドロフラン中化合物旦(4,10f、 7.3
9ミリモル)、0s04 (0,50?。
2.0θミリモル)およびNaαO,(2,10f、
17.1ミリモル)の混合液を室温で2時間攪拌した。
17.1ミリモル)の混合液を室温で2時間攪拌した。
その溶液をCH2α2と水に分配し、水層をCH2C/
2で洗浄した。合わせた有機洗液を濃縮し、残渣をエタ
ノールに溶解した。その溶液を褐色材料の全てが沈殿す
るまでNaH8O4(7,50? 。
2で洗浄した。合わせた有機洗液を濃縮し、残渣をエタ
ノールに溶解した。その溶液を褐色材料の全てが沈殿す
るまでNaH8O4(7,50? 。
69.8ミリモル)と振盪した。溶液を濾過し、濃縮し
、ヘキサンと水で分配した。ヘキサン溶液をNa2SO
4で乾燥し、無色の油に濃縮し、自然結晶化で表題化合
物(5) 4.00? (92%)をろう様白色固体m
、p、38°として生成した。
、ヘキサンと水で分配した。ヘキサン溶液をNa2SO
4で乾燥し、無色の油に濃縮し、自然結晶化で表題化合
物(5) 4.00? (92%)をろう様白色固体m
、p、38°として生成した。
NMR(CDα1.(CH3)4St): δ0.90
(t、 3H,J=6Hz、 −CHa >、 1
.25(s、 26a −CH,−1,1,56(m。
(t、 3H,J=6Hz、 −CHa >、 1
.25(s、 26a −CH,−1,1,56(m。
2H,、−0CH2CHt R)、 2.。8(t、
LH,J=7Hz、 −0H)、 12.82
(s、 IH,−0H)、 4.93.5.03 (
AB、 2H,J=9゜CH20Tr)、 3.45
(t、 2H,J=6.5Hz、 −QC!(2R)。
LH,J=7Hz、 −0H)、 12.82
(s、 IH,−0H)、 4.93.5.03 (
AB、 2H,J=9゜CH20Tr)、 3.45
(t、 2H,J=6.5Hz、 −QC!(2R)。
3.58 (s 、2 H,Q Hz OR) −3,
65,3,68(A B X 2H9J A B
6=11.5Hz、/J /=6.5Hz、
/JBx/=6.suz。
65,3,68(A B X 2H9J A B
6=11.5Hz、/J /=6.5Hz、
/JBx/=6.suz。
X
−CH20H)・7°20−7°52(”・”51°3
°°馬ゝ゛ゝ ;。
°°馬ゝ゛ゝ ;。
実施例6
3−”″′P9デゝJL、 :t−1−ゝ−2−7fh
t−Ezj 1、酢酸無水物(51Rt)と
ピリジン(5−)中化合物土(2,80f、 4.90
ミリモル)の溶液を室温で6時間攪拌した。溶液を
濃縮し、その油を氷酢酸−エタノール−水4:3:1(
20m)に溶解し蒸気浴上で加熱した。2時間後溶液を
濃縮し残渣を10%酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリ
カゲル上でクロマトグラフを行って表題化合物(q)
1.539 (84%)をろう様白色固体m、 p、
33°として生成した。
t−Ezj 1、酢酸無水物(51Rt)と
ピリジン(5−)中化合物土(2,80f、 4.90
ミリモル)の溶液を室温で6時間攪拌した。溶液を
濃縮し、その油を氷酢酸−エタノール−水4:3:1(
20m)に溶解し蒸気浴上で加熱した。2時間後溶液を
濃縮し残渣を10%酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリ
カゲル上でクロマトグラフを行って表題化合物(q)
1.539 (84%)をろう様白色固体m、 p、
33°として生成した。
NMR(CDαs 、(CH3)4 Si ) :
δ0.90 (t、 3H,J=6Hz、 −CH5>
、 1.25(s、 26H,−CHH−)、 1
.54(m。
δ0.90 (t、 3H,J=6Hz、 −CH5>
、 1.25(s、 26H,−CHH−)、 1
.54(m。
2H,−QCルC!(2R)、 2.03 (!I、
3)L C几)、 2.16(弓IH,CH)、
2.54(t、 LH,J=6.5Hz、 −0H)
、 3.41(t、 3a J=6.5Hz、 −0
CHtR)、 3.53.3.56 (ABX。
3)L C几)、 2.16(弓IH,CH)、
2.54(t、 LH,J=6.5Hz、 −0H)
、 3.41(t、 3a J=6.5Hz、 −0
CHtR)、 3.53.3.56 (ABX。
2H,JAB=8.5. /JAx/=/JBX/=6
.5Hz、 −C)!、OR)。
.5Hz、 −C)!、OR)。
3.73(t、 2H,J=5Hz、 C!!!OH)
、 4.18(d、 2H,J=6.5Hz、 (J
(20Ac)。
、 4.18(d、 2H,J=6.5Hz、 (J
(20Ac)。
実施例7−
1−ヘキサデシル−2−7セチルオキシメチルグリセロ
ール■ 化合物4の代わりに化合物1を用いたほかは、実施例6
と同様の操作を実施して表題化合物■、収率90%、m
、p、44℃を得た。
ール■ 化合物4の代わりに化合物1を用いたほかは、実施例6
と同様の操作を実施して表題化合物■、収率90%、m
、p、44℃を得た。
NMR(CDαs 、 (CH3)4 sシ);δ0.
90 (t、 3几J=6Hz、 −CH2)、 1
.25(s、 26Hz、 −CH2−)、 1.5
6(t。
90 (t、 3几J=6Hz、 −CH2)、 1
.25(s、 26Hz、 −CH2−)、 1.5
6(t。
2H,J=6Hz、 −0CHtCHzR)、 2.
11 (s、 3H,−CH3)。
11 (s、 3H,−CH3)。
2.48(t、 IH,J=6Hz、 −0H)、
2.96(8,LH,−〇H)。
2.96(8,LH,−〇H)。
3.48 (t、 4H,J=7Hz)、 3.61
(d、 2H,J=6.5Hz)。
(d、 2H,J=6.5Hz)。
4.16 (s、 3H,CH20Ac)実施例8
2−ヘキサデシルオキシメチル−2−プロペ氷酢酸−エ
タノールー水4.:3:18m中化合物2 (0,71
4f、 1.29ミリモル)の溶液を蒸気浴上で2時間
加熱した。溶液を冷却、濃縮し、残渣を20チ酢酸エチ
ル−ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフを
行って表題化合物■0.314f(78%)をろう様固
体rrL p。
タノールー水4.:3:18m中化合物2 (0,71
4f、 1.29ミリモル)の溶液を蒸気浴上で2時間
加熱した。溶液を冷却、濃縮し、残渣を20チ酢酸エチ
ル−ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフを
行って表題化合物■0.314f(78%)をろう様固
体rrL p。
34″として生成した。
NMR(CDαs、(cltS=):δ0.90(t、
3H,J=6Hz、 CH3)、 1.29(a、
26H,−C烏−)、 1.60(m。
3H,J=6Hz、 CH3)、 1.29(a、
26H,−C烏−)、 1.60(m。
2H,−OC迅C)&R)、 2.0(t、 IH,
J=6Hz、 −0H)。
J=6Hz、 −0H)。
3.44 (t、 2H,J=7Hz、 −0CHs
R)、 4.04 (s、 2H。
R)、 4.04 (s、 2H。
−CH2OR)、 4.19(d、2H,J−6H2
,CH!OH)、 5.07(d、 IH,J=IH
z、オレフィン) 、 5.12(d、 IH。
,CH!OH)、 5.07(d、 IH,J=IH
z、オレフィン) 、 5.12(d、 IH。
J=IHz、 オレフィン)。
実施例9
1−ヘキサデシルオキシ−2−メタンスルホニルオキシ
メチル−3−トリフェニルメトキメタンスルホニルクロ
リド(0,752f、 6.57ミリモル)を乾燥ピリ
ジン(15m)中化合物4 (3,0Of、 5.26
ミリモル)の溶液に添加した。3時間後、溶液を氷
水に注ぎ入れ、生成物をヘキサンで3回抽出した。ヘキ
サン抽出液を冷却I M H4S04 N飽和Na1c
O3および水で洗浄し、Na、so、 で乾燥し、濃
縮した。
メチル−3−トリフェニルメトキメタンスルホニルクロ
リド(0,752f、 6.57ミリモル)を乾燥ピリ
ジン(15m)中化合物4 (3,0Of、 5.26
ミリモル)の溶液に添加した。3時間後、溶液を氷
水に注ぎ入れ、生成物をヘキサンで3回抽出した。ヘキ
サン抽出液を冷却I M H4S04 N飽和Na1c
O3および水で洗浄し、Na、so、 で乾燥し、濃
縮した。
ヘ−t−サン−CH,C/、 (1: I V/’t/
)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行って表
題化合物(J93.40?(99%)をろう様固体m、
p、 39゜として生成した。
)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行って表
題化合物(J93.40?(99%)をろう様固体m、
p、 39゜として生成した。
NMR(CDC13、(CH3)4 Sj) :δ0
.90 (t、 3H,J=6Hz、 −CH5)、
1.25(s、 26H,−f:He −)、 1
.52(m。
.90 (t、 3H,J=6Hz、 −CH5)、
1.25(s、 26H,−f:He −)、 1
.52(m。
′1・0°2°すゝ・2.28(m、”1・°肚2°8
”3゛・ 13)L−CH3)−319,3−
21(ABX、2H,JAB=10Hz、/
IJAX+JBX/=8H2,CH20Tr、 3.3
5 (t、 2H,J−6,5iHz、 −0CHyR
)、 3.48(d、 2H,J=6H1,C!(!O
R)、 t4.39 (d 、2H,J−6
Hz、 CH,OMg)。 ↓実施例10
。
”3゛・ 13)L−CH3)−319,3−
21(ABX、2H,JAB=10Hz、/
IJAX+JBX/=8H2,CH20Tr、 3.3
5 (t、 2H,J−6,5iHz、 −0CHyR
)、 3.48(d、 2H,J=6H1,C!(!O
R)、 t4.39 (d 、2H,J−6
Hz、 CH,OMg)。 ↓実施例10
。
1−ヘキサデシルオキシ−2−フルオロメチ
l)□ ルー3−トリフェニルメトキシプロパン(り
”滲 乾燥N、N−ジメチルホルムアミド中化合 1
物旦(1,10f、 1.70 ミリモル)とフッ化
テト Iラブチルアンモニウム(2゜00t、
7.60 ミリモ 1ル)の溶液をNl下
60°で攪拌した。18時間後、溶液を濃縮し、残渣を
ヘキサンと水で分 [配した。ヘキサン層を水
で3回洗浄し、Na1So4 で乾燥し、濃縮した。
l)□ ルー3−トリフェニルメトキシプロパン(り
”滲 乾燥N、N−ジメチルホルムアミド中化合 1
物旦(1,10f、 1.70 ミリモル)とフッ化
テト Iラブチルアンモニウム(2゜00t、
7.60 ミリモ 1ル)の溶液をNl下
60°で攪拌した。18時間後、溶液を濃縮し、残渣を
ヘキサンと水で分 [配した。ヘキサン層を水
で3回洗浄し、Na1So4 で乾燥し、濃縮した。
ヘキサン−CH!α! (1: 1. v/v)を用イ
テシリカゲル上でクロマトグラフを行って表題化合物部
0.8714(87%)を無色のろう、m、 p、 3
2°として生成した。
テシリカゲル上でクロマトグラフを行って表題化合物部
0.8714(87%)を無色のろう、m、 p、 3
2°として生成した。
NMR(CDα3.−(CH3)、S=、) ;
δ 0.90 (t、 3H,J=6Hz、 −CH3
)、 1.25(s、 26H,−CH2−)、
1.55(m。
δ 0.90 (t、 3H,J=6Hz、 −CH3
)、 1.25(s、 26H,−CH2−)、
1.55(m。
2H,−OCH,CH2R)、 2.32(2組2)
7重線、IHlJ =6Hz、 JH−F=23.
5Hz、−CH)、3.19(d、2−H H,J=6.0Hz、−CH20Tr)、 3.36
(t、2H,J=6.5Hz。
7重線、IHlJ =6Hz、 JH−F=23.
5Hz、−CH)、3.19(d、2−H H,J=6.0Hz、−CH20Tr)、 3.36
(t、2H,J=6.5Hz。
−0C3R)、 3.49(d、 2H,J=6.0
Hz、 −CH20R)。
Hz、 −CH20R)。
4.59(dのa 、 2H,J =6.0Hz、
JH−F=47.5Hz。
JH−F=47.5Hz。
H
−CH2F)、 7.2−7.52(m、 15H,
−C(C1lH5)3 ) 。
−C(C1lH5)3 ) 。
実施例11
3−ヘキサデシルオキシ−2−フルオロメチ氷酢酸5−
中化合物100.750f (123ミリモル)の溶液
を0°に冷却した。これにHBr −酢酸2dを添加し
、混合液を00で45秒間攪拌した。溶液を濾過し、戸
液を氷水に注ぎ入れ、混合液を塩化メチレンと水に分配
した。
中化合物100.750f (123ミリモル)の溶液
を0°に冷却した。これにHBr −酢酸2dを添加し
、混合液を00で45秒間攪拌した。溶液を濾過し、戸
液を氷水に注ぎ入れ、混合液を塩化メチレンと水に分配
した。
水層を塩化メチレンで2回洗浄し、有機抽出液を水性N
a、CO3と水で洗浄し、Na、SO,で乾燥し、濃縮
した。残渣をヘキサン−酢酸エチル溶離剤(9:1、v
/v)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行って
表題化合物■0.3889 (88%)を無色のろう、
m、 p、 34°として生成した。
a、CO3と水で洗浄し、Na、SO,で乾燥し、濃縮
した。残渣をヘキサン−酢酸エチル溶離剤(9:1、v
/v)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行って
表題化合物■0.3889 (88%)を無色のろう、
m、 p、 34°として生成した。
NMR(CDαs、 (CH3)4 &) : δ0
.90(t、3ルJ=6Hz)、 1.25(s、b
r、26H)、 1.59(m、2H)、 2.1
0(s。
.90(t、3ルJ=6Hz)、 1.25(s、b
r、26H)、 1.59(m、2H)、 2.1
0(s。
br、 −0H)、 2.19(2組の7重線、t a
J H−H)= 6Hz、 JH−F= 21Hz)
、3.45 (t、2a J=6.5Hz)。
J H−H)= 6Hz、 JH−F= 21Hz)
、3.45 (t、2a J=6.5Hz)。
3.63(d、 2H,J=6Hz)、 3.85(
d、 2H,J=6Hz。
d、 2H,J=6Hz。
C!l!20H)、4−64 (d of d、2H,
J =6Hz、 JH−F−H =47Hz)。
J =6Hz、 JH−F−H =47Hz)。
実施例12
3−0−ヘキサデシル−2−メチルグリセロトルエン4
−中化合物≦0.300?(0,907ミリモル)、2
−クロロ−2−オキソ−1,3,2゜−ジオキサホスホ
ラン0.1659(1,15ミリモル)およびトリエチ
ルアミン0.2−の溶液を室温で90分間攪拌した。混
合液を濾過し、F液を油に濃縮し、乾燥アセトニトリル
5−に溶解した。トリメチルアミンをその溶液に10分
間泡立て次にフラスコを密封し、65℃で18時間加熱
した。その溶液を冷却、濃縮し、残渣をクロロホルム−
メタノール−水溶離削60:40:10を用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフを行って表題化合物1110.
240f(53%)を無色のろうとして生成した。
−中化合物≦0.300?(0,907ミリモル)、2
−クロロ−2−オキソ−1,3,2゜−ジオキサホスホ
ラン0.1659(1,15ミリモル)およびトリエチ
ルアミン0.2−の溶液を室温で90分間攪拌した。混
合液を濾過し、F液を油に濃縮し、乾燥アセトニトリル
5−に溶解した。トリメチルアミンをその溶液に10分
間泡立て次にフラスコを密封し、65℃で18時間加熱
した。その溶液を冷却、濃縮し、残渣をクロロホルム−
メタノール−水溶離削60:40:10を用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフを行って表題化合物1110.
240f(53%)を無色のろうとして生成した。
NMR(CDαs −CDsOD、 (CHs )4
&j) : δ0.90(t。
&j) : δ0.90(t。
3H,J=6Hz、 )、 1.18 (s、 3H
,−CH3)、 1.26 (s、 br。
,−CH3)、 1.26 (s、 br。
26H)、 1.55(m、 br、 2H)、
3.30(s、 9H1N(C)Ia)3)。
3.30(s、 9H1N(C)Ia)3)。
3.42(m、 2H)、 3.80(m、 4H)
、 4.04(s、 br、 2H)。
、 4.04(s、 br、 2H)。
4.35 (s、 br、 2H)。
実施例13
2−ヘキサデシルオキシメチル−2−プロペ化合物見の
代わりに化合物見を使用したほかは実施例12と同様の
操作を実施して表題化合物を得た。
代わりに化合物見を使用したほかは実施例12と同様の
操作を実施して表題化合物を得た。
NMR(CDα3 、 CD22D+ (CH3)4
Si);δ0.90(t。
Si);δ0.90(t。
3H,J=7)、 1.25(s、 26H)、
1.55(m、 3H,B−CH2)。
1.55(m、 3H,B−CH2)。
3.36 Cs、 9)L −N (C!(3)s )
、3.41 (t、 2H,−0CHt R。
、3.41 (t、 2H,−0CHt R。
J=7)、 3.77 (s、 2H,br、 CH
2NMes )、 3.98 (s。
2NMes )、 3.98 (s。
2)L CH20R)、 4.30 (8,br、
2)L −P−OCHzCHz −)。
2)L −P−OCHzCHz −)。
4.39(d、2aC)bOP−、J=6.5Hz)、
5.10(s、H)。
5.10(s、H)。
5.24 (s、 LH) 。
実施例14
2−アセトキシメチル−2−デオキシ−3−〇−ヘキサ
デシルグリセロー1−ホスホコリ化合物旦の代わシに化
合物見を用いるほかは実施例13と同様の操作を用いて
表題化合物を製造した。
デシルグリセロー1−ホスホコリ化合物旦の代わシに化
合物見を用いるほかは実施例13と同様の操作を用いて
表題化合物を製造した。
NMR(CDCJ!s 、 CDs OD、 (CH3
)4 Si、 ) : δ0.88(t。
)4 Si、 ) : δ0.88(t。
3H,−CH5)、 1.25(s、 26H)、
1.56(m、 2H)。
1.56(m、 2H)。
2.06 (s、 3H,CジCO)、 2.28
(7重線、IH2四>、 3.45 (s、 9H
,N (C!(3)! )、 3.48(鴫4H)。
(7重線、IH2四>、 3.45 (s、 9H
,N (C!(3)! )、 3.48(鴫4H)。
3.84 (s、 br、 CH20P)、 4.0
0(m、 2H,CH2N)、 4.32(m、 2H
,C30Ac)、 4.40 (s、 br、 IH
,CH20P)。
0(m、 2H,CH2N)、 4.32(m、 2H
,C30Ac)、 4.40 (s、 br、 IH
,CH20P)。
実施例15
2−アセトキシメチル−3−0−ヘキサデシ化合物色の
代わりに化合物ヱを用いたほかは実施例口と同様の操作
を用いて表題化合物を製造した。
代わりに化合物ヱを用いたほかは実施例口と同様の操作
を用いて表題化合物を製造した。
NMR(CDαs 、 CD30D、(CH3)4 S
i) 、 δ0.88 (t、 3H。
i) 、 δ0.88 (t、 3H。
−CHl、J=7.5Hz)、 1.25(s、26
H)、 1.56(m、2H)。
H)、 1.56(m、2H)。
2.12 (s、 3H,CH3Co)、 3.45
(8,9)L N (CH3)3) 。
(8,9)L N (CH3)3) 。
3.49 (m、 4H)、 3.90(s、 br
、 CH20P)、 4.01 (m、 2H。
、 CH20P)、 4.01 (m、 2H。
CH2N)、 4.34 (m、 2H,CH20A
c)、 4.45 (s、 br。
c)、 4.45 (s、 br。
LH,−POC旦、)。
実施例16
2−デオキシ−2−フルオロメチル−3−0−ヘキサデ
シルグリセロ−1−ホスホコリン■ かは実施例13と同様の操作を用いて表題化合物を製造
した。
シルグリセロ−1−ホスホコリン■ かは実施例13と同様の操作を用いて表題化合物を製造
した。
NMR(CDlj3. CDs OD、 (CH3)4
SL )、δ0.88(t、 3H,−CH3,J=
7.5Hz)、 1.25(s、 26H)、1.5
6(m、2H)、 2.29 (2組の7重線、
IH,JH−、”24Hz。
SL )、δ0.88(t、 3H,−CH3,J=
7.5Hz)、 1.25(s、 26H)、1.5
6(m、2H)、 2.29 (2組の7重線、
IH,JH−、”24Hz。
−CH)、 3.40(s、9H,N(0式)s)、
3.52(m、4H)。
3.52(m、4H)。
3.80 (s、 br、 CH20P)、 4.0
1 (m、 2H,C)(2N)、 4.36(s、
2H,−POCH2)、 4.60 (dのd、
2H。
1 (m、 2H,C)(2N)、 4.36(s、
2H,−POCH2)、 4.60 (dのd、
2H。
−CHl F−J = 5Hz、 Ju −F =
46Hz )。
46Hz )。
−H
実施例17
2−ヒドロキシメチル−2−デオキシ−3−〇−ヘキサ
デシルグリセロー1−ホスホコリメタノール5d中化合
物140.100f (0,186ミリモル)およびN
aOCH30,01Of(0,185ミリモル)の溶液
を室温で6時間攪拌した。溶液を5−のAGIX2 (
H形)で中和し、残渣をヂ過で除去し、メタノール中5
%ピリジン100−で洗浄した。合わせた洗液を濃縮し
て表題化合物αηo、o71f (77%)を無色のガ
ラスとして生成した。
デシルグリセロー1−ホスホコリメタノール5d中化合
物140.100f (0,186ミリモル)およびN
aOCH30,01Of(0,185ミリモル)の溶液
を室温で6時間攪拌した。溶液を5−のAGIX2 (
H形)で中和し、残渣をヂ過で除去し、メタノール中5
%ピリジン100−で洗浄した。合わせた洗液を濃縮し
て表題化合物αηo、o71f (77%)を無色のガ
ラスとして生成した。
NMR(CDCJ8.−CD30D、 (CH3)4S
t) : δ0.88(t。
t) : δ0.88(t。
3H,J=7.5Hz)、 1.25(s、 26H
)、 1.56(m、 2H。
)、 1.56(m、 2H。
0CH2CH2)、 2.10(7重線、 IH,
CH)、 3.40(m、 4H)、 3.45
(s、 9H,N(CHs )s )、 3.61(
m、2H,CH,OP)、 3.72(m、2H)、
3.96(m。
CH)、 3.40(m、 4H)、 3.45
(s、 9H,N(CHs )s )、 3.61(
m、2H,CH,OP)、 3.72(m、2H)、
3.96(m。
2H,C!(2N)、 4.28(s、br、IH,
0POCH2) 。
0POCH2) 。
実施例18
2−ヒドロキシメチル−3−〇−ヘキサデシ化合物口の
代わシに化合物Uを用いた ほかは実施10と同様の操作を用いて表題化合物を製造
した。
代わシに化合物Uを用いた ほかは実施10と同様の操作を用いて表題化合物を製造
した。
NMR(CDQ!3 、−CD30D、 (CH3)4
Sj) ; δ0.90(t。
Sj) ; δ0.90(t。
3H,−CH3,J=7.5Hz)、 1.25(s
、 26H)、 1.60(m。
、 26H)、 1.60(m。
2H)、 3.40(m、 4H)、 3.45(
s、 9H,N(CH3)3 )。
s、 9H,N(CH3)3 )。
3.65(m、2H,CH20P)、 3.70(m
、2H)、 4.00(m。
、2H)、 4.00(m。
2H,CHIN)、 4.40 (s、 br、 I
H,−POCH2)。
H,−POCH2)。
実施例19
ttt−2−(N−ヘキサデカノイル)アミノ−CH,
α2100rnt 中市販で得られるdt −2−アミ
ノ−1−プロパツールb 4oof (53,2ミリモ
ル)および塩化ヘキサデカノイル8.0?(8,8d、
29.3 ミリモル)の溶液を室温で4時間攪拌し
た。溶液を濃縮し、残渣をアセトン200−と煮沸し、
傾瀉した。溶液を濃縮し、残渣をヘキサン中50%酢酸
エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行って
表題化合物4.159(51%)を白色針高、m、 p
。
α2100rnt 中市販で得られるdt −2−アミ
ノ−1−プロパツールb 4oof (53,2ミリモ
ル)および塩化ヘキサデカノイル8.0?(8,8d、
29.3 ミリモル)の溶液を室温で4時間攪拌し
た。溶液を濃縮し、残渣をアセトン200−と煮沸し、
傾瀉した。溶液を濃縮し、残渣をヘキサン中50%酢酸
エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行って
表題化合物4.159(51%)を白色針高、m、 p
。
75〜76℃として生成した。
実施例19と同様の操作を用いて次の化合物を製造した
。
。
実施例20
L−2−(N−ヘキサデカノイル)アミノ−収率63%
、m−p、84〜85℃ 実施例21 dl −1−N−ヘキサデカノイル−2−ヒドロキシメ
チルピロリジン(21) 収率53%、m、 9.37〜38℃ 実施例22 dz−2−(N−ヘキサデカノイル)アミノ−収率73
% 、m、p、74〜75℃ 実施例23 3−ヘキサデカノイルアミノプロパン−1−収率92%
、 m、p、92℃ 実施例24 4−ヘキサデカノイル7ミノブタンーl−オm、p、1
02℃ 実施例25 2−ヘキサデカノイルアミノ−L−ブタン−m、p、9
5〜96℃ 実施例26 1−ヘキサデカノイルアミンブタン−2−オm、p、7
9〜79.5℃ 実施例27 2−ヘキサデカノイルアミノ−2−メチルプm、p、6
0〜61℃ 実施例28 (ttt −2−N−ヘキサデカノイルアミノ)−乾燥
トルエン5−中化合物19 1.0Or(3,19ミリ
モル)およびトリエチルアミン0.45ynt (3,
19ミリモル)の混合液を固体が溶解するまで蒸気浴上
で暖めた。次に2−クロロ−2−オキンー1.3.2−
ジオキサホスホラン0.455f−(3,19ミリモル
)を添加し、その溶液を室温で2時間攪拌した。
、m−p、84〜85℃ 実施例21 dl −1−N−ヘキサデカノイル−2−ヒドロキシメ
チルピロリジン(21) 収率53%、m、 9.37〜38℃ 実施例22 dz−2−(N−ヘキサデカノイル)アミノ−収率73
% 、m、p、74〜75℃ 実施例23 3−ヘキサデカノイルアミノプロパン−1−収率92%
、 m、p、92℃ 実施例24 4−ヘキサデカノイル7ミノブタンーl−オm、p、1
02℃ 実施例25 2−ヘキサデカノイルアミノ−L−ブタン−m、p、9
5〜96℃ 実施例26 1−ヘキサデカノイルアミンブタン−2−オm、p、7
9〜79.5℃ 実施例27 2−ヘキサデカノイルアミノ−2−メチルプm、p、6
0〜61℃ 実施例28 (ttt −2−N−ヘキサデカノイルアミノ)−乾燥
トルエン5−中化合物19 1.0Or(3,19ミリ
モル)およびトリエチルアミン0.45ynt (3,
19ミリモル)の混合液を固体が溶解するまで蒸気浴上
で暖めた。次に2−クロロ−2−オキンー1.3.2−
ジオキサホスホラン0.455f−(3,19ミリモル
)を添加し、その溶液を室温で2時間攪拌した。
溶液を暖め濾過し、r液を濃縮した。残渣を乾燥アセト
ニトリルに溶解し、トリメチルアミン1−を添加した。
ニトリルに溶解し、トリメチルアミン1−を添加した。
フラスコを密封し、65℃で18時間加熱した。次に混
合液を冷却、濾過し、残渣をCHα3−メタノール−3
0%NH,OHI:9:1を用いてシリカゲルでクロマ
トグラフを行って表題化合物28のo、389r(zs
%)を白色粉末として生成した。
合液を冷却、濾過し、残渣をCHα3−メタノール−3
0%NH,OHI:9:1を用いてシリカゲルでクロマ
トグラフを行って表題化合物28のo、389r(zs
%)を白色粉末として生成した。
NMR(CI)Ja 、 CD5OD、(CHI )4
S=) : a O,89(3at、 cH3)、
1.16 (d、 3H,J=6.5Hz)、 1
.25 (s、 24H)。
S=) : a O,89(3at、 cH3)、
1.16 (d、 3H,J=6.5Hz)、 1
.25 (s、 24H)。
1.61 (m、 2H,−CHx )、 2.17
(t、 2H,−CHe +、 Jw7.5Hz)、
3.24(s、 9H,(CH3)3−N−)、
3.65(s、 br。
(t、 2H,−CHe +、 Jw7.5Hz)、
3.24(s、 9H,(CH3)3−N−)、
3.65(s、 br。
2H,CHxNMe3)、 3゜82(m、 br、
2H,CHffiOP)、 4.08(m、 IH,
CL(CH3>、 4.26 (B、 br、 2H
,POCHz )。
2H,CHffiOP)、 4.08(m、 IH,
CL(CH3>、 4.26 (B、 br、 2H
,POCHz )。
実施例28と同様の操作を用いて次の化合物を製造した
。
。
実施例29
dl−2−N−ヘキサデカノイルアミノ−1−27%N
MR(CDαs 、 CD5OD、(CH3)4 Sc
) :δ0.89(3H,t、 cH,)、 1.
16 (d、 3H,J−6,5Hz、 CHsCH)
。
MR(CDαs 、 CD5OD、(CH3)4 Sc
) :δ0.89(3H,t、 cH,)、 1.
16 (d、 3H,J−6,5Hz、 CHsCH)
。
1.25(s、 24H)、 1.61(m、 2H
,−C!!、 )、 2.17(t。
,−C!!、 )、 2.17(t。
2H,J=7.5Hz、 −CH,−)、 3.24
(s、 9H,(C蜘)s N−)。
(s、 9H,(C蜘)s N−)。
3.65 (s、 br、 2H,CH2NMe3 )
、 3.82 (m、 br、 2)LCH20P)
、 4.08(m、 IH,C!lCH3)、 4
.26(II、 br。
、 3.82 (m、 br、 2)LCH20P)
、 4.08(m、 IH,C!lCH3)、 4
.26(II、 br。
2H,pocH,)。
実施例3O
N−ヘキサデカノイルピロリジン−2−イル−メチルオ
キシホスホリルコリン(30)NMR(CDαs −D
Cs OD、 (CH3)4 St) δ0.88(
t、3ルーCHs )、 1.25(s、 br、
24H)、 1.61(m、 2H)。
キシホスホリルコリン(30)NMR(CDαs −D
Cs OD、 (CH3)4 St) δ0.88(
t、3ルーCHs )、 1.25(s、 br、
24H)、 1.61(m、 2H)。
1.89(m、 2H)、 2.08(m、 2H)
、 2.19(t、 2H,ClIC0N)、 3
.40(s、 9H,(CHs)sN)、 3.50
(m、 2H)。
、 2.19(t、 2H,ClIC0N)、 3
.40(s、 9H,(CHs)sN)、 3.50
(m、 2H)。
3.85 (g、 br、 2H,CH20P)、
3.98 (m、 2a CHtN)。
3.98 (m、 2a CHtN)。
4.10 (m、 IH)、 4.38 (s、 b
r、 2H,POCH! )。
r、 2H,POCH! )。
実施例31
2−N−ヘキサデカノイルアミノ−3−メチル−1−プ
ロポキシホスホリルコリン(31)NMR(CDCIs
−−CDs OD (CH3)4 SL ) δ0
.89 (m、 9H。
ロポキシホスホリルコリン(31)NMR(CDCIs
−−CDs OD (CH3)4 SL ) δ0
.89 (m、 9H。
Cl5)、 1.25(g、 br、 24H)、
1.60(m、2H)、 1.85(7重線、
IH,CH)、 Z20(m、 2H,CH,Co)
。
1.60(m、2H)、 1.85(7重線、
IH,CH)、 Z20(m、 2H,CH,Co)
。
3.35 (s、 9H,(CHa )s N)、
3.70 (s、・br、 2H,CH,OP)。
3.70 (s、・br、 2H,CH,OP)。
3.95 (m、 2H,CH2N)、 4.32
(s、 2H,POCH2)。
(s、 2H,POCH2)。
実施例32
3−N−ヘキサデカノイルアミノ−1−プロNMR(C
Dα、−CD、OD) : δ 0.89 (t、
aH,CH3)。
Dα、−CD、OD) : δ 0.89 (t、
aH,CH3)。
1.61 (m、 2H,βCH,)、 1.80(
m、2H,C−CH2−C)。
m、2H,C−CH2−C)。
2.19 (t、 2H,αCH2,J−7,5Hz)
、 3.26(S、9H。
、 3.26(S、9H。
NMe3 )、 3.34 (t、 2)L CH2
NHCO,J=6.0Hz)、 3.67(m、 2H
,CH2NMe3 )、 3.96 (q、 2H,
CHa 0POs 、 J=6.0Hz、 12.0H
z)、 4.28 (b、 2H,POsCHt )
。
NHCO,J=6.0Hz)、 3.67(m、 2H
,CH2NMe3 )、 3.96 (q、 2H,
CHa 0POs 、 J=6.0Hz、 12.0H
z)、 4.28 (b、 2H,POsCHt )
。
実施例33
4−N−ヘキサデカノイルアミン−1−ブチNMRは構
造と一致した。
造と一致した。
実施例34
L−2−N−ヘキサデカノイルアミノ−1−NMR(C
Dα3) : δ 0.94 (t、 3H,CHs
)、 1.63(m。
Dα3) : δ 0.94 (t、 3H,CHs
)、 1.63(m。
2H,βCHz )、 2.20 (m、 2H,α
CCH,)、 3.24 (s、 9)LCH20P
Os )、 4.28 (m、 2H,POs CH
2)。
CCH,)、 3.24 (s、 9)LCH20P
Os )、 4.28 (m、 2H,POs CH
2)。
実施例35
ttt −1−N−ヘキサデカノイルアミノ−2−ブチ
ルオキシホスホリルコリン(35)轟侃は構造と一致し
た。
ルオキシホスホリルコリン(35)轟侃は構造と一致し
た。
実施例36
2−N−ヘキサデカノイルアミノ−2−メチル−1−プ
ロピルオキシホスホリルコリンNMR(CDα、):δ
0.88 (t、 3H,C八)、 1.57(b。
ロピルオキシホスホリルコリンNMR(CDα、):δ
0.88 (t、 3H,C八)、 1.57(b。
2H,βCHi、 2.11(t、2H,αCH!
)、 3.26(s、 9H。
)、 3.26(s、 9H。
NMes )、 4.64 (b、 2)L CH,
NMe3 )、 3.83 (d、 2H。
NMe3 )、 3.83 (d、 2H。
CH20PO3)、 4.25 (rrl、 2H,
PO3CH2)。
PO3CH2)。
反応図IL実施例37〜44
38、X=OH
39、y=−N■
r−入 +
40、 Y= −N ONa
41・“=ゞ・ゞ°゛1;□
42、 Y=N (CH3)I Na”
’p′43 、 Y = −IH2Na”
’44、 Y=−8cH3Na
” ”:実施例37 ナトリウム2−(2−N−ヘキサデカノイルアミノエチ
ル)−2’−(2−ヨードエチル)乾燥トルエン10r
R1中2−N−ヘキサデカノイルアミノエタノール(4
J3.0Of (10,0ミリモル)〔J、ハジュ等
、バイオケミ力 エトバイオフイジカ アクタ 第71
1巻、357〜360頁(1982年)〕、 トリエチ
ルアミン1.5:Mおよび2−クロロ−2−オキソ−1
,3゜2−ジオキサホスホラン1.56f(10,9ミ
リモル)の混合液を50℃で2時間攪拌した。溶液を濾
過し、F液を濃縮した。残渣を乾燥アセトン20dに溶
解し、これをNal5゜or(33,3ミリモル)と還
流下で3時間加熱した。溶液を冷却し、残渣をCHa、
−メタノール−水80:20:2を用いてシリカゲル上
でクロマトグラフを行って、表題化合物3.162(5
7%)を白色固体として生成した。
’p′43 、 Y = −IH2Na”
’44、 Y=−8cH3Na
” ”:実施例37 ナトリウム2−(2−N−ヘキサデカノイルアミノエチ
ル)−2’−(2−ヨードエチル)乾燥トルエン10r
R1中2−N−ヘキサデカノイルアミノエタノール(4
J3.0Of (10,0ミリモル)〔J、ハジュ等
、バイオケミ力 エトバイオフイジカ アクタ 第71
1巻、357〜360頁(1982年)〕、 トリエチ
ルアミン1.5:Mおよび2−クロロ−2−オキソ−1
,3゜2−ジオキサホスホラン1.56f(10,9ミ
リモル)の混合液を50℃で2時間攪拌した。溶液を濾
過し、F液を濃縮した。残渣を乾燥アセトン20dに溶
解し、これをNal5゜or(33,3ミリモル)と還
流下で3時間加熱した。溶液を冷却し、残渣をCHa、
−メタノール−水80:20:2を用いてシリカゲル上
でクロマトグラフを行って、表題化合物3.162(5
7%)を白色固体として生成した。
NMR(CDα3−CD30D、 (CH3)4 S4
) : δ0.89 (t。
) : δ0.89 (t。
3H,−CHa )、 1.24(s、 24H)、
1.60(m、 2H)、′2.18(t、2H)
、 3.32(t、2H)、 3.46(m、2H
)。
1.60(m、 2H)、′2.18(t、2H)
、 3.32(t、2H)、 3.46(m、2H
)。
3.92 (m、 2H)、 4.04 (m、 2
H) 。
H) 。
実施例38
ナトリウム2−(2−N−ヘキサデカノイルアミノエチ
ル)−2’−(2−ヒドロキシエチ乾燥トルエン1−中
2−N−ヘキサデカノイルアミノエタン0.0749(
0,247ミリモル)、トリエチルアミン35μt(0
,251ミリモル)および2−クロロ−2−オキソ−1
,3,2−ジオキサホスホラン0.035f (0,2
50ミリモル)の混合液を50℃で2時間攪拌した。そ
の溶液を濾過し、F液を濃縮した。残渣をCHct31
−と2.5 M NaOH1ydの混合液に溶解し、2
相混合液を60℃で速かに攪拌した。24時間後、溶媒
を蒸発させ、残渣をCHa3−メタノール−水80:2
0:2を用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行って
表題化合物0.729(95%)を白色粉末として生成
した。
ル)−2’−(2−ヒドロキシエチ乾燥トルエン1−中
2−N−ヘキサデカノイルアミノエタン0.0749(
0,247ミリモル)、トリエチルアミン35μt(0
,251ミリモル)および2−クロロ−2−オキソ−1
,3,2−ジオキサホスホラン0.035f (0,2
50ミリモル)の混合液を50℃で2時間攪拌した。そ
の溶液を濾過し、F液を濃縮した。残渣をCHct31
−と2.5 M NaOH1ydの混合液に溶解し、2
相混合液を60℃で速かに攪拌した。24時間後、溶媒
を蒸発させ、残渣をCHa3−メタノール−水80:2
0:2を用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行って
表題化合物0.729(95%)を白色粉末として生成
した。
NMR(CDαs −CD30D、 (CH3)4 S
j、) δ 0.88(s、3H。
j、) δ 0.88(s、3H。
CHs )、 1.23 (s、 24H)、 1
.60 (m、 2H)、 2.20(t、 2H,
J=5Hz)、 3.40(m、 2H)、 3.
70(m、 2H)。
.60 (m、 2H)、 2.20(t、 2H,
J=5Hz)、 3.40(m、 2H)、 3.
70(m、 2H)。
3.93 (m、 4)L C’kb 0POCH2)
。
。
実施例39
2−(2−N−ヘキサデカノイルアミノエチル−2’−
(2−N−ピリジニウムエチル)ホCHC/35−中化
合物370.500f (0,904ミリモル)とピリ
ジン5−の溶液を密封し、110℃で18時間加熱した
。溶液を濃縮し、残渣をCHa3−メタノール−水1:
9:1を用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行って
表題化合物0.339(75%)を白色粉末として生成
した。
(2−N−ピリジニウムエチル)ホCHC/35−中化
合物370.500f (0,904ミリモル)とピリ
ジン5−の溶液を密封し、110℃で18時間加熱した
。溶液を濃縮し、残渣をCHa3−メタノール−水1:
9:1を用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行って
表題化合物0.339(75%)を白色粉末として生成
した。
NMR(CDα5−CD5 OD、 (CHa )4
SL) δ0.89 (t、 3H。
SL) δ0.89 (t、 3H。
−CH8)、 1.25 (s、 24H)、 1
.61 (m、 2H)、 2.18(t、 2H,
J=7.5Hz)、 3.85(m、 2H,CH2
0P)、 4.30(at b rt C迅OP )
+ 4−84 (St b r、 −〇 H2−N)
。
.61 (m、 2H)、 2.18(t、 2H,
J=7.5Hz)、 3.85(m、 2H,CH2
0P)、 4.30(at b rt C迅OP )
+ 4−84 (St b r、 −〇 H2−N)
。
実施例40
ナトリウム2− (2−N−ヘキサデカノイルアミノエ
チル) −2−(2−N−モルホリノピリジンの代わり
にモルホリンを用いるほかは実施例しと同様にして表題
化合物を製造して無色のガラス71%を生成した。
チル) −2−(2−N−モルホリノピリジンの代わり
にモルホリンを用いるほかは実施例しと同様にして表題
化合物を製造して無色のガラス71%を生成した。
NMR(CDαs )、 (cH,)、SL) δ
0.89 (t、 3H。
0.89 (t、 3H。
CHs )、 1.25 (s、 24H)、 1
.60 (m、 2H)、 2.19 (t。
.60 (m、 2H)、 2.19 (t。
2H,J=7.5Hz)、 2.89(m、 6H)
、 3.50(m、 2H)。
、 3.50(m、 2H)。
3.89(m、 4H)、 3.96(m、 2H,
CH,OP)、 4.10(m、 2H。
CH,OP)、 4.10(m、 2H。
poc迅)。
実施例41
ナトリウム2− (2−N−ヘキサデカノイルアミノエ
チル)−2’−(2−アジドエチル)N、N−ジメチル
ホルムアミド20−中化合物37 4.05f(7,3
0ミリモル)とアジ化ナトリウム3.05f(46,9
ミリモル)の溶液を65″で3時間加熱した。溶液を濃
縮し、残渣をクロロホルム−メタノール−水80:20
:2を用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行って表
題化合物(59) 1.81(51%)を白色粉末とし
て生成した。
チル)−2’−(2−アジドエチル)N、N−ジメチル
ホルムアミド20−中化合物37 4.05f(7,3
0ミリモル)とアジ化ナトリウム3.05f(46,9
ミリモル)の溶液を65″で3時間加熱した。溶液を濃
縮し、残渣をクロロホルム−メタノール−水80:20
:2を用いてシリカゲル上でクロマトグラフを行って表
題化合物(59) 1.81(51%)を白色粉末とし
て生成した。
IR2130cm、 NMR(CD(A −CD30D
、 (CH3)4 Sj) ;δ0.89(t、 3
H,−CH5)、 1.25(s、 24H)、
1.63(m。
、 (CH3)4 Sj) ;δ0.89(t、 3
H,−CH5)、 1.25(s、 24H)、
1.63(m。
2a −CH2)、 2.19(t、 3H,−CH
2−、J=7.5Hz)。
2−、J=7.5Hz)。
3.50 (m、 4H)、 3.98 (m、 2
H,C)f20P)、 4.23 (s。
H,C)f20P)、 4.23 (s。
br、 2H,CH20P)
実施例42
ナトリウム2− (2−N−ヘキサデカノイルアミノエ
チル)−2’−(2−N、N−ジメチルアミノエチル)
ホスフェート(42)DMF″中アジ化ナトリウムの代
わりにアセトニトリル中ジメチルアミンを用いるほかは
実施例41と同様にして表題化合物を製造して、無色の
ろうを70%生成した。
チル)−2’−(2−N、N−ジメチルアミノエチル)
ホスフェート(42)DMF″中アジ化ナトリウムの代
わりにアセトニトリル中ジメチルアミンを用いるほかは
実施例41と同様にして表題化合物を製造して、無色の
ろうを70%生成した。
NMR(CDC13,(C迅)484) δ0.88
(t、 3H)、 1.25(s、 24H)、
1.61 (m、 2H)、 λ19(t、 2H
,−CH2−。
(t、 3H)、 1.25(s、 24H)、
1.61 (m、 2H)、 λ19(t、 2H
,−CH2−。
J=7.5Hz)、 2.90(s、 6H,N(C
Ha )t >、 3.26(s。
Ha )t >、 3.26(s。
br、 CH2NMe2 )、 3.47 (t、
2H,CH,NCOR,J=5.0Hz)、 3.9
8(m、CH20P)、 4.23(s、br、PO
CH2−)。
2H,CH,NCOR,J=5.0Hz)、 3.9
8(m、CH20P)、 4.23(s、br、PO
CH2−)。
実施例43
ナトリウム2−(2−N−ヘキサデカノイルアミノエチ
ル)−2’−(2−アミノエチル)ホスフェート(43
) ジメチルホルムアミド中アジ化ナトリウムの代わりにク
ロロホルム中アンモニアを用いるほかは、実施例41と
同様にして表題化合物を製造して白色ガラス91%を生
成した。
ル)−2’−(2−アミノエチル)ホスフェート(43
) ジメチルホルムアミド中アジ化ナトリウムの代わりにク
ロロホルム中アンモニアを用いるほかは、実施例41と
同様にして表題化合物を製造して白色ガラス91%を生
成した。
NMR(CDCIs −CDsOD、 (CH3)4
St) δ0.88 (t、 3H)。
St) δ0.88 (t、 3H)。
1.24 (s、 24H)、 1.61 (m、
2H)、 2.20 (t、 2)L −CHt−、J
=7.5Hz)、 3.26. (s、 br、 C
H2NH2)、 3.48(t。
2H)、 2.20 (t、 2)L −CHt−、J
=7.5Hz)、 3.26. (s、 br、 C
H2NH2)、 3.48(t。
2H,CH2NcOR,J=5.0Hz)、3.98
(m、CHzOP)。
(m、CHzOP)。
4.25 (s、 br、 POCH2−)。
実施例44
ナトリウム2−(2−N−ヘキサデカノイルアミノエチ
ル)−2’−(2−メチルチオエチアジ化ナトリウムの
代わりにナトリウムメチルメルカプチドを用いるほかは
実施例41と同様にして表題化合物を製造して薄黄色の
固体92%を生成した。
ル)−2’−(2−メチルチオエチアジ化ナトリウムの
代わりにナトリウムメチルメルカプチドを用いるほかは
実施例41と同様にして表題化合物を製造して薄黄色の
固体92%を生成した。
NMR(CDαs −CD30D、 (CH3)4 S
t) ;δ0.89(t。
t) ;δ0.89(t。
3H)、 1.26 (s、 24H)、 1.6
3 (m、 2H)、 2.19 (m。
3 (m、 2H)、 2.19 (m。
3H,SCH3)、 2.52(s、 3H,CH3
5)、 2.78(t、 2H。
5)、 2.78(t、 2H。
CHtS)、 3.51(m、2H,C&N)、
4.00(m、4H。
4.00(m、4H。
cB、opocH2)。
的、 R= −0−C(CHa)s
坦、 R= −0CH3
47、R=−H
実施例45
ナトリウム2−(2−N−ヘキサデカノイル 1
□ アミノエチル) −2’−1: t−ブチルオキシカN
、N−ジ、メチルホルムアミド1−中化合物43 0.
10+1(0,225ミリ1ル)とジー′−、ブトキシ
カルボニルジカルボネート0.249 t ’
!(1,27ミリモル)の溶液を室温で30時間攪
[拌した。溶液を濃縮し、残渣をア七トンでこねて
表題化合物(赳) 0.0949(76%)を白色粉
末として生成した。
□ アミノエチル) −2’−1: t−ブチルオキシカN
、N−ジ、メチルホルムアミド1−中化合物43 0.
10+1(0,225ミリ1ル)とジー′−、ブトキシ
カルボニルジカルボネート0.249 t ’
!(1,27ミリモル)の溶液を室温で30時間攪
[拌した。溶液を濃縮し、残渣をア七トンでこねて
表題化合物(赳) 0.0949(76%)を白色粉
末として生成した。
NMR(CDCl2−CDs CD3 、 (C)T3
)4 Si、 ) ; δ0.88(t。
)4 Si、 ) ; δ0.88(t。
3H,−CH3,J=7.5Hz)、 1.26(s
、 24H)、 1.36(s。
、 24H)、 1.36(s。
9H,C(CHs )s )、 1.60(m、2H
)、 2.18(t、 2)LJ=5Hz)、 3
.10(m、 2a CH!N)、 3.44(m、
2H。
)、 2.18(t、 2)LJ=5Hz)、 3
.10(m、 2a CH!N)、 3.44(m、
2H。
C!(、NC0R)、 3.95 (m、 2H,C
30P)、 4.20 (m、 2H。
30P)、 4.20 (m、 2H。
POCH2)。
実施例46
ナトリtクム2−(2−N−ヘキサデカノイル
名。
名。
アミノエチル)−2’−(2−メチル力ルボニルアミノ
エチル)ホスフェート(46)CHα35−中化合物侵
o、1oof (0,225ミリモル)とNa、 C
o3500m9の懸濁液にメチルクロロホーメート10
0μtを添加した。混合液を室温で18時間攪拌した後
、濾過し、蒸発させた。残渣をクロロホルム−メタノー
ル−水80:20:2を用いてシリカゲル上でクロマト
グラフを行って表題化合物(46)0.081F(71
%)を無色のガラスとして生成した。
エチル)ホスフェート(46)CHα35−中化合物侵
o、1oof (0,225ミリモル)とNa、 C
o3500m9の懸濁液にメチルクロロホーメート10
0μtを添加した。混合液を室温で18時間攪拌した後
、濾過し、蒸発させた。残渣をクロロホルム−メタノー
ル−水80:20:2を用いてシリカゲル上でクロマト
グラフを行って表題化合物(46)0.081F(71
%)を無色のガラスとして生成した。
NMR(CDα5−CD30D、(CHs )4 &j
) : δ0.90(t。
) : δ0.90(t。
3ルーCH3、J−7,5Hz)、 1.25 (s
、 24H)、 1.63 (m。
、 24H)、 1.63 (m。
2H)、 2.20 (t、 2H)、 3.42
(m、 4H)、 3.68 (s、 3H,QC
Hs)、 4.06(m、 4H,POCH2)。
(m、 4H)、 3.68 (s、 3H,QC
Hs)、 4.06(m、 4H,POCH2)。
実施例47
ナトリウム2− (2−N−ヘキサデカノイルアミイエ
チル)−2’−(2−N−ホルミルアメチルクロロホー
メートの代わりにホルミルアセテートを用いるほかは実
施例46と同様に表題化合物を製造して無色の固体0.
0732(69%)を生成し丸。
チル)−2’−(2−N−ホルミルアメチルクロロホー
メートの代わりにホルミルアセテートを用いるほかは実
施例46と同様に表題化合物を製造して無色の固体0.
0732(69%)を生成し丸。
NMR(CDのs −CD30D、 (CH3)4 S
=) :δ0.88 (t。
=) :δ0.88 (t。
3H,−CH3,J=7.5Hz)、 1.26(s
、 24H)、 1.65(m、 2H)、 2.
20 (t、 2H)、 3.40 (m、 4H)
、 3.85(m、 4H1POCH) )、 8
.15 (s、 1)L NGHO)。
、 24H)、 1.65(m、 2H)、 2.
20 (t、 2H)、 3.40 (m、 4H)
、 3.85(m、 4H1POCH) )、 8
.15 (s、 1)L NGHO)。
反応図V、実施例48〜52
49 g
50、 Ra = −C−0−C14H2g52、
Ra=−C−NH−CtsHsy実施例48 3−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピルオ
キシホスホリルコリン(48)2−ヘキサデカノイルア
ミノ−1−プロパツールの代わシに3−(t−ブチルオ
キシカルボニルアミノ)プロパツール〔G、シマー等、
Arch、 Pharm、第302巻、 916〜92
0 頁(1969年)〕を用いるほかは実施例28と同
様に表題化合物を製造して、無色の発泡体1.43f(
73チ)を生成した。
Ra=−C−NH−CtsHsy実施例48 3−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピルオ
キシホスホリルコリン(48)2−ヘキサデカノイルア
ミノ−1−プロパツールの代わシに3−(t−ブチルオ
キシカルボニルアミノ)プロパツール〔G、シマー等、
Arch、 Pharm、第302巻、 916〜92
0 頁(1969年)〕を用いるほかは実施例28と同
様に表題化合物を製造して、無色の発泡体1.43f(
73チ)を生成した。
NMR(CDC4−CDs OD、 (CHa )4
SL )、 δ1.42(s、9H,C(CHs )
s )、 1.78 (m、 2H)、 3.42
(m、 2H)。
SL )、 δ1.42(s、9H,C(CHs )
s )、 1.78 (m、 2H)、 3.42
(m、 2H)。
3.48(i、 9H,CCHs )sN)、 3.
80(m、 2H,CHaOP)。
80(m、 2H,CHaOP)。
3.98 (m、 2H,−N−C)!、 )、 4
.26 (s、 br、 POCHffi)。
.26 (s、 br、 POCHffi)。
実施例49
3−7ミノプロピルオキシホスホリルフリンジヒドロク
ロリド(49) クロロホルムzIIIg中化合物48 0.20Of(
0,586ミリモル)の溶液にHct飽和エーテル1−
を添加した。溶液を室温でセ0分間振盪した後濃縮して
表題化合物0.190f(96%)を無色のガラスとし
て生成した。
ロリド(49) クロロホルムzIIIg中化合物48 0.20Of(
0,586ミリモル)の溶液にHct飽和エーテル1−
を添加した。溶液を室温でセ0分間振盪した後濃縮して
表題化合物0.190f(96%)を無色のガラスとし
て生成した。
分析 計算値: N、 8.95; C,30,61;
H,7,40S P、 9.90: C422,64測
定値二N、8.59: N、 30.26:H,7,4
6: P、 10.49: 偽20.37 実施例50 3−テトラデシクロキシカルボニルアミノブDMF (
10m )とインプロパツール(1〇−)中1−7ミノ
プロビルー3−ホスホリルコリンヒドロクロリド(27
0■)とp−ニトロフェニルテトラデシルカーボネート
(380■)の混合液を室温で2日間攪拌した。溶液を
真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムに装填しC
Hα、−MeOH−H,O(5: 5 : 1 。
H,7,40S P、 9.90: C422,64測
定値二N、8.59: N、 30.26:H,7,4
6: P、 10.49: 偽20.37 実施例50 3−テトラデシクロキシカルボニルアミノブDMF (
10m )とインプロパツール(1〇−)中1−7ミノ
プロビルー3−ホスホリルコリンヒドロクロリド(27
0■)とp−ニトロフェニルテトラデシルカーボネート
(380■)の混合液を室温で2日間攪拌した。溶液を
真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムに装填しC
Hα、−MeOH−H,O(5: 5 : 1 。
V/V )で溶離した。表題化合物を発泡体(260!
)として分離した。MS、 m/Z 481(M
+1)。
)として分離した。MS、 m/Z 481(M
+1)。
実施例51
3−ヘキサデシルスルホンアミノプロピル−アセトン(
10+d)中1−ヘキサデカンスルホニルクロリド(8
00〜、2.5ミリモル)の溶液を炭酸ナトリウム(6
00■)を含有する水(5−)中1−アミノプロピルー
3−ホスホリルコリンヒドロクロリド(670■、2.
4ミリモル)の溶液に00で滴加した。混合液を室温で
3時間攪拌し、水を添加した。生成物をCHCl、 −
MeOH(9’: 1 、 v/v )で抽出した。
10+d)中1−ヘキサデカンスルホニルクロリド(8
00〜、2.5ミリモル)の溶液を炭酸ナトリウム(6
00■)を含有する水(5−)中1−アミノプロピルー
3−ホスホリルコリンヒドロクロリド(670■、2.
4ミリモル)の溶液に00で滴加した。混合液を室温で
3時間攪拌し、水を添加した。生成物をCHCl、 −
MeOH(9’: 1 、 v/v )で抽出した。
有機層を蒸発乾固し、残渣をCHα3− MeOH−H
2o (s : 5 : 1. V/V)で溶離するシ
リカゲルカラムに装填した。表題化合物を低収量(10
0779)で単離した。MS、m/z 528 (M”
+1)。
2o (s : 5 : 1. V/V)で溶離するシ
リカゲルカラムに装填した。表題化合物を低収量(10
0779)で単離した。MS、m/z 528 (M”
+1)。
実施例52
3−オクタデシルアミノカルボニルアミノブトリエチル
アミン(300μL) を含有するメタノール(10+
y)中1−アミノプロピルー3−ホスホリルコリン(6
30■、 2ミリモル)とオクタデシルイソシアネート
(600”19゜2ミリモル)の混合液を室温で一晩攪
拌した。
アミン(300μL) を含有するメタノール(10+
y)中1−アミノプロピルー3−ホスホリルコリン(6
30■、 2ミリモル)とオクタデシルイソシアネート
(600”19゜2ミリモル)の混合液を室温で一晩攪
拌した。
その溶液を真空中で蒸発させ、その残渣をシリカゲルカ
ラムに装填し、CHct、−MeOH−H2O(1:
9 : l 、 V/V )で溶離した。表題化合物(
420W )はMSでm/z536を示した。
ラムに装填し、CHct、−MeOH−H2O(1:
9 : l 、 V/V )で溶離した。表題化合物(
420W )はMSでm/z536を示した。
笠、p=1
鼠、p=2
実施例53
ナトリウム2− (2−N−ヘキサデカノイルアミノエ
チル)−2’−(2−メチルスルフィエタノール5−中
化合物旧、250? (0,5261ミリモル)と85
%m−クロロ過安息香酸0.09]J(0,447E
IJ ”f:Jb ) (D’mK’Fr:00−t’
30 ’’;+VIML n L 7’C・00
1・*!e’zoo 。
チル)−2’−(2−メチルスルフィエタノール5−中
化合物旧、250? (0,5261ミリモル)と85
%m−クロロ過安息香酸0.09]J(0,447E
IJ ”f:Jb ) (D’mK’Fr:00−t’
30 ’’;+VIML n L 7’C・00
1・*!e’zoo 。
ホルム−メタン−30%アンモニア80:
120:2を用いてシリカゲル上でクロマドグ
[:1 う、を行っ、白色粉末。1.659 (75%)を生成
[1肚 した。
i::i′ ・: NMR(CDαs −CDsOD、 (CHs )4S
t) :δ0.89(t、 i3H,−CH
t )、 1.25(s、 24H)、 1.6Hm
、 2H)、 fH2,19(t、 2H)
、 2.72(s、 3H,−08CHa )t
3.01(t、 12H,CHt S O)
、3.50 (t、2 H,CHt N ) −3,9
6(8,b r。
120:2を用いてシリカゲル上でクロマドグ
[:1 う、を行っ、白色粉末。1.659 (75%)を生成
[1肚 した。
i::i′ ・: NMR(CDαs −CDsOD、 (CHs )4S
t) :δ0.89(t、 i3H,−CH
t )、 1.25(s、 24H)、 1.6Hm
、 2H)、 fH2,19(t、 2H)
、 2.72(s、 3H,−08CHa )t
3.01(t、 12H,CHt S O)
、3.50 (t、2 H,CHt N ) −3,9
6(8,b r。
2H,CHg0P)、 4.10(s、 br、 2
H,POCH,)。 y実施例54 ナトリウム2−(2−N−xキサデカノイル ゛
iアミノエチルー2’−(2−メチルスルフエニルエチ
ル)ホスフェート(54) エタノール5ゴ中化合物440.25(1(0,526
ミリモル)と85%m−クロロ過安息香酸0.250?
(1,44ミリモル)の溶液を0°で75分間攪拌した
。その溶液を濃縮し、残渣をクロロホルム−メタノール
−30%アンモニア80:20:2を用いてシリカゲル
上でクロマトグラフを行って白色粉末0.18(1(7
1%)を生成した。
H,POCH,)。 y実施例54 ナトリウム2−(2−N−xキサデカノイル ゛
iアミノエチルー2’−(2−メチルスルフエニルエチ
ル)ホスフェート(54) エタノール5ゴ中化合物440.25(1(0,526
ミリモル)と85%m−クロロ過安息香酸0.250?
(1,44ミリモル)の溶液を0°で75分間攪拌した
。その溶液を濃縮し、残渣をクロロホルム−メタノール
−30%アンモニア80:20:2を用いてシリカゲル
上でクロマトグラフを行って白色粉末0.18(1(7
1%)を生成した。
NMR(CDαs −CD30D、 (CH3)4 S
i) :δ0.89 (t、 3H,−CH3)、
1.25(s、 24H)、 1.60(m、 2
H)、 2.19(t、 2H)、 2.96(s
、 3H,5OzCH3)、 3.50(m、 4)
LCH2SOand CH2Nu)、 3.98(s
、 br、 2H,C%OP)。
i) :δ0.89 (t、 3H,−CH3)、
1.25(s、 24H)、 1.60(m、 2
H)、 2.19(t、 2H)、 2.96(s
、 3H,5OzCH3)、 3.50(m、 4)
LCH2SOand CH2Nu)、 3.98(s
、 br、 2H,C%OP)。
4.14 (s、 br、 2H,POCH2)。
実施例55
以下に列挙した変更および仕様を除いてはライフル(W
ykle )等(J、 Biol、Chem、第255
巻1056頁(1980) )の操作に従って本発明の
化合物i PAF生合成阻害に対して試験した。
ykle )等(J、 Biol、Chem、第255
巻1056頁(1980) )の操作に従って本発明の
化合物i PAF生合成阻害に対して試験した。
1)乾燥クロロホルム相を計算する液体シンチレーショ
ンによる反応後生酸物PAFを定量した。
ンによる反応後生酸物PAFを定量した。
対照はこのクロロホルム溶解性の放射
能が主としてPAFであることを(TLCによって)示
した。
した。
2) [:”CD の代わりに〔3H〕 アセチル
CoAを使用した。
CoAを使用した。
3)インキュベーション(即ち反応)時間を一般に5〜
8分とした。
8分とした。
4)使用した濃度は反応混合液1−中火の通りであった
。
。
アセチル CoA 〜100 μM
〔3H〕 〜 0.5〜4.0MM
溶解(Lyso ) PAF〜 5MMラットの膵臓ミ
クロソーム(microis。
クロソーム(microis。
mes) プロティン 50〜150A?5)溶媒
:水 ■ ジメチルスルホキシド(DMSO)
iメタノール(MeOH) エタノール(E20H) 得られた結果および試験した化合物は以下の表■に示す
。表中の%% I#は阻害チを表わし、”AC,。〃
はウサギの血小板の50%凝集を得る試験化合物の濃度
を表わす。このAC,。の結果は構造的にPAFに類似
した化合物にのみ得られた。
:水 ■ ジメチルスルホキシド(DMSO)
iメタノール(MeOH) エタノール(E20H) 得られた結果および試験した化合物は以下の表■に示す
。表中の%% I#は阻害チを表わし、”AC,。〃
はウサギの血小板の50%凝集を得る試験化合物の濃度
を表わす。このAC,。の結果は構造的にPAFに類似
した化合物にのみ得られた。
表I 1
□ 11
2 73 > 10
″M13 38 1.3X
10−’M14 36 3.4X10−
”M 、。
2 73 > 10
″M13 38 1.3X
10−’M14 36 3.4X10−
”M 、。
15 71 7X10
−’M16 30 2.2X t
o−6M )17 20
2.4X10−’M (18823,8X1
0−’M
−’M16 30 2.2X t
o−6M )17 20
2.4X10−’M (18823,8X1
0−’M
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Yは(a)−O; (b)−NHCO; (c)−NHCOO; (d)−NHSOO; (e)−NHCONH;であり、 Rは飽和または不飽和C_1_2〜C_2_0アルキル
であり、 YおよびRは一緒に結合して−HNCOR^1(R^1
は(1)置換基がC_5〜C_1_0アリールまたはO
、NまたはSヘテロ原子を含有するC_5〜 C_1_0ヘテロアリールである置換飽和または不飽和
C_1〜C_4アルキル、 (2)置換基がC_1〜C_4アルキルである置換C_
5〜C_1_0アリール、 (3)O、NまたはSヘテロ原子を含有す るC_5〜C_1_0ヘテロアリール、 (4)▲数式、化学式、表等があります▼ である)であり、 Zは(a)▲数式、化学式、表等があります▼; (b)▲数式、化学式、表等があります▼; (c)▲数式、化学式、表等があります▼; (d)▲数式、化学式、表等があります▼; (e)▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Xは(a)トリメチルアミン、 (b)アルコキシ (c)アルコキシカルボニルアミノ、 (d)C_1〜C_4アルキルカルバモイルアミノ、(
e)置換基がC_6アリールまたは1〜2個のO、Nま
たはSヘテロ原子を含有 する5または6員のヘテロアリール である置換C_1〜C_4アルキルカルバモイルアミノ (f)ヒドロキシ、 (g)C_1〜C_4アルキルカルボニル、(h)イオ
ウ (i)C_1〜C_4アルキルスルホキシド、(j)C
_1〜C_4アルキルスルホニル、(k)フルオロ、 (l)アジド、 (m)アミノ、 (n)アシルアミノ、 (o)シアノ、 (p)4〜7員が炭素原子であり、1〜2 個のO、NまたはSヘテロ原子を含 有する8員環以下の複素環であり、 R^2およびR^3は各々存在しても存在しなくてもよ
く、存在する場合は、同一かまたは 異なつてもよく、独立に (a)水素、 (b)ヒドロキシ、 (c)置換基がヒドロキシ、アセチル、ス ルフヒドリル、フルオロである不飽和 または飽和無置換または置換C_1〜C_4アルキル基
、 (d)アジド、 (e)アミド、 (f)アセトアミドであり、または (g)R^2が存在し、Yが▲数式、化学式、表等があ
ります▼である場合、R^2はNH基およびその隣接す
るC 原子と結合して該N原子を含有する5、 6または7員環を生成することができ、 mは0〜4であり、 nは2〜6である。〕 を有する化合物。 2、dl−2−(N−ヘキサデカノイル)アミノ−1−
プロパノール;1−2−(N−ヘ キサデカノイル)アミノ−1−プロパノー ル; dl−1−N−ヘキサデカノイル−2−ヒドロキシメチ
ルピロリジン; dl−2−(N−ヘキサデカノイル)アミノ−3−メチ
ル−1−ブタノール; 3−ヘキサデカノイルアミノプロパン− 1−オール; 4−ヘキサデカノイルアミノブタン−1 −オール; 2−ヘキサデカノイルアミノ−¥L¥−ブタン−1−オ
ール; 1−ヘキサデカノイルアミノブタン−2 −オール;または 2−ヘキサデカノイルアミノ−2−メチ ルプロパン−1−オールである特許請求の 範囲第1項記載の化合物。 3、医薬的に許容できる担体および式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Yは(a)−O; (b)−NHCO; (c)−NHCOO; (d)−NHSOO; (e)−NHCONH;であり、 Rは飽和または不飽和C_1_2〜C_2_0アルキル
であり、 YおよびRは一緒に結合して−HNCOR^1(R^1
は (1)置換基がC_5〜C_1_0アリールまたはO、
NまたはSヘテロ原子を含有するC_5〜 C_1_0ヘテロアリールである置換飽和または不飽和
C_1〜C_4アルキル、 (2)置換基がC_1〜C_4アルキルである置換C_
5〜C_1_0アリール、 (3)O、NまたはSヘテロ原子を含有す るC_5〜C_1_0ヘテロアリール、 (4)▲数式、化学式、表等があります▼ である)であり、 Zは (a)▲数式、化学式、表等があります▼; (b)▲数式、化学式、表等があります▼; (c)▲数式、化学式、表等があります▼; (d)▲数式、化学式、表等があります▼; (e)▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Xは(a)トリメチルアミン、 (b)アルコキシ、 (c)アルコキシカルボニルアミノ、 (d)C_1〜C_4アルキルカルバモイルアミノ、 (e)置換基がC_6アリールまたは1〜2個のO、N
またはSヘテロ原子を含 有する5または6員環ヘテロアリー ルである置換C_1〜C_4アルキルカルバモイルアミ
ノ、 (f)ヒドロキシ、 (g)C_1〜C_4アルキルカルボニル、(h)イオ
ウ、 (i)C_1〜C_4アルキルスルホキシド、(j)C
_1〜C_4アルキルスルホニル、(k)フルオロ、 (l)アジド、 (m)アミノ、 (n)アシルアミノ、 (o)シアノ、 (p)4〜7員が炭素原子であり、1〜 2個のO、NまたはSヘテロ原子を 含有する8員環以下の複素環であり、 R^2およびR^3は、各々存在しても存在しなくても
よく、存在する場合は、同一かまた は異なつてもよく、独立に (a)水素、 (b)ヒドロキシ、 (c)置換基がヒドロキシ、アセチル、ス ルフヒドリル、フルオロである不飽和 または飽和無置換または置換C_1〜C_4アルキル基
、 (d)アジド、 (e)アミド、 (f)アセトアミドでありまた (g)R^2が存在し、Yが▲数式、化学式、表等があ
ります▼である場合、R^2はNH基およびその隣接す
るC 原子と結合して該N原子を含有する5、 6または7員環を生成することができ、 mは0〜4であり、 nは2〜6である。〕 を有する化合物のPAF生合成阻害量を包含しているP
AF生合成を阻害するために有用な医薬組成物。 4、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Yは、(a)−O; (b)−NHCO; (c)−NHCOO; (d)−NHSOO; (e)−NHCONH;であり、 Rは飽和または不飽和C_1_2〜C_2_0アルキル
であり、 YおよびRは一緒に結合して−HNCOR^1(R^1
は (1)置換基がC_5〜C_1_0アリールまたはO、
NまたはSヘテロ原子を含有するC_5〜 C_1_0ヘテロアリールである置換飽和または不飽和
C_1〜C_4アルキル、 (2)置換基がC_1〜C_4アルキルである置換C_
5〜C_1_0アリール、 (3)O、NまたはSヘテロ原子を含有す るC_5〜C_1_0ヘテロアリール、 (4)▲数式、化学式、表等があります▼ である)であり、 Zは (a)▲数式、化学式、表等があります▼; (b)▲数式、化学式、表等があります▼; (c)▲数式、化学式、表等があります▼; (d)▲数式、化学式、表等があります▼; (e)▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Xは(a)トリメチルアミン、 (b)アルコキシ、 (c)アルコキシカルボニルアミノ、 (d)C_1〜C_4アルキルカルバモイルアミノ、 (e)置換基がC_6アリールまたは1〜2個のO、N
またはSヘテロ原子を含 有する5または6員環ヘテロアリー ルである置換C_1〜C_4アルキルカルバモイルアミ
ノ、 (f)ヒドロキシ、 (g)C_1〜C_4アルキルカルボニル、(h)イオ
ウ、 (i)C_1〜C_4アルキルスルホキシド、(j)C
_1〜C_4アルキルスルホニル、(k)フルオロ、 (l)アジド、 (m)アミノ、 (n)アシルアミノ、 (o)シアノ、 (p)4〜7員が炭素原子であり、1〜 2個のO、NまたはSヘテロ原子を 含有する8員環以下の複素環であり、 R^2およびR^3は各々存在しても存在しなくてもよ
く、存在する場合は、同一かまたは 異なつてもよく、独立に (a)水素、 (b)ヒドロキシ、 (c)置換基がヒドロキシ、アセチル、ス ルフヒドリル、フルオロである不飽和 または飽和無置換または置換C_1〜C_4アルキル基
、 (d)アジド、 (e)アミド、 (f)アセトアミドであり、また (g)R^2が存在し、Yが▲数式、化学式、表等があ
ります▼である場合には、R^2はNH基およびその隣
接す るC原子と結合して該N原子を含有す る5、6または7員環を生成することが でき、 mは0〜4であり、 nは2〜6である。〕 を有する化合物のPAF生合成阻害量を治療を必要とし
ている患者に投与することを特 徴とするPAFが介在した障害または疾患の治療方法。 5、式 ▲数式、化学式、表等があります▼¥c¥ を有する化合物をホスホラン化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ で処理して式 ▲数式、化学式、表等があります▼¥x¥ を有する化合物を得、化合物xを含有する 該ホスホランをNaで処理して、化合物 ¥37¥を直接得ることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼¥37¥ を有する化合物の製造方法。 6、式 ▲数式、化学式、表等があります▼¥q¥ 〔式中Wは ▲数式、化学式、表等があります▼またはR^1、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはR^1、また
は ▲数式、化学式、表等があります▼またはR^1 (RまたはR^1は特許請求の範囲第1項で定義した通
りである)である〕 を有する化合物の製造方法であつて 式 ▲数式、化学式、表等があります▼¥f¥ を有する化合物をホスホラン化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼とトリエチルアミン
で処理し て式 ▲数式、化学式、表等があります▼¥48¥ を有する化合物を得、該化合物¥48¥を強酸で処理し
て式 ▲数式、化学式、表等があります▼¥49¥ を有する化合物を得、該化合物¥49¥をクロロ化合物
W(Wは上記で定義した通りであ る)と反応させて化合物gを直接得ること を特徴とする方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/750,435 US4761404A (en) | 1985-07-01 | 1985-07-01 | Phospholipid analogs useful as PAF synthesis inhibitors |
US750435 | 2003-12-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6212754A true JPS6212754A (ja) | 1987-01-21 |
Family
ID=25017865
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61152847A Pending JPS6212754A (ja) | 1985-07-01 | 1986-07-01 | Paf合成阻害剤として有用なリン脂質類似体 |
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---|---|
US (1) | US4761404A (ja) |
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JP (1) | JPS6212754A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5659235A (en) * | 1995-02-22 | 1997-08-19 | Hitachi, Ltd. | Drive controller and control method for electric vehicle |
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US5047540A (en) * | 1987-12-17 | 1991-09-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Lipid derivatives |
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AU7957494A (en) * | 1993-09-20 | 1995-04-10 | Waters Corporation | Chiral surfactants and methods for their use in chiral separations |
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CN103242262A (zh) * | 2013-05-24 | 2013-08-14 | 厦门大学 | N-脂肪酰基乙醇胺水解酶抑制剂及其合成方法和用途 |
CN104257652A (zh) * | 2013-05-24 | 2015-01-07 | 厦门大学 | N-脂肪酰基乙醇胺在制备水解酶抑制剂中应用 |
US10065978B2 (en) * | 2015-11-24 | 2018-09-04 | University Of South Carolina | Cysteine-modifying substrate analogue inhibitors of ribose 5-phosphate isomerase for parasitic diseases, along with methods of their formation and use |
US10682359B2 (en) | 2017-03-31 | 2020-06-16 | University Of South Carolina | Inhibitors of glucose kinases, along with methods of their formation and use |
US11059842B2 (en) | 2019-04-29 | 2021-07-13 | University Of South Carolina | Monosaccharide amine and 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene based inhibitors of glucose kinases |
US11555047B2 (en) | 2019-10-31 | 2023-01-17 | University Of South Carolina | One-step synthesis of phosphate-based inhibitors and applications thereof |
WO2021195555A1 (en) * | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Travecta Therapeutics, Pte. Ltd. | Palmitoylethanolamide compounds |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE2619686C2 (de) * | 1976-05-04 | 1986-08-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Verwendung eines Lysolecithins zur Tumorbehandlung |
DE2820893C2 (de) * | 1978-05-12 | 1986-02-20 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
JPS55118494A (en) * | 1979-03-07 | 1980-09-11 | Toyama Chem Co Ltd | Novel phosphorylcholine compound, its preparation, and antitumor agent comprising it |
EP0061872B1 (en) * | 1981-03-30 | 1985-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Ethyleneglycol derivatives, their production and use |
DE3127503A1 (de) * | 1981-07-11 | 1983-02-17 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3323871A1 (de) * | 1983-07-02 | 1985-01-03 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue 1-o-alkyl-3-amino-propan-1,2-diol-2-o-phospholipide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1985
- 1985-07-01 US US06/750,435 patent/US4761404A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-06-26 EP EP86108693A patent/EP0208961A3/en not_active Withdrawn
- 1986-07-01 JP JP61152847A patent/JPS6212754A/ja active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5659235A (en) * | 1995-02-22 | 1997-08-19 | Hitachi, Ltd. | Drive controller and control method for electric vehicle |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4761404A (en) | 1988-08-02 |
EP0208961A3 (en) | 1988-04-20 |
EP0208961A2 (en) | 1987-01-21 |
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