JP7208635B2 - 重水素化合物及びその医薬用途 - Google Patents

重水素化合物及びその医薬用途 Download PDF

Info

Publication number
JP7208635B2
JP7208635B2 JP2019542558A JP2019542558A JP7208635B2 JP 7208635 B2 JP7208635 B2 JP 7208635B2 JP 2019542558 A JP2019542558 A JP 2019542558A JP 2019542558 A JP2019542558 A JP 2019542558A JP 7208635 B2 JP7208635 B2 JP 7208635B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ethylidene
epoxy
methoxymorphinan
buprenorphine
dimethylbutan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019542558A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020506202A (ja
Inventor
仲伯華
王建明
楊家俊
Original Assignee
泰州華元医薬科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 泰州華元医薬科技有限公司 filed Critical 泰州華元医薬科技有限公司
Publication of JP2020506202A publication Critical patent/JP2020506202A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7208635B2 publication Critical patent/JP7208635B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
    • C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

本発明は鎮痛作用を有する新規重水素化N-シクロプロピルメチル基-ノルパパベリン誘導体またはその薬学的に許容される塩、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物、及び上記誘導体またはその薬学的に許容される塩の、鎮痛系薬物の製造における用途に関するものである。
［技術背景］
鎮痛薬は、臨床上で最も一般的に使われる薬品の一つである。しかし、強力な鎮痛薬であるモルヒネ、ドランチンなど、は依存性になる可能性が高く、長期使用は依存症と耐性を引き起こし易い；非麻酔性鎮痛薬は、依存性になる可能性はないけども、鎮痛作用は比較的弱く、癌の症状、外傷及び施術などの患者の激痛も解消することはできない。したがって、臨床向けに有効かつ安全な新規鎮痛薬を提供する必要がある。
ブプレノルフィン（Buprenorphine）は、臨床で最も一般的に使わる鎮痛薬および依存症治療薬である；ADP2は、ブプレノルフィン類似物であるが、ブプレノルフィンよりはるかに優れた鎮痛活性及び鎮痛効果を示している（修士論文：ブプレノルフィン類似物の合成。1999.6、大学院生：呉波；指導教員：仲伯華）。しかしながら、ブプレノルフィンと、ADP2とは、どちらも一定の依存性を有し、また注射投与のみで有効であるため、その臨床応用に制限がある。ブプレノルフィンを臨床で連続投与した場合、便秘の副作用も出る。
Figure 0007208635000001
本発明の目的は、経口投与で有効であり、そして依存性の可能性が低い新規ブプレノルフィン類似物を提供することである。
［発明内容］
本発明は、構造式Ｉで表される化合物およびその無毒性の薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007208635000002
式Iのうち、 R1は、H、CH3 または重水素化メチル基（CD3）である；R2 は、CH3またはCH2CH3である；R3、R4及びR5はそれぞれ独立的にHまたは重水素（D）である；R1が、HまたはCH3 である場合、R3、R4及びR5のうち少なくとも一つは、Dであることを必須とする。
本発明は、以下構造から選ばれる、構造式Ｉで表される化合物およびその無毒性の薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 0007208635000003
Figure 0007208635000004
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物およびその無毒性の薬学的に許容される塩を有効成分として、且つ適切な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、液剤、錠剤、カプセル剤、または注射剤であって良い；これらの医薬組成物は注射投与または経口投与される。
本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物およびその無毒性の薬学的に許容される塩の疼痛治療薬の製造における用途を提供する。
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物およびその無毒性の薬学的に許容される塩の疼痛疾病治療薬または依存症治療薬の製造における用途も提供する。
目標化合物I1-4及びI8-11は、以下の合成ルートにより製造することができる：
Figure 0007208635000005
18,19-二重水素化の目標化合物は以下の方法で製造することができる：
Figure 0007208635000006
フェニル環上での重水素化合物は次の方法で製造することができる：
Figure 0007208635000007
［発明を実施するための形態）］
以下の実施例を持って本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されるものではない。当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱しないことを前提に、本発明に対して様々な変更および修飾をすることができることを理解できる。
参考実施例1 (2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール(ブプレノルフィン )の製造
1.1 7α-アセチル-6,14-エテノテトラヒドロテバイン（ii）の合成
250mlの反応瓶に50gのテバイン（ｉ）と80 mlのメチルビニルケトンとを添加し、１時間還流反応させる；メチルビニルケトンを減圧下で蒸し除去し、冷却後に50mlのメタノールを加え、加熱溶解し冷却させてから、固形物を濾過集積し、メタノールで2回洗浄してから、乾燥させることで融点が118-121℃であるii を51g得た。
1.2 7α-アセチル-6,14-エタノテトラヒドロテバイン（iii）の合成
20gの化合物ii と、4gの10%のパラジウム炭素と、200mlの無水エタノールと、を水素化釜に添加し、水素ガスを40-50 kg/cm2投入し、50-60℃で水素化反応を8-12時間行い、反応完了後に、触媒を濾過除去し、体積が1/3になるまで減圧濃縮し、冷却させ、固形物を濾過集積してから、無水エタノールで2回洗浄し乾燥させることで、融点が134-137℃であるiiiの固形物を17g得た。
1.3 (2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-メチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール(iv1)の合成
0.5gのマグネシウム粉末を10mlの無水ジエチルエーテルに添加し、撹拌しながら15mlの無水ジエチルエーテルと10mlの無水ベンゼンに1.2gの塩化tert-ブチル（12mmol）を溶解した混合溶媒を滴下することで、グリニャール試薬を製造しうる；撹拌しながらグリニャール試薬内に、4gの(10mmol) iiiを30mLのジエチルエーテル-ベンゼン（1:1）で溶解した溶液を滴下する。添加完了した後、6時間撹拌還流させる；反応終了後、氷浴冷却の下、15mLの飽和塩化アンモニウム溶液を滴下した。濾過し、濾液を静置することで有機層を分離する；水層をジエチルエーテル(25ml×4)で抽出し、有機相を合わせて中性になるまで水洗をする。無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥し、溶媒を減圧下で蒸し除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン：石油エーテル：メタノール（2:7:1）混合溶媒で溶出させ、必要な組成を集積し、減圧下で蒸し乾かすことで薄い黄色の固体iv1を 3.7g得た。
1.4 (2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-シアノ-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール(v1)の合成
臭化シアン1.5gを15mlのクロロホルムに溶解し、攪拌しながら3.7g のiv1を25mlのクロロホルムに溶解した溶液を滴下し、12時間還流反応させ、反応完了後に溶媒を蒸し除去し、少量の無水エタノール処理をすることで、白色の粉末v1 を3.8g得た。
1.5 (2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール(vi1)の合成
25mlの縮合ジエチレングリコールに10gの水酸化カリウムを添加し、窒素ガスを通し、攪拌しながら100℃に加熱する；その後、3.8gのv1を加え、190-200℃で1時間加熱し、氷水に注ぎこむ。飽和塩化アンモニウム水溶液でpHを8-9に中和し、固形物を濾過集積し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン：石油エーテル：メタノール（2:7:1）の混合溶媒で溶出させ、必要な組成を集積し、減圧下で蒸し乾かすことで融点>200℃のvi1を3.2g得た。
1.6 (2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-シクロプロパンカルボニル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（vii1）の合成。
25mlの無水ジクロロメタン中に3.2gの（7.7mmol）vi1と、0.9lgのトリエチルアミンと、を添加し撹拌溶解させる；氷浴下で0.8g（7.7mmol）のシクロプロパンカルボニルクロリドを滴下する。添加完了後、引き続き氷浴中で8時間撹拌反応させてから、室温で5時間撹拌反応させる。濾過し、濾液を減圧下で蒸し乾かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン：石油エーテル：メタノール＝2:7:1の混合溶媒で溶出させ、必要な組成を集積し、減圧下で蒸し乾かすことでvii1 を1.7g得た。
1.7 ブプレノルフィンの製造
0.96g（2mmol）のvii1を5mlの無水テトラヒドロフラン中に溶解し、撹拌しながら2ml 2MのLiAlH4のテトラヒドロフラン溶液を滴下した；添加完了後、室温で一晩撹拌する；その後、硫酸マグネシウム7水和物をガス放出が終わるまで少しずつ添加した。濾過し、濾液を減圧下で蒸し乾かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：ジクロロメタン：メタノール＝4：1：0.1の混合溶媒で溶出させ、必要な組成を集積し、メタノールで再結晶させることで白色の固形物であるブプレノルフィン を0.72g得た；当該固体をエタノールで溶解し、塩化水素ジエチルエーテル溶液をpH2になるまで添加し、撹拌し固体を析出させ、一晩静置した後、濾過する共に無水ジエチルエーテルで洗浄することでブプレノルフィン・HCl 0.68gを得た。融点>200℃である。 1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.65 (br、1H); 9.40 (br、1H); 6.74 (d、1H); 6.56 (d、1H); 4.66 (br、1H); 4.55(s、1H); 3.91(d、1H); 3.42(s、3H); 3.29(m、2H); 3.20(m、2H); 2.90m、1H); 2.80(m、2H); 2.29(m、1H); 1.95(m、2H); 1.83(m、2H); 1.71(m、1H); 1.45(m、1H); 1.34(m、1H); 1.31(s、3H); 1.02(s、9H)；0.68(m、2H) ; 0.61(m、2H); 0.40(m、1H)。
参考実施例2
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（ADP2）の製造
参考実施例1.3の方法を参照し、塩化tert-ブチルを2-クロロ-2-メチルブタンに変えてグリニャール試薬を製造し、iiiとグリニャール付加反応をさせることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-メチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（iv2）を製造しうる。
参考実施例1.4の方法を参照し、iv1をiv2に変えて、臭化シアンと反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-シアノ基-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オールペンタン-2-オール（v2）を製造しうる。
参考実施例1.5の方法を参照し、v1をv2に変えて、水酸化カリウムと反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S) -4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オールペンタン-2-オール（vi2）を製造しうる。
参考実施例1.6の方法を参照し、vi1をvi2に変えて、シクロプロパンカルボニルクロリドと反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S) -N-シクロプロパンカルボニル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オールペンタン-2-オール（vii2）を製造しうる。
参考実施例1.7の方法を参照し、vii1をvii2に変えて、LiAlH4と反応させることで、ADP2を0.58g製造しうる；ADP2をエタノールに溶解させ、塩化水素ジエチルエーテル溶液をpH2になるまで加え、撹拌し、固体を析出させ、一晩静置した後、濾過してから無水ジエチルエーテルで洗浄することでADP2・HClを 0.43 g得た。融点>200℃である。核磁気共鳴スペクトル：1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.62 (br、1H); 9.39 (br、1H); 6.73 (d、1H); 6.55 (d、1H); 4.64 (br、1H); 4.54(s、1H); 3.90(d、1H); 3.41(s、 3H); 3.28(m、2H); 3.20(m、2H); 2.88(m、1H); 2.79(m、2H); 2.28(m、1H); 1.96(m、2H); 1.82(m、2H); 1.70(m、1H); 1.47(m、1H); 1.35(m、1H); 1.30(s、3H); 1.23(q、2H); 1.03(s、6H)；0.98(t、3H)；0.67(m、2H) ; 0.60(m、2H); 0.39(m、1H)。
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-（シクロプロピル-二重水素化メチル基）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシル-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（I1）の製造
Figure 0007208635000008
参考実施例1.7の方法を参照し、vii1とLiAlD4 (%D : > 98 )を反応させることで、I1を製造しうる；I1をエタノールに溶解させ、塩化水素とは塩になることでI1・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.70 (br、1H); 9.43 (br、1H); 6.75 (d、 1H); 6.58(d、1H); 4.71 (br、1H); 4.53(s、1H); 3.92(d、1H); 3.42(s、3H); 3.29(m、2H); 2.90m、1H); 2.80(m、2H); 2.29(m、1H); 1.95(m、2H); 1.83(m、2H); 1.70(m、1H); 1.44(m、1H); 1.32(m、1H); 1.31(s、3H); 1.02(s、9H)；0.69(m、2H) ; 0.62(m、2H); 0.40(m、1H)。
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-シクロプロピルメチル基-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-三重水素化メチルオキシ基-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（I2）の製造
Figure 0007208635000009
5mlのジメチルホルムアミドに、0.47g ( 1mmol )のブプレノルフィンを添加して攪拌・溶解させる；その後、280mg( 2mmol )の炭酸カリウムを加え、攪拌しながら290mg (%D : > 98， 2mmol ) のCD3Iを滴下する。反応混合物を50℃で15時間攪拌反応させる。固体を濾過除去し、濾液を減圧下で蒸し乾かせる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン：石油エーテル：メタノール＝2:7:1の混合溶媒で溶出させ、必要な組成を集積し、減圧下で蒸し乾かせることでI2 を430mg得た；I2 をエタノールで溶解し、塩化水素とは塩になることで、I2・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.56 (br、1H); 6.78 (d、1H); 6.59 (d、1H); 4.67 (br、1H); 4.54(s、1H); 3.91(d、1H); 3.42(s、3H); 3.29(m、2H); 3.20(m、2H); 2.90m、1H); 2.80(m、2H); 2.29(m、1H); 1.95(m、2H); 1.83(m、2H); 1.71(m、1H); 1.45(m、1H); 1.34(m、1H); 1.30(s、3H); 1.01(s、9H)；0.67(m、2H) ; 0.60(m、2H); 0.39(m、1H)。
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-（シクロプロピル-二重水素化メチル基）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-三重水素化メチルオキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（I3）の製造
Figure 0007208635000010
実施例2の方法を参照し、ブプレノルフィンをI1に変えて、CD3Iと反応させることで、I３を製造しうる；I３をエタノールに溶解させ、塩化水素とは塩になることでI３・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 9.60 (br、1H); 6.79 (d、1H); 6.60 (d、1H); 4.68 (br、1H); 4.56(s、1H); 3.92(d、1H); 3.42(s、3H); 3.29(m、2H); 2.90m、1H); 2.80(m、2H); 2.29(m、1H); 1.95(m、2H); 1.83(m、2H); 1.71(m、1H); 1.45(m、1H); 1.34(m、1H); 1.31(s、3H); 1.03(s、9H)；0.68(m、2H) ; 0.60(m、2H); 0.41(m、1H)。
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-（シクロプロピル-二重水素化メチル基）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（I４）の製造
Figure 0007208635000011
実施例2の方法を参照し、ブプレノルフィンをI1に変えてCH3Iと反応させることで、I４を製造しうる；I４をエタノールに溶解させ、塩化水素とは塩になることでI４・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.58 (br、1H); 6.77 (d、1H); 6.59 (d、1H); 4.82 (br、1H); 4.55(s、1H); 3.91(d、1H); 3.85（(s、3H)；3.42(s、3H); 3.26(m、2H); 2.87m、1H）; 2.75(m、2H); 2.26(m、 1H); 1.92(m、2H); 1.81(m、2H); 1.70(m、1H); 1.45(m、1H); 1.34(m、1H); 1.31(s、3H); 1.02(s、9H)； 0.68(m、2H) ; 0.61(m、2H); 0.41(m、1H)。
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- 1,2-二重水素-N-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（I５）の製造
Figure 0007208635000012
5mlのジクロロメタンに、0.3gのブプレノルフィンを添加してから攪拌・溶解させる；氷浴で冷却しながら臭素60μlを1mlのジクロロメタンに溶解した溶液を滴下する；添加完了後、30℃までに昇温させ、1時間攪拌反応させる。反応液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄する；有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、固体を濾過除去し、減圧下で溶媒を蒸し乾かせる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン：石油エーテル：メタノール＝2:7:1の混合溶媒で溶出させ、必要な組成を集積し、減圧下で蒸し乾かせることで(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-1,2-ジブロモ-N-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（viii1）を41mg得た。
41mgの viii1 を0.5mlの無水テトラヒドロフランで溶解し、20μlの無水トリエチルアミンと20mgの 10% Pd-Cとを添加してから、反応瓶を高真空システムに接続し、重水素を通し、常温で24時間撹拌反応させる。固体を濾過除去し、減圧下で蒸し乾かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン：石油エーテル：メタノール＝2:7:1の混合溶媒で溶出させ、必要な組成を集積し、減圧下で蒸し乾かせることでI5 を19mgえた; I5をエタノールで溶解し、塩化水素とは塩になることで，I5・HClを製造しうる。 融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.60 (br、 1H); 9.43 (br、1H); 4.72(br、1H); 4.55(s、1H); 3.91(d、1H); 3.42(s、3H); 3.32(m、2H); 3.25(m、2H); 2.92m、 1H); 2.83(m、2H); 2.31(m、1H); 1.97(m、 2H); 1.86(m、2H); 1.74(m、1H); 1.46(m、 1H); 1.34(m、1H); 1.31(s、3H); 1.00(s、9H)；0.69(m、 2H) ; 0.61(m、2H); 0.40(m、1H)。
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- 1,2-二重水素-N-（シクロプロピル-二重水素化メチル）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（I６）の製造
Figure 0007208635000013
実施例5の方法を参照し、ブプレノルフィンをI1に変えて臭素化反応をさせることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-1,2-ジブロモ-N-（シクロプロピル-二重水素化メチル）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（viii２）を製造しうる； viii１をviii２に変えて重水素化反応させることで、I6を製造しうる；I6をエタノールで溶解させ、塩化水素とは塩になることでI６・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 9.72 (br、1H); 9.42 (br、1H); 4.69 (br、1H); 4.55(s、1H); 3.91(d、1H); 3.41(s、3H); 3.28(m、 2H); 2.92m、1H); 2.83(m、2H); 2.32(m、1H); 1.98(m、2H); 1.86(m、2H); 1.73(m、 1H); 1.47(m、1H); 1.35(m、1H); 1.31(s、 3H); 1.01(s、9H)；0.68(m、2H) ; 0.61(m、 2H); 0.40(m、1H)。
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- N-シクロメチル-4,5-エポキシ-6,14-二重水素化エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（I７）の製造
Figure 0007208635000014
参考実施例1.2の方法を参照し、水素ガスを重水素ガスに変えて、iiを重水素化付加反応させることで、7α-アセチル-6,14-二重水素化エタノテトラヒドロテバイン（iii’）を製造しうる。
参考実施例1.3の方法を参照し、iiiをiii’に変えて、塩化tert-ブチルのグリニャール試薬とグリニャール付加反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-メチル-4,5-エポキシ-6,14-二重水素化エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（iv’）を製造しうる。
参考実施例1.4の方法を参照し、iv1をiv’に変えて、臭化シアンと反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-シアノ-4,5-エポキシ-6,14-二重水素化エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（v’）を製造しうる。
参考実施例1.5の方法を参照し、v1をv’に変えて、水酸化カリウムと反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- 4,5-エポキシ-6,14-二重水素化エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（vi’）を製造しうる。
参考実施例1.6の方法を参照し、vi1をvi’に変えて、シクロプロパンカルボニルクロリドと反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- N-シクロプロパンカルボニル-4,5-エポキシ-6,14-二重水素化エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（vii’）を製造しうる。
参考実施例1.7の方法を参照し、vii1をvii’に変えて、LiAlH4と反応させることで、I7を製造しうる；I７をエタノールで溶解させ、塩化水素とは塩になることでI７・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.62 (br, 1H); 9.41 (br, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.62 (br, 1H); 4.56(s、1H); 3.91(d、 1H); 3.40(s、3H); 3.29(m、2H); 3.20(m、2H); 2.90m、1H); 2.80(m、2H); 2.29(m、1H); 1.83(m、2H); 1.71(m、1H); 1.30(s、3H); 1.03(s、9H)； 0.68(m、2H) ; 0.61(m、2H); 0.40(m、1H)。
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- N-（シクロプロピル-二重水素化メチル）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（I８）の製造
Figure 0007208635000015
参考実施例1.7の方法を参照し、vii2とLiAlD4とを反応させることで、I８を製造しうる；I８をエタノールで溶解させ、塩化水素とは塩になることでI８・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.62 (br、1H); 9.39 (br、1H); 6.73 (d、1H); 6.55 (d、1H); 4.64 (br、1H); 4.54(s、1H); 3.90(d、1H); 3.41(s、3H); 3.28(m、2H); 3.20(m、2H); 2.88(m、1H); 2.79(m、2H); 2.28(m、1H); 1.96(m、2H); 1.82(m、2H); 1.70(m、1H); 1.47(m、1H); 1.35(m、1H); 1.30(s、3H); 1.23(q、2H); 1.03(s、6H)；0.98(t、3H)；0.67(m、 2H) ; 0.60(m、 2H); 0.39(m、1H)。
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- N-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-三重水素化メチルオキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（I９）の製造
Figure 0007208635000016
実施例2の方法を参照し、ブプレノルフィンをADP2に変えてCD3Iと反応させることで、I９を製造しうる；I９をエタノールで溶解させ、塩化水素とは塩になることでI９・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.51 (br、1H); 6.78 (d、1H); 6.59 (d、1H); 4.65 (br、1H); 4.54(s、1H); 3.90(d、1H); 3.41(s、3H); 3.31(m、2H); 3.24(m、2H); 2.90(m、1H); 2.82(m、2H); 2.29(m、1H); 1.99(m、 2H); 1.82(m、2H); 1.70(m、1H); 1.47(m、 1H); 1.35(m、1H); 1.30(s、3H); 1.23(q、 2H); 1.06(s、6H)；0.98(t、3H)；0.67(m、 2H) ; 0.60(m、2H); 0.39(m、1H)。
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- N-（シクロプロピル-二重水素化メチル）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-三重水素化メチルオキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（I10）の製造
Figure 0007208635000017
実施例2の方法を参照し、ブプレノルフィンをI8に変えてCD3Iと反応させることで、I10を製造しうる；I10をエタノールで溶解させ、塩化水素とは塩になることでI10・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.40 (br、1H); 6.78 (d、1H); 6.58 (d、1H); 4.69 (br、1H); 4.54(s、 1H); 3.90(d、1H); 3.40(s、3H); 3.25(m、2H); 2.86(m、1H); 2.77(m、 2H); 2.26(m、1H); 1.956(m、2H); 1.82(m、2H); 1.70(m、1H); 1.47(m、1H); 1.31-1.30(m、4H); 1.24(q、2H); 1.05(s、6H)；0.97(t、3H)；0.67(m、 2H) ; 0.61(m、2H); 0.42(m、1H)。
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- N-（シクロプロピル-二重水素化メチル）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（I11）の製造
Figure 0007208635000018
実施例2の方法を参照し、ブプレノルフィンをI8に変えてCH3Iと反応させることで、I11を製造しうる；I11をエタノールで溶解させ、塩化水素とは塩になることでI11・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.49 (br、1H); 6.77 (d、1H); 6.58 (d、1H); 4.64 (br、1H); 4.54(s、1H); 3.90(d、1H); 3.86(s、3H)；3.42(s、3H); 3.25(m、2H); 2.86(m、1H); 2.78(m、2H); 2.29(m、1H); 1.96(m、 2H); 1.82(m、 2H); 1.70(m、 1H); 1.47(m、 1H); 1.37(m、1H); 1.31(s、3H); 1.23(q、2H); 1.03(s、6H)；0.98(t、3H)；0.67(m、2H) ; 0.60(m、2H); 0.39(m、1H)。
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- 1,2-二重水素化- N-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（I12）の製造
Figure 0007208635000019
実施例5の方法を参照し、ブプレノルフィンをADP2に変えて臭素化反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- 1,2-ジブロモ-N-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（viii3）を製造しうる； viii1をviii3に変えて重水素化反応させることでI12を製造しうる；I12をエタノールで溶解させ、塩化水素とは塩になることでI12・HClを製造しうる。融点：>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.62 (br、1H); 9.39 (br、1H); 4.64 (br、 1H); 4.54(s、1H); 3.90(d、1H); 3.43(s、3H); 3.26(m、2H); 3.17(m、2H); 2.86(m、1H); 2.79(m、2H); 2.28(m、1H); 1.96(m、2H); 1.82(m、2H); 1.70(m、1H); 1.47(m、1H); 1.35(m、1H); 1.32(s、3H); 1.23(q、2H); 1.01(s、6H)；0.99(t、3H)；0.68(m、2H) ; 0.62(m、2H); 0.40(m、1H)。
マウスホットプレート実験法による鎮痛活性測定
雄Kunmingマウスを55℃のホットプレートに置くと共に時間計測しはじめ、第１回目の舐め行為または後ろ足を踏み始めるところで計測ストップし、その時間を投薬前の基礎痛みの閾値とする；その後、無作為に組み分けし、一群10匹とする；胃内投与し、投薬１時間後、マウスを55℃のホットプレートに置くと共に時間計測しはじめ、第１回目の舐め行為または後ろ足を踏み始めるところで計測ストップし、その時間を投薬後の痛み閾値とする；60s内に、足を舐める行為または後ろ足を踏む行為が出ないことを鎮痛100％とする。投薬前後の自分比較より鎮痛百分率を計算し、計算式は次の通り：
Figure 0007208635000020
bliss法でED50値を計算し、結果は表1に示す：
Figure 0007208635000021
ラット熱放射尾っぽ振り実験による鎮痛活性測定
雄SDラットの尾の先端を55℃の恒温水槽に入れ、直ちに時間計測し始め、尾の先端を水から振出すまでを計測し、その時間を投薬前の基礎痛み閾値とする。その後、ランダムに組み分けするが、一群5匹とする；胃内投与し、投薬１時間後に、尾の先端を55℃の恒温水槽に入れ、直ちに時間計測しはじめ、尾の先端を水から振出すところで計測中止し、その時間を投薬後の痛み閾値とする；15s内に、尾っぽを振らないことを鎮痛100％とする。投薬前後の自分比較より鎮痛百分率を計算し、計算式は次の通り：
Figure 0007208635000022
bliss法でED50値を計算して、結果は表2に示す：
Figure 0007208635000023
ラット場所嗜好による薬物依頼性の評価
SDラット（雄、体重160-180g）を仕切りドアを開けた条件性場所嗜好性訓練箱内に入れ、ラットが15分以内に各箱で留まった時間を測定し、これを持ってラットの自然的傾向性を判断した。その後、白い箱で留った時間によりラットを無作為に組み分けするが、１群10匹とした。白い箱は薬有りとし、黒い箱は薬無しとした。受験化合物を3 x ED50の投与量（ホットプレート法）で胃内投与し、すぐにラットを白い箱または黒い箱に入れて、45分間訓練するが、1日一回、連続9日間実施した。10日目に、ラットを、仕切りドアを開けた訓練箱内に入れ、15分内にラットが白い箱で留まった時間を測定し、ラットの場所嗜好効果を評価した。実験結果は表3に示す。
Figure 0007208635000024
マウス胃内投与活性炭排泄実験による胃腸運動に対する薬物の影響評価
マウス、雄雌各半分ずつ、実験前に8時間禁食させるが、給水は自由にさせる。胃内投与で受験化合物を3x ED50の投与量（ホットプレート法）で投与する；5%炭素粉末と10%メチルセルロースとの懸濁液を製造し、投薬30分後に0.2ml/20gの投与量でマウスに胃内投与し、胃内投与15分後に、頸椎脱臼死させる。直ちに開腹施術を行い消化管の噴門から直腸の末端までを完全に取り除き、牽引なしでガラス板に平らに置きにし、懸濁液の先端から噴門までの距離を測定し、その長さの腸の全長に対する百分率を計算する。１群10匹ずつにした。投薬後の活性炭排泄の抑制百分率を比較し、平均値および標準偏差で比較した。
Figure 0007208635000025
実験結果は表4に示す：
Figure 0007208635000026

Claims (3)

  1. 以下の構造式から選ばれる、化合物及びその無毒性薬学的に許容される塩。
    Figure 0007208635000027
  2. 請求項１に記載のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含み、及び１種または多種の薬用担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  3. 請求項１に記載のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物の、疼痛疾病治療薬の製造における使用。
JP2019542558A 2017-02-06 2018-01-26 重水素化合物及びその医薬用途 Active JP7208635B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710063905.7A CN108395437B (zh) 2017-02-06 2017-02-06 氘代化合物及其医药用途
CN201710063905.7 2017-02-06
PCT/CN2018/000051 WO2018141192A1 (zh) 2017-02-06 2018-01-26 氘代化合物及其医药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020506202A JP2020506202A (ja) 2020-02-27
JP7208635B2 true JP7208635B2 (ja) 2023-01-19

Family

ID=63040251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019542558A Active JP7208635B2 (ja) 2017-02-06 2018-01-26 重水素化合物及びその医薬用途

Country Status (4)

Country Link
US (1) US10759809B2 (ja)
JP (1) JP7208635B2 (ja)
CN (1) CN108395437B (ja)
WO (1) WO2018141192A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113429412B (zh) * 2021-07-09 2022-04-15 广东嘉博制药有限公司 一种镇痛药物及其制备方法和用途
WO2024036337A2 (en) * 2022-08-12 2024-02-15 Bio Ventures, Llc Deuterated buprenorphine as a protective agent for fetal subjects against full-agonist opioid exposure
CN115975243A (zh) * 2023-02-23 2023-04-18 中国工程物理研究院材料研究所 一种氢同位素加成聚合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091885A3 (en) 2005-02-24 2007-06-28 Pharma Nova Llc Dr A registry method and control system for dea schedule ii-v medicines
US20090082383A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched buprenorphine
JP2015528516A (ja) 2012-09-18 2015-09-28 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｕｓｐｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 小胞モノアミン輸送体２の重水素化ベンゾキノリン阻害剤の製剤薬物動態

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201434842A (zh) 2012-12-07 2014-09-16 Purdue Pharma Lp 丁基原啡因（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）類似物類

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091885A3 (en) 2005-02-24 2007-06-28 Pharma Nova Llc Dr A registry method and control system for dea schedule ii-v medicines
US20090082383A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched buprenorphine
JP2015528516A (ja) 2012-09-18 2015-09-28 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｕｓｐｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 小胞モノアミン輸送体２の重水素化ベンゾキノリン阻害剤の製剤薬物動態

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal Chemistry，Vol. 54, No. 19，pp. 6531-6537
Nature (London, United Kingdom) ，2009年，Vol. 458, No. 7236，p. 269

Also Published As

Publication number Publication date
US10759809B2 (en) 2020-09-01
US20190389873A1 (en) 2019-12-26
CN108395437B (zh) 2020-04-14
CN108395437A (zh) 2018-08-14
WO2018141192A1 (zh) 2018-08-09
JP2020506202A (ja) 2020-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5286087B2 (ja) 新規グリチルレチン酸−３０−アミド誘導体及びその用途
JP7208635B2 (ja) 重水素化合物及びその医薬用途
JPH06135963A (ja) 置換ベンジルアミノキヌクリジン
TW200838497A (en) Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
JPS5921684A (ja) ３−アミノキヌクリジン誘導体、該誘導体の製法及び該誘導体を用いた治療上用の薬剤
JPH0692386B2 (ja) カルボン酸誘導体の新規二価金属塩
JPH11508283A (ja) ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途
JP7050336B2 (ja) 重水素化化合物及びその医薬的用途
JPS58113142A (ja) 新ナフタレン誘導体の製法
CN1084163A (zh) 新型n-肉桂酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸酯、其制造方法及含有这种化合物的药物学制剂
JPH0354658B2 (ja)
US3923996A (en) 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity
CN108530452B (zh) 高效抗成瘾药物
JP2678768B2 (ja) テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
JPS6118746A (ja) （＋）６‐メトキシ‐α‐メチル‐２‐ナフタレン酢酸エステル，その製法，および医薬組成物
JPS6124593A (ja) ピリミドイソキノリン誘導体
JPS6154032B2 (ja)
JPH03181419A (ja) イミダゾピリジンを含有する麻酔薬
JPH02300175A (ja) アゾール―１―アルカンアミド及びその製法
JP2022532194A (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤の結晶多形及びその製造方法
CN114105977A (zh) 雌激素受体调节剂化合物及其用途
CN116478050A (zh) 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途
JPS61254546A (ja) キノン化合物
JPH0532630A (ja) ピリジンカルボン酸アミド誘導体
CN110724099A (zh) 一种异喹啉衍生物的制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20200814

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20200814

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20201118

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20211021

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20211102

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220201

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20220628

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221027

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20221027

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20221108

C21 Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21

Effective date: 20221115

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20221206

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20221226

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7208635

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150