CN113429412B - 一种镇痛药物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种镇痛药物，其结构式如式I所示
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种镇痛药物及其制备方法和用途。
背景技术
中度至严重疼痛的患者，例如手术后疼痛以及癌症疼痛，需要进行较长期的镇痛处理。目前，局部麻醉剂、弱效镇痛剂与强效镇痛剂被应用于此类患者中，需要较频繁的施药。
局部麻醉剂，例如，布比卡因(bupivacaine)，可以解除某些形式的疼痛，但它们仅能局部应用。此外，局部麻醉剂是为短效作用，且即使以椎管内注射予以导入时，它们通常不会超过6小时的作用期。因此，对于由心脏、肺脏、腹部、骨科与产科手术以及严重烧伤损害与癌症末期所造成的急性与严重疼痛而言，局部麻醉剂难以满足需求。弱效镇痛剂，例如，对乙酰氨基酚、阿斯匹林、布洛芬等，仅能减缓头痛或牙痛之类的低度疼痛，但对于严重疼痛无效。对于强烈的和广范的疼痛，通常使用吗啡、杜冷丁与芬太尼等强效镇痛剂，它们与位于中枢神经系统内的特定鸦片受体(也即μ受体)相互作用，而表现出强力的镇痛活性。然而，这类强效镇痛剂也表现出三个共同的缺点：第一、容易产生药物依赖；第二、在呼吸功能不好的病人身上会引发严重的呼吸抑制；第三、这些强效镇痛剂作用期间相当短(一般3至5小时)，即使以椎管内注射予以给药时，也无法持续超过24小时长效作用。因此，现有的局部麻醉剂、弱效镇痛剂与强效镇痛剂都属于短效作用的药物。长效、副作用低、无成瘾成为开发新镇痛药的关键目标。
(4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(环丙甲基)-6-(2-羟基-3,3-二甲基戊烷-2-基)-7-甲氧基-1,2,3,4,5,6,7,7a-八氢-4a,7-亚乙基-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹诺啉-9-醇(代号BU08028，结构如下式所示)是临床应用最广的阿片类镇痛戒毒药物丁丙喏啡的类似物，对阿片μ、κ、δ受体的作用与丁丙喏啡相当，而对NOP受体的作用显著提高；通过对μ受体和NOP受体的双重调节作用，BU08028的镇痛活性和效能均显著高于丁丙喏啡，对急性疼痛、炎性疼痛及慢性神经病理性疼痛均具有强效的镇痛作用；在灵长类动物食蟹猴模型上的研究结果表明，与丁丙喏啡相比，BU08028体内镇痛作用提高10倍，效能达到100％；且未见成瘾性、呼吸抑制作用、瘙痒及心血管副作用(Ding H,et al.PNAS,2016；113:E5511-8)。然而，BU08028也不具备长效镇痛效果。手术后疼痛、外伤疼痛等急性疼痛可能会持续4至6天，非恶性疼痛与癌症疼痛等慢性疼痛，则可能持续数星期至数月。因此，长效镇痛效果在临床上具有显著的意义。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，发明人对丁丙喏啡的同系物BU08028进行系统性的研究和改构优化，分别提供BU08028的单羧酸酯衍生物和双羧酸酯衍生物，在具有显著镇痛活性的同时，实现了长效镇痛效果。基于上述发现，从而完成本发明。
本发明的目的将通过下面的详细描述来进一步体现和说明。
一个方面，本发明提供一种镇痛药物，其结构式如式I所示：
优选地，所述R选自甲基、乙基、丙基、n-丁基、叔丁基、n-戊基、n-己基和异丙基中的一种。
相应地，本发明提供上述镇痛药物的制备方法，包括如下步骤：
S1在二氯甲烷的存在下，加入BU08028游离碱，混匀，缓慢加入含三乙胺的二氯甲烷溶液后，快速搅拌条件下，逐滴加入含RCOOH化合物或其酸酐或其酰基氯的二氯甲烷溶液，反应40-90min；
S2向反应后的混合物中加入碱进行中和，分离有机层后，脱水，经过滤和浓缩后，得到BU08028单羧酸酯衍生物粗产物；
S3对所述BU08028单羧酸酯衍生物粗产物采用硅胶柱层析法，以二氯甲烷和甲醇进行梯度洗脱，梯度洗脱时，甲醇的体积百分含量从1％到20％梯度变化，得到纯化后的BU08028单羧酸酯衍生物；
其中，R选自2-40个碳原子烷基基团。
此外，本发明还提供上市镇痛药物制备急性疼痛和/或慢性疼痛药物中的用途。
另一方面，本发明提供一种镇痛药物，其结构式如式Ⅱ所示：
优选地，所述R1为具有5-20个碳原碳原子亚烷基基团。
更优选地，所述R1为具有6或9个碳原碳原子亚烷基基团。
相应地，本发明还提供镇痛药物的制备方法，包括如下步骤：
S1在二氯甲烷的存在下，加入BU08028游离碱，混匀，缓慢加入含三乙胺的二氯甲烷溶液后，快速搅拌条件下，逐滴加入含R1(COOH)2化合物或其酸酐或其酰基氯的二氯甲烷溶液，反应40-90min；
S2向反应后的混合物中加入碱进行中和，分离有机层后，脱水，经过滤和浓缩后，得到BU08028二羧酸酯衍生物粗产物；
S3对所述BU08028二羧酸酯衍生物粗产物采用硅胶柱层析法,以二氯甲烷和甲醇进行梯度洗脱，梯度洗脱时，甲醇的体积百分含量从1％到20％梯度变化，得到纯化后的BU08028二羧酸酯衍生物；所述R1为具有5-20个碳原碳原子亚烷基基团。
此外，本发明还提供上述镇痛药物制备急性疼痛和/或慢性疼痛药物中的用途。
与现有技术相比，本发明带来的有益效果包括：本发明提供两种结构新颖的BU08028酯衍生物，在保留BU08028镇痛活性的同时，实现了长效镇痛效果，可被制成不同的剂型。本发明提供两种结构新颖的BU08028酯衍生物以非经胃肠道剂型，可以长达数天才予以给药一次，可显著改善患者的施药体验，有效减轻副作用的发生，有望在临床上得到广泛的应用。本发明提供的BU08028酯衍生物制备方法简单，制得的产物性能稳定。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的详细说明。
本发明中，所涉及的组分和原料均为常规市售产品，或可通过本领域的常规技术手段获得。
实施例1：BU08028丙酸酯的制备
取75毫升的二氯甲烷与0.01摩尔的BU08028碱加入冰浴条件下的250毫升圆底烧瓶内。混匀，缓慢地加入20毫升的含有0.03摩尔三乙胺的二氯甲烷溶液。快速搅拌条件下，再逐滴加入20毫升含有0.011摩尔丙酰氯的二氯甲烷溶液。之后，混合物于室温下搅拌反应1小时；向反应后的混合物中，加入20毫升的10％质量百分含量的碳酸钠溶液，以中和残余的酸，分离有机层后，使用硫酸钠脱水，经过滤和浓缩后，得到BU08028丙酸酯衍生物粗产物；对BU08028丙酸酯衍生物粗产物采用硅胶柱层析法，以二氯甲烷和甲醇进行梯度洗脱，甲醇的体积百分含量从1％到20％梯度变化，进行纯化，得到纯化后的BU08028丙酸酯衍生物。对BU08028丙酸酯衍生物进行NMR检测，结果如下所示：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.63(d，1H，J＝8.0Hz)，6.54(d，1H，J＝8.0Hz)，4.32(s，1H)，3.24(s，3H)，2.91-2.71(m，3H)，2.32-2.24(m，6H)，1.81-1.53(m，6H)，1.36-0.20(m.26H)。
实施例2：BU08028戊酸酯的制备
取75毫升的二氯甲烷与0.01摩尔的BU08028碱加入冰浴条件下的250毫升圆底烧瓶内。混匀，缓慢地加入20毫升的含有0.03摩尔三乙胺的二氯甲烷溶液。快速搅拌条件下，再逐滴加入20毫升含有0.011摩尔戊酰氯的二氯甲烷溶液。之后，混合物于室温下搅拌反应1小时；向反应后的混合物中，加入20毫升的10％质量百分含量的碳酸钠溶液，以中和残余的酸，分离有机层后，使用硫酸钠脱水，经过滤和浓缩后，得到BU08028戊酸酯粗产物；对BU08028戊酸酯粗产物采用硅胶柱层析法,以二氯甲烷和甲醇进行梯度洗脱，甲醇的体积百分含量从1％到20％梯度变化，进行纯化，得到纯化后的BU08028戊酸酯。对BU08028戊酸酯进行NMR检测，结果如下所示：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.63(d，1H，J＝8.0Hz)，6.54(d，1H，J＝8.0Hz)，4.32(s，1H)，3.24(s，3H)，2.91-2.71(m，3H)，2.32-2.23(m，6H)，1.81-1.53(m，6H)，1.33-0.20(m.31H)。
实施例3：BU08028己二酸酯的制备
BU08028己二酸酯的制备，可按照实施例1中所述的方法制备得到，不同之处在于：使用0.006摩尔的己二酰氯来替代丙酰氯。对BU08028己二酸酯进行NMR检测，结果如下所示：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.64(d，2H，J＝8.0Hz)，6.55(d，2H，J＝8.0Hz)，4.32(s，2H)，3.24(s，6H)，2.91-2.71(m，6H)，2.32-2.25(m，12H)，1.80-1.53(m，12H)，1.35-0.20(m,52H)。
实施例4：BU08028壬二酸酯的制备
BU08028壬二酸酯的制备，可按照实施例1中所述的方法制备得到，不同之处在于：使用0.006摩尔的壬二酰氯来替代丙酰氯。对BU08028壬二酸酯进行NMR检测，结果如下所示：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.64(d，2H，J＝8.0Hz)，6.55(d，2H，J＝8.0Hz)，4.32(s，2H)，3.24(s，6H)，2.91-2.71(m，6H)，2.32-2.25(m，12H)，1.80-1.53(m，12H)，1.36-0.19(m,58H)。
安全性测试：
根据本领域常规的验证方法，对实例1和4进行药物安全性测试，得出本发明提供的BU08028酯衍生物经动物试验证实安全无毒，实验结果与结论如下：
(1)小鼠急性毒性实验表明：根据急性毒性剂量分级标准，属于实际无毒性级；
(2)骨髓细胞微核试验、精子畸形试验、Ames试验结果为阴性；
(3)小鼠30天喂养试验：实验动物生长情况良好，血液学检查，生化学检查，主要脏体比及组织学检查结果与对照组相比，均未见异常，证明本发明提供的BU08028酯衍生物安全无毒。
药理测试：
分别将BU08028、实施例1-实施例4的BU08028酯衍生物制成盐酸盐，溶于橄榄油中，采用跖测试来验证镇痛效果，经由大鼠(150-220克重，6周大，每一组n＝6)肌肉内注射。按表1中的剂量，肌肉注射至被测试的大鼠的右后脚。
跖测试：一玻璃方框下方放置可移动的红外线(IR)产生器，操作者将大鼠放置于该玻璃方框的上面。透明塑料外壳罩定动物。它被区分为3个隔室，这些隔室帮助操作者来进行一个快速的筛选工作：至多3只大鼠可被同时测试。操作者将红外线产生器直接置于大鼠的后脚掌的下方，激发红外线光源与一反应计时器。当大鼠感到疼痛并缩回其脚掌时，红外线产生器被自动地关掉且计时器停止，从而决定出缩回延迟期。(K.M.Hargreaves etal.，“A Newand Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception inCutaneousHyperalgesia，”Pai n 32：77-88，1988，K.M.Hargreaves et al.。)
实验结果如表1所示，BU08028的镇痛时间为5小时；BU08028丙酸酯、BU08028戊酸酯的镇痛时间则分别提高至50小时、49小时；BU08028己二酸酯、BU08028壬二酸酯的镇痛时间则分别提高至72小时、96小时，实现了长效镇痛的效果。
表1.BU08028及其衍生物使用跖测试于大鼠体内的镇痛时间
| 化合物 | 剂量(微摩尔/公斤) | 镇痛时间(小时) |
| BU08028HCl | 0.6 | 5 |
| BU08028丙酸酯 | 0.6 | 50 |
| BU08028戊酸酯 | 0.6 | 49 |
| BU08028己二酸酯 | 0.3 | 72 |
| BU08028壬二酸酯 | 0.3 | 96 |
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种镇痛化合物，其特征在于：其结构式如式Ⅱ所示：
2.根据权利要求1所述的镇痛化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1 在二氯甲烷的存在下，加入BU08028游离碱，混匀，缓慢加入含三乙胺的二氯甲烷溶液后，快速搅拌条件下，逐滴加入含R1(COOH)2化合物或其酸酐或其酰基氯的二氯甲烷溶液，反应40-90min；所述BU08028的结构式为
；
S2 向反应后的混合物中加入碱进行中和，分离有机层后，脱水，经过滤和浓缩后，得到镇痛化合物粗产物；
S3 对所述镇痛化合物粗产物采用硅胶柱层析法，以二氯甲烷和甲醇进行梯度洗脱，进行纯化，得到纯化后的镇痛化合物。
3.权利要求1所述的镇痛化合物在制备急性疼痛和/或慢性疼痛药物中的用途。
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