JPS6124593A - ピリミドイソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な一群の４Ｈ−ピリミド［２，１−ａ］イ
ンキノリン誘導体に関する。本発明はまたこの４Ｈ−ピ
リミド（’ｌ、１−ａ）イソキノ１ノン−４−オン誘導
体を含有する医薬組成物およびこのような化合物および
組成物を食欲減退剤として使用することに関する。特に
、本発明忙よる新規な４Ｈ−ピリミド［２，１−ａ）イ
ソキノ１ノン−４−オン誘導体は経口投与した場合に効
果的な食欲減退剤である。

本発明は式 −（ｃＨ）−□３であり、ここでｎは１〜４の整数で　
　２ｎ あり、′Ｂ１およびＲ２はそれぞれ水素または低級アル
キルであり、そしてＲ３はヒドロキシル、アミ級アルキ
ルである）よりなる群から選ばれる基であり、そしてＲ
′およびＲ“はそれぞれ水素、ノ・口、ニトロまたはト
リフルオルメチルである〕で示される一群の化合物およ
びＲ３がアミン、置換アミ薬上で許容されうる塩に関す
る。

本発明はさらにまた式（１）の化合物を含有する医薬組
成物並びにこのような化合物および組成物を食欲減退剤
として使用することに関する。

本明細書において、「低級アルキル」なる用語は全部で
１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖を有す
るアルキル基、たとえばメチル、′　　エチル、プロピ
ル、インゾロビル、ブチル、インブチルおよびｔ−ブチ
ルな意味する。

本明細書で使用するかぎり、「置換アミン」なる用語は
式−ＮＲ６Ｒ？　（式中Ｂ６は低級アルキルであり、そ
してＲ７は水素または低級アルキルである）で示される
基を意味する。このような置換アミノ基の例には、たと
えばメチルアミン、ジメチルアミノ、エチルアミン、ジ
（イソゾロビル）アミノ、ブチルアミノ等が包含される
。

「ハ’Ｏｊ　ナル用Ｐａはフルオル、クロル、フ四モお
よびヨードを包含する。

本明細書で使用するかぎり、「低級アルキルカルボキシ
ル」なる用語は 式−ｏ−Ｃ−Ｒ８（式中Ｒ８は低級アルキルである）で
示される基を意味する。このような低級アルキルカルボ
キシル基は、たとえばメチルカルボキシル、エチルカル
ボキシル、イソゾロビルカルボキシル、ｔ−ブチルカル
ボキシル等を包含する。

［医薬上で許容されさる塩−１なる用語は生理学的に許
容されうる酸から誘導される塩を意味する。

このような生理学的に許容されつる酸としては、これら
に限定されないが、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、
リン酸、硫酸、トルエンスルホン酸、酢酸、マレイン酸
、安息香酸、クエン酸、７７−ル酸、グルコン酸、乳酸
、リンデ酸、硝酸、サッカリン酸、コハク酸、酒石酸等
を包含する。

本発明の好適態様はＲ′およびＲ“が水素である式（１
）の化合物を包含する。さらに好ましい態様はＲ′およ
びＲ“が水素であり、そしてＲが−（ＣｎＨｚｎ）　Ｒ
３である式（１）の化合物を包含する。

ｎが１でありそしてＲ５がヒドロキシル、アミンまたは
低級アルキルカルボキシルであると最も好。

ましい。

本発明の化合物は次の方法の１つまたは２つ以上に従い
製造できる。

Ｒが−（ＣｎＨ２ｎ）　ＯＨであり、そしてｎが２〜４
の整数である式（１）の化合物は式 のトリスジメチルアミノメタンを式 のラクトンと反応させて式 のα−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンメチレンラクトンを生成
させることにより製造できる。

α−Ｎ、　　Ｎ−ジメチルアミノメチレンラクトンを式 の１−アミノイソキノリンと１８０〜２Ｄ［１℃の温度
で反応させると、式 ％式％ 〔２，１−ａ）イソキノリン−４−オンが得られる。

Ｒが一〇Ｈ２０Ｂである本発明の化合物を製造するには
、式 （式中２は適蟲な溶媒中で窒素雰囲気下に開裂できるエ
ステル基である）のピリミド［２，１−ａ〕インキノリ
ン誘導体を水素化アルミニウムの存在下に−７０〜−２
５℃の温度で還元すると好ましい。

式（■）の化合物は米国特許第４．１２７，７２０号に
記載の方法に従い製造できる。

Ｒが−（ＣｎＢ＋ｎ）　Ｒ３であり、モしてＲ３が低級
アルキルカルボキシである式（Ｉ）の化合物は式（Ｖｌ
）の化合物を式 （式中ＹおよびＹ′はそれぞれ低級アルキルである）の
無水物とトリエチルアミンの存在下に反応させて式 のエステルを生成させることにより製造する。

式 の化合物を製造するには、式 の４−オキソ−４１−ピリミド〔２，１−五〕インキノ
リンー３−カルボニトリルをラネーニッケルの存在で加
圧下に水素添加する。

式 （式中ｎおよびｍはそれぞれ１〜４の整数である）の−
化合物は式（■）の６−（ヒドロキシアルキル）−４Ｂ
−ピリミド（２，１−ａ）イソキノリン−４−オンを式 （式中Ｘは）・口であり、そしてＲ４およびＲ５は前記
定義のとおりである）のジアルキルアミノアル°　キル
　ノ・ライドと水素化ナトリウムの存在で反応させるこ
とにより製造する。

式 の化合物を製造するには、式（■）のピリミド〔２゜１
−ａ〕イソキノリン−４−オン誘導体を式（式中Ｒ１お
よびＲ２は前記定義のとおりである）のＮ工、Ｎエージ
アルキルアルケンジアミンとともに還流させる。

本発明の化合物の医薬上で許容されうる酸付加塩は慣用
の方法により、たとえば遊離塩基を遊離塩基が可溶であ
る、たとえばアセトンまたはエタノールである適当な溶
媒中で所望の酸の一当量を含有する適当な溶剤、たとえ
ばジオキサンまたはエタノールの溶液と反応させること
虻より製造できる。塩は一般に溶液から沈殿するか、ま
たは溶剤の蒸発により採取される。

本発明の化合物は食欲減退剤として有用である。

本発明の化合物の食欲減退作用は対象に対する化合物の
投与量よる食物摂取における投与応答減少およびその後
の体重損失を示すことにより証明できるＯ 本発明の化合物はいづれか適当な経路により、好ましく
はその投与経路に適する医薬組成物の形でおよび意図す
る処置に有効な投与量で投与できる。

従って、本発明は本発明の化合物の一種または二種以上
を一種または二種以上の非壽性の医薬上で許容されうる
担体および（または）稀釈剤および（または）助剤およ
びまた所望によりその他の活性成分と組合せて含有する
新規な一群の医薬組成物な提供する。組成物は経口投与
すると好ましい。

経口投与用には、医薬組成物は、たとえば錠剤、カプセ
ル剤、懸濁液または液体の形であることができる。医薬
組成物は投与車位形、すなわち錠剤またはカプセルにす
ると好ましい。このような投与相位は活性成分を約５〜
２５０１ｎ９、好ましくは約２５〜１５０〜の量で含有
することができる。

患者に対する適当な一日薬用量は患者の状態およびその
他の因子により広く変化させることができる。しかしな
がら、約０．１〜３００ｍｇ、／体重ゆ、好ましくは約
１〜１００■／体重ゆの投与量が適当である。

本発明による活性成分はまた、たとえば塩類溶液、デキ
ストロースまたは水を適当な担体として使用できる組成
物として注射により投与することもできる。適当な一日
薬用量は処置する病気に応じて、多回投与で７日当り約
０，１〜１００■／注射する対象の体重ゆである。好適
な一日薬用量は一日轟り約１〜３０１Ｒｇ／体重ゆであ
る。

前記したように、投与する適当な投与量および処置計画
は、たとえばその状態の重篤度、投与経路、処置を受け
る患者および患者の処置に対する応答に依存し、従って
広く変えることができる。

治療の目的には、本発明の化合物を通常、指示された投
与経路に適当な一種または二種以上の助剤と組合せる。

経口投与の場合には、これら′は乳糖、ショ糖、デンプ
ン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロース
アルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫
酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビ
ヤゴム、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリド
ンおよび（または）ポリビニルアルコールと混合し、次
いで投与に都合が良いように錠剤形成またはカプセル封
入できる。別法として、これらの化合物は水、ポリエチ
レングリコール、プロピレン　グリコール、エタノール
、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ペンシ
ル　アルコール、塩化す）　ＩＪウムおよび（または）
種々の緩衝液に溶解することができる。その他の助剤お
よび投与形式も調剤技法でよくそして広く知られている
。この点については、たとえばマーチン（Ｆ、Ｗ、　Ｍ
ａｒｔｉｎ　）等の「レミントンズ　ファーマセウチカ
ル　サイエンスＪ　（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ　）、１４版
、メルク出版社、イヨトン、ペンシルバニア、１９６５
年を参照できる。

次側は本発明の代表的化合物およびそれらの製造に案出
された方法を詳細に説明するものである。

物質および方法の両方についての多くの変更が本発明の
目的および意図から逸脱することな〈実施できることは
轟業者にとって明白であろう。

例　　１ 窒素雰囲気下に−５０〜−７０℃に冷却した無水塩化メ
チレン６００１ｎｌに溶解したエチル４−オキソ−４Ｈ
−ピリミド［２，１−ａ〕イソキノリン−６−カルホキ
シレー）１２．０＜９（４４，７ミリモル）に、ジイソ
ブチルアルミニウム水素化物（ヘキサン中ＩＭ）９２７
ｍ（９２，０ミリモル）を゛１５分間にわたり滴下して
加える。反応混合物を１時間攪拌し１６次いで室温まで
ゆっくり温まるままＫする。冷時に（−７０℃）、メタ
ノール４Ｍで加水分解した後に、混合物を攪拌しながら
一夜の間、室温にまで再度温める。固形物を濾過して分
離し、熱いメタノールで抽出する。濾液を集め、減圧で
濃縮し、得られた粗生成物をクロロホルム／ヘキサンか
ら結晶化させる。粗生成物をメタノール３００ゴに溶解
し、脱色用木炭で還流下に処理し、次いで熱いうちに濾
過する。生成す木溶液を初期容積の−に減じる。この溶
液を２５℃に冷４Ｈ−ピリミド（２，１−ａ〕インキノ
リン−４−オンを次式で示され、融点：１９８℃を有す
る白色針状物として結晶化させる（　２．５５．９　；
収率：２８係）： 元素分析値：　Ｃ１ｚＨｘｏＮ２０ｇ　（分子量−２２
６，２３）として、 計算値：　Ｃ，６９，０２；　Ｈ，４，４６；Ｎ、　１
２．３８７１実測値：　（”、　　６８．８８　；　Ｈ
，４，４０；Ｎ、　１２．３６゜例　　２ クロロホルム１００ｄ中Ｋ　ｈ　ＩＪエチルアミン１０
ゴおよび痕跡量の４−ジメチルアミノピリジンとともに
懸濁した６−（ヒドロキシメチル）−４Ｂ−ビリミｈ’
［２，１−ａ〕インキノリン−４−オン３．０　、？　
（１３，３ミリモル）に無水酢酸５．０　、ｌｉ’　（
５０，０ミＩＪモル）を加える。反応混合物を２時間還
流し、次いで室温に冷却させ、水で２回洗浄する。有機
層を乾燥させ、減圧下に濃縮し、得られた粗生成物を塩
化メチレン／ヘキサンから結晶化させて３−（ヒドロキ
シメチル）−４Ｈ−ピリミＦ（２，１＝ａ）イソキノリ
ン−４−オン酢酸塩を、次式で示され、融点：　１７３
．３℃を有する黄色結晶として得る（２．０９ｇ；収率
：５９９６）：元素分析値：　Ｃｘ５Ｈ１２１ｈｃ１３
　、（分子量：２６８．２７）として、 計算値：　Ｃ，６７，１５：　Ｈ，４，５１；Ｎ、　１
０．４４゜実測値：　ｃ、　　６６．９８　；　Ｈ，４
，４８；Ｎ、　１０．３９６例　　６ Ｔ’ＨＦ　４００　ｍｌおよびアンモニア５２．８．９
　Ｋ溶解し゛た４−オキソ−４Ｈ−ピリミド（２，１−
ａ）イソキノリン−３−カルボニトリル２２．６１（１
’０２．２ミリモル）を触媒としてラネーニッケル２．
２６　Ｐを使用して室温で（５Ｑ　ｐｓｉの圧力下で５
時間水素添加する。溶液を減圧で濃縮させ、得られた残
留物をメタノールに懸濁し、次いでイソプロパツール性
塩酸溶液２５威で処理して粗生成物６．５７．９を淡褐
色固形物として得る。この固形物２．７ｇをエタノール
／メタノールに懸濁し、イソプロパツール性塩酸溶液２
０１ｒＬｌで、水蒸気浴上で加熱しながら処理する。冷
却し、濾過して、次式で示され、融点：　２９１．１℃
を有する６−（アミノメチル）−４Ｈ−ピリミド［２，
１−ａ〕イソキノリン−４−オン２塩酸塩を得る（　１
．６９　；収率：２８％）： 元素分析値：　Ｃ１３Ｈ１）Ｎ３０・２ｌ−１Ｃｌ（分
子量：２９８．１７）として、 計算値：ｃ、５２．３６；ｎ、４．３９；Ｎ、１４．０
９：ＣＡ＋、２３．７８ 実測値：Ｃ，５２，０２：Ｈ，４，３２：Ｎ、１３．８
６；ＣＪ、２３．０１ 例４ 窒素雰囲気下に無水ジメチルホルムアミド４３ｍ／に、
攪拌して加えた水素化ナトリウム０．７１（１４，５ミ
リモル）に、温かいジメチルホルムアミド４０ａｇ中の
３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリミドｒ２．１−
ａ〕イソキノリン−４−オン２．０　、Ｆ　（８，３ミ
リモＡ／）の溶液を１５分間にわたり滴下して加える。

１時間攪拌した後に、ジエチルアミノエチル　クロリド
１．５８ｇ（１），６ミリモル）を１５分間にわたって
滴下して加える。

反応混合物を６時間攪拌し、次いで氷水上に注ぎ入れ、
塩化メチレン５００ｄで３回抽出する。抽出液を乾燥さ
せ、次いで減圧で濃縮して半固形物を得る。ここにイン
ゾロパノール性塩酸１５７ｄおよびジエチルエーテルを
加える。生成した結晶固体を採取し、エーテルで洗浄し
て、次式で示さ九融点：１２８．７℃を有する３−［２
−（ジエチルアミノ）エトキシ」メチル）−４Ｈ−ピリ
ミド〔２，１−ａ）イソキノリン−４−オン２塩酸塩元
素分析値：Ｃ□９Ｅ２３Ｎ３０２・２ｎｃｌ−Ｈ２ｏ　
（分子量：４１６．３４　）として、 計算値：　Ｃ，５４，８１；　Ｈ，６，５４；Ｎ、　１
０．０９；ＣＪ、　　１　７．０３ 実測値：　Ｃ，５４，９８；　Ｈ，６，９６；Ｎ、　１
０．０５：ｃｔ、　　１　６．８８ 例　　５ エチル４−オキソ−４Ｂ−ピリミドｒ２，１−ａ］イソ
キノリン−３−カルボキシレート１．２７．９（４，７
３ミリモル）およびＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン
４．１）１ｕ（３，１３，９；３５．５ミリモル）を２
４時間攪拌しながら還流する。過剰のアミンを次いで留
去し、得られたベージュ色固形物を塩化メチレンに溶解
し、シリカゲルに通して濾過する。溶出液を減圧で濃縮
し、次式で示され、融点：１６２〜１６６．℃を有する
３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕メチレンイミノカル
ボニル〕−４Ｈ−ビリミド［２，１−ａＪイソキノリン
−４−オンを得る（１．１３７ｇ；収率ニア６％）：元
素分析値：Ｃ工、Ｈ□８Ｎ４０２・Ｈ２Ｏ（分子量：３
２　Ｂ、３７　＞として、 計算値：Ｃ，６２゜１７；Ｈ，６，１４；Ｎ、１７．０
６゜実測値：　ｃ、　　６２．２４　：　Ｈ，６，３３
；　Ｎ、　　１７．８８゜例　　６ １−イソキノリンアミン１４．４９　（０，１モル）お
よびジヒドロ−３−〔（ジメチルアミノ）メチレン）−
２（３Ｈ）−フラノン１４．１２　、！ｉ’を含有する
不均質混合物を２００℃に４時間加熱して不均質の黄−
オレンジ色溶液を得る。この溶液を室温に冷却すると固
化する。固化した反応混合物をメタノールおよび酢酸エ
チルとすりまぜ、次式で示され、融点：　１８５．２〜
１８７．０’Ｃを有する黄褐色固形物として３−（２−
ヒドロキシエチル）−４Ｈ−ｆリミド（２，１−１〕イ
ソキノリン−４−オンを得る（　１８．Ｏｊ’　；収率
ニア５壬）：元素分析値：　Ｃ１４Ｅ１２Ｎ２０２　（
分子量：２４０．２５）として、 計算値：　Ｃ，６９，９８；Ｈ，５，０４；　Ｎ、　　
１）．６６実測値：Ｃ，６９，８７：Ｈ，５，ＤＯ：Ｎ
、　　１）．５２例　　７ 試験時点で２００〜４００ｇの体重を有する雄のスプラ
グーーダウレイ派生ラット、チャールスリバーゾリーダ
ース（Ｃｈａｒｇｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｅｒｓ
　）〔ボルテージ（Ｐｏｒｔａｇｅ　）、Ｍ工」を食餌
摂取研究および水摂取研究に使用した。これらのラット
を一匹づつ囲に入れ、１２時間光−暗一光サイクルに保
持した。室温は２３〜２５℃の範囲である。

食餌摂取試験に使用するラットは試験の前日に食餌を取
り上げ、平均−日食餌摂取量および体重にもとづいて適
合する実験群に分けた。食餌を取り上げた後の約２４時
間の時点で、ラットに本発明の化合物を活性成分として
含有する試験試料を投与した。ここで使用した全試験試
料は普通の塩類溶液（ここにＰＧ／ツイーン（Ｔｗｅθ
ｎ）８０数滴を加える）の媒質を用いて作り、均質にす
る。

試験試料は別記しないかぎり２　ｍｙ　／　ｋｇの注射
量で投与した。試験試料を投与して３０分の時点で予め
重量をはかった粉砕肉含有食餌ジャーをラットのカゴの
中に入れた。（ラットには試験前に最低６日間粉砕肉を
与えてラットをこの食餌になれさせる）。食餌を与えて
１．２および６時間後に、食餌ジャーをそれぞれ取り出
し、重量をはかり、ラットのカゴに戻して１．２および
６時間の摂取量を測定した。対照実験は、対照ラットに
投与した試験試料がいづれの活性成分を含有しない以外
は前記方法に従い同時的に行なった。得られた結−果を
対照値の係として第１表に示す。統計学的比較にはスチ
ューデントを試験を使用した。ｐ−値は両側検定比較に
もとづくものである。試験試料に活性成分として使用し
た化合物はその製造を記載している例番号で示す。

例１　３２．０■／ｋｌｉＴｉ、ｇ、　　１２　６１．
８　７７．４　９０．４例２　３２．０ダ／ゆ１．ｇ、
　　１２　５１．４　６７．１　８９．８例３　３２．
０ダ／ｋｇｉ、ｇ、　　１２　５１．３　７１．４　９
２．３例４　３２．０ダ／ｋｇｉ、ｇ、　　９　７０．
８３８０．８　９０．９例５　３２．０ｍｇ／Ｘ７１０
ｇ、　　１２　８２．４　８７．５　８８．３１＝塩類
溶液対照と比較してｐ　＜　０．０１２：塩類溶液対照
と比較してｐ　＜　０．０５３：塩類溶液対照と比較し
てｏ、ｏｓ＜ｐ＜ｏ、ｏ９前記結果は本発明の成る化合
物が有効な食欲減退剤であることを示している。さらに
また、本発明の化合物は経口食欲抑圧活性を有する。さ
らにまた、前記で例示されている食欲減退活性に加えて
、本発明の化合物はまた、たとえばこれらの化合物がベ
ンゾジアゼピン拮抗剤であるような別の薬理活性を有す
る。

本発明を特定の態様について記載したが、その詳細は制
限Ｉ２ようとするものではなく、種々の均等物、変更お
よび修正を本発明の精神および範囲から逸脱することな
く行ないうろことは明白であり、このような均等な態様
も本発明に包含されるものと理解されるべきである。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは基 ▲数式、化学式、表等があります▼または−（Ｃ＿ｎＨ
   ＿２＿ｎ）−Ｒ＿３であり、ここでｎは１〜４の整数で
   あり、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素または低級ア
   ルキルであり、そしてＲ＿３はヒドロキシル、アミノ、
   置換アミノ、低級アルキルカルボキシルおよび基 ▲数式、化学式、表等があります▼（但しｍは１〜４の
   整数であり、 そしてＲ＿４およびＲ＿５はそれぞれ水素または低級ア
   ルキルである）よりなる群から選ばれる基であり、そし
   てＲ′およびＲ″はそれぞれ水素、ハロ、ニトロまたは
   トリフルオルメチルである〕 で示される化合物およびＲ＿３がアミノ基、置換アミノ
   基または基 ▲数式、化学式、表等があります▼である場合、または
   Ｒが基 ▲数式、化学式、表等があります▼である場合に、その
   医薬上 で許容されうる塩。
2. （２）Ｒが−（Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ）−Ｒ＿３基であり、
   そしてＲ＿３がヒドロキシル、アミノまたはアルキルカ
   ルボキシである特許請求の範囲第１項の化合物。
3. （３）ｎが１である特許請求の範囲第２項の化合物。
4. （４）Ｒ′およびＲ″が水素である特許請求の範囲第３
   項の化合物。
5. （５）化合物が３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリ
   ミド〔２，１−ａ〕イソキノリン−４−オン酢酸塩であ
   る特許請求の範囲第４項の化合物。
6. （６）化合物が３−（アミノメチル）−４Ｈ−ピリミド
   〔２，１−ａ〕イソキノリン−４−オン２塩酸塩である
   特許請求の範囲第４項の化合物。
7. （７）化合物が３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリ
   ミド〔２，１−ａ〕イソキノリン−４−オンである特許
   請求の範囲第４項の化合物。