JPS59172490A - ピリミドイソキノリン誘導体およびその塩類、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗アレルギ−剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規なピリミドインキノリン誘導体に関する
ものである。

さらに詳細には抗アレルギー作用を有する新規なピリミ
ドイソキノリン誘導体およびその塩類、それらの製造法
ならびにそれらを有効成分とする抗アレルギー剤に関す
るものである。

この発明のピリミドイソキノリン誘導体は次の一般式で
示される。

〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２はアミド基、置換
アミド基、カルボキシアルコキシカルボニルＭ、（４−
低級アルキルピペラジニル）アルコキシカルボニル基、
（４−ベンズヒドリルピペラジニル）アルコキシカルボ
ニル基、ニコチンアミドアルコキシカルボニル基、アル
コキシアルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカ
ルボニルアルコキシカルボニル基をそれぞれ意味する〕
ピリミドイソキノリン誘導体（Ｉ）の塩類としては、例
えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸
塩等の酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩等の無機または有機塩基との塩類
が挙げられる。

この明細書の記載における種々の定義について以下に詳
細に述べる。

「低級」とは、特に断わシ書きのない限り、炭素原子１
〜６個を意味する。

前記一般式（Ｉ）で示されるピリミドイソキノリン誘導
体においてＲ１で表わされる低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が
挙げられる。

次にＲ２で表わされる置換アミド基における置換分とし
ては、アミド基における水素原子のうち１つまたは２つ
を置換し得る有機残基および無機残基の全てが包含され
、よシ具体的に例示するとヒドロキシ基、アルキル基、
脂環式基、芳香族基、複素環式基、アシル基等が挙げら
れ、これらは更にヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、アミン基、アルキル基、アルコキシ基、脂環式基、
芳香族基、複素環式基等によって置換されていてもよい
。そして上記における「置換」の意味は、同一または異
なった置換分が２以上並列的又は直列　　的に置換する
場合を含むものである。

置換アミド基のよル具体的な例としては、Ｎ−ヒドロキ
シアミド基、例えばＮ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミ
ド等のＮ、Ｎ−（：ヒドロキシ（低級）アルキルコアミ
ド基、例えばＮ、Ｎ−（クロロエチル）アミド等のＮ、
Ｎ−（ハロ（低釦アルキル〕アミド基、例えばＮ−アダ
マンチルアミド等のＮ−シクロアルキルアミド基、Ｎ−
（（４−ベンズヒドリルピペラジニル）フ四ピル〕アミ
ド基等のＮ−［：（４−ベンズヒドリルピペラジ二＃）
１級）アルキルコアミド基、Ｎ−［（４−ペンズヒドリ
ルピベ２ジニルメチル）チアゾリルコアミド等のＮ〜（
［（４−ベンズヒドリルピペラジニル）（低級）アルキ
ル〕チアゾリル）アミド基などが挙げられる。次にＲ２
で表わされるカルボキシアルコキシカルボニル基トシて
はカルボキシメトキシカルボニル等のカルボキシ（低級
）アルコキシ基が拳けられ、（４−低級アルキルピペラ
ジニル）アルコキシカルボニル基としては、（４−）チ
ルピペラジニル）エトキシカルボニル等の（４−低級ア
ルキルピペラジニル）低級アルコキシカルボニル基が挙
げられ、（４−ベンズヒドリルピペラジニル）アルコキ
シカルボニル基トしては、（４−ベンズヒドリルピペラ
ジニル）へキシルカルボニル等の（４−ベンズヒドリル
ピペラジニル）低級アルコキシカルボニル基が挙げられ
、ニコチンアミドアルコキシカルボニル基としては、ニ
コチンアミドエトキシカルボニル等のニコチンアミド（
低級）アルコキシカルボニル基が挙ケラレ、アルコキシ
アルコキシカルボニル基トしては、プロポキシエトキシ
カルボニル等の低級アルコキシ（低級）アルコキシカル
ボニル基カ挙ケラれ、ベンジルオキシカルボニルアルコ
キシカルボニル基トしては、ベンジルオキシカルボニル
（低級）アルコキシカルボニル基が挙ケラれる。

この発明のピリミドイソキノリン誘導体（Ｉ）およびそ
の塩類は、例えば次に述べるような方法にょ製法１： Ｏ 製法２： 〔上記反応式において、Ｒ１は前と同じ意味、糧はアミ
ド基または置換アミド基から−Ｃ〇−残基を除いた基、
Ｒ？、はアミド基または置換アミド基　Ｒ２はカルボキ
シアルキル基、（４−低級アルキルピペラジニル）アル
キル基、（４−ベンズヒドリルピペラジニル）アルキル
基、ニコチンアミドアルキル基、アルコキシアルキル基
またはベンジルオキシカルボニルアルキル基、Ｒ５はカ
ルボキシアルコキシカルボニル基、（４−４１アルキル
ピペラジニル）アルコキシカルボニル基、（４−ベンズ
ヒドリルピペラジニル）アルコキシカルボニル基、ニコ
チンアミドアルコキシカルボニル基、アルコキシアルコ
キシカルボニル基まだはベンジルオキシカルボニルアル
コキシカルボニル基をそれぞれ意味する〕 Ｒ１・Ｒ６ｌＲ５・Ｒ５で示される上記の置換基は、先
にピリミドイソキノリン誘導体（Ｉ）におけるＲ１およ
びＲ２で説明した置換基と同様のものであシ、Ｒ２で示
される基とは、Ｒ２で表わされるアミド基や置換アミド
基から−Ｃ〇−残基を除いた基を意味する。

製法１について鉱更に説明すると、目的化合物（Ｉ−Ａ
）またはその塩類は、化合物（ｎ）またはその反応性誘
導体に化合物（２）を作用させることによって製造でき
る。化合物（Ｈ）と化合物（２）を反応させるに当って
は、化合物（ロ）と化合物但０の一方または両方を活性
化するか、縮合剤の存在下に反応させることか推奨され
る。化合物（ＩＩ）の活性化＋は、化金物（ｎ）におけ
るカルボキシル基の活性化を意味１〜、そのような例と
しては例えばノ・ライド、アジド、ｌエステル、活性ア
ミド、酸無水物等の反応性誘導体が挙げられる。この反
応は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナト
リウム、トリエチルアミン等の無機または有機塩基の存
在下に行なうこともできる。また縮合剤の存在下に反応
を行なう場合における縮合剤としては、例えば、Ｎ　、
　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、塩化チオニ
ル等が挙げられる。

この反応は、室温、加温ないし加熱下に溶媒中で行なう
のが普通であシ、該溶媒としては、クロロホルム、ジク
ロロメタン等この反応に悪影響を及ぼさない溶媒が使用
されるが、反応は溶液状あるいは懸濁状のいずれで行な
ってもよい。

製法２について更に説明すると、目的化合物（Ｉ−Ｂ）
またはその塩類は、化合物（ＩＩ）またはその反応性誘
導体に化合物（１’Ｖ）を作用させることによって製造
できる。化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）を反応させる
に当っては、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）の一方ま
たは両方を活性化するか、縮合剤の存在下に反応させる
ことが推奨される。化合物（川の活性化については前記
製法１の場合と同様に行なえば良く、化合物（１■）の
反応性誘導体としては上記製法ｌで例示したものがその
まま挙げられる。

この反応の反応条件は上記製法１で説明したものと実質
的に同一であシ、製法１の反応条件を参照されたい。

製法１および２０目的化合物（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ
）は常法によシ、反応液から分離、精製され、また所望
の塩に導くことができる。

この発明の目的化合物である、ピリミドイソキリン肪導
体（Ｉ）およびその塩類は、強い抗アレルギー活性を有
し、たとえばアレルギー性喘息、アレルギー性疾患、じ
ん麻疹、花粉症、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚
炎、潰瘍性大腸炎、食事性アレルギー（例えば牛乳アレ
ルギー）、鳥類愛好家症、アフタ性口内炎などのような
アレルギー性疾患に関連する症状の予防または治療剤と
して有効である。

次に、目的化合物（Ｉ）の代表例について抗アレルギー
作用を試験例により、説明する。

試験例　［ＰＣＡ（受動性皮膚アナフィラキシ反応抑制
作用〕 （１）試験化合物 ■２−にコチンアミド）エチル　７−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−ピリミド（２，１−ａ）インキノリン−３−
カルボキシレート ■プロポキシエチル　７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−
ピリミド［２，１−ａ）インキノリン−３−カルボキシ
レート （２）試験方法 （ａ）抗血清の調整 卵白アルブミン（２ｍｇ）の百日咳−ジフチリアー破傷
風混合ワクチン（１ゴ）溶液をフロイントの不完全アジ
ュバン）（１ｍ６）と混合してエマルションヲ調製シタ
。このエマルジョンを、８週令・体重的３００ｇのＳＤ
（ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｙ）雌雄ラットの４足部に、
１回投与量１ｍｌを４等分（０，２５ｍ１！ずつ）して
それぞれ皮下投与した。免疫処置１０日後、ラットの大
腿動脈から血液を採取し、水冷下に５時間静置した。

分離した上清を４℃で遠心分離（１ｏ、０００回転×１
時間）した。このようにして得られた抗血清を一８０℃
で貯蔵した。

（ｂ）ＰＣＡ反応抑制作用 ８週令・体重２９０〜３３０ｇのＳＤ系雌雄ラット使用
して、上記のように調整した同種感作抗体抗血清を用い
てＰＣＡ反応を行なった。

３２倍に希釈した抗血清缶Ｑ、　ｌ　ｍ、ｌを、毛を完
全にそシ落したラットの背の別々の部位に皮肉注射し、
４８時間後に、ＰＣＡ反応を惹起させるために卵白アル
ブミンおよびエバンス・ブルー各５　ｍ９を含有する水
溶液１　ｒｎｌを静脈内注射した。

試験化合物（投与量：　１　ｍｇ　／　ｋｇ　）を抗原
誘発５分前に静脈内注射した。対照群には賦形薬を投与
した。各投与群の動物は、それぞれ５頭とした。抗原誘
発１時間後に動物を層殺し、剥皮した。抗血清による皮
膚の裏面の染色スポットの大きさをそれぞれ調べた。そ
の結果は、各スポットの最長、最短直径の平均値から計
算した抑制値を、対照群と比較した場合の比率で示した
。

（３）試験結果 この発明のピリミドイソキノリン誘導体（Ｉ）は、抗ア
レルギー剤として、遊離の形でも、無機塩基または有機
塩基との塩あるいはアミノ酸との塩などのような医薬と
して許容される塩の形でも使用することができる。

目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は
通常、ビトを含む哺乳動物に対して、例えばカプセル剤
、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、−トロー
チ剤、シロップ剤、エアゾル、吸入剤、溶液、注射剤、
懸濁剤、乳剤、坐剤、軟膏剤などのような剤型で投与す
ることができる。

この発明の医薬組成物には、医薬用途に慣用されている
各種の有機または無機担体材料が用いられ、その例とし
ては、賦形薬（例えばショ糖、でんぷん、マンニット、
ソルビット、乳糖、ブドウ糖、セル四−ス、タルク、リ
ン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例え
ば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロビ
ルセルロース、ポリプロビルピロリドン、ゼラチン、ア
ラビアゴム、ポリエチレングリコール、ショ糖、でんぷ
んなど）、崩壊剤（例えば、でんぷん、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウ
ム塩、ヒドロキシプロピルでんぷん、ナトリウムグリコ
ール−でんぷん、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウ
ム、クエン酸カルシウムなど）、滑剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウム、エアロジル、タルク、ラウリル硫酸
ナトリウムなど）、香味剤（例えば、クエン酸、メント
ール、グリチルリチンのアンモニウム塩、グリシン、オ
レンジ粉末など）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウ
ム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパ
ラベンなど）、安定剤（例えばクエン酸、クエン酸ナト
リウム、酢酸など）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロ
ーズ、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウ
ムなど）、分散剤〔例えば、ポリソルベート８０、エマ
ルゲン４０８、エマゾール（いずれも表面活性剤）など
〕、水性希釈剤（例えば、水）、ロウ基剤（例えば、カ
カオ脂、ポリエチレングリコール、ウイテプソール、白
色ワセリンなど）が挙げられる。

この発明の有効化合物（Ｉ）の用量は、患者の体重、年
令、症状、投与経路等の各種の因子に応じて変わるが、
有効投与量は通常は、経口投与の場合約２０〜２ｏｏ０
ｍｇ／日、筋肉内または静脈内注射の場合約２．５〜２
５ｏｍｙ／日、皮下注射の場合約１０〜１１００ＯｎＩ
／日、直腸経路の場合約１２０〜２０００ｒｎｇ／日の
範囲から適宜選択される。上記の１日総投与量は、１日
当シロ−１２時間の間隔を置いて、患者に分割投与して
もよい。この発明の有効化合物（Ｉ）の１回投与量は好
ましくは、例えば、錠剤またはカプセル剤として約１０
〜５００■、バイアルまたはアングルとして約１．２５
〜２５０ｒｎｇ、坐剤として約６０〜５００ｆｌ１ｇ、
などであシ、さらに外用剤型としては例えば、軟膏、溶
液または乳剤などとして約１〜１０％である。

次にこの発明を実施例により説明する。

実施例１ ７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミドｃ？、１−ａ
〕イソキノリン−３−カルボン酸（１，０ｇ）のジクロ
ロメタン（５ＱｍＪ）懸濁液に、水冷攪拌下トリエチル
アミン（４０４ｍｇ）およびクロル炭酸エチル（４３４
ｍｇ）を加え０℃にて２時間３０分攪拌した。ジクロロ
メタン（２０ｍｌ）に溶解した２−アミノ−４−（４−
ベンズヒドリル−１−ピペラジニルメチル）チアゾール
（１，４ｓｇ）を前記溶液に加え室温で１時間攪拌し、
さらに４時間加熱還流した。放冷後ＩＮ水酸化カリウム
水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、粗結晶をクロロホルムから再結晶す
るとＮ−〔４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ルメチル）−２−チアゾリル〕−７−メチルー４−オキ
ソ−４Ｈ−ピリミド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−
カルボキサミド（１，６ｇ）が得られた。

ｍｐ＋２６２　２６４℃ ＮＭＲδｐＰ（ＣＤＣｌ２）： ２．４７（８Ｈ，ｓ）、２．６７（３Ｈ，ｓ）ａ、６（
２Ｈ，ｓ）、４．２５（ＩＨ，ｓ）６．７７（ＩＨ，ｓ
）、７．１〜７．６（ＩＯＨ，ｍ）７．７７〜７．８７
（３Ｈ，ｍ）、８．７３（ＩＨ，ｓ）９．１７（ＬＨ，
ｍ）、９．２７（ｉｆ（、Ｓ）実施例２ 実施例１と同様にして下記化合物を得た。

（１）７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド〔２，
１−ａ）イソキノリン−３−カルボヒドロキサム酸ｍｐ
　　：　２４０〜２４３°Ｃ（分解）ＮＭＲδ卿（ＣＦ
、Ｃ００Ｈ）： ２．９３　（３Ｈ、ｓ　）　、８．０〜８．６　（３Ｈ
ｒ　ｒｎ）　。

８．８３〜９．２７（ＩＨｌｍ）、９．１　（Ｉ　Ｈ、
ｓ　）　＊９．５（ＩＨ，ｍ） （２）Ｎ−Ｃ３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル〕−７−メチルー４−オキソ−４Ｈ−ピ
リミド〔２，１−ａ’：］］イソキノリンー３−カルボ
キサミ ｍｐ　：１８５〜１８８°Ｃ ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣ１，ｓ）＋ １．６〜２．０５　（２Ｈ＋　ｍ　）　ｔ　２．３５〜
２．５７（１ｏａ、ｍ）、２．６ａ（ａｎ、ｓ）、ａ、
＋３（２Ｈ２ｍ）　、４．２　（ＩＨ＋　ｓ　）　、７
．１〜７．５６（１０Ｈ＋　ｍ　）　＋　７．９〜７．
６　（３Ｈ＋　ｍ）　＋８．６７（ＩＨ，ｓ）、９．１
３（ＩＨ，ｍ）、９．２７（、ＩＨ，５）（３）Ｎ−ア
ダマンチル−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド
（２，１−ａｌイソキノリン−３−カルボキサミド ｍｐ　　２２７１〜２７３°Ｃ ＮＭＲδｐｐｒ！ｌ（ＣＤＣＩｇ　）　’１．７３（６
Ｈ，ｂｒｏａｄ）＋ ２．１７（９Ｈ，ｂｒｏａｄ）。

２．６３（３Ｈ，ｓ）。

７．９（３Ｈ，ｍ）。

８．７４（ＩＨ＋ｓ）　、９．０７（ＩＨ９ｍ）＋９．
２７（ＩＨ，ｓ） 実施例３ ７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド〔２，１−ａ
）イソキノリン−３−カルボン酸（１，０ｇ）のジクロ
ロメタン（６Ｍ）Ｍ、濁液に、塩化チオニル（２，３８
ｇ）を加え２時間還流した。過剰の塩化チオニルを留去
し、残渣、をジクロロメタン（５Ｑｍｌ）に懸濁し、室
温にて４−メチル−１−ピペラジンエタノール（５７６
ｍｇ）のジクロロメタン（２５１ｎ１．）溶液を加えた
。室温で３時間攪拌した後、希アンモニア水、次いで水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
粗結晶をエタノールから再結晶すると、２−（４−メチ
ルピペラジニル）エチル７−メチル−４−オキソ−４Ｈ
−ピリミド［２，１−ａ）イソキノリン−３−カルボキ
シレート（０，９ｇ）が得られた。

ｍｐ：１７１〜１７３°Ｃ ＮＭＲ８１戸（ＣＤＣｔ３）： ２．２０（３Ｈ，ｓ）、２．３〜２．８７（ＩＯＨ，ｍ
）’。

２．６３（３Ｈ，ｓ　）　、　４．４３（２Ｈ，ｔ、Ｊ
＝６Ｈｚ）。

７．５〜８．９　（３Ｈｒ　ｍ　）　、８．６７　（Ｉ
　Ｈ、ｓ　）　、＋８．９（ＩＨ，ｓ）、９．０（ＩＨ
，ｍ）実施例４ 実施例３と同様にして次の化合物を得た。

（１）　２−　にコチンアミド）エチル　７−メチル−
４−オキソ−４Ｈ−ピリミド（２，１−ａ）インキノリ
ン−３−カルボキシレート ｍｐ：　　２１７〜２１９°Ｃ ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣ１３）　’ ２．７０（３Ｈ＊　ｓ　）　＋　４．０２（２Ｈ９ｔ　
−Ｊ＝６Ｈ２）、４．６０（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ　）　＋　７．２３〜８．５　（７Ｈ＋　ｍ
）　。

８．８３（ＩＨ，ｓ）、９．１（ＩＨ，ｓ）。

９．２（ＩＨ，ｍ） （２）　６−　（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）ヘキシル　７−メチル−４−オギンー４Ｈ−ピリミ
ド（２，ｊ−ａ〕インキノリン−３−カルボキシレート ｍｐ：１４２〜１４４℃ ＮＭＲ８１戸（ＣＤＣ１，）　： １．６〜２．２（８Ｈ，ｍ）、２．２〜２．５（ＩＯＨ
，ｍ）。

２．６（３Ｈ，ｓ）、４．２７（ＩＨ，ｓ）、４．４（
２Ｈ、ｔ　−Ｊ−６Ｈｚ　）　＋　７．１５〜７．６（
ＩＯＨ，ｍ）、７．５〜７．９（３Ｈ，ｍ）＋８．８３
（ＩＨ，８）　、　９．０７（ＩＨ，８）、９．１７（
ＩＨ，５）（３）　２−プロポキシエチル　７−メチル
−４−オキンー　４Ｈ−ピリミド［２，１−ａ）イソキ
ノリン−３−カルボキシレート ｍｐ＋１２２．５〜１２３．５℃ ＮＭＲδ９Ｖｍ　　（ＤＭＳＯｄａ　’）　’０．９２
（３Ｈ９Ｊ＝７Ｈ２）、１．２８〜１．９０（２Ｈ，ｍ
）、３．４３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２）　。

３．６７および４．７０（ｄｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ　、４Ｈｚ　）　＋　７．５７〜８．１０（
３Ｈ，ｍ）、ｓ、５ｏ（ｘＨ，ｓＬ ８．７２（ＩＨ，ｓ）、８．８３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例５ ７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド〔２，１−ａ
）イソキノリン−３−カルボン酸（１，０ｇ）のジクロ
ロメタン懸濁液（ｘｓｍｘ）に水冷下撹拌しながらトリ
エチルアミン（３９７■）を加えることによシ溶解させ
た。この溶液にクロル炭酸エチル（４２９ｆｎｆ／）を
内温−１０℃から＋３℃に保ちながら滴下し、滴下終了
後、ジクロロメタン（５属）を加えて０℃で３０分間、
更に室温で２５分間攪拌した。この溶液にＮ、Ｎ−ビス
（２−ヒドロキシエチル）アミン（４１３ｍ９）のジク
ロロメタン（１０ｍ６）懸濁液を室温で加え、室温で１
時間５０分攪拌した後、２時間加熱還流した。反応混合
物を飽和食塩水にそそぎ、クロロホルムで抽出した。抽
出液を１％水酸化ナトリウム水溶液、０．５Ｎ塩酸、次
いで水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去して、０．８４ｇの粗結晶をイ４Ｉた。この結
晶をメタノールから２度再結晶し、減圧下に６０℃で５
時間３０分乾燥して、淡黄色針状晶のＮ、Ｎ−ビス（２
−ヒドロキシエチル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ
−ピリミド［：２．１−ａ）イソキノリン−３−カルボ
キサミド（ｏ、５属ｇ）を得た。

ｍｐ　＋２１７〜２１８°Ｃ ＮＭＲδＩＩｐＩＩＩ　（ＤＭＳＯｄａ　）　’２．５
０（３Ｈ，ｓ）、３．４０〜３．８７（８Ｈ＊　ｒｎ　
）　、４．６４〜４．９２（２Ｈ，ｍ）、７．６０〜７
．９２（３Ｈ＋ｍ）。

８．３４（ＩＨ，ｓ）、８．４６（ＩＨ，ｓ）。

８．７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２） 実施例６ 実施例５と同様に処理して得たＮ、Ｎ−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリ
ミド［：２，１−ａ’ｌｌイソキノリン−３−カルボキ
サミド（２，０ｇ）のクロロホルム（８ゴ）懸濁液へ攪
拌しながら塩化チオニル（２，８ｇ）を滴下した。２０
分攪拌後クロロホルム（５ｍ７１りを加えて１時間加熱
還流した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固して得られた
残渣にジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加えて室温で
攪拌した。不溶物を戸数し、ジエチルエーテルで洗浄し
て減圧下に室温で乾燥し、白色結晶（２，４１ｇ）を得
た。この結晶（１，４ｇ）をメタノール、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および水の順序で洗浄し、風乾後減圧
下に室温で１６時間乾燥することによシ、淡黄色結晶の
Ｎ、Ｎビス（２−クロロエチル）−７−メチル−４−オ
キソ−４Ｈ−ピリミド（２，１−ａ〕インキノリン−３
−カルボキサミド（１，０ｇ）を得た。

ｍｐ：１７４．５〜１７６．℃ ＮＭＲδｐｐｍ　（ＤＭＳＯｄｏ　）　’３．６０〜４
．０７（８Ｈ，ｍ）。

７．８３〜８．２０（３Ｈ，ｍ）。

８．５５（ＩＨ，ｓ）、８．７１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．
５Ｈｚ）。

９．１０（ＩＨ，ｍ） 実施例７ （１）７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ビリミトレ、１
−ａ〕インキノリン−３−カルボン酸（１，０ｇ）のジ
クロロメタン（５０ＴＬｌ）ｉ濁液へ攪拌しながら塩化
チオニル（２，３５ｇ）を滴下し、滴下終了後２時間５
０分加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固して
得られた残渣を乾燥石油エーテルで洗浄し、減圧下に室
温で乾燥して７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド
（２，１−ａ、：ｌイソキノリン−３−カルボン酸クロ
ライド（ｔｏｓｇ）を得た。さらにこの酸クロライドを
ジクロロメタン（４０ｍｌ）に懸濁し、ピリジン（０，
２１ｍ）を加えて攪拌しながら、グリコール酸ベンジル
エステルＣ７９２ｍ９＞のジクロロメタン（ｌｏｍｌ）
溶液を滴下した。２時間加熱還流後、反応混合物に水を
加え、減圧下に濃縮することによシ析出する結晶を戸数
し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄して風乾
した。この粗結晶をメタノール、クロロホルムの混合溶
媒に加熱下懸濁し、不溶物を熱時濾過処理によシ除いた
。ろ液を濃縮し析出する結晶を炉取して淡黄色結晶のベ
ンジルオキシカルボニルメチル　７−メチル−４−オキ
ノー４Ｈ−ピリミド（２，１−ａ：］］イソキノリンー
３−カルボキシレート０．２０ｇ）を得た。さらに母液
を濃縮することによ、９０．４２ｇの結晶を得た。

ＩＲ（ヌジョール戸１７５０　、１６９５　、１６３５
　ｃｍ　’ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣＩｓ　） ２．６６（３Ｈ，ｓ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）。

５．２７（２Ｈ，ｓ）、７．３７（５Ｈ，ｓ）。

７．６０〜８．０３　（３Ｈ＊　ｍ　）　、８．８２　
（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　。

９．１２（ＩＨ’＋ｓ）９．１８（ＬＨ＋ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）（２）上記で得たベンジルオキシカルボニルメチル
７−メチル−４−オキノー４Ｈ−ピリミド〔２，１−ａ
）インキノリン−３−カルボキシレート（４７６ｍｇ）
のアニソール（１，ｓ５ｍ）懸濁液に、メタンスルホン
酸（０，６４７７ｄ）を水冷攪拌下に加え、そのまま１
０分間攪拌することによシ完全に溶解した。さらに反応
液を室温で４時間攪拌後、ジエチルエーテル（４Ｑｍｌ
）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０〃ｄ）を
加えて攪拌した。

水層を分離し、クロロホルム（２０〃ｔｌ’Ｘ　３　）
で抽出した後、水層を２Ｎ塩酸でｐＨ２−３に調整する
と結晶が沈澱した。これを戸数し水およびジエチルエー
テルで洗浄し、減圧下に６０°Ｃで７時間乾燥して、淡
黄色結晶の２−（７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリ
ミド（２，１−ａ）インキノリン−３−イル−カルボニ
ルオキシ）酢酸（２９８ｍｇ）を得だ。

ｍｐ：２４１〜２４３°Ｃ ＮＭＲδ酵（ＤＭＳＯｄｏ　）　’ ２．９８　（３Ｈ、ｓ　）　、５．２５　（３Ｈ＋　ｓ
　）　ｒ８．１２〜８．６５（３Ｈｔｍ）。

９．０２（ＩＨ２ｄ、Ｊ＝７Ｈ２）。

９．２０　（ＩＨ＋　ｓ　）　。

９．３８（ＩＨ，ｓ）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式　　　　　　。 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２はアミド基、置換
   アミド基、カルボキシアルコキシカルボニル基、（４−
   低級アルキルピペラジニル）アルコキシカルボニル基、
   （４−ベンズヒドリルピペラジニル）アルコキシカルボ
   ニル基、ニコチンアミドアルコキシカルボニル基、アル
   コキシアルコキシカルボニル基またψベンジルオキシカ
   ルボニルアルコキシカルボニル基をそれぞれ意味する〕
   で示されることを特徴とするピリミドイソキノリン誘導
   体およびそのその塩類。
2. （２）一般式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２はアミド基、置換
   アミド基、カルボキシアルコキシカルボニル基、（４−
   低級アルキルピペラジニル）アルコキシカルボニル基、
   （４−ベンズヒドリルピペラジニル）アルコキシカルボ
   ニル基、ニコチンアミドアルコキシカルボニル基、アル
   コキシアルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカ
   ルボニルアルコキシカルボニル基をそれぞれ意味する〕
   で示されるピリミドイソキノリン誘導体およびそａ）一
   般式 ０ （式中Ｒ′は低級アルキル基を意味する）で示される化
   合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体に、 一般式 （式中Ｒ２ａはアミド基または置換アミド基がら−ＣＯ
   〜残基を除いた基を意味する） で示される化合物を反応させて 一般式 （式中、Ｒ１は前と同じ意味であシ、Ｒ２ｂはアミド基
   または置換アミド基をそれぞれ意味する）で示される化
   合物またはその塩類を得るか、または ｂ）一般式 （式中Ｒ１は前と同じ意味である） で示される化合物またはそのカルボキシ基における反応
   性誘導体に、 Ｒ２＜Ｈ−ＯＨ 〔式中Ｒ♂はカルボキシアルキル基、（４−低級アルキ
   ルピペラジニル）アルキル基、（４−ベンズヒドリルピ
   ペラジニル）アルキル基、ニコチンアミドアルキル基、
   アルコキシアルキル基またはベンジルオキシカルボニル
   アルキル基をそれぞれ意味する〕で示される化合物を反
   応させて一般式 〔式中Ｒ２ｄはカルボキシアルコキシカルボニル基、（
   ４−低級アルキルピペラジニル）アルコキシカルボニル
   ＆、（４−ベンズヒドリルピペラジニル）アルコキシカ
   ルボニル基、ニコチンアミドアルコキシカルボニル基、
   アルコキシアルコキシカルボニル基またはベンジルオキ
   シカルボニルアルコキシカルボニル基をそれぞれ意味す
   る〕で示される化合物を得ることを特徴とするピリミド
   インキノリン誘導体およびその塩類の製造法。 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２はアミド基、置換
   アミド基、カルボキシアルコキシカルボニル基、（４−
   低級アルキルピペラジニル）アルコキシカルボニル基、
   （４−ベンズヒドリルピペラジニル）アルコキシカルボ
   ニル基、ニコチンアミドアルコキシカルボニル基、アル
   コキシアルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカ
   ルボニルアルコキシカルボニル基をそれぞれ意味する〕
   で示されるピリミドイソキノリン誘導体またはその塩類
   を有効成分として含有することを特徴とする抗アレルギ
   ー剤。