JPH0225906B2

JPH0225906B2 -

Info

Publication number: JPH0225906B2
Application number: JP61118001A
Authority: JP
Inventors: Mutsuji Mori; Nobuhiro Ooi; Yoshuki Oosugi; Yasuhiro Yamashita
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-05-23
Filing date: 1986-05-22
Publication date: 1990-06-06
Also published as: EP0203435B1; YU83686A; CN86103501A; ES555240A0; JPS6253966A; HU195486B; DE3673693D1; AU5726786A; EP0203435A3; CA1240332A; US4691018A; KR860008980A; ATE55992T1; AU587251B2; SU1419517A3; HUT41735A; EP0203435A2; ZA863706B; ES8707934A1

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は抗アレルギー作用を有し、喘息、花粉
症、アトピー性皮膚炎等の治療薬として有用な一
般式（）で示されるピリジン誘導体およびその
無毒性塩に関する。（式中R₁は水素原子または低級アルキル基を
意味し、低級アルキル基は水酸基、低級アルコキ
シ基またはジ低級アルキルアミノ基で置換されて
いてもよい。R₂は水素原子、アミノ基または低
級アルキルアミノ基を意味し、R₃は低級アルキ
ル基を意味する）従来の従術本発明の一般式（）で示される２，６−ビス
（Ｎ−低級アルキルカルバモイル）ピリジン−４
−カルボン酸誘導体は文献未記載の新規化合物で
ある。本発明の化合物のように２，６−ビス（Ｎ
−低級アルキルカルバモイル）ピリジン誘導体と
しては、抗癌剤に関する特開昭58−105920号およ
び特開昭58−159465号が知られているが、これら
の公報には２，６−ビス（Ｎ−低級アルキルカル
バモイル）ピリジン誘導体が抗アレルギー作用を
有する旨の記載は全くない。発明が解決しようとする問題点喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎等のアレルギ
ー疾患においてはIgE抗体が重要な役割を演じて
おり、これらの疾患を有する患者ではしばしば血
中に異常に高いIgE抗体価が観察される。本発明
者等はIgE抗体を選択的に抑制する薬剤につき鋭
意検討した結果、本発明の化合物がIgE抗体産生
を異常に亢進させた実験動物病態モデルにおいて
低投与量でIgE抗体を選択的に抑制し、しかも
IgE抗体が対応する抗原と反応することにより惹
起される肥満細胞等からのヒスタミン、SRS−Ａ
等の化学伝達物質の遊離を低濃度で抑制するとい
う二つの有用な作用を併せ有しているという事実
を見出し、更に研究を重ねて本発明を完成した。問題点を解決するための手段本発明の一般式（）で示される化合物におい
て、低級アルキル基としては、例えば炭素数１な
いし４の分岐または直鎖上のアルキル基であり、
具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、およびiso
−ブチル基等である。またこれらの低級アルキル
基が、R₁で示されているエステル残基の場合は
任意の位置で水酸基、低級アルコキシ基およびジ
低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。本発明の一般式（）で示される化合物は新規
化合物であり、例えば以下式示するように一般式
（）で示される化合物に低級アルキルアミノ類
を反応させ、所望により４位のカルボキシル基の
エステル残基を常法により加水分解することによ
つて合成される。（式中R₁′は前記R₁と同じであるが、水素原子
は含まない。R₂およびR₃は前記と同じものを意
味する。）このアミド化反応は、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトニトリル、アルコール等の溶媒
中R₃NH₂で示される一級アミンを２〜20モル量、
０〜50℃で反応せしめることにより行われる。ま
た本発明の化合物は前記反応式の一般式（ｂ）
で示される化合物を常法によりエステル化するこ
とによつても合成することができる。なお本発明
の一般式（）においてR₂が低級アルキルアミ
ノ基の化合物は、一般式（）で示される化合物
を低級アルキルアミンと反応させることによりア
ミド化と同時に３位の塩素原子を低級アルキルア
ミノ基を変換することにより合成することができ
る。（R′₁は前記と同じものを意味する）実験例１受身皮膚アナフイラキシー（PCA）
抑制効果 I.Mota［Immunology ７ 681〜699（1964）］
の方法に従い、ラツトの卵白アルブミンに対する
抗血清を作成し、これを生理食塩水で400倍に希
釈し、ラツト（SD／JCL雄９週令）背部皮内に
0.1ml注射して免疫した。48〜72時間後本発明の
化合物を１％アラビアゴムに懸濁して経口投与
し、投与の５分後、0.5％の卵白アルブミンの生
理食塩水溶液0.5％のエバンスブルーの生理食塩
水溶液の等量混合液１mlを尾部静脈より注射し30
分後ラツトを断頭屠殺し、背部皮内に漏出したエ
バンスブルーをKatayama等の方法［Microbiol.
Immunol.22．89〜101（1978）］で測定した。本発
明の化合物を含まないアラビアゴム溶液を投与し
た対照群の色素漏出量と比較して抑制率を計算し
た。抑制率30〜50％を＋、51〜70％を＋＋，71〜
90を＋＋＋，91％以上を＋＋＋＋とし次表に示
す。なお表中の化合物No.は後期実施例のNo.に対応
している。

【表】

【表】実験例２ IgE抗体産生抑制作用 SJL／Ｊマウス（８週令）に400RのＸ線を照
射すると同時に、1μｇのKeyhole Limpet
Hemocyanin（KLH）を４mgの水酸化アルミゲル
に混合して腹腔内に注射した。一週間後にジニト
ロフエニル基を結合したKLH（DNP−KLH）1μ
ｇを４mgの水酸化アルミゲルに混合して再び腹腔
内に注射した。DNP−KLHで免疫の翌日から12
日間毎日、本発明の化合物を１％アラビアゴム水
溶液に懸濁したものを胃ゾンデを用いて強制的に
経口投与した。対照群マウスにはベヒクルを投与
した。このようにして得られたマウスの血清を用
いて実験例１に示す方法と同様にしてラツト48時
間PCAテストによりIgE量の測定を行つた。 IgE量は直径５mm以上の皮膚反応を呈する血清
の最大希釈度を指標にした。本発明の化合物を投
与したマウスのIgE値を対照群のIgE値で割るこ
とにより抑制率（％）を求めた。抑制率25〜50％
を＋＋，50〜75％＋＋＋，75％以上を＋＋＋＋と
し次表に示す。なお表中の化合物No.は後期実施
例のNo.に対応している。

【表】実施例１ピリジン−２，４，６−トリカルボン酸トリエ
チル16.8ｇをテトラヒドロフラン140mlと混合し
40％メチルアミン水溶液11ｇをゆつくり加え一夜
室温で撹拌する。酢酸９ｇを加え減圧化に濃縮し
残渣に水を加えてクロロホルムで抽出する。有機
層を乾燥濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製し、クロロホルム−ヘキサンの
混合溶媒から再結晶して２，６−ビス（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）ピリジン−４−カルボン酸エチ
ル8.9ｇを得る。融点183〜184℃。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ：8.86（2H，
ｓ），8.40（2H，ｄ），4.42（2H，ｑ），2.98（6H，
ｄ），1.40（3H，ｔ）。実施例２実施例１で得た２，６−ビス（Ｎ−メチルカル
バモイル）ピリジン−４−カルボン酸エチル4.5
ｇにメタノール20mlを加え、撹拌しつつ苛性ソー
ダ0.9ｇを水20mlに溶解したものを加え50〜60℃
に加温した後水250mlを加えわずかに存在する不
溶物をろ去する。ろ液に希塩酸を加えPH５とし90
〜100℃に加熱し、撹拌しつつ更に希塩酸をゆつ
くり加えPH２〜３とする。放冷後ろ過水洗して
２，６−ビス（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジ
ン−４−カルボン酸3.5ｇを得る。融点300℃以
上。 NMRスペクトル（DMSO−d₆）δ：9.34（2H，
ｄ），8.57（2H，ｓ），2.97（6H，ｄ）。実施例３実施例２で得た２，６−ビス（Ｎ−メチルカル
バモイル）ピリジン−４−カルボン酸１ｇをメタ
ノール50mlと混合し、撹拌しつつ塩化チオニル２
mlを加え一夜室温で撹拌する。減圧下濃縮し水を
加えてクロロホルムで抽出し、飽和重曹水で洗浄
後乾燥濃縮し、残る結晶をトルエンより再結晶
し、２，６−ビス（Ｎ−メチルカルバモイル）ピ
リジン−４−カルボン酸メチル0.4ｇを得る。融
点202〜203℃。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ：8.81（2H，
ｓ），8.18（2H，ｄ），3.93（3H，ｓ），2.98（6H，
ｄ）。実施例４〜７実施例１と同様にして次表の化合物を得る。

【表】実施例８実施例２で得た２，６−ビス（Ｎ−メチルカル
バモイル）ピリジン−４−カルボン酸2.3ｇをテ
トラヒドロフラン50ml、エチレングリコール3.1
ｇと混合し、ジシクロヘキシルカルボジイミド
2.5ｇを加え一夜室温で撹拌する。濃縮後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、ジメチ
ルホルムアミド−ベンゼンの混合溶媒から再結晶
し、２，６−ビス（Ｎ−メチルカルバモイル）ピ
リジン−４−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエ
ステル0.3ｇを得る。融点214〜215℃。 NMRスペクトル（DMSO−d₆）δ：9.32（2H，
ｄ），8.48（2H，ｓ），4.98（1H，ｔ），4.37（2H，
ｍ），3.77（2H，ｍ），2.90（6H，ｄ）。実施例９ピリジン−２，４，６−トリカルボン酸トリエ
チルを出発物質とし、以下実施例１および実施例
２に記載の方法と同様にエチルアミン次いで苛性
ソーダ水溶液と反応させ２，６−ビス（Ｎ−エチ
ルカルバモイル）ピリジン−４−カルボン酸を得
る。収率39％。融点278〜280℃（テトラヒドロフ
ラン−ベンゼン混合溶媒から再結晶）。実施例 10 ３−アミノピリジン−２，４，６−トリカルボ
ン酸トリエチル7.5ｇをテトラヒドロフラン100
ml、エタノール100mlに溶解し、室温で40％メチ
ルアミン水溶液30ｇを一日おきに３回にわけて加
える。計４日間反応させた後、酢酸25ｇを加え減
圧濃縮し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、ト
ルエンから再結晶して、３−アミノ−２，６−ビ
ス（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジン−４−カ
ルボン酸エチル3.5ｇを得る。融点185〜186℃。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ：7.8〜9.2（5H），
4.34（2H，ｑ），2.92（6H，dd）1.33（3H，ｔ）。実施例 11 ３−クロルピリジン−２，４，６−トリカルボ
ン酸トリエチルを実施例10に記載の方法と同様に
メチルアミンと反応させ、３−メチルアミノ−
２，６−ビス（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジ
ン−４−カルボン酸エチルを得る。収率51％。融
点169〜170℃（トルエンから再結晶）。 NMRスペクトル（CDCl₃）δ：9.59（2H，
ｄ），8.60（2H，ｄ），8.1〜8.5（2H），4.32（2H，
ｑ），2.7〜3.1（9H，ｍ）、1.33（3H，ｔ）。実施例 12 実施例２で得た２，６−ビス（Ｎ−メチルカル
バモイル）ピリジン−４−カルボン酸2.37ｇをイ
ソプロピルアルコール30mlと混合し、ジメチルア
ミノエチルクロライド1.2ｇを加え２日間環流撹
拌する。放冷して析出する結晶をろ取し、メタノ
ール−ベンゼンの混合溶媒より再結晶して融点
240〜242℃（分解）の２，６−ビス（Ｎ−メチル
カルバモイル）ピリジン−４−カルボン酸２−ジ
メチルアミノエチルエステル塩酸塩0.5ｇを得る。 NMRスペクトル（DMSO−d₆）δ：9.66（2H，
ｄ），8.64（2H，ｓ），4.78（2H，ｍ），3.60（2H，
ｍ），2.90（12H）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁は水素原子または低級アルキル基を
意味し、低級アルキル基は水酸基、低級アルコキ
シ基またはジ低級アルキルアミノ基で置換されて
いてもよい。R₂は水素原子、アミノ基または低
級アルキルアミノ基を意味し、R₃は低級アルキ
ル基を意味する）で示される化合物およびその無
毒性塩。