HU195486B - Process for preparing new pyridine derivatives - Google Patents

Process for preparing new pyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU195486B
HU195486B HU862173A HU217386A HU195486B HU 195486 B HU195486 B HU 195486B HU 862173 A HU862173 A HU 862173A HU 217386 A HU217386 A HU 217386A HU 195486 B HU195486 B HU 195486B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
sub
lower alkyl
Prior art date
Application number
HU862173A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41735A (en
Inventor
Takashi Mori
Nobuhiro Ohi
Yoshiyuki Ohsugi
Yasuhiro Yamashita
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of HUT41735A publication Critical patent/HUT41735A/hu
Publication of HU195486B publication Critical patent/HU195486B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új piridinszármazékok és nemtoxikus sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított vegyületeket az (1) általános képlet ábrázolja, ebben Rt jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, amely hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy difrövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal lehet helyettesítve,
R2 jelentése hidrogénatom, amino- vagy röviszénláncú alkil-amino-csoport,
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
A találmány szerint előállított vegyületek és nemtoxikus sóik antiallergiás hatásúak és így alkalmasak az allergiás megbetegedések, így például az asztma, a virágporallergia és az atopiás dermatitisz kezelésére.
Az (1) általános képletnek megfelelő 2,6-bisz-(N-rövidszénláncú alkil-karbamoil)-piridin-4-karbonsavszármazékok az irodalomból nem ismertek, tehát új vegyületek. A találmány szerint előállított vegyületekkel analóg 2,6-bisz(N-rövidszénláncú alkil-karbamoil)-piridin-származékokat a 105 920/83. és 159 465/83. számú japán közrebocsátási iratok ismertetik, ezek a vegyületek rákellenes hatásúak. Az említett közrebocsátási iratokban semmiféle utalás nincs arra, hogy a találmány szerint előállított vegyületek antiallergiás hatásúak lennének.
Az IgE-antitest fontos szerepet játszik allergiás megbetegedésekben, például asztmában, virágporallergiában, atopiás dermatitiszben vagy egyéb megbetegedésben szenvedő betegeknél és az IgE-nek a vérben való szokatlanul magas koncentrációja gyakran megfigyelhető ezeknél a betegeknél.
Vizsgálatokat végeztünk különböző vegyületekkel annak megállapítására, hogy mennyire szorítják vissza az IgE-antitest termelést és azt tapasztaltuk, hogy olyan állatoknál, amelyeknél az IgE-antitest termelési képesség szokatlanul meggyorsult, a találmány szerint előállított vegyületek szelektive nyomják vissza az IgEantitest termelést még alacsony adagolási szintnél is. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a találmány szerint előállított vegyületek kis koncentrációnál visszaszorítják a kémiai közvetítőknek, így a hísztaminnak, az SRS-Anak a fehérvérsejtekből való szabaddá válását, amelyet az IgE-antitestnek a megfelelő antigénnel végbemenő reakciója okoz. így tehát a találmány szerint előállított vegyületek egyidejűleg két hasznos hatással rendelkeznek.
Az előzőekben megadott szubsztítuens-definíciókban a rövidszénláncú alkilcsoport lineáris vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot, így például meti-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutil-csoportot jelent. Rj jelentésében a rövidszénláncú alkilcsoport bármely helyzetben helyettesítve lehet hidroxil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy di(rövidszénláncú) alkil-amino-csoporttal.
A rövidszénláncú alkoxicsoport olyan alkoxiesoportot jelent, amelyben az alkilcsoport az előzőekben meghatározott alkilcsoport.
A rövidszénláncú alkil-amino-csoport mono- vagy dialkil-aminocsoport lehet.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek újak és úgy állíthatók elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet rövidszénláncú alkil-aminnal reagáltatjuk és adott esetben a kapott (la) általános 2 képletű vegyület 4-heIyzetében lévő észtercsoportot ismert módon hidrolizáljuk. A reakciót az a) reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben
R\ jelentése azonos R[ jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy jelentése hidrogénatomtól eltérő,
R'2 jelentése azonos R2 jelentésével, vagy jelen-. tése hidrogénatom, és
R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott.
Kivált esetben a kapott (Ib) általános képletű vegyületet a 4-helyzetben lévő karboxilcsoporton észteresíthetjük, így különböző alkilcsoportot vihetünk be a molekulába.
Az amid előállítási reakcióban egy mól (II) általános képletű vegyületre számítva 2-20 mól R3NH2 általános képletű primer amint alkalmazunk oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonitrilben vagy alkoholban 0—50 °C hőmérsékleten. A találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (lb) általános képletű vegyületet ismert módon hidrolizáljuk.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R2 jelentése rövidszénláncú alkil-amino-csoport, a (III) általános képletű vegyületet rövidszénláncú alkil-aminnal reagáltatjuk és így a (III) általános képletű vegyületet amidáljuk és ezzel egyidejűleg a 3-as helyzetű klóratomot rövidszénláncú alkil-amino-csoporttá alakítjuk.
A (III) általános képletben R\ jelentése az előzőekben megadott.
Találmányunkat a következőkben a példákkal és a kísérleti példákkal mutatjuk be.
1. kísérleti példa
Passzív katán anafilaxiára (PCA) kifejtett gátló hatás
Tojáfehérjével szembeni patkány antiszériumot készítünk I. Mota, „Immunology,, 7, 681—699 (1964) szerint és ezt 400-szorosára hígítjuk. A hígított antiszérumot (0,1 ml) patkányok (SD/ICL törzs, hímek, 9 hetesek) hátsó bőrébe injektáljuk és így ezeket passzív immunizáljuk.
48—72 óra elteltével minden patkánynak orálisan adagoljuk a találmány szerint előállított vegyületet 1%os vizes gumiarábikum oldatban. Az adagolás után 5 perccel minden patkány farkába intravénásán olyan 1 ml-nyi elegyet injektálunk, amely 0,5%-os, só-oldatban készített tojárfehérje-oldatot és 0,5 %-os, só-oldatban készített Evans Blue-oldatot tartalmaz. 30 perc elteltével a patkányokat lefejezzük és Katayama és mtsai, „Microbiol. Immunoi” 22, 89-101 (1978) szerint kvantitative meghatározzuk a kiáramló festéket.
A %-os gátlást a vizsgálati csoportnál meghatározott kiáramló Evans Blue-nek a kontrolcsoport tagjainál, amelj'et csak vizsgálati vegyület nélküli gumiarábikumoldatot kaptak, tapasztalt kiáramlott festékmennyiséggel való összehasonlításából számítjuk.
Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. Az 1. táblázatban a gátlási hatásosságot a következő %-os határok között adjuk meg 30-50%, 51-70%, 71-90% és 91% vagy annál több, és ezeket +, ++, ++♦ és ++++ jelölésekkel jelöljük. A vegyületeknek a táblázatban megadott száma megfelel az előállítási példák számának.
-2195 486
1. táblázat
A vegyület Adagolás %-os gátlás száma (mg/kg)
1. 5 ++++
2. 50
4. 10
7. 10 ++
8. 10
10. 10 +++
11. 10 ++++
2. kísérleti példa
Az IgE-antitest termelésére kifejtett gátló hatás
SJL/J törzsbe tartozó egereket (8 hetesek) 400 R értékű röntgensugárzásnak teszünk ki és folyamatosan intraperitoneálisan 4 mg alumínium-hidroxid-gélnek és 1 pg Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH)-nak az elegyét injektáljuk az állatokba. Egy hét elteltével az egereknek intraperitoneálisan 1 pg dinitro-fenil-csoportot megkötő' KLH-nak (DNP-KLH) 4 mg alumínium-hidroxid-géllel való elegyét adagoljuk. A DNP-KLH-val való immunizálást követő napon minden egérnek orálisan gyomorszondával a vizsgálati vegyületek 1%-os vizes gumiarábikuban készített oldatát adagoljuk. A kontrollcsoport egereinek csak gumiarábikum-oldatot adunk.
Minden kezelt egérnél szérummintát veszünk és meghatározzuk az ebben lévő IgE mennyiséget a „Rat 48-hour PCA test ’ alapján, mint azt az 1. kísérleti példában már leírtuk. Az IgE mennyiségét abban a maximális szérumhígításban határozzuk meg, amellyel 5 mm-es vagy annál nagyobb átmérőjű területen kután reakció lép fel.
A %-os gátlást a vizsgálati csoportnál kapott IgE-mennyiségnek a kontrollcsoportnál kapott mennyiségekhez való viszonyításával számítjuk.
Az eredményeket a 2. táblázat mutatja. A 2. táblázatban a gátlási hatásosságot a következő %-os határok között adjuk meg 25—50%, 50—75% és 75% vagy annál több és ezeket ++, +++ és ++++ jelölésekkel jelöljük. A vegyületeknek a táblázatban megadott száma megfelel az előállítási példák számának.
2. táblázat
A vegyület Adagolás %-os gátlás száma (mg/kg)
1. 5 ++++
2. 50
5. 5
8. 5
10. .10 ++«
11. 5 .
tetrahidrofuránnal készített elegyéhez lassan hozzáadunk 11 g 4077-os vizes metil-amin-oldatot, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez ecetsavat (9 g) adunk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kapott terméket kloroform/ hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 8,9 g etil-2,6-bisz(N-metil-karbamoil)-piridin-4-karboxilátot kapunk, op. :183-184 °C.
NMR(CDC13) : 8,86 (2H, s) 8,40 (2H, d), 4,42
2H, q), 2,98 (6H, d), 1,40 (3H, t)
2. példa
4,5 g etil-2,6-bisz(N-metil-karbamoil)-piridin-4-karboxiláthoz, amelyet az 1. példa szerint állítunk elő, metanolt (20 ml) adunk és az így kapott reakcióelegyhez keverés közben hozzáadjuk 0,9 nátrium-hidroxidnak 20 ml vízben készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 50-60 °C hőmérsékletre melegítjük, hozzáadunk 250 ml vizet, majd a kapott kis mennyiségű oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk.
A szurlethez híg sósav-oldatot adunk pH-értékének 5-re való beállítása céljából, majd 90—100 °C hőmérsékleten melegítjük és símét lassan híg sósav-oldatot adunk hozzá és így pH-értékét 2-3-ra csökkentjük. A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, a kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. Így
3,5 g 2,6-bisz(N-metil-karbamoil)-piridin-4-karbonsavat kapunk, op.: 300 °C.
NMR-spektrum (DMSo-d6) : 9,34 (2H, d) 8,57 (2H, s), 2,97 (6H, d)
3. példa
2,6-Bisz(N-metil-karbamoil)-piridin-4-karbonsavat (1 g) összekeverünk metanollal (50 ml) és a reakcióelegyhez tionil-kloridot (2 ml) adunk. A tionil-klorid beadagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó kristályos anyagot toluolból átkristályosítjuk, így 0,4 g metil-2,6-bisz(N-metil-karbamoil)-piridin-4-karboxilátot kapunk. Op.: 202-203 °C.
NMr-spektrum (CDCl3)e/7 8,81 (2H, s), 8,18 (2H, d), 3,93 (3H, s), 2,98 (6H, d).
1. példa
16,8 g trietil-piridin-2,4,6-trikarbo.xilátnak 140 ml
4. - 7. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a 3. táblázatban felsorolt vegyületeket.
195 486
3. táblázat (la) általános képletű vegyületek
A példa R] száma
Op. (°C) Az átkristályosítás oldószere
NMr (ef)
n-propil- 180-181 kloroform/hexán 8,81 (2H, s), 2,98 (611, d), 1,00 (311, t) 8,35 (2H, d), 4,30 (2H, t), 1,5-2,1 (4H, m),
izopropil- 183-184 toluol 8,82 (2H, s), 3,02 (6H, d), 8,08(2H,d), 5,28 (IH, septet), 1,35 (6H, d)
izobutil- 230-232 kloroform/hexán 8,80 (2H, s), 2,96 (6H, d), 1,00 (6H, d) 8,15 (2H,d), 4,12 (2H,d), 1,7—2,5 (IH, m),
2-metoxi-etil
194—195 kloroform/hexán
7.
9,30 (2H,d), 8,47 (2H,s), 4,48 (2H,m), 3,70 (2H,m), 3,32 (3H,s), 2,90 (6H,d)
8. példa
A 2. példa szerint előállított 2,6-bisz(N-metil-karbamoil)-piridin-4-karbonsavat (2,3 g) összekeverjük 50 ml tetrahidrofuránnal és 3,1 g etilén-glikollal. A kapott reakcióelegyhez 2,5 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet bepároljuk és a viszszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, majd dimctil-formamid/benzol elegyéből átkristálysoítjuk. így 0,3 g [2-(hidroxi-etil)]-2,6-bisz(N-metil-karbamoil)-piridin-4-karboxilátot kapunk, op.: 214-215 °C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) : 9,32 (2H, d), 8,48 (2H, s), 4,98 (IH, t), 4,37 (2H, m) 3,77 (2H, m), 2,90 (6H, d).
9. példa
Trietil-piridin-2,4,6-trikarboxilátot alkalmazunk kiindulási vegyületként és ezt reagáltatjuk etil-aminnal, majd nátrium-hidroxid vizes oldatával az 1. és 2. példában leírtak szerint. így a 2,6-bisz(N-etiI-karbamoiI)-piridin-4-karbonsavat kapjuk, kitermelés 39%, op.: 278— 280 °C (tetrahidrofurán/benzol elegyből átkristályosítva).
10. példa
7,5 g trietiI-3-anrino-piridin-2,4,6-trikarboxilátnak 100 ml tetrahidrofuránban és 100 ml etanolban készített oldatához összesen 30 g 40%-os vizes metil-amin-oldatot adunk szobahőmérsékleten naponta három részletben. A reakció megindítása után 4 nappal a reakcióelegyhez ecetsavat (25 g) adunk, majd a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk cs szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk és toluolból átkristályosítjuk. így 3,5 g etil-3-amino-2,6-bisz(N-metiI-karbamoiI)-piridm-4-karboxilátot kapunk, op.: 185— 1 86 °C.
NMR-spektrum (CDC13)J7 7,8 — 9,2 (5H), 4,34 (2H, q), 2,92 (6H, dd), 1,33 (3H, t).
11. példa
Trietil-3-klór-piridin-2,4,6-trikarboxilátot metil-aminnal reagáltatunk a 10. példában leírtak szerint és 30 így a 3-(metiI-amino)-2,6-bisz(N-metil-karbamoil)-piridin-4-karboxüátot kapjuk. Kitermelés 51%, op.: 169—
170 °C (toluolból átkristályosítva).
NMR-spektrum (CDC13) : 9,59 (2H, d), 8,60 (2H,
d), 8,1-8,5 (2H), 4,32 85 (2H, q), 2,7-3,1 (9H,
m), 1,33 (3H, t).
12. példa «0 Dimetil-amino-etil-kloridot (1,2 g) hozzáadunk 2,6-bisz(N-metil-karbamoiI)-piridin-4-karbonsavnak (2,37 g) izopropil-alkohollal (30 ml) készített elegyéhez, majd a reakcióelegyet 2 napon át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, a kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és metanol/benzol elegyéből átkristályosítjuk. Így 0,5 g [2-(dimetil-amino) -etiI]-2,6-bisz(N-metil-karbamoiI)-piridin-4-karboxilát-hidrokloridot kapunk, op.: 240-242 °C (bomlás). NMR-spektrum (DMSO-d6) : 9,66 (2H, d), 8,64 (2H,
s), 4,78 (2H, m) 3,60 (2H, m), 2,90 (12H).

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
Ri jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-vagy di(rö60 vidszénláncú- alkil)-aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, amino vagy rövidszénláncú alkil-amíno-csoport és
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport —
65 valamint nem toxikus sóik előállítására, azzal jellemez-4Ί
195 486 ve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben
R'j jelentése azonos Rí jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy jelentése hidrogénatomtól eltérő,
R'2 jelentése azonos R2 jelentésével, vagy jelentése halogénatom — egy R3NH2 általános képletű rövidszénláncú alkil-aminnal - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk, majd a kapott (la) általános képletű vegyület — a képletben R'i, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — 4-es helyzetű észtercsoportját kívánt esetben karboxilcsoporttá hidrolizáljuk és kívánt esetben a 4-es helyzetű karboxilcsoportot különböző alkilésztercsoporttá alakítjuk.
5 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az első lépést inért oldószerben 0-50 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva
10 2—20 mól rövidszénláncú alkíl-amint használunk.
2db. ábra
HU862173A 1985-05-23 1986-05-22 Process for preparing new pyridine derivatives HU195486B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11064285 1985-05-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41735A HUT41735A (en) 1987-05-28
HU195486B true HU195486B (en) 1988-05-30

Family

ID=14540880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862173A HU195486B (en) 1985-05-23 1986-05-22 Process for preparing new pyridine derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4691018A (hu)
EP (1) EP0203435B1 (hu)
JP (1) JPS6253966A (hu)
KR (1) KR860008980A (hu)
CN (1) CN86103501A (hu)
AT (1) ATE55992T1 (hu)
AU (1) AU587251B2 (hu)
CA (1) CA1240332A (hu)
DE (1) DE3673693D1 (hu)
ES (1) ES8707934A1 (hu)
HU (1) HU195486B (hu)
SU (1) SU1419517A3 (hu)
YU (1) YU83686A (hu)
ZA (1) ZA863706B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4877795A (en) * 1987-01-30 1989-10-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 4H-quinolizin-4-one compounds useful for the treatment of allergic bronchial asthma, allergic rhinitis atropic dermatitis and the like
DE3703963A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
US4904657A (en) * 1987-09-24 1990-02-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 4H-quinolizin-4-one compounds exhibiting therapeutic activities
JP2746832B2 (ja) * 1993-05-14 1998-05-06 大鵬薬品工業株式会社 眼局所抗アレルギー剤
TW264385B (hu) * 1993-05-14 1995-12-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd
US20120195929A1 (en) * 2009-06-04 2012-08-02 George Eisenbarth Compounds that modulate autoimmunity and methods of using the same
WO2012162697A1 (en) 2011-05-26 2012-11-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compounds that modulate autoimmunity and methods of using the same
EP2890349B1 (en) 2012-08-30 2017-03-08 Huntleigh Technology Limited Multi-layered patient support cover sheet system
EP3247384B1 (en) 2015-01-14 2023-10-04 The Regents of the University of Colorado, a body corporate In vitro method of diagnosis of type 1 diabetes with insulin mimotopes
WO2017165508A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Im Therapeutics Methods of treating autoimmune disease
US11052060B2 (en) 2018-02-12 2021-07-06 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compounds and methods for treating autoimmunity
US11013707B2 (en) 2018-03-23 2021-05-25 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Administration of oral methyldopa

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0057797B1 (en) * 1981-02-03 1986-06-25 Imperial Chemical Industries Plc Process for the extraction of metal values and novel metal extractants
JPS58105920A (ja) * 1981-12-17 1983-06-24 Chugai Pharmaceut Co Ltd 抗癌剤
JPS58159465A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd ピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP0203435B1 (en) 1990-08-29
EP0203435A2 (en) 1986-12-03
AU587251B2 (en) 1989-08-10
ZA863706B (en) 1987-01-28
ES555240A0 (es) 1987-09-01
YU83686A (en) 1988-06-30
JPS6253966A (ja) 1987-03-09
HUT41735A (en) 1987-05-28
JPH0225906B2 (hu) 1990-06-06
SU1419517A3 (ru) 1988-08-23
US4691018A (en) 1987-09-01
EP0203435A3 (en) 1988-01-07
CA1240332A (en) 1988-08-09
CN86103501A (zh) 1987-01-21
ES8707934A1 (es) 1987-09-01
AU5726786A (en) 1986-11-27
KR860008980A (ko) 1986-12-19
DE3673693D1 (de) 1990-10-04
ATE55992T1 (de) 1990-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS418891A3 (en) Dihydropyridine derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals containing said derivatives
HU195486B (en) Process for preparing new pyridine derivatives
RU2282627C2 (ru) Кумариновые производные с подавляющей комт активностью
SU1241986A3 (ru) Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров
SU828967A3 (ru) Способ получени гуанидиновых производныхили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй,или иХ КОМплЕКСОВ C НЕОРгАНичЕСКиМиСОл Ми МЕТАллОВ
KR100545474B1 (ko) 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 및 그것을 함유하는의약조성물
SU1342415A3 (ru) Способ получени производных пиридазина
RU2036929C1 (ru) Эфиры эстрамастина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
EP1142885A1 (en) Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
DE2461802A1 (de) Pyrazinderivate
WO2010032771A1 (ja) アミノ酸誘導体
HU189272B (en) Process for production of derivatives of thio-methil-piridin and medical preparatives containing thereof
US4521619A (en) Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
EP0000452B1 (fr) Dérivés d'oxadiazole-1,2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique.
SU820658A3 (ru) Способ получени производных1-фЕНилэТАНОлАМиНА или иХ СОлЕй
NO883263L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater.
NO832810L (no) 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling.
KR810000610B1 (ko) 6-(m-아미노페닐)-2, 3, 5, 6-테트라하이드로 이미다조[2, 1-b] 티아졸 유도체의 제조방법
CZ337295A3 (en) Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
BG107219A (bg) Терапевтично приложими нови соли на сск инхибитори, методи за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат
KR940001777B1 (ko) N-메톡시페닐에틸-n'-이미다졸릴페닐아미딘 유도체 및 그의 제조방법
RU2068415C1 (ru) 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения
KR100937738B1 (ko) 퀴놀린 카복실산 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 항균 조성물
US4912223A (en) 1,4-Dihydropyridines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee