FI64159C - Foerfarande foer framstaellning av oralt effektiva antiallergiska 11-oxo-11-h-pyrido(2,1-b)-kinazoliner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av oralt effektiva antiallergiska 11-oxo-11-h-pyrido(2,1-b)-kinazoliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI64159C FI64159C FI763469A FI763469A FI64159C FI 64159 C FI64159 C FI 64159C FI 763469 A FI763469 A FI 763469A FI 763469 A FI763469 A FI 763469A FI 64159 C FI64159 C FI 64159C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carboxyl
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Description
fΓβ1 KUULUTUSJULKAISU . . „ _ Λ B 11 UTLAGG NINGSSKRI FT 6415 9 5¾¾¾ c (45) .1 c, lj l: 1933 ^ ^ (51) Kv.Ho/lnt.c? C 07 D 471/04 SUOMI —FINLAND (21) P»t*nttlh»k*mu* — PtunuiMÖknlng 763*469 (22) H»k*mltpllvi — AiMttknlngtd·! 02.12.76 (Fl) (23) Alkupllvl —Glltlghetsdag 02.12.76 (41) Tullut |ulklMlul — Bllvlt offuntllg 20.06.77
Patentti- ja rekisterihallitut (44) N4hrtytWp«on |t kuuLJulkaltun pvm. — . _
Patent- och registerstyrelsen Anaökan utlagd och utUkrlftan publicend 30.06. o 3 (32)(33)(31) Pyydetty wuoikeui-Begird prloritet 19.12.75
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2557^25.8 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7?) Kurt Schroom, Ingelheim, Anton Mentrup, Mainz-Kastel, Ernst-Otto Renth, Ingelheim, Armin Fugner, Ingelheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Leitzinger Oy (5^) Menetelmä valmistaa oraalisesti tehokkaita antiallergisia 11-okso--ll-ll-pyrido/2,l-b_7-kinat.soliineja - Förfarande för framställning av oralt effektiva antiallergiska ll-oxo-ll-li-pyrido/2,l-b/-kinazo-1 iner
Keksinnön konteena on menetelmä valmistaa oraalisesti tehokkaita antiallergisia ll-okso-ll-H-pyridoC2,l-bl-kinatsoliineja, jolla on kaava 'X0Cr' jossa on a) vety, alempi alkyyli, amino tai asetamido tai b) karboksyyli R2 on a) vety, alempi alkyyli tai alempi alkoksi b) syano, tetrasol-5-yyli, karboksyyli, alkoksikarbonyyli, karboksiamidi, hydroksiaminokarbonyyli tai tetrasol-5-yylikarboksiamidi siten, että toinen ryhmistä R^ ja R2 kuulua sitä koskevaan ryhmään a) ja toinen sitä koskevaan ryhmään b), jolloin hiilivetyryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja happojen tai mahdollisesti emästen kanssa.
64159 1 2
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vapaina yhdisteinä ja myös suoloina emäksisten tai happamien komponenttien kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: 1. Kaavan II mukainen yhdiste
RJ
XX * jossa R^ on vety, almepi alkyyli, amino tai asetamido ja X on halogeeni-atomi, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R*
Alkyyli-02C—2 H2N—(III) jossa R2 on karboksyyli tai tetratsol-5-yyli tai, mikäli on kar-boksyyli, R'2 on vety, alempi alkyyli tai alempi alkoksi.
Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai korkealla kiehuvassa liuottimessa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa, sulfolaanissa. Tarkoituksenmukaisesti lisätään happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi * ylimäärä yhdistettä III.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä.
2. Kaavan (IV) mukainen yhdiste
Asyyli 3 641 59 jossa R'£ on vety ja R'-J on karboksyyli, tai mikäli r£ on karboksyyli, Rij on alempi alkoksi, hapetetaan korotetussa lämpötilassa ja tehdään sen jälkeen happameksi.
Hapettaminen voidaan suorittaa esimerkiksi kaliumpermanganaatilla vesipitoisella, magnesiumsulfaatilla puskuroidulla liuoksella. Happameksi tekemisessä voidaan käyttää mineraalihappoja, esimerkiksi suolahappoa, tai myös orgaanisia happoja, esimerkiksi etikkahappoa.
Kaavan I mukaisesta yhdisteestä voidaan haluttaessa valmistaa i) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on alkoksi-karbonyyli, esteröimällä sellainen kaavan I mukainen yhdiste, missä R2 on karboksyyli, ii) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on mahdollisesti substituoitu karboksiamidi, aminoidaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, missä R2 on karboksyyli, lii) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on syano, muutetaan ryhmä R2 sellaisessa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on karboksiamidi, syanoryhmäksi, iv) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on tetratso-lyyliryhmä, muutetaan kaavan I mukaisessa yhdisteessä R2 syanoryhmästä tetratsolyyliryhmäksi, v) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on karboksyyli, kaavan I mukainen yhdiste, missä R2 on alkoksikarbo-nyyli, hydrolysoidaan, vi) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R·^ on amino, lohkaistaan asetyyliryhmä kaavan I mukaisesta yhdisteestä, missä R^ on asetamido, ja vii) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on hydroksi-aminokarbonyyli, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on kar-boksyylihappokloridi, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa.
Saatu kaavan I mukainen yhdiste voidaan haluttaessa muuntaa happo-additiosuoloiksi tai, mikäli ne sisältävät karboksyyliryhmiä, myös suoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Primäärisesti saostuvista suoloista vapautetaan haluttaessa kavan I mukaiset yhdisteet.
4 64159
Mikäli lähtöyhdisteitä ei saada jollakin muulla keksinnön mukaisella menetelmällä, ne voidaan syntetisoida sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia tai ne ovat välituotteita valmistettaessa lääkeaineita.
Niiden antiallerginen vaikutus on maininnanarvoinen. Niitä voidaan käyttää hyödyksi allergeenisten sairauksien, kuten astman tai myös heinäkuumeen, sidekalvotulehdyksen, nokkosihottuman, ekseemoiden, paikallisen ihotulehduksen profylaksiassa ja hoidossa. Yhdisteillä on sitä paitsi lihaksia releksoiva (bronchodilatatoorinen) ja vaso-dilatatoorinen vaikutus. Tärkeimmällä käyttöalueella, astman profylaksiassa, on etuina mainittava pidempi vaikutusaika ja ennen kaikkea oraalinen tehokkuus verrattuna kaupalliseen kromoglysiinihappo-tuotteeseen.
Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden sekä vertailuyhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia on verrattu. Vertailukokeet käsittävät dekstaanireaktiokokeen ja PCA-kokeen (Passive cutane Anaphylaxie).
1. Anafylaktinen dekstraanireaktio
Koe-eläimissä voidaan dekstraanilla indusoida erilaisten välittäjäaineiden, kuten esimerkiksi histamiinin ja serotoniinin eritystä ja näin ollen aikaansaada erilaisia turvotus- ja ihottumamuodostuksia (Rowley et ai.) Reaktio ilmenee samallalailla kun anafylaksia (Morrison et ai., Voorhees et ai.).
Koe-eläiminä käytettiin koirasrottia (120 - 180 g) ja niille annettiin reaktion aikaansaamiseksi 100 pg dekstraania (MG 60.000; Macro-dex, Knoll AG) 0,1 ml:ssa fysikaalista NaCl-liuosta ruiskeena taka-käpälään. Turvotusaste määriteltiin Doepfner et ai. mukaan 1/100 mm tarkkuudella 30 minuuttia dekstraaniruiskeen antamisen jälkeen.
Koeyhdistettä annettiin välittömästi ennen reaktion aiheutusta natriumkloridiliuoksessa i.v. (0,5 ml/100 g) tai 10 minuuttia ennen li 5 641 59 1 %:ssa tylose 2000 per os (1 ml/100 g). Tarkkailueläimille ei koe-yhdistettä annettu.
Turvotuksen vaimennus laskettiin käsiteltyjen koe-eläimien keskiarvosta (T) verrattuna vertailuelämien keskiarvoon (K) seuraavasti: Vaimennus-% = 100 x (1 - T/K).
1. Keksinnön mukaiset yhdisteet Vaimennus, oraaliannos 100 mq/kq
Esim. 2 50 %
Esim. 7 57 %
Esim. 9 88 % 2. Passiivinen kutaani anafylaksia (PCA)
Paikallisen herkkyysreaktion aikaansaamiseksi iholle käytetään antigeenejä ja antiseerumia (Ogilvie ja Goose et ai.).
Koe-eläimille (90 - 130 g painavia rottia) annettiin 0,1 ml anti-seerumia ruiskeena. 24 tuntia tämän jälkeen annettiin sama määrä 1 %:sta Evans Blau (Merck) liuosta häntäsuoneen. 20 minuutin jälkeen eläimet tapettiin ja ihon sisäpuolella olevat väriläikät mitattiin. Koeyhdistettä annettiin 1 %:na Tylose 2000 liuoksena (1 ml / 100 g) 10 minuuttia ennen antigeenin antamista oraalisesti tai 0,9 %:na natriumkloridiliuoksena (0,5 ml / 100 g) ruiskeena 1 minuutti ennen antigeenin antamista. Koeyhdisteen aiheuttama vaimennus laskettiin prosentteina kaavan mukaan:
Vaimennus-% * 100 x (1 - T/K).
II. Vertailuyhdisteet ED50 (n»9A<J) oraaliannos
Kromoglysiinihapon Na-suola inaktiivinen 11-okso-ll-H-pyrido[2,1-bJ- kinatsoliini-6-karbonihappo inaktiivinen (NL-6 414 717)_
Esim. 3 2,7
Esim. 1 0,5
Esim. 12 (a) 2,0
Esim. 12 (b)_________2,2_______ 6 64159
Saaduista koetuloksista selviää, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat huomattavasti tehokkaampia kuin vertailuyhdisteet, joilla muuten on antiallergeeninen vaikutus, joka kuitenkaan ei ole tehokas oraalisesti annosteltuna. H-oksopyridoCl,2-bJkinatsollini-yhdisteitä on myös kuvattu esim. US-patentissa 3 271 396 ja DE-AS 1 088 968. Nämä tunnetut yhdisteet, joiden rakenne ei vastaa kaavaa I, eivät kuitenkaan sovellu orgaaliseen käyttöön.
Kirjallisuus
Doepfner et ai.: Int. Arch. Allergy 3^2, 89 (1958)
Fenner: Naturwissenschaften JL9, 310 (1931)
Morrison et ai.: J. exp. Med. 103, 399 (1956)
Voorhees et al.: Proc. Soc. exp. Biol. Med. 76, 254 (1951)
Ogilvie (1967); Immunology ^2, 113 Goose et al. (1969); Immunology ^6, 749
Esimerkki 1 ll-okso-ll-H-2-metyyli-pyridot2,l-blkinatsoliini-8-karboksyylihappo
O
HOOC-— CH 3 4,37 g 6-kloorinikotiinihappoa ja 4,53 g 5-metyyliantraniilihappoa kuumennetaan yhdessä 150°C:een. Reaktiotuote jähmettyy muutaman minuutin kuluttua, minkä jälkeen se kiehautetaan 5-kertaisen määrän kanssa väkevää suolahappoa, jäähdytetään, erotetaan imulla ja pestään vedellä ja asetonitriilillä. Saatu hydrokloridi suspendoidaan veteen ja liuotetaan natriumsuolasta lasketulla määrällä natriumbikarbonaattia. Kun tämä liuos tehdään happameksi etikkahapolla, edellä mainittu happo saostuu.
Analyysi: C14H10N2°3 C % H % N %
Laskettu: 66,14 3,94 11,02
Saatu: 66,19 4,09 11,11 64159 7
Esimerkki 2 ll-okso-ll-H-2-nietoksi-pyr idoC2»l-b| kinat soi iin i-8-karboksyyT Ί· happr» 0 HOOC N —OCH3 1,58 g 6-kloorinikotiinihappoa ja 3,9 g 5-metoksiantraniilihappo-etyyliesteriä kuumennetaan 160°C:een ja jatkokäsitellään esimerkin 5 mukaisesti. Hydrokloridina eristetyn yhdisteen sulamispiste on yli 300°C.
Analyysi: C14H10N2O4 * HC1 C % H % H % ci%
Laskettu: 54,81 3,59 9,14 11,58
Saatu: 54,78 3,66 8,94 11,56
Esimerkkien 1 ja 2 mukaisesti voidaan saada seuraavat yhdisteet: 11-okso-ll-H-pyr ido|2,1-bJ k inatsoli ini-karboksyylihappo, 360 3,74
Xmax: 330; log€: 3,89 6-okso-6-H-pyrimido|2,l-blkinatsoliini-8-karboksyylihappo,
Na-suola Xmax: 3,20 log(: 3,49 11-okso-ll-H-pyrido|2,l-bJkinatsoliini-3-karboksyylihappo, 365 3,91
Xmax: 334; log£: 4,10
Esimerkki 3 ll-okso-ll-H-pyrido[2yl-blkinatsoliini-2-karboksyylihappo
O
— C00H
δ 64159
Kun kondensoidaan yhtä suuret moolimäärät 2,4-dimetyylianiliinia ja 2-bromipyridiiniä 160 - 180°C:ssa, syntyy 2,4-dimetyyli-N-pyridyyli- (2)-aniliinia, joka fumaraatin kautta puhdistamisen jälkeen sulaa 65 - 68°C:ssa. Kuumentamalla trätä asetanhydridin kanssa saadaan N-pyridyyli(2)-N-2,4-dimetyylifenyyli-asetamidia. 60 g asetamidia hapetetaan 40 - 90°C:ssa käyttämällä 218 g kaliumpermanganaattia ja 75,5 g magnesiumsulfaattia 2 litrassa vettä. Syntynyt mangaanidioksidi erotetaan imulla, emäliuos tehdään happameksi etikkahapolla ja hitaasti kiteytyvä yhdiste erotetaan imulla. Sekoitetaan yksi tunti 5-kertaisen määrän kanssa väkevää suolahappoa 60 - 70°C:ssa, minkä jälkeen laimennetaan 10-kertaisella vesimäärällä. 11-okso-ll-H-pyridot2,l-bJkinatsoli ini-2-karboksyylihappo saostuu vähitellen.
Se pestään vedellä ja asetonitriilillä.
Analyysi: C % H % N %
Laskettu: 65,00 3,33 11,67
Saatu: 64,95 3,46 11,58 a) Natriumsuola
Natriumsuola saadaan saadusta pyrido-kinatsolonikarboksyylihaposta vedessä lisäämällä laskettu määrä natriumkarbonaattia ja sen jälkeen seostamalla etanolilla.
b) Etanoliamiinisuola 1,2 g saatua pyridokinatsolonikarboksyylihappoa lietetään 3 ml:aan vettä, lisätään 0,31 ml etanoliamiinia ja etanoliamiinisuola seostetaan asetonitriilillä.
Analyys i: C15H15N3°4 * H2° C % H % N «
Laskettu: 56,43 5,33 13,17
Saatu: 57,25 4,96 13,46 n 64159 9 c) Trietanoliamiinisuola
Edellä mainittu suola valmistetaan suspendoimalla 2,4 g pyridokinat-solonikarboksyylihappoa 20 ml:aan asetonitriiliä ja lisäämällä 3,6 g trietanoliamiinia (noin 85 %:sta) hajoamispiste > 200°C).
Analyysi: ci9H23N2°6 C % H % N %
Laskettu: 58,61 5,91 10,80
Saatu: 58,80 5,72 11,00
Esimerkki 4 8-asetamido-ll-H-ll-okso-pyridoI2,l-b1kinatsoliini-2-karboksyyli- happo
Saattamalla 23,8 g 2-kloori-5-nitropyridiiniä reagoimaan 19 g:n kanssa 2,4-dimetyylianiliiia 160°C:ssa, saadaan 2,4-dimetyyli-N-(5-nitropyridyyli(1)-aniliinia, joka pelkistetään 76 g:lla tina-(II)-kloridia ja asetyloidaan 210 ml:lla asetanhydridiä, jolloin saadaan N-(5-diasetyyliaminopyridyyli(2))-N-(2,4-dimetyylifenyyli)-asetamidia. 9,5 g tätä yhdistettä sekä 26,5 g kaliumpermanganaattia ja 3,5 g magnesiumsulfaattia sekoitetaan vesi-butanoliseoksessa (2:1) 4 tuntia 80 - 85°C:ssa. Imulla erottamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännöstä kuumennetaan laimean etikkahapon kanssa 1 tunti, jolloin 8-asetamido-ll-H-ll-oksopyr ido[2,1-bJ kinatsoli ini-2-karbok-syylihappo kiteytyy hitaasti. Se erotetaan imulla ja pestään aseto-nitriilillä ja eetterillä.
Analyysi: ci5H2jH304 . h20 C % H % N % H20 %
Laskettu: 57,14 4,76 13,3 5,7
Saatu: 57,68 4,69 13,15 4,1
Esimerkki 5 11-okso-ll-H-pyr ido£2,1-blkinatsoli ini-2-karboksyylihappo-metyyliester i 64159 ίο o -COOCH3 6,2 g esimerkin 3 mukaisesti valmistettua 11-okso-ll-H-pyrido-[2,l-bJkinatsoliini-2-karboksyylihappo-hydrokloridia keitetään 1 tunti refluksoiden 10-kertaisen tionyylikloridimäärän kanssa. Liukenematon karboksyylihappokloridi erotetaan imulla ja sitä kuumennetaan refluksoiden 10 - 20-kertaisen metanolimäärän kanssa, kunnes liukeneminen on täydellistä. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytyy 11-okso-ll-H-pyr idoJ2,l-bJkinatsoliini-2-karboksyylihappo-metyyliesteri-hyd-rokloridia, joka sisältää 1 moolin metanolia (hajoamispiste 254°C).
Analyysi: C14H10N2°3 · HC1 · CH30H
C% H % N % Cl%
Laskettu: 55,81 4,65 8,68 11,01
Saatu: 55,53 4,53 8,82 11,29
Esimerkki 6 ll-okso-ll-H-pyrido|2,l-bl-N-(l-H-tetratsol-5-vyli)-kinatsoliini- 2-karboksamidi
O
Il O .. N — N
-C - NH —-( H
I I * ' N — N
h 5,53 g esimerkin 11 mukaisesti valmistettua 11-okso-ll-H-pyrido-C2,l-bJ-kinatsoliini-2-karboksyylihappo-hydrokloridia lisätään 0 - 10°C:ssa liuokseen, joka sisältää 2,1 g aminotetratsoli-hydraat-tia, 6,1 g trietyyliamiinia ja 200 ml dimetyyliformamidia, ja sekoitetaan 3 tuntia. Sen jälkeen lisätään reaktioseokseen etikkahappoa, kunnes reaktio on hapan, ja erotetaan imulla (hajoamispiste 330°C).
Anlyysi: C14H9N702 C % H % N %
Laskettu: 54,72 2,93 31,92
Saatu: 54,93 3,17 31,63 641 59 11
Esimerkki 7 ll-ok8o-ll-H.Dyrido/2.l-b/kinatsolilni-2-karboksismidi 0 0 N II ^--- ~ NH2 10 g:sta ll-okso-ll-H-pyrido/2,l-b/kinat8oliini-2-karboksyyli-happohydrokloridia valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti karboksyy-lihappokloridia. Sitä sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa seoksessa, joka sisältää 200 ml dioksaania ja 50 ml väkevää ammoniakkia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennetaan etikkshapolla, kunnes reaktio on hapan, ja kiteet erotetaan imulla.
Analyysi: C^H^Oj
C % H S NS
Laskettu: 65,27 3,77 17,57
Saatu: 65,00 3,65 17,38
Esimerkki 8 2-syano-ll-okso~ll-H-pvrido/2.1~b/kinat8oliini 0Λ0—o» 4,8 g ll-okso-ll-H-pyrido/2,l-b/kinatsoliini-2-karboksamidia (esimerkki 11) suspendoidaan 150 ml:aan dimetyyliformamidia ja tähän tiputetaan 50 - 60°C:asa 3,3 ml tionyylikloridia.
Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 10 tuntia 90 - 110oC:ssa. Tämän jälkeen neutraloidaan laimealla natriumkarbonaattiliuoksella ja erotetaan imulla. Kiteyttämällä uudelleen dimetyyliformamidiete i 12 641 59 saadaan 2-syano-ll-okso-ll-H-pyrido/2,1-b/kinateoliinia (hajoamispiste: 2698 - 271°C).
Analyysi: C^^H^NjO
C % H % N %
Laskettu: 70,59 3,17 19,00
Saatu: 70,42 3,04 19,00
Esimerkki 9 11-okso-ll-H-pyrido/2.l-b/-2-(1H—tetratsol-5-yyli)-kinatsoliini
O
^ N ^ Nv/ H
5,2 g 2-syano-ll-okso-ll-H-pyrido/2,1-b/kinatsoliinia (esimerkki 10), 10,8 g natr iumatsidia ja 1,5 g ammoniumk lor idia kuumennetaan 60 ml:88a dimetyyliformamidia 10 tuntia 90 - 110°C:9sa. Seos tehdään happameksi laimealla et ikkahapol la ja tetratsolyyliki-natsoliini erotetaan imulla.
Analyysi: C^jHgNgO
C S H » N Ä
Laskettu: 59,09 3,03 31,82
Saatu: 58,88 3,26 31,96
Esimerkki 10 ll-ok8Q-ll-H-pyrido/2.l-b/kinat8oliini-2-hydroksaamihappo
° O
J j. I C - NK - OH
i: 13 64159 5,9 g esimerkissä 5 valmistettua ll-okso-ll-H-pyrido/2,1-b/-kinatsoliini-2-karboksyylihappokloridi-hydrokloridia lisät ään liuokseen, jossa on 2,08 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia, 9,8 ml di-isopropyyliamiinia ja 100 ml dimetyyliformamidia, ja sekoitetaan 5 tuntia. Tämän jälkeen tehdään happameksi laimealla etikkahapo11a ja erotetaan imulla.
Analyysi: C^H^O * 1/2 H20 C % H % N %
Laskettu: 59,09 3,79 15,91
Saatu: 59,20 3,70 15,49
Esimerkkien 5-10 mukaisesti voidaan saada myös seuraavat yhdisteet: ll-okso-ll-H-2-metyyli-pyrido/2,l-b/kinatsoliini-8-karboksyyli-happo, Xmax: 335; loge: 3,82 ll-okso-ll-H-2-metoksi-pyrido/2,1-b/kinatsoli ini-8-karboksyyli-happo, sp. hydrokloridi ^>300°0 ll-okso-ll-H-pyrido/2,1-b/kinatsoliini-3-karboksyylihappo, 3,65 3,91
Xmax 334; loge: 4,10 6-okso-6-H-pyrimido/2,1-b/kinat soli ini-8-karboksyylihappo,
Na-suola; Xmax: 320, loge:3,49 5-okso-5-H-t iätsolo/2,3-b/kinateoliini-7-karboksyylihappo, sp.
148 - 155, kellertäviä neulasia 8-okäo-8-H-is ok ino/l,2-b/kinatsoliini-10-ka rboksyylihappo, sp. 205 - 210°C, keltaisia kiteitä ll-okso-ll-H-pyrido/2,l-b/kinatsoliini-2-karboksyylihappo, 360 3,89
Xmax: 330; loge: 3,89
Edellä mainitut yhdisteet voidaan eristää myös happojen, parhaiten vahvojen happojen suoloina. Mikäli ne sisältävät karboksyyliryhmiä, ne voidaan myös muuntaa emäksillä esimerkiksi alkalisuoloiksi tai alkyyliammoniumsuoloiksi.
Esimerkki 11 B-amino-ll-H-ll-oksopyrido/2.1-b/kinatso1iini-2-karboksyylihappo 14 64159 3,4 g esimerkin 4 mukaisesti valmistettua 8-asetamido-ll-H-ll-oksopyrido/2,l-b/-2-karboksyylihappoa ja 30 ml seosta, joka sisältää vettä ja väkevää suolahappoa (2:3), kuumennetaan 30 minuuttia kiehuvalla vesihauteella. Sen jälkeen laimennetaan vedellä, jäähdytetääi ja erotetaan imulla. Näin saatu 8-amino-ll-H-ll-oksopyr ido/2,l-b/kinatsoliini-2-karboksyylihappo puh distetaan liuottamalla soodaliuokseen ja seostamalla jääetikalla, erottamalla imulla ja pesemällä asetonitriilillä ja eetterillä.
Analyysi: * ^0 C%HÄ N % HO !55
Laskettu: 57,14 4,03 15,38 6,6
Saatu: 56,95 '4,09 '15,29 7,1
Esimerkki 12 11-okso-ll-H-8-metyyli-pvrido/2,1-b/kinatsoli ini-2-ka rbon ihappo
Seos, joka sisälsi 2-kloori-5-metyylipyridiiniä ja 4-amino-iso-ftaalihappoa, kuumennettiin hitaasti lämpötilaan 140°C ja pidettiin tässä lämpötilassa noin 8 tuntia. Reaktiotuote keitettiin väkevällä suolahapolla, erotettiin ja pestiin vedellä ja asetonitriilillä. Hydrokloridi saatettiin liuokseen käyttämällä natriumsuolana natriumbikarbonaatin teoreettista määrää. Liuoksesta seostettiin otsikkoyhdiste etikkahapol la. Tuotteen sulamispiste oli yli 300°C.
Vastaavasti saatiin (a) ll-okso-ll-H-8-isopropyyli-pyrido/2,1-b/ki-natsoliini-2-karbonihappoa, sp. 300°C, kuten (b) 11-okso-ll-H-8-(tetratsoli-5-yy li )pyrido/2,1-b/kinatsoli inia, sp . 290 - 295°C (hajoten).
Edellä kuvatuissa esimerkeissä valmistettujen yhdiäteiden UV-spektrit on mitattu. Tällöin on käytetty 10 - 20 mg yhdistettä liuotettuna 10 mlsaan dimetyylisulfoksidia ja laimennettu vastaavalla tilavuudella 0,01 N suolahappoa. Seuraavassa taulukossa on annettu yhdisteiden pitkäaaltoiset absorptiomaksimit Xmax /nm/ ja siihen liittyvä molaarinen logaritminen ekstinktiovakio logc.
li 15 641 59
Esim_Λ max CnmJ_log €_ 1 335 382 3 360 3/74 330 3/89 3 (b) 350 3,74 330 3,88 3 (c) 359 3,76 329 3,90 4 375 3,98 344 4,07 5 360 3,63 330 3,83 7 359 4,01 328 4,16 8 359 4,24 330 4,19 9 365 4,03 330 4,22 10 362 3,99 330 4,15 11 400 3,81 352 3,92
Esimerkki 13 ll-okso-ll-H-2-metoksi-pyridot2,l-bJ-kinatsoliini-8-karboksvvli-happo-hydrokloridi 50 g 4-metoksi-4-metyyli-N-[(3-karboksi)-pyrid-2-yyliJ-aniliinia asetyloidaan kuumentamalla asetanhydridillä.
37,5 g (0,125 mol) saatua N-|3-karboksipyrid-2-yyli)-N-(4-metoksi- 2-metyylifenyyli)-asetamidia sekoitettiin 1500 ml:ssa vettä johon oli lisätty 109 g kaliumpermanganaattia ja 38 g magnesiumsulfaattia 3 tuntia lämpötilassa 50 - 80<>c.
Saostunut mangaanidioksidi erotettiin ja pestiin vedellä ja yhdis- 16 64159 tetyt pesuvedet ja eroäliuos yhdistettiin ja tehtiin happamaksi jää-etikalla. Yön yli seistyä erotettiin erottunut tuote ja sekoitettiin tunnin ajan lämpötilassa 60°C viisinkertaisella määrällä väkevää suolahappoa. Jäähdytyksen jälkeen laimennettiin vedellä ja otsikko-yhdiste erotettiin imulla ja pestiin vedellä ja asetonitriilillä.
Saanto oli 21,4 g (56 % teoreettisesta); Sp. 305 - 310°C (hajoen).
Esimerkki 14 11-okso-ll-H-pyridoI2,l-bl-kinatsoliini-2-karboksyylihappo 27,0 g (0,1 mol) N-(pyrid-2-yyli)-N-(2-metyyli-4-karboksifenyyli)-asetamidia (Sp. 150 - 153°C; valmistettu kuumentamalla 2-bromipyri-diiniä ja 3-metyyli-4-aminobentsoehappoa) hapetettiin esimerkin 13 mukaisella tavalla kaliumpermanganaatilla vesiliuoksessa. Vesiliuos käsiteltiin esimerkin 1 mukaisesti. Saatu tuote on identtinen esimerkin 3 mukaisen tuotteen kanssa.
li
Claims (2)
- 64159 17 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa oraalisesti tehokkaita antiallergisia ll-okso-ll-H-pyridoC2,1-bJ-kinatsoliineja, jolla on kaava 0 (I> jossa R^ on a) vety, alempi alkyyli, amino tai asetamido tai b) karboksyyli R2 on a) vety, alempi alkyyli tai alempi alkoksi b) syano, tetrasol-5-yyli, karboksyyli, alkoksikarbonyyli, karboksiamidi, hydroksiaminokarbonyyli tai tetrasol-5-yylikarboksiamidi siten, että toinen ryhmistä R^ ja R2 kuuluu sitä koskevaan ryhmään a) ja toinen sitä koskevaan ryhmään b), jolloin hiilivetyryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja happojen tai mahdollisesti emästen kanssa, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste XX, jossa on vety, almepi alkyyli, amino tai asetamido ja x on halogeeni-atomi, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R1 Alkyyli-09C_—/'''ν' 2 H2N—im, 64159 18 jossa 1*2 on karboksyyli tai tetratsol-5-yyli tai, mikäli R^ on kar-boksyyli, Ri> on vety, alempi alkyyli tai alempi alkoksi, tai että b) kaavan (IV) mukainen yhdiste ’xör1 Asyvli jossa R';[ on vety ja R2 on karboksyyli, tai mikäli R*| on karboksyyli, R2 on alempi alkoksi, hapetetaan korotetussa lämpötilassa ja tehdään sen jälkeen happameksi, ja haluttaessa valmistetaan i) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on alkoksi-karbonyyli, esteröimällä sellainen kaavan I mukainen yhdiste, missä R2 on karboksyyli, ii) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on mahdollisesti substituoitu karboksiamidi, aminoidaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, missä R2 on karboksyyli, iii) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on syano, muutetaan ryhmä R2 sellaisessa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on karboksiamidi, syanoryhmäksi, iv) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on tetratso-lyyliryhmä, muutetaan kaavan I mukaisessa yhdisteessä R2 syanoryhmästä tetratsolyyliryhmäksi, v) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on karboksyyli, kaavan I mukainen yhdiste, missä R2 on alkoksikarbo-nyyli, hydrolysoidaan, vi) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R^ on amino, lohkaistaan asetyyliryhmä kaavan I mukaisesta yhdisteestä, missä R^ on asetamido, ja vii) sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä R2 on hydroksi-aminokarbonyyli, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on karboksyylihappokloridi, saatetaan reagoimaan hydroksyyli-amiinin kanssa. li 19- 64159 Förfarande för framstHllning av oralt effektiva antiallergiska H-oxo-ll-H-pyrido|2,l-bJ-kina20liner med formeln (I) 0 Rl. yx Jl yv R2 (I) där är a) väte, lägre alkyl, amino eller axetamido eller b) karboxyl R2 är a) väte, lägre alkyl eller lägre alkoxi b) cyano, tetrazol-5-yl, karboxyl, alkoxikarbonyl, karboxiamid, hydroxiaminokarbonyl eller tetrazol-5-ylkarboxiamid sS, att den ena av grupperna och R2 avser den tillhörande gruppen a) och den andra den tillhörande gruppen b), varvid kolvätegrupperna innehHller 1-4 kolatomer, eller deras farma-ceutiskt acceptable slater med syror eller eventuellt baser, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II Ri yv XX. där R^ är väte, lägre alkyl, amino eller acetamido och X Hr en halogen-atom, omsätts med en förening med formeln III R1 M*yyU-0,C_yC>y 2
- 2 V/ (III) 641 59 20 där 1*2 är karboxyl eller tetrazol-5-yl eller sävida R^ är karboxyl, R’2 är väte, lägre alkyl eller lägre alkoxi eller att b) en förening med formeln IV τCw5 Acyl där R-[ är väte och R2 är karboxyl, eller sävida R-[ är karboxyl RjJ är lägre alkoxigrupp, oxideras vid förhöjd temperatur och görs där-efter sur, och vid behov framställs i) en sädan förening med formeln I, där R2 är alkoxikarbonyl, genom förestring av en sädan förening med formeln I, där R2 är karboxyl, ii) en sädan förening med formeln I, där R2 är en eventuellt substituerad karboxiamid, amineras en sädan förening med formlen I, där R2 är karboxyl iii) en sädan förening med formeln I, där R2 är cyano, omvandlas gruppen R2 i en sädan förening med formeln I, där R2 är karboxiamid, tili en cyanogrupp, iv) en sädan förening med formeln I, där R2 är en tetrazolylgrupp, omvandlas i en förening med formlen I R2 frän en cyanogrupp tili en tetrazolylgrupp, v) en sädan förening med formeln I, där R2 är karboxyl, hydroly- seras en förening med formeln I, där R2 är alkoxikarbonyl, vi) en sädan förening med formeln I, där R^ är amino, avspjälks acetylgurppen frän en förening med formeln I, där R^ är acetamido, och vii) en sädan förening med formeln I, där R2 är hydroxylamino-karbonyl, pn förening med formeln I där R2 är en karboxyl-syraklorid, omsätts med hydroxylamin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2557425 | 1975-12-19 | ||
| DE19752557425 DE2557425A1 (de) | 1975-12-19 | 1975-12-19 | Chinazolonderivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763469A FI763469A (fi) | 1977-06-20 |
| FI64159B FI64159B (fi) | 1983-06-30 |
| FI64159C true FI64159C (fi) | 1983-10-10 |
Family
ID=5964943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763469A FI64159C (fi) | 1975-12-19 | 1976-12-02 | Foerfarande foer framstaellning av oralt effektiva antiallergiska 11-oxo-11-h-pyrido(2,1-b)-kinazoliner |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4083980A (fi) |
| JP (1) | JPS5831350B2 (fi) |
| AT (1) | AT352736B (fi) |
| AU (1) | AU513469B2 (fi) |
| BE (1) | BE849542A (fi) |
| BG (3) | BG25093A3 (fi) |
| CA (1) | CA1199914A (fi) |
| CH (4) | CH625522A5 (fi) |
| CS (1) | CS198222B2 (fi) |
| DD (1) | DD128812A5 (fi) |
| DE (1) | DE2557425A1 (fi) |
| DK (1) | DK149107C (fi) |
| ES (3) | ES454405A1 (fi) |
| FI (1) | FI64159C (fi) |
| FR (1) | FR2335229A1 (fi) |
| GB (1) | GB1572707A (fi) |
| GR (1) | GR62109B (fi) |
| HK (1) | HK12984A (fi) |
| HU (1) | HU172929B (fi) |
| IE (1) | IE45256B1 (fi) |
| IL (1) | IL51124A (fi) |
| LU (1) | LU76417A1 (fi) |
| MX (1) | MX4488E (fi) |
| MY (1) | MY8500078A (fi) |
| NL (1) | NL182535C (fi) |
| NO (1) | NO147450C (fi) |
| NZ (1) | NZ182915A (fi) |
| PH (1) | PH16310A (fi) |
| PL (5) | PL110780B1 (fi) |
| PT (1) | PT65981A (fi) |
| RO (3) | RO69411A (fi) |
| SE (1) | SE431456B (fi) |
| SG (1) | SG55483G (fi) |
| SU (4) | SU645571A3 (fi) |
| YU (2) | YU39048B (fi) |
| ZA (1) | ZA767490B (fi) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4337255A (en) * | 1977-07-29 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives and related compounds |
| HU182009B (en) * | 1977-08-19 | 1983-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing substituted pirido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines, pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines |
| DE2739020A1 (de) | 1977-08-26 | 1979-03-01 | Schering Ag | Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4348396A (en) * | 1978-01-23 | 1982-09-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazolines and method of inhibiting allergic reactions with them |
| US4168380A (en) * | 1978-04-21 | 1979-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| US4223031A (en) * | 1978-05-05 | 1980-09-16 | Mead Johnson & Company | Azolopyrimidinones |
| US4491587A (en) * | 1978-05-05 | 1985-01-01 | Mead Johnson & Company | Tetrazole derivatives |
| US4209620A (en) * | 1978-06-19 | 1980-06-24 | Bristol-Myers Company | Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives having antiallergy activity |
| DE2845766A1 (de) * | 1978-10-18 | 1980-04-30 | Schering Ag | Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| EP0015065B1 (en) * | 1979-01-24 | 1983-12-28 | Warner-Lambert Company | Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4282360A (en) * | 1979-10-12 | 1981-08-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| US4302585A (en) | 1980-12-22 | 1981-11-24 | American Home Products Corporation | 3-Hydroxy-3-substituted phenylthiazolo[2,3-b]quinazoline-2-alkanoic acids and their lactones |
| US4395549A (en) | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
| DE3142727A1 (de) * | 1981-10-28 | 1983-05-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Thiazolo (2,3-b)-chinazolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur beeinflussung des pflanzenwachstums |
| DE3142728A1 (de) * | 1981-10-28 | 1983-05-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Herbizide, enthaltend thiazolo(2,3-b)-chinazolone als wirkstoffe, und ihre verwendung zur beeinflussung des pflanzenwachstums |
| ES521739A0 (es) * | 1982-04-29 | 1984-07-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados cicloalifaticos condensados de pirido(1,2-a)pirimidinas sustituidas. |
| US4551460A (en) * | 1982-05-10 | 1985-11-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-b]quinazoline derivatives useful as agents for treatment of allergic conditions and vascular disorders involving thrombosis |
| US4455312A (en) * | 1982-08-19 | 1984-06-19 | Portnyagina Vera A | 2-(o-Carboxyphenylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 and derivatives thereof, and application as antiphlogistics |
| DE3300477A1 (de) * | 1983-01-08 | 1984-07-12 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| EP0142057A3 (en) * | 1983-11-04 | 1988-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazoloquinazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same |
| US4588812A (en) * | 1984-05-30 | 1986-05-13 | Pennwalt Corporation | Substituted 2,3-dihydro-5H-thiazolo[2,3,-b]quinazoline derivatives |
| US4738964A (en) * | 1984-05-30 | 1988-04-19 | Pennwalt Corporation | Method of suppressing the immune system comprising administering 5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-3(2H)-one |
| JPS61204475A (ja) * | 1985-03-07 | 1986-09-10 | 松下電工株式会社 | ２台収納立体ガレ−ジのパレツト落下防止装置 |
| DE3634532A1 (de) * | 1986-10-10 | 1988-04-14 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von thiazolo-(2,3-b)chinazolonen |
| DE3704203A1 (de) * | 1987-02-11 | 1988-08-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von oxochinazolinderivaten bei der behandlung der hyperurikaemie |
| US4904667A (en) * | 1989-02-24 | 1990-02-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1H-1,2,4-thiadiazolo(3,4-b)quinazolin-5-one-2,2-dioxides, and a method for increasing the cardiac output of a mammal with them |
| US6800651B2 (en) | 2000-02-03 | 2004-10-05 | Eli Lilly And Company | Potentiators of glutamate receptors |
| WO2011130163A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| US8765773B2 (en) | 2010-10-18 | 2014-07-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| MX2020003488A (es) | 2015-02-02 | 2022-05-24 | Forma Therapeutics Inc | Acidos 3-alquil-4-amido-biciclico [4,5,0] hidroxamicos como inhibidores de histona desacetilasas (hdac). |
| AR103598A1 (es) | 2015-02-02 | 2017-05-24 | Forma Therapeutics Inc | Ácidos bicíclicos[4,6,0]hidroxámicos como inhibidores de hdac |
| EP3472131B1 (en) | 2016-06-17 | 2020-02-19 | Forma Therapeutics, Inc. | 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242863A (en) * | 1968-05-10 | 1971-08-18 | Pharmacia As | 2,3-DIHYDRO-5H-THIAZOLO[2,3-b]QUINAZOLINES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF |
| US3598823A (en) * | 1969-05-28 | 1971-08-10 | Sandoz Ag | Tricyclic quinazolinones |
| CA984842A (en) | 1972-02-28 | 1976-03-02 | Charles M. Hall | 1,4,6,9-tetrahydro-4,6-dioxopyrido-(3,2-g)-quinoline-2,8-dicarboxylic acid compounds |
| US3833588A (en) * | 1972-04-25 | 1974-09-03 | Sandoz Ag | Unsaturated-substituted tricyclic quinazolinones |
| JPS5752352B2 (fi) * | 1974-02-28 | 1982-11-06 | ||
| US4012387A (en) * | 1975-09-18 | 1977-03-15 | Warner-Lambert Company | Benzo-[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones |
| US4033961A (en) * | 1975-10-07 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation |
| US4142049A (en) * | 1976-10-18 | 1979-02-27 | Warner-Lambert Company | Benzo[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones |
| US4066767A (en) * | 1976-11-01 | 1978-01-03 | Warner-Lambert Company | 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-ones and method of treating bronchial asthma using them |
| NZ186759A (en) * | 1977-03-24 | 1981-03-16 | Hoffmann La Roche | 11h-pyrido(2,1-b)quinazolin-11-ones |
| DE2739020A1 (de) * | 1977-08-26 | 1979-03-01 | Schering Ag | Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4168380A (en) * | 1978-04-21 | 1979-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
-
1975
- 1975-12-19 DE DE19752557425 patent/DE2557425A1/de active Granted
-
1976
- 1976-11-30 AT AT883976A patent/AT352736B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-02 FI FI763469A patent/FI64159C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-12-07 GR GR52342A patent/GR62109B/el unknown
- 1976-12-14 CS CS768172A patent/CS198222B2/cs unknown
- 1976-12-15 RO RO7688735A patent/RO69411A/ro unknown
- 1976-12-15 RO RO7695226A patent/RO75248A/ro unknown
- 1976-12-15 RO RO7695227A patent/RO75734A/ro unknown
- 1976-12-15 US US05/750,725 patent/US4083980A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-12-16 DD DD7600196412A patent/DD128812A5/xx unknown
- 1976-12-16 DK DK567376A patent/DK149107C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-12-16 SU SU762429454A patent/SU645571A3/ru active
- 1976-12-16 CH CH1583776A patent/CH625522A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-16 CH CH284581A patent/CH627754A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 MX MX765246U patent/MX4488E/es unknown
- 1976-12-17 NZ NZ182915A patent/NZ182915A/xx unknown
- 1976-12-17 IE IE2777/76A patent/IE45256B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 FR FR7638135A patent/FR2335229A1/fr active Granted
- 1976-12-17 CA CA000268164A patent/CA1199914A/en not_active Expired
- 1976-12-17 LU LU76417A patent/LU76417A1/xx unknown
- 1976-12-17 BE BE173384A patent/BE849542A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 IL IL51124A patent/IL51124A/xx unknown
- 1976-12-17 NL NLAANVRAGE7614013,A patent/NL182535C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 NO NO764303A patent/NO147450C/no unknown
- 1976-12-17 JP JP51151051A patent/JPS5831350B2/ja not_active Expired
- 1976-12-17 BG BG7500035902A patent/BG25093A3/xx unknown
- 1976-12-17 ZA ZA00767490A patent/ZA767490B/xx unknown
- 1976-12-17 GB GB52857/76A patent/GB1572707A/en not_active Expired
- 1976-12-17 SE SE7614258A patent/SE431456B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 AU AU20695/76A patent/AU513469B2/en not_active Expired
- 1976-12-17 HU HU76BO00001645A patent/HU172929B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 BG BG7600034932A patent/BG25092A3/xx unknown
- 1976-12-17 YU YU03082/76A patent/YU39048B/xx unknown
- 1976-12-17 BG BG7600035901A patent/BG24673A3/xx unknown
- 1976-12-17 PT PT65981A patent/PT65981A/pt unknown
- 1976-12-18 PL PL1976209362A patent/PL110780B1/pl unknown
- 1976-12-18 ES ES454405A patent/ES454405A1/es not_active Expired
- 1976-12-18 PL PL1976201604A patent/PL102308B1/pl unknown
- 1976-12-18 PL PL1976209361A patent/PL111422B1/pl unknown
- 1976-12-18 PL PL1976194519A patent/PL101141B1/pl unknown
- 1976-12-18 PL PL1976201603A patent/PL103556B1/pl unknown
-
1977
- 1977-09-23 SU SU772524306A patent/SU733516A3/ru active
- 1977-09-23 SU SU772524307A patent/SU652894A3/ru active
- 1977-11-15 ES ES464162A patent/ES464162A1/es not_active Expired
- 1977-11-15 ES ES464136A patent/ES464136A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-07-12 SU SU782633660A patent/SU784776A3/ru active
-
1980
- 1980-05-02 PH PH23979A patent/PH16310A/en unknown
- 1980-11-05 US US06/204,226 patent/US4332802A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-11-13 CH CH843880A patent/CH625243A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-10-28 CH CH689681A patent/CH631983A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-31 YU YU1152/82A patent/YU40078B/xx unknown
-
1983
- 1983-09-01 SG SG554/83A patent/SG55483G/en unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK129/84A patent/HK12984A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY78/85A patent/MY8500078A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64159C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oralt effektiva antiallergiska 11-oxo-11-h-pyrido(2,1-b)-kinazoliner | |
| US4880810A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| JP3218037B2 (ja) | 喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類 | |
| FR2477542A1 (fr) | Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| PT97419A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piridina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| KR930001411B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| JPS63225374A (ja) | チアゾ−ル誘導体、その製造法およびその組成物 | |
| PT874849E (pt) | Derivados octa-hidro-pirrolo¬1,2-a|pirazina 2,7-substituidos | |
| US4232024A (en) | 1-Oxo-1H-pyrimido[6,1-b]benzthiazole derivatives | |
| JP2003532616A (ja) | 骨粗鬆症の治療に有用なａ．ｏ．インドール誘導体 | |
| US4797403A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| US4053470A (en) | Substituted-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-cephalosporins | |
| US3812136A (en) | Tri-substituted imidazoles | |
| JPH0774205B2 (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体 | |
| DE10251019A1 (de) | Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen | |
| FI84482B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensodipyran. | |
| JPS6056130B2 (ja) | 新規なサリチル酸誘導体 | |
| EP0015065B1 (en) | Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4044134A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| US4134981A (en) | Pyrimidal [2,3,d]Pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| US4112102A (en) | Halopyridyl derivatives of m-aminotetramisole as anthelmintics | |
| CS241100B2 (en) | Method of diazinethenylphenyloxamic acid preparation | |
| JPH03294277A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| JPS62148490A (ja) | １−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジン | |
| US3468889A (en) | O-and/or s-nicotinoyl diacylthiamines and acylation process for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |