PL102308B1 - A method of producing new derivatives of quinazolone - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych chinazolonu o wzorze ogólnym 1, (w którym A oznacza grupe —CH = CH^- i —OH=jN, Ri oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkofcsylowa lulb gnupe —COOH, Rj oznacza grupe —COOH i w przypadku gdy Rx oznacza —COOH równiez nizsza gruipe alkoksylowa oraz ich sold.

Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci wodmyich zwiazków, a równiez w postaci soli z za¬ sadami lufo kwasami.

A oznacza zwlaszcza grupe —CB^CH—. W ra¬ mach wyzej podanej definicji Rt oznacza zwlasz¬ cza wodór. O ile R^ —iRj zawieraja grupe alkilowa luib ja stamowda, grupy te zawieraja 1^-2 atomów wegla.

Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez utlenianie zwiazku o wzorze 2 w którym Ru Rj i A maja wyzej podane znaczenie mocnym srod¬ kiem utleniajacym w podwyzszonej temperaturze i nastepnie zakwaszenie.

Utlenianie prowadzi sie, np. za pomoca nadman¬ ganianu poftasowego w wodnym roztworze, bufo¬ rowanym siarczanem magnezowym* Do zakwasze¬ nia moga sluzyc kwasy mineralne, np. kwas sol¬ ny, a rójwndez kwasy organiczne, np. kwas octowy.

Produkty wyjisciowe o wzorze 2 wytwarza sie znanymi metodami. Jezeli Rj lub Rg oznacza gru¬ pe karboksylowa, mozna te zwiazki wytwarzac równiez in slitu z odpowiednich zwiazków metylo- wych lub z innymi grupami, które w warunkach reakcji .ulegaja przeksztalceniu w grupe karboksy¬ lowa.

Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami, lub o ile zawieraja grupy karboksylo¬ we, równiez w sole z organicznymli lulb nieorga¬ nicznymi zasadami. Z otrzymanych pierwotnie soli ewentualnie uwalnia sie wolne zwiazki o wzorze 1.

Produkty wyijscowe moza syntetyzowac znanymi jako takie sposobami.

Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki znajduja zastosowanie w terapeutyce lub moga sluzyc jefeo produkty posrednie do wytwarza¬ nia srodków leczniczych, przy czym nalezy pod¬ kreslic ich dzialanie przeciwalergiczne. Leki te mo¬ zna wykorzystac w profilaktyce i leczeniu schorzen alergicznych, takich jak astma lub goraczka sienna, zapalenie spojówek, pokrzywka, egzema, uczulenio¬ we zapalenie skóry. Zwiazki te wykazuja ponadto dzialanie bronchodylatOTyjne, i rozszerzajace na¬ czynia. Przy najwazniejszym stosowaniu, a miano¬ wicie w profiUaktyce astmy, nalezy wyamenic jako zalety w stosunku do produktu handlowego kwasu kromoglicynowego, dluzszy okres dzialania i prze¬ de wszystkim dzialanie doustne.

Do stosowania farmaceutycznego sporzadza sie ze zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wyna¬ lazku i z substancji pomocniczych oraz nosników 102 3083 102 308 4 znanymi metodami, zwykle stosowane preparaty galenowe, np. kaipsuflki, tabletki, drazetki, roztwo¬ ry, zawiesiny do stosowania doustnego, aerozole do stosowania plucnego, sterylnie izotoniczne roztwory wodne do stosowania pozajelitowego, kremy, masci, lotion'y, emulsje lub s,pray,e do stosowania miejs- cowego.

Dawka jednostkowa injekcji zalezy od stanu alergicznego. Na ogól wynosi ona na 1 kg wagi ciala dla stosowania plucnego od okolo 20 do 500 fig, do stosowania dozylnego od okolo 0,2—10 mg, co stosowania doustnego od okolo 1 d 50 mg. Do nosa i oczu stosuje sie od okolo 0,5 do 25 mg.

Pt z y ki l a d I. Kwas ll-keto-ll-H-ipiirydo/24-b/- -cnlnaiztoaiino-S^artoolteyloiwy.

Przez kondensacje molowych ilosci 2,4Hdwumety- loaniliny z 2-bromopiirydyna w temperaturze 160— 180°C powstaje 2,4^waimetylo-(Niplirydyao-/i2/naniai- na, która po oczyszczeniu przez przeprowadzenie w fuimaran topnieje w temperaturze 66—6i8°C.

Pnzez ogrzewanie z bezwodnikiem kwasu octowego otrzymuje sie . N-piTydylo^/^i/HN^2,4Hd(wiuttnetylofe- nyloacetamid. 60 g acetamlidiu utlenia sie za pomo¬ ca 218 g nadmanganianu potasowego i 75,5 g siar¬ czanu magnezu w 2 litrach wody, w temperaturze 40—S0°C.

Utworzony dwutlenek manganu odciaga sie, lug macierzysty zakwasza kwasem octowym i powoli wykrystaOtilzowiujacy zwiazek odciaga. Po jednogo¬ dzinnym mieszaniu z pieciokrotna iloscia stezonego kwasu solnego w temperaturze 60—70°C rozciencza sie dziesieciokrotna iloscia wody. Stopniowo wytra¬ ca sie kwas ll-ketoHlil^HipiTydo/24Hbi/Hch'iinaaolino- ^-doarbotosylowy, który przemywa sie woda i ace- tondtrylem.

AinalUza: CMHjNfO, wyliczono: CM 65,00 HVo 3,33 N«/o 11,67 znaleziono: 64,85 3,46 11,5<8 a/. Sól sodowa Z otrzymanego kwasu pirydochinazolokariboksy- lowego otrzyimuje sie w wodzie z obliczona iloscia weglowodanu sodowego sól sodowa przez wytra¬ cenie etanolem. b/. Sód etanoloaminowa 1,2 g otrzymanego fcwasu piirydochinazolonokar- boksylowego zadaje sie 3 ml wody, dodaje 0,31 ml etanoloaminy i sól etanoioaminowa wytraca ace- tonitrylem.

Anattiza: CisHi^NjOj-H^O wyliczono: CV* 56,43 H°/o 5,03 N*/o 13,17 znaleziono: 57^25 4,96 13,46 c/. Sól trc>jetanoloaminowa 2,4 g kwasu pdTydochinazodonokainboksylowego w ml acetonitrylu zawiesza sie i zadaje 3,6 g trójetanoloaminy (olkolo &5%).

Temperatura rozkladu: 200°C Analiza: C19K^N^J6 wyliczono: znaleziiono: 58,80 5,72 11/K) Przyklad II. Kwas ll^keto-ll-Hipirydo/2,1- -b/HChlinazolino^3-karbolksylowego.

Przez reakcje 2,5 g dwiumetyloaniliny i 2-bromo- pirydyny wytwarza sie analogicznie jak w przy¬ kladzie VII i przez utlenianie NipttrydylOH/2i/-N- /2,5Hdwaitmetylo£enylo/-acetainidu nadmanganianem potasowym, kwas ll^elo-ll-Hipirydo^l^nchina- zoliino-3-lkairlboiksylowy.

Analiza: C1^H^N2Os wyliczono: 0% 65,50 H°/o 3,33 N°/o 11,67 znaleziono: 65,24 3,21 11,79 Przyklad III. Kwas 6^keto^6-H-piirymido/2,l- -b/^chiinazoliino-SHkaT.boksylowy o wzorze 5 9,5 g 2-amdnopiirymidyny z 18,5 g 4HbromoHm- -ksylanu, 13,8 g weglanu potasowego i 0,5 g sprosz- kowanej miedzi ogrzewa sie przez 5 godzin do temperatury 180°C. Nastepnie rozciencza sie woda, ekstrahuje eterem i po odparowaniu rozpuszczal¬ nika wyodrebnia 2,4HdWumetylo^N-pirymidylo-i/2/- -aniline o temperaturze topnienia: 95—99°C. Talk jak w przykladzie I dla analogicznych zwiazków pirydylowych jest podane, acetyluije sie, utlenia nadmanganianem potasowym, cykliziufje i wyodreb¬ nia chlorowodorek kwasu 6-keto-6-Hipfcymiidoi/24- -to/-chinazolino-8-karbolksylowego.

Analiza: CuHfNjOj • HO wyliczono: C°/o 51,89 H°/» 2,68 H°/o 15,33 znaleziono: 51,80 3,03 15,87 Z chlorowodorku w wodzie otirzyimaije sie za po- 36 moca 2 moM wodoroweglanu sodowego i wytrace¬ nie etanolem sól sodowa.

Analogicznie jak w przykladach I—III mozna równiez wytbworzyc kwas ll-keto^lHHnmetokBypi- rydo/!2,l-b/-chtinazcteio^ i przepro- 40 wadzic w jego sól.

Za/stnzezemie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych china- « zolonu o wzorze 1, w którym A oznacza grupe —CH=iCH— i —CH^N—, Rj oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe —COOH, Rt oznacza grupe —COOH i w przypadku gdy Ri oznacza —COOH równiez nizsza grupe allkoksylo- 50 wa, w postaci zwiajzkiów wolnych luib ich soli z kwasami ewentualnie z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ru Ra i A maja wyzej podane znaczenie, w podwyzszonej temperaturze utlenia sie i nastepnie zakwasza, 55 otrzymany zwtiaizek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza w sole addycyjne z kwasami lub zwiazki zawierajace grupy kwasowe przeprowadza z zasa- daimti w ich sole lub z najipierw otrzymanych soli uwalnia zwiazki o wzorze l.102 308 O WZÓR 1 H3C i AcyL WZÓR 2102 308 ERRATA Do opisu patentowego nr 102 308 Lam 3 Wiersz 43 Jest: weglowodanu sodowego Powiono byc: wodoroweglanu sodowego Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 125/79 Cena 45 zl