CS198223B2

CS198223B2 - Způsob výroby derivátů chinazolonu

Info

Publication number: CS198223B2
Application number: CS778040A
Authority: CS
Inventors: Kurt Schromm; Anton Mentrup; Ernst-Otto Renth; Armin Fuegner
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1975-12-19
Filing date: 1977-12-02
Publication date: 1980-05-30
Also published as: CS198225B2; CS198224B2; CS198226B2

Description

A znamená skupinu — CH—CH— nebo —CH—N—,

Ri představuje karboxylovou skupinu, přičemž v případě, že R2 znamená karboxylovou skupinu, může Ri představovat rovněž atom vodíku nebo skupinu — NHCOCH3 a

R2 znamená karboxylovou skupinu nebo methoxyskupinu navázanou v poloze a nebo b a jejich solí.

V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I získají tak, že se sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém '

A, Ri a R2 mají shora uvedený význam a

R znamená acylový zbytek mastné kyseliny se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, podrobí působení silného o xidačního činidla a pak se okyselí.

Oxidaci je možno uskutečnit například působením manganistanu draselného ve vodném roztoku pufrovaném síranem hořečnatým. K okyselení je možno použít minerální kyseliny, například kyselinu chlorovodíkovou, ale také organické kyseliny, například kyselinu octovou.

Reakční teplota, která bezprostředně souvisí s účinností oxidačního činidla a s ostatními reakčními podmínkami, se může pohybovat v širokém rozmezí. Obvykle se pracuje při teplotě zhruba mezi 30 °C a bodem varu'reakční směsi, zejména při teplotě mezi 40 a 90 °C.

Výchozí látky obecného vzorce II se připravují běžnými metodami. Znamená-li Ri nebo R2 karboxylovou skupinu, je možno tyto výchozí látky připravit rovněž in šitu z odpovídajících methylderivátů nebo z jiných derivátů obsahujících zbytky, které je možno za reakčních podmínek převést na karboxylovou skupinu.

Produkty získané způsobem podle vynále198223 zu je možno popřípadě převést na adiční soli s kyselinami nebo, obsahují-li karboxylové skupiny, také na soli s organickými bázemi. Ze solí rezultujících jako primární produkty se popřípadě mohou uvolnit sloučeniny obecného vzorce I.

Nové sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou použitelné jako léčiva nebo slouží jako meziprodukty pro přípravu léčiv. Výhodný je antialergický účinek popisovaných sloučenin, který je možno využít k profylaxi a léčbě alergických chorob, jako je astma nebo také senná rýma, zánět očních spojivek, kopřivka, ekzémy a atopicsloučenina

11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin-3-karboxylová kyselina sodná sůl 11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b Jchinazolin-2-karboxylové kyseliny sodná sůl 6-oxo-6-H-pyrjmido[ 2,1-b ]-chlnazolin-8-karboxylové kyseliny

K aplikaci se sloučeniny podle vynálezu obvyklým způsobem zpracovávají za pomoci nosných a pomocných látek na upotřebitelné lékové formy, například na kapsle, tablety, dražé, roztoky a suspenze pro podání orální, na aerosoly pro podání pulmonální, na sterilní isotonické vodné roztoky pro podání parenterální a na krémy, masti, prostředky k omývání, emulze nebo spraye pro lokální aplikaci.

Jednotková dávka závisí na dané indikaci, například na povaze alergického stavu. Obecně se na 1 kg tělesné hmotnosti aplikuje při pulmonálním podání cca 20 až 500 pg, při intravenózním podání cca 0,2 až .10 mg, a při orálním podání cca 1 až 50 mg účinné látky. Při nasální. nebo okulární aplikaci se používá cca 0,5 až 25 mg účinné látky.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b ] chinazolín-2-karboxylová kyselina

O

Kondenzací molárních množství 2,4-dimethylanilinu a 2-brompyridinu při teplotě 1Θ0 až 180 °C vznikne 2,4-dimethyl-N-pyríd-2-ylanilin, který po vyčištění přes fumarát taje při 65 až 68 °C. Z tohoto produktu sé záhřevem s acetanhydridem získá N-pyridká dermatitída. Popisované sloučeniny mimoto vykazují svalově relaxační (bronchodilační) a vasodilatační účinek. V případě nejdůležitějšího použití těchto látek, kterým je profylaxe astmatu, je třeba jako jejich přednosti oproti obchodnímu preparátu, cromoglycinové kyselině, uvést delší dobu účinku a především pak účinnost při orálním podání.

Tak například následující sloučeniny podle vynálezu vykazují níže uvedené hodnoty při testu na potlačení pasivní kožní anafylaxe (PCA-teštJ.

dávka	potlačení PCA
100 mg/kg	76 %
0,6 mg/kg	50 %
50 mg/kg	70%

-2-yl-N-2,4-dimethylfenylacetamid. 60 g acetamidu se při teplotě 40 až 90 °C oxiduje 218 g manganistanu draselného a 75,5 g síranu hořečnatého ve 2 litrech vody. Vzniklý kysličník manganičítý se odsaje, matečné louhy se okyselí kyselinou octovou a pomalu krystalující sloučenina se odsaje. Po hodinovém míchání s pětinásobným množstvím koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 60 až 70 °C se směs zředí desetinásobným množstvím vody. Pozvolna se vysráží 11-oxo-ll-H-pyrido [2,1-b jchinazolln-2-karboxylová kyselina, která se promyje vodou a acetonitrilem.

Pro C13H8H2O3 vypočteno:

65,00 %, C, 3,33% H, 11,67% N;

nalezeno:

64,95 % C, 3,46% H, 11,58% N.

ís Stejný produkt se získá 1 v případě, že se pří shora uvedené reakci použije namísto příslušného acetamldu odpovídající butyramld.

Obdobných výsledků jako ve shora uvedeném příkladu se dosáhne v případě, že se oxidace namísto při teplotě 40 až 90 °C provádí při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu reakční směsi.

a) Sodná sůl

Ze získané pyrido-chinazolonkarboxylové kyseliny se ve vódě připraví působením vypočteného množství kyselého uhličitanu sodného a následujícím vysrážením ethanolem sodná sůl.

S

b) Ethanolamoniová sůl

1,2 g získané pyrido-chinazolonkarboxylové kyseliny se suspenduje ve 3 ml vody, přidá se 0,31 ml ethanolaminu a ethanolamoniová sůl se vysráží acetonitrilem.

Pro C15H15N3O4. H2O vypočteno:

56,43 % C, 5,33 % H, 13,17 % N;

nalezeno*

57,25 % C, 4,96 % H, 13,46 % N.

c) Triethanolamoniová sůl

2,4 pyrido-chinazolonkarboxylové kyseliny se suspenduje ve 20 ml acetonitrilu a přidáním 3,6 g cca 85% triethanolaminu se získá shora zmíněná sůl rozkládající se při teplotě nad 200 °C.

Pro C19H23N3O6 vypočteno:

58,61 % C, 5,91 % H, 10,80 % N;

nalezeno:

58,80 % C, 5,72 % H, 11,00 % N.

Příklad 2

11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin-3-karboxylová kyselina

, 2,5-dimethylanilin a 2-brompyridin se analógickým postupem jako v příkladu 1 převedou přes N-pyrid-2-yl-N-(2,5-dimethylfenyljacetamid a následující oxidací manganistanem draselným na 11-oxo-ll-H-pyrido[ 2,1-b ] chinazolin-3-karboxylovou kyselinu. Pro C13H8N2O3 vypočteno:

65,50 % C, 3,33 % H, 11,67 % N;

nalezeno:

65,24 % C, 3,21 % H, 11,79 % N.

Stejný reakční produkt se získá í v případě, že se namísto N-pyrid-2-yl-N-( 2,5-dimethylfenyl jacetamidu použije N-pyrid-2-yl-N- (2,5-dimethylfenyl jbenzamid.

Příklad 3

0-OXO-0II pyrimldo [ S,l·b ] ctiinazolin-8-karboxyloyá kyselina

O

9,5 g 2-aminopyrimidinu se spolu s 18,5 g

4-brom-m-xylenu, 13,8 g uhličitanu draselného a 0,5 g práškové mědi 5 hodin zahřívá na 180 °C, pák se směs zředí vodou a extrahuje se etherem. Po odpaření rozpouštědla se získá 2,4-dimethyl-N-pyrimid-2-yl-anilin o bodu tání 95 až 99 °C.

Analogickým způsobem, který je uveden v příkladu 1 pro obdobný pyridylderivát, se tento produkt acetyluje, pak se oxiduje manganistanem draselným a po cyklizaci se izoluje hydrochlorid 6-oxo-6-H-pyrimido-( 2,1-b ]chinazolin-8-kárboxylové kyseliny. Pro C12H7N3O3. HC1 vypočteno:

51,89% C, 2,88% H, 15,33 % N;

nalezeno:

51,89 % C, 3,03 % H, 15,87 % N.

Hydrochlorid se rozpustí ve vodě a přidáním 2 mol kyselého uhličitanu sodného a vysrážením ethanolem se získá sodná sůl.

Analogickým postupem jako v příkladech 1 až 3 lze získat a převádět na soli rovněž ll-oxo-ll-H-2-methoxypyrido [2,1-b ] chinazolin-8-karboxylovou kyselinu.

Příklad 4

8-acetamido-ll-H-ll-oxopyrido [ 2,1-b j chinazolin-2-karboxylová kyselina

Reakcí 23,8 g 2-chlor-5-nitropyridinu s 19 gramy 2,4-dimethylanilinu při teplotě 160 °C se získá 2,4-dimethyl-N-(5-nitro-2-pyridyljanilin, z něhož se redukcí 76 g chloridu cínatého a acetylací 210 ml acetanhydridu získá N- (5-diacetylamino-2-pyridyl) -N- (2,4-dimethylfenyljacetamid. 9,5 g této sloučeniny se ve směsi vody a butanolu (2:1) 4 hodiny míchá při teplotě 80 až 85 °C s 26,5 gramu manganistanu draselného a 3,5 g síranu horečnatého. Po odsátí a odpaření směsi se zbytek 1 hodinu zahřívá se zředěnou kyselinou octovou, přičemž pozvolna vykrystaluje 8-acetamido-ll-H-ll-oxopyrido[2,1-b]chinazolin-2-karboxylová kyselina, která se odsaje a promyje se acetonitrilem a etherem.

Pro C15H11H3O4. H2O vypočteno:

57,14% C, 4,76% H, 13,33% N,

5,7 % H2O;

nalezeno:

57,68 % C, 4,69 % H, 13,15 % N,

4,1 % H2O.

1BÍ223

Claims

PŘEDMĚT

1. Způsob výroby derivátů chinazolonu obecného vzorce I ve kterém

A znamená skupinu —CH=CH—- nebo —CH==N—,

Ri představuje karboxylovou skupinu, přičemž v případě, že Rz znamená karboxylovou skupinu, může Ri představovat rovněž atom vodíku nebo skupinů —NHCOCH3 a

R2 znamená karboxylovou skupinu nebo methoxyskupinu navázanou v poloze a nebo b a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II a

VYNALEZU ve kterém

A, Ri a R2 mají shora uvedený význam a

R znamená acylový zbytek mastné kyseliny se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, podrobí působení silného oxidačního činidla, například manganistanu draselného v pufrovaném vodném roztoku, a pak se okyselí, načež se získané produkty popřípadě převedou na své soli nebo na volné báze.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí pří teplotě od 30 °C do bodu varu reakční směsí.