CS198223B2 - Method of producing derivatives of quinazolone - Google Patents
Method of producing derivatives of quinazolone Download PDFInfo
- Publication number
- CS198223B2 CS198223B2 CS778040A CS804077A CS198223B2 CS 198223 B2 CS198223 B2 CS 198223B2 CS 778040 A CS778040 A CS 778040A CS 804077 A CS804077 A CS 804077A CS 198223 B2 CS198223 B2 CS 198223B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- salts
- carboxyl group
- carboxylic acid
- reaction
- carboxyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C)=C1 CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- HMZDSBSMNLBGIW-UHFFFAOYSA-N 11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC=C3N=C21 HMZDSBSMNLBGIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOWZNBNDMFLQGM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(C)C(N)=C1 VOWZNBNDMFLQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXJCDRJGWBPNNO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3H-pyrido[2,3-h]quinazoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1C(N=C(C2=CC=C3C(=C12)C=CC=N3)C(=O)O)=O DXJCDRJGWBPNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMZDXTBIBYDFHR-UHFFFAOYSA-N 2h-quinazoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CN(C(=O)O)CN=C21 RMZDXTBIBYDFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- -1 hydrochloric acid Chemical class 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- UPGZAERNNNZSPM-UHFFFAOYSA-N quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound N1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 UPGZAERNNNZSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=C(Br)C(C)=C1 YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- YOSZMOIBQGUGBT-UHFFFAOYSA-M [Na+].N=1CN(C=C2C=CC=CC=12)C(=O)[O-] Chemical compound [Na+].N=1CN(C=C2C=CC=CC=12)C(=O)[O-] YOSZMOIBQGUGBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- YFFWPRQWMXLDJE-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dimethylphenyl)pyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1NC1=CC=CC=N1 YFFWPRQWMXLDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSBKPVZWJPMX-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dimethylphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 IQPSBKPVZWJPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKXPYKHKJCATPX-UHFFFAOYSA-N quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=NC=C21 OKXPYKHKJCATPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical class OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A znamená skupinu — CH—CH— nebo —CH—N—,A is --CH — CH— or —CH — N—,
Ri představuje karboxylovou skupinu, přičemž v případě, že R2 znamená karboxylovou skupinu, může Ri představovat rovněž atom vodíku nebo skupinu — NHCOCH3 aR 1 represents a carboxyl group, and when R 2 represents a carboxyl group, R 1 can also represent a hydrogen atom or a group - NHCOCH 3 and
R2 znamená karboxylovou skupinu nebo methoxyskupinu navázanou v poloze a nebo b a jejich solí.R 2 represents a carboxyl group or a methoxy group attached at the a or b position and salts thereof.
V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I získají tak, že se sloučeniny obecného vzorce IIIn accordance with the invention, the compounds of formula (I) above are obtained by compounds of formula (II)
ve kterém 'in which '
A, Ri a R2 mají shora uvedený význam aA, R 1 and R 2 are as defined above and
R znamená acylový zbytek mastné kyseliny se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, podrobí působení silného o xidačního činidla a pak se okyselí.R is an acyl residue of a C 2 -C 4 fatty acid or benzoyl group, treated with a strong oxidizing agent and then acidified.
Oxidaci je možno uskutečnit například působením manganistanu draselného ve vodném roztoku pufrovaném síranem hořečnatým. K okyselení je možno použít minerální kyseliny, například kyselinu chlorovodíkovou, ale také organické kyseliny, například kyselinu octovou.The oxidation can be effected, for example, by treatment with potassium permanganate in an aqueous solution buffered with magnesium sulfate. Mineral acids such as hydrochloric acid, but also organic acids such as acetic acid can be used for acidification.
Reakční teplota, která bezprostředně souvisí s účinností oxidačního činidla a s ostatními reakčními podmínkami, se může pohybovat v širokém rozmezí. Obvykle se pracuje při teplotě zhruba mezi 30 °C a bodem varu'reakční směsi, zejména při teplotě mezi 40 a 90 °C.The reaction temperature, which is directly related to the activity of the oxidizing agent and other reaction conditions, can be varied within a wide range. In general, the reaction is carried out at a temperature between about 30 DEG C. and the boiling point of the reaction mixture, in particular between 40 DEG and 90 DEG C.
Výchozí látky obecného vzorce II se připravují běžnými metodami. Znamená-li Ri nebo R2 karboxylovou skupinu, je možno tyto výchozí látky připravit rovněž in šitu z odpovídajících methylderivátů nebo z jiných derivátů obsahujících zbytky, které je možno za reakčních podmínek převést na karboxylovou skupinu.The starting materials of formula (II) are prepared by conventional methods. When R1 or R2 is a carboxyl group, these starting materials can also be prepared in situ from the corresponding methyl derivatives or other derivatives containing residues which can be converted into the carboxyl group under the reaction conditions.
Produkty získané způsobem podle vynále198223 zu je možno popřípadě převést na adiční soli s kyselinami nebo, obsahují-li karboxylové skupiny, také na soli s organickými bázemi. Ze solí rezultujících jako primární produkty se popřípadě mohou uvolnit sloučeniny obecného vzorce I.The products obtained according to the invention may optionally be converted into acid addition salts or, if they contain carboxyl groups, also into salts with organic bases. Optionally, compounds of formula I may be liberated from the salts resulting as primary products.
Nové sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou použitelné jako léčiva nebo slouží jako meziprodukty pro přípravu léčiv. Výhodný je antialergický účinek popisovaných sloučenin, který je možno využít k profylaxi a léčbě alergických chorob, jako je astma nebo také senná rýma, zánět očních spojivek, kopřivka, ekzémy a atopicsloučeninaThe novel compounds produced by the process of the invention are useful as pharmaceuticals or serve as intermediates for the preparation of pharmaceuticals. Preferred is the antiallergic effect of the disclosed compounds, which can be used for the prophylaxis and treatment of allergic diseases such as asthma or hay fever, conjunctivitis, urticaria, eczema and the atopic compound.
11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin-3-karboxylová kyselina sodná sůl 11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b Jchinazolin-2-karboxylové kyseliny sodná sůl 6-oxo-6-H-pyrjmido[ 2,1-b ]-chlnazolin-8-karboxylové kyseliny11-oxo-11-H-pyrido [2,1-b] quinazoline-3-carboxylic acid sodium salt 11-oxo-11-H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid sodium salt of 6-oxo 6-H-pyrimidido [2,1-b] quinazoline-8-carboxylic acid
K aplikaci se sloučeniny podle vynálezu obvyklým způsobem zpracovávají za pomoci nosných a pomocných látek na upotřebitelné lékové formy, například na kapsle, tablety, dražé, roztoky a suspenze pro podání orální, na aerosoly pro podání pulmonální, na sterilní isotonické vodné roztoky pro podání parenterální a na krémy, masti, prostředky k omývání, emulze nebo spraye pro lokální aplikaci.For administration, the compounds of the invention are conventionally formulated with carriers and excipients into useful dosage forms such as capsules, tablets, dragees, solutions and suspensions for oral administration, aerosols for pulmonary administration, sterile isotonic aqueous solutions for parenteral and oral administration. for creams, ointments, lotions, emulsions or sprays for topical application.
Jednotková dávka závisí na dané indikaci, například na povaze alergického stavu. Obecně se na 1 kg tělesné hmotnosti aplikuje při pulmonálním podání cca 20 až 500 pg, při intravenózním podání cca 0,2 až .10 mg, a při orálním podání cca 1 až 50 mg účinné látky. Při nasální. nebo okulární aplikaci se používá cca 0,5 až 25 mg účinné látky.The unit dose depends on the indication, for example the nature of the allergic condition. Generally, about 1 to about 50 pg for pulmonary administration, about 0.2 to about 10 mg intravenous administration, and about 1 to about 50 mg oral administration are administered per kg body weight. When nasal. or ocular administration, about 0.5 to 25 mg of active ingredient is used.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Příklad 1Example 1
11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b ] chinazolín-2-karboxylová kyselina11-oxo-11-H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid
OO
Kondenzací molárních množství 2,4-dimethylanilinu a 2-brompyridinu při teplotě 1Θ0 až 180 °C vznikne 2,4-dimethyl-N-pyríd-2-ylanilin, který po vyčištění přes fumarát taje při 65 až 68 °C. Z tohoto produktu sé záhřevem s acetanhydridem získá N-pyridká dermatitída. Popisované sloučeniny mimoto vykazují svalově relaxační (bronchodilační) a vasodilatační účinek. V případě nejdůležitějšího použití těchto látek, kterým je profylaxe astmatu, je třeba jako jejich přednosti oproti obchodnímu preparátu, cromoglycinové kyselině, uvést delší dobu účinku a především pak účinnost při orálním podání.Condensation of molar amounts of 2,4-dimethylaniline and 2-bromopyridine at 1-10 ° C gives 2,4-dimethyl-N-pyridin-2-ylaniline which melts at 65-68 ° C after purification through the fumarate. N-pyridine dermatitis is obtained from this product with heating with acetic anhydride. In addition, the disclosed compounds exhibit muscle relaxation (bronchodilation) and vasodilator activity. In the case of the most important use of these substances, which is the prophylaxis of asthma, their advantage over the commercial preparation, cromoglycic acid, should be a longer duration of action and, in particular, efficacy when administered orally.
Tak například následující sloučeniny podle vynálezu vykazují níže uvedené hodnoty při testu na potlačení pasivní kožní anafylaxe (PCA-teštJ.For example, the following compounds of the invention exhibit the following values in a test for suppressing passive cutaneous anaphylaxis (PCA).
-2-yl-N-2,4-dimethylfenylacetamid. 60 g acetamidu se při teplotě 40 až 90 °C oxiduje 218 g manganistanu draselného a 75,5 g síranu hořečnatého ve 2 litrech vody. Vzniklý kysličník manganičítý se odsaje, matečné louhy se okyselí kyselinou octovou a pomalu krystalující sloučenina se odsaje. Po hodinovém míchání s pětinásobným množstvím koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 60 až 70 °C se směs zředí desetinásobným množstvím vody. Pozvolna se vysráží 11-oxo-ll-H-pyrido [2,1-b jchinazolln-2-karboxylová kyselina, která se promyje vodou a acetonitrilem.-2-yl-N-2,4-dimethylphenylacetamide. 60 g of acetamide are oxidized at 40 to 90 ° C with 218 g of potassium permanganate and 75.5 g of magnesium sulfate in 2 liters of water. The resulting manganese dioxide is filtered off with suction, the mother liquors are acidified with acetic acid and the slowly crystallizing compound is filtered off with suction. After stirring for one hour with a 5-fold amount of concentrated hydrochloric acid at 60-70 ° C, the mixture was diluted with a 10-fold amount of water. 11-oxo-11-H-pyrido [2,1-bquinazoline-2-carboxylic acid is slowly precipitated and washed with water and acetonitrile.
Pro C13H8H2O3 vypočteno:For C 13 H 8 H 2 O 3 calculated:
65,00 %, C, 3,33% H, 11,67% N;% H, 3.33;% N, 11.67.
nalezeno:found:
64,95 % C, 3,46% H, 11,58% N.H, 3.46; N, 11.58.
ís Stejný produkt se získá 1 v případě, že se pří shora uvedené reakci použije namísto příslušného acetamldu odpovídající butyramld.The same product is obtained when the corresponding butyramide is used in place of the corresponding acetamide in the above reaction.
Obdobných výsledků jako ve shora uvedeném příkladu se dosáhne v případě, že se oxidace namísto při teplotě 40 až 90 °C provádí při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu reakční směsi.Similar results as in the above example are obtained when the oxidation is carried out at a temperature ranging from 30 ° C to the boiling point of the reaction mixture instead of at a temperature of 40 to 90 ° C.
a) Sodná sůl(a) Sodium salt
Ze získané pyrido-chinazolonkarboxylové kyseliny se ve vódě připraví působením vypočteného množství kyselého uhličitanu sodného a následujícím vysrážením ethanolem sodná sůl.From the obtained pyridoquinazolone carboxylic acid, a sodium salt is prepared in water by treatment with a calculated amount of sodium bicarbonate followed by ethanol precipitation.
SWITH
b) Ethanolamoniová sůlb) Ethanolammonium salt
1,2 g získané pyrido-chinazolonkarboxylové kyseliny se suspenduje ve 3 ml vody, přidá se 0,31 ml ethanolaminu a ethanolamoniová sůl se vysráží acetonitrilem.1.2 g of the obtained pyridoquinazolone carboxylic acid are suspended in 3 ml of water, 0.31 ml of ethanolamine are added and the ethanolammonium salt is precipitated with acetonitrile.
Pro C15H15N3O4. H2O vypočteno:For C15H15N3O4. H2O calculated:
56,43 % C, 5,33 % H, 13,17 % N;C 56.43, H 5.33, N 13.17;
nalezeno*found *
57,25 % C, 4,96 % H, 13,46 % N.% C, 57.25;% H, 4.96;% N, 13.46.
c) Triethanolamoniová sůlc) Triethanolammonium salt
2,4 pyrido-chinazolonkarboxylové kyseliny se suspenduje ve 20 ml acetonitrilu a přidáním 3,6 g cca 85% triethanolaminu se získá shora zmíněná sůl rozkládající se při teplotě nad 200 °C.2,4-pyridoquinazolonecarboxylic acid is suspended in 20 ml of acetonitrile and addition of 3.6 g of about 85% triethanolamine yields the above salt decomposing above 200 ° C.
Pro C19H23N3O6 vypočteno:For C19H23N3O6 calculated:
58,61 % C, 5,91 % H, 10,80 % N;C 58.61, H 5.91, N 10.80;
nalezeno:found:
58,80 % C, 5,72 % H, 11,00 % N.% C, 58.80;% H, 5.72;
Příklad 2Example 2
11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin-3-karboxylová kyselina11-oxo-11-H-pyrido [2,1-b] quinazoline-3-carboxylic acid
, 2,5-dimethylanilin a 2-brompyridin se analógickým postupem jako v příkladu 1 převedou přes N-pyrid-2-yl-N-(2,5-dimethylfenyljacetamid a následující oxidací manganistanem draselným na 11-oxo-ll-H-pyrido[ 2,1-b ] chinazolin-3-karboxylovou kyselinu. Pro C13H8N2O3 vypočteno:, 2,5-dimethylaniline and 2-bromopyridine are converted in analogy to Example 1 via N-pyrid-2-yl-N- (2,5-dimethylphenyl) acetamide followed by oxidation with potassium permanganate to 11-oxo-11-H-pyrido [2,1-b] quinazoline-3-carboxylic acid For C 13 H 8 N 2 O 3 calculated:
65,50 % C, 3,33 % H, 11,67 % N;% C, 65.50;% H, 3.33;% N, 11.67;
nalezeno:found:
65,24 % C, 3,21 % H, 11,79 % N.H, 3.21; N, 11.79.
Stejný reakční produkt se získá í v případě, že se namísto N-pyrid-2-yl-N-( 2,5-dimethylfenyl jacetamidu použije N-pyrid-2-yl-N- (2,5-dimethylfenyl jbenzamid.The same reaction product is obtained when N-pyrid-2-yl-N- (2,5-dimethylphenyl) benzamide is used instead of N-pyrid-2-yl-N- (2,5-dimethylphenyl) acetamide.
Příklad 3Example 3
0-OXO-0II pyrimldo [ S,l·b ] ctiinazolin-8-karboxyloyá kyselinaO-OXO-OII pyrimido [S, 1 · b] ctiinazoline-8-carboxylactic acid
OO
9,5 g 2-aminopyrimidinu se spolu s 18,5 g9.5 g of 2-aminopyrimidine together with 18.5 g
4-brom-m-xylenu, 13,8 g uhličitanu draselného a 0,5 g práškové mědi 5 hodin zahřívá na 180 °C, pák se směs zředí vodou a extrahuje se etherem. Po odpaření rozpouštědla se získá 2,4-dimethyl-N-pyrimid-2-yl-anilin o bodu tání 95 až 99 °C.Of 4-bromo-m-xylene, 13.8 g of potassium carbonate and 0.5 g of copper powder was heated at 180 ° C for 5 hours, the mixture was diluted with water and extracted with ether. Evaporation of the solvent gave 2,4-dimethyl-N-pyrimid-2-yl-aniline, m.p. 95-99 ° C.
Analogickým způsobem, který je uveden v příkladu 1 pro obdobný pyridylderivát, se tento produkt acetyluje, pak se oxiduje manganistanem draselným a po cyklizaci se izoluje hydrochlorid 6-oxo-6-H-pyrimido-( 2,1-b ]chinazolin-8-kárboxylové kyseliny. Pro C12H7N3O3. HC1 vypočteno:In analogy to Example 1 for a similar pyridyl derivative, this product is acetylated, then oxidized with potassium permanganate, and 6-oxo-6-H-pyrimido- (2,1-b) quinazoline-8- hydrochloride is isolated after cyclization. For C 12 H 7 N 3 O 3 · HCl calculated:
51,89% C, 2,88% H, 15,33 % N;% C, 51.89;% H, 2.88;% N, 15.33;
nalezeno:found:
51,89 % C, 3,03 % H, 15,87 % N.% C, 51.89;% H, 3.03;% N, 15.87.
Hydrochlorid se rozpustí ve vodě a přidáním 2 mol kyselého uhličitanu sodného a vysrážením ethanolem se získá sodná sůl.Dissolve the hydrochloride in water and add 2 mol of sodium bicarbonate and precipitate with ethanol to give the sodium salt.
Analogickým postupem jako v příkladech 1 až 3 lze získat a převádět na soli rovněž ll-oxo-ll-H-2-methoxypyrido [2,1-b ] chinazolin-8-karboxylovou kyselinu.11-oxo-11-H-2-methoxypyrido [2,1-b] quinazoline-8-carboxylic acid can also be obtained and converted into salts in an analogous manner to Examples 1-3.
Příklad 4Example 4
8-acetamido-ll-H-ll-oxopyrido [ 2,1-b j chinazolin-2-karboxylová kyselina8-Acetamido-11-H-11-oxopyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid
Reakcí 23,8 g 2-chlor-5-nitropyridinu s 19 gramy 2,4-dimethylanilinu při teplotě 160 °C se získá 2,4-dimethyl-N-(5-nitro-2-pyridyljanilin, z něhož se redukcí 76 g chloridu cínatého a acetylací 210 ml acetanhydridu získá N- (5-diacetylamino-2-pyridyl) -N- (2,4-dimethylfenyljacetamid. 9,5 g této sloučeniny se ve směsi vody a butanolu (2:1) 4 hodiny míchá při teplotě 80 až 85 °C s 26,5 gramu manganistanu draselného a 3,5 g síranu horečnatého. Po odsátí a odpaření směsi se zbytek 1 hodinu zahřívá se zředěnou kyselinou octovou, přičemž pozvolna vykrystaluje 8-acetamido-ll-H-ll-oxopyrido[2,1-b]chinazolin-2-karboxylová kyselina, která se odsaje a promyje se acetonitrilem a etherem.Treatment of 23.8 g of 2-chloro-5-nitropyridine with 19 grams of 2,4-dimethylaniline at 160 ° C affords 2,4-dimethyl-N- (5-nitro-2-pyridyljaniline) from which 76 g is reduced. Stannous chloride and acetylation with 210 ml of acetic anhydride gave N- (5-diacetylamino-2-pyridyl) -N- (2,4-dimethylphenyl) acetamide, 9.5 g of this compound was stirred in water / butanol (2: 1) for 4 hours at room temperature. 80 DEG-85 DEG C. with 26.5 g of potassium permanganate and 3.5 g of magnesium sulfate After aspirating and evaporating the mixture, the residue is heated with dilute acetic acid for 1 hour, and 8-acetamido-11-H-11-oxopyrido is slowly crystallized. [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid, which is filtered off with suction and washed with acetonitrile and ether.
Pro C15H11H3O4. H2O vypočteno:For C 15 H 11 H 3 O 4. H2O calculated:
57,14% C, 4,76% H, 13,33% N,% C, 57.14;% H, 4.76;% N, 13.33.
5,7 % H2O;5.7% H 2 O;
nalezeno:found:
57,68 % C, 4,69 % H, 13,15 % N,% C, 57.68;% H, 4.69;% N, 13.15;
4,1 % H2O.4.1% H2O.
1BÍ2231BÍ223
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS778040A CS198223B2 (en) | 1975-12-19 | 1977-12-02 | Method of producing derivatives of quinazolone |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2557425A DE2557425C2 (en) | 1975-12-19 | 1975-12-19 | 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-quinazoline-2-carboxylic acid and its salts, processes for their preparation and medicaments |
CS768172A CS198222B2 (en) | 1975-12-19 | 1976-12-14 | Method of producing derivatives of quinazolone |
CS778040A CS198223B2 (en) | 1975-12-19 | 1977-12-02 | Method of producing derivatives of quinazolone |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS198223B2 true CS198223B2 (en) | 1980-05-30 |
Family
ID=25746566
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS778040A CS198223B2 (en) | 1975-12-19 | 1977-12-02 | Method of producing derivatives of quinazolone |
CS778041A CS198224B2 (en) | 1975-12-19 | 1977-12-02 | Method of producing derivatives of quinazolone |
CS785382A CS198225B2 (en) | 1975-12-19 | 1978-08-17 | Method of producing quinazolone derivatives |
CS785381A CS198226B2 (en) | 1975-12-19 | 1978-08-17 | Method of producing quinazolone derivatives |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS778041A CS198224B2 (en) | 1975-12-19 | 1977-12-02 | Method of producing derivatives of quinazolone |
CS785382A CS198225B2 (en) | 1975-12-19 | 1978-08-17 | Method of producing quinazolone derivatives |
CS785381A CS198226B2 (en) | 1975-12-19 | 1978-08-17 | Method of producing quinazolone derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (4) | CS198223B2 (en) |
-
1977
- 1977-12-02 CS CS778040A patent/CS198223B2/en unknown
- 1977-12-02 CS CS778041A patent/CS198224B2/en unknown
-
1978
- 1978-08-17 CS CS785382A patent/CS198225B2/en unknown
- 1978-08-17 CS CS785381A patent/CS198226B2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS198225B2 (en) | 1980-05-30 |
CS198224B2 (en) | 1980-05-30 |
CS198226B2 (en) | 1980-05-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69418704T2 (en) | ANTHRANILE ACID DERIVATIVES | |
CS198222B2 (en) | Method of producing derivatives of quinazolone | |
US4443475A (en) | Amides of acyl-carnitines, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
EP0270947B1 (en) | Substituted basic 2-aminotetralines | |
US2910488A (en) | Aniline derivatives | |
DE2500157A1 (en) | BENZOIC ACIDS AND DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
CH645625A5 (en) | BENZOESAEUR DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS. | |
US4546182A (en) | 3,8-Dialkylxanthines | |
SU735168A3 (en) | Method of preparing cyclic carboxylic acid or its salt | |
US5900426A (en) | Benzothiazole derivatives | |
CH635092A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW BENZOPYRANE DERIVATIVES. | |
CS198223B2 (en) | Method of producing derivatives of quinazolone | |
DE3785076T2 (en) | PYRIDO (4,3-D) PYRIMIDINE DERIVATIVES. | |
US4220776A (en) | N-(Pyridothienopyrazol)amides | |
JPS6222993B2 (en) | ||
US3743646A (en) | Amides of 3-(2-halophenyl-5-tetrazolyl)propionic acids | |
KR20000022398A (en) | Novel benzimidazole derivatives | |
US3479401A (en) | Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds | |
EP0481891B1 (en) | Phenoxyacetic acid compounds, method for production thereof, and pharmaceutical preparations containing same | |
US4127573A (en) | Ditetrazole substituted acridone compounds | |
DE2359537A1 (en) | INDAN-1-CARBOXAMIDE DERIVATIVES | |
NO168641B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE CARBAMATES AND OXALAMIDES OF AMINO-N- (1H-TETRAZOL-5-YL) BENZAMIDES. | |
CS241100B2 (en) | Method of diazinethenylphenyloxamic acid preparation | |
JPS6228147B2 (en) | ||
KR810000613B1 (en) | Process for preparing quinazolone derivatives |