NO168641B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbamater og oxalamider av amino-n-(1h-tetrazol-5-yl)benzamider. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:

hvori n er 1 eller 2; X er hydrogen eller klor; og R er alkyl med 1-6 carbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav.

I den ovenfor angitte benzamidstruktur kan aminsub-stituenten være i en hvilken som helst isomer stilling på fenylringen i forhold til carboxamidet. Således kan amin-gruppen være i ortho-, meta- eller para-stilling i forhold til carboxamidet. Eksempler på de ovenfor angitte alkyl-grupper er methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl og hexyl hvor methyl og ethyl er foretrukne.

Ekvivalent for oppfinnelsens formål er fremstilling

av de farmasøytisk akseptable salter og også hydratene av forbindelsene og deres salter. Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" som anvendt her, er beregnet på å innbefatte ikke-tok-siske, kationiske salter slik som alkalimetallsaltene, f.eks. natrium og kalium; jordalkalimetallsalter slik som calcium, magnesium eller barium; salter med ammoniakk; og salter med organiske baser, f.eks. aminer slik som triethylamin, n-propylamin og tri-n-butylamin.

Selv om visse av de ovenfor angitte amider er blitt angitt som oxalylsubstituerte forbindelser på grunn av deres slektskap med oxalsyre, kan de også angis systematisk som substituerte 2-oxoglycinalkylestere, og denne nomenklatur anvendes for forbindelsene i de etterfølgende eksempler.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et aminobenzamid av formel:

hvori X er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse valgt fra:

(a) et syreklorid av strukturformel:

hvori, n og R er som ovenfor definert, i et inert løsnings-middel, eller

(b) en ester av formel:

hvori n og R er som ovenfor definert, og en sterk base, eventuelt etterfulgt av omsetning med en egnet base under dannelse av det tilsvarende farmasøytisk akseptable salt.

Reaksjon a) utføres i et inert løsningsmiddel slik som dimethylformamid. Selv om ikke reaksjonen finner sted uten påføring av ytre varme, og avhengig av de spesifikke reak-tanter faktisk kan være eksoterm, oppvarmes blandingen generelt for å sikre fullstendig reaksjon. Produktet isoleres fra reaksjonsblandingen etter standardprosedyrer, og når dimethyl-formamidet anvendes som løsningsmiddel, består dette i å fortynne blandingen med vann og deretter avkjøle denne.

I en alternativ prosedyre b) kan de ovenfor angitte aminobenzamider omsettes med en sterk base slik som natriumethoxyd, og en egnet dicarboxylsyrealkylester, slik som ethyl-oxalat eller ethylcarbonat.

Aminobenzamidene anvendt som utgangsmateriale i den ovenfor angitte fremgangsmåte, erholdes ved katalytisk hydro-genering av en løsning av det egnede nitrobenzamid. Den foretrukne katalysator er 5% Pd/C selv om lignende kata-lysatorer slik som Pt/C, også kan anvendes. Avhengig av den innbefattede, spesifikke forbindelse, kan utgangs-tetrazolen oppløses i vandig 1 N natriumhydroxydløsning, og, om nødven-dig, kan denne fortynnes med ethanol eller ytterligere vann. Alternativt kan reduksjonen utføres i eddiksyreløsning.

Det nødvendige nitrobenzamid erholdes fra det egnede nitrobenzoylklorid ved omsetning méd 5-aminotetrazol, og det nødvendige syreklorid erholdes fra den tilsvarende carboxyl-syre, med standardprosedyrer anvendt for begge reaksjoner.

De ovenfor erholdte forbindelser omdannes til de farma-søytisk akseptable salter ved omsetning av tetrazol-slutt-produktet med en hovedsakelig ekvimolar mengde av den egnede base i en vandig løsning eller i et egnet organisk løsnings-middel slik som methanol eller ethanol. Saltene gjenvinnes etter standardmetoder slik som filtrering hvis de er uløse-lige i det opprinnelige medium, eller hvis de er løselige i dette medium, utfelles saltet ved fordampning av løsnings-midlet eller ved tilsetning av et ikke-løsningsmiddel for saltet.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser antiallergisk aktivitet. Således er de anvendbare ved behandling av tilstander hvori antigen-antistoffreaksjoner er an-svarlige for sykdommen, og i særdeleshet ved behandling av allergiske sykdommer slik som ytre astma, høyfeber, urticaria, eksem eller atopisk dermititis og øvre respirasjonstilstander slik som allergisk rhinitis.

Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger med andre terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt i form av farma-søytiske preparater, dvs. blandinger av de aktive midler med egnede farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Eksempler på slike preparater innbefatter aerosolspray, vandige eller oljeaktige suspensjoner og vandige løsninger for injeksjon. Forbindelsene kan anvendes på generelt samme måte som dinatriumkromoglycat.

For parenteral administrering eller inhalering kan løsninger eller suspensjoner av en forbindelse med konven-sjonelle farmasøytiske bærere anvendes, f.eks. som en aerosolspray for inhalering, som en vandig løsning for intravenøs injeksjon eller oljeaktig suspensjon for intramuskulær injeksjon. Forbindelsene kan også administreres ved hjelp av in-halatorer eller andre anordninger som muliggjør at de aktive forbindelser i form av tørre pulvere kommer i direkte kontakt med lungene. De angitte preparater kan fremstilles etter kjente teknikker slik som beskrevet i standardbøker slik som Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

Den antiallergiske aktivitet av foreliggende forbindelser demonstreres ved den IgE-formidlede passive cutane anafylakse (PCA)-test på rotter. Denne test er generelt akseptert som en av de beste dyremodeller for kvalitativ bestemmelse av antiallergisk aktivitet. Dinatriumkromoglycat er aktivt i denne test når det administreres intraperitonealt, men ikke oralt. Metoden kan kort beskrives som følger:

PCA- testmtode

1. Antisera - Forskjellige standardmetoder beskrevet i litteraturen, ble anvendt for fremstilling av rea-ginisk antisera overfor ovalbumin i enten voksne Hooded Lister eller Brown Norway rotter. 2. Dyr - Voksne Sprague-Dawley hannrotter eller Wistar Kyoto hunnrotter ble anvendt som antisera-resipienter i testen. Dyrene fikk akklimatiseres i 5-14 dager med mat og vann ad lib. 3. Sensibilisering - Resipientrotter ble passivt sensi-bilisert ved intradermal injeksjon av lOO^ul av to for-tynninger av antiserum (1 injeksjon på hver side av ryggen). Sensibiliseringen fant sted 48-72 timer før antigenutfordring. 4. Administrering av testforbindelse - 4 til 6 dyr ble anvendt for hver testforbindelse/fortynning. Forbindelsene ble homogenisert i en egnet bærerløsning og ble administrert i.p. til 60 mg/kg 5 minutter før utford-ring. 5. Antigenutfordring og reaksjonsvurdering - Ovalbumin

(0,1-1,0 mg i en 0,5% løsning av Evan's Blue farvestoff)

i saltvann ble gitt til hver rotte ved intravenøs administrering. 30 minutter senere ble de resulterende PCA-reaksjoner målt med hensyn til midlere diameter og farveintensitet fra den reflekterte overflate av huden. Testforbindelsens aktivitet uttrykkes som den prosent-vise inhibering basert på kontrollreaksjoner.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen var aktive intraperitonealt når de ble testet ved den ovenfor angitte prosedyre. Følgende resultater ble erholdt:

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Til en løsning av 10,3 g 5-aminotetrazol-monohydrat i 300 ml tetrahydrofuran og 15 ml vann ble tilsatt 9,3 g 2-nitrobenzoylklorid. Løsningen fikk stå i 30 minutter før den ble fortynnet med 200 ml vann og ble lagret i et kjøleskap i 72 timer. Det faste materiale som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering under dannelse av 2-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid som smelter ved 272-273°C under spaltning.

På lignende måte ble en løsning av 46,4 g 3-nitrobenzoyl' klorid i 100 ml tetrahydrofuran tilsatt til en varm løsning av 51,6 g 5-aminotetrazol-monohydrat i 1200 ml tetrahydrofuran og 50 ml vann. Blandingen fikk stå i 16 timer og ble deretter konsentrert, og den resulterende oppslemming ble behandlet med vann. Det hvite, faste materiale ble oppsamlet, vasket med vann og ovnstørket under dannelse av 3-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid som smelter ved 276°C under spaltning.

På lignende måte ble en løsning av 109 g 2-klor-3-nitrobenzoylklorid i 100 ml tetrahydrofuran omsatt med en blanding av 103 g 5-aminotetrazol-monohydrat i 1200 ml varmt tetrahydrofuran og 50 ml vann. Et voluminøst bunnfall fremkom, og etter 1 time ble blandingen fortynnet méd 2 1 vann, og det resulterende hvite, faste materiale ble oppsamlet og ovns-tørket under dannelse av 2-klor-3-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid som smelter ved 279°C under spaltning. I dette tilfelle ble det angitte syreklorid erholdt ved omsetning av 2-klor-3-nitrobenzosyre med fosforpentaklorid i cyclohexan. Syrekloridet smelter ved 57-59°C.

4-klor-3-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid som smelter ved 278°C under spaltning, ble erholdt fra 4-klor-3-nitro-benzosyre ved å følge samme prosedyre som ovenfor beskrevet for 2-klorforbindelsen.

Eksempel 2

En løsning ble fremstilt fra 19 g 2-nitro-N-(lH-tetra-zol-5-yl)-benzamid i 100 ml vandig 1 N natriumhydroxyd og 100 ml ethanol. 0,5 g 5% Pd/C katalysator ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert i en Parr-apparatur ved 1520 mm Hg trykk inntil hydrogenopptaket stoppet. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble behandlet med vandig 1 N saltsyre. Det hvite, faste materiale som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering og tørket under dannelse av 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid som smelter ved 253-254°C.

Eksempel 3

En oppslemning av 10 g 3-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid og 250 ml 70% eddiksyre ble behandlet med 1 g

10% Pd/C og hydrogenert i en Parr-apparatur ved 2550 mm Hg

i 2,5 timer. Blandingen ble deretter filtrert for å separere det hvite, faste materiale og katalysator. Blandingen av de erholdte, faste materialer ble oppslemmet med 250 ml varmt dimethylformamid og filtrert. Det resulterende filtrat ble fortynnet langsomt med 250 ml vann, og den resulterende varme løsning ble filtrert for å fjerne en liten mengde gelatinøst materiale. Det gule, krystallinske, faste materiale som ble dannet i filtratet ved avkjøling, ble fraskilt ved filtrering og ovnstørket under dannelse av 3-amino-N-(lH-tetrazol-l-yl)-benzamid som smelter ved 281°C under spaltning.

Når den ovenfor angitte prosedyre ble gjentatt under anvendelse av egnede utgangsmaterialer og en hydrogenerings-tid på 6,5 timer, ble følgende forbindelser erholdt: 3-amino-2-klor-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid som smelter ved 293°C under spaltning,

3-amino-4-klor-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid som smelter ved 268°C under spaltning.

Eksempel 4

Til en løsning av 5,0 g 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid i 20 ml dimethylformamid ble tilsatt 2,3 g methyl-klorformiat. Den resulterende løsning ble oppvarmet i 2 timer og ble deretter fortynnet med et lite volum vann. Det faste materiale som ble dannet ved avkjøling, ble fraskilt ved filtrering under dannelse av [2-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-carbaminsyre-methylester som smelter ved 236-237°C etter omkrystallisering fra ethanol.

Eksempel 5

Når prosedyren beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt under anvendelse av egnede utgangsmaterialer, ble følgende forbindelser fremstilt: [2-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-carbamin-syre-ethylester som smelter ved 221-223°C etter omkrystallisering fra en blanding av dimethylformamid og vann.

[3-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-carbamih-syre-methylester som smelter ved 266-267°C etter omkrystallisering fra en blanding av dimethylformamid og vann.

[3-^ ((lH-tetrazol-5-yl) -aminocarbonyl) -fenyl]-carbamin-syre-ethylester som smelter ved 268-268,5°C under spaltning.

Eksempel 6

Til en løsning av 2,3 g natrium og 200 ml ethanol ble tilsatt 5,1 g 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid og 11,0 g diethyloxalat. Den resulterende løsning ble oppvarmet til 50°C i 20 timer og ble deretter surgjort med iseddik. Den erholdte, klare syreløsning ble fortynnet med vann, og det faste materiale som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering, vasket med vann og lufttørket under dannelse av 2-oxo-N-[2-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-glycin-ethylester som smelter ved 231-232°C.

Eksempel 7

Til en varm løsning av 6,0 g 3-amino-N-(lH-tetrazol-1-yl)-benzamid i 60 ml dimethylformamid ble tilsatt 3,7 g methyloxalylklorid. Etter få minutter fremkom et bunnfall. Blandingen ble deretter oppvarmet, og den resulterende løs-ning ble fortynnet med 5 ml vann og fikk avkjøles. Det faste materiale som ble dannet, ble fraskilt ved filtrering under dannelse av 2-oxo-N-[3-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-glycin-methylester som smelter ved 253-253,5°C under spaltning etter omkrystallisering fra en blanding av dimethylformamid og vann.

Eksempel 8

Prosedyren beskrevet i eksempel 7, ble gjentatt under anvendelse av andre amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamider og egnede alkyloxalylklorider. De anvendte reaksjonsbeting-elser var generelt lik de som er beskrevet ovenfor. Følg-ende forbindelser ble erholdt: 2-oxo-N-[3-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-glycin-ethylester som smelter ved 260-261°C under spaltning.

2-oxo-N-[2-klor-3-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-glycin-methylester som smelter ved 261°C under spaltning.

2-oxo-N-[2-klor-3-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-glycin-ethylester som smelter ved 280°C under spaltning.

2-oxo-N-[6-klor-3-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-glycin-methylester som smelter ved 211-213°C under spaltning. I dette tilfelle ble bare en liten mengde fast materiale erholdt ved den første tilsetning av vann, og det var nødvendig å fortynne løsningen med et relativt stort volum vann for å oppnå det angitte produkt.

2-oxo-N-[6-klor-3-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-glycin-ethylester som smelter ved 20l-204°C under spaltning. I dette tilfelle var det igjen nødvendig å fortynne løsningen med et større volum vann for å være i stand til å isolere det angitte produkt.

2-oxo-N-[4-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-glycin-methylester som smelter ved 257-257,5°C under spaltning, etter omkrystallisering fra en blanding av dimethylformamid og vann.

2-oxo-N-[4-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-glycin-ethylester som smelter ved 273°C under spaltning,

etter omkrystallisering fra 2-methoxyethanol. I dette tilfelle ble reaksjonsblandingen helt over i et stort volum vann før produktet ble isolert.

Claims (6)

1# Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive!forbindelser av formel: i

hvori n er 1 eller 2; X er hydrogen eller klor; og R er alkyl med 1-6 carbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter

derav, karakterisert ved at et aminobenzamid av formel:

hvori X er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse valgt fra: (a) et syreklorid av strukturformel:

hvori n og R er som ovenfor definert, i et inert løsnings-middel, eller (b) en ester av formel:

hvori n og R er som ovenfor definert, og en sterk base, eventuelt etterfulgt av omsetning med en egnet base under dannelse av det tilsvarende farmasøytisk akseptable salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-oxo-N-[2- ((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-glycin-ethylester, karakterisert ved at 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid omsettes med diethyloxalat og natriumethoxyd.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-oxo-N-[3-((1H-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-glycin-ethylester, karakterisert ved at 3-amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid omsettes med ethyloxalylklorid.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-oxo-N-[4-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-glycin-ethylester, karakterisert ved at 4-amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid omsettes med ethyloxalylklorid.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-carbaminsyre-ethylester, karakterisert ved at 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid omsettes med ethylklorformiat.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av [3-((lH-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-fenyl]-carbaminsyre-ethylester, karakterisert ved at 3-amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid omsettes med ethylklorformiat.